CN88103202A

CN88103202A - 取代的乙烯基头孢菌素类化合物及其制备方法和作为药物的应用

Info

Publication number: CN88103202A
Application number: CN198888103202A
Authority: CN
Inventors: 冈特·史密特; 卡尔·格奥尔格·美茨格; 汉斯-约阿希姆·塞尔勒; 雷纳·恩德曼; 英戈霍勒
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1988-05-25
Publication date: 1988-12-21
Also published as: FI882443A0; FI882443A; IL86478A0; ES2062997T3; EP0292808B1; DE3888018D1; PT87564A; IL86478A; NO170020B; JPH0645627B2; PT87564B; DK284688D0; EP0292808A3; DK284688A; JPS63307885A; HUT47940A; EP0292808A2; AU1630188A; CA1340154C; KR880013950A

Abstract

如下式所示的β-内酰胺化合物及其盐，式中R¹、R²、R³和R⁴各自代表氢或一种不同的有机基团，R⁵为卤素，CN，CF₃，COOH，烷氧羰基，烷基或芳基磺酰基，烷基或芳基磺酰氧基，任意取代的H₂SO₂-；或任意取代的环烷基，环烷基烷基，炔烃基，芳基或杂环基。

Description

已知各种典型的分子中3-位带有不同取代基的7-α-氨酰基头孢菌素类化合物具有良好的抗菌作用，具体实例有：头孢氨苄（cephalexin）〔7-（D-α-苯基甘氨酰氨基）-3-甲基-3-头孢菌素（cephem）-4-羧酸，参照DE-OS（德国出版说明书）2，432，485〕，头孢氯（cephaclor）〔7-（D-α-苯基甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢菌素-4-羧酸，参照DE-OS（德国出版说明书）2，408，698和2，728，578〕，头孢羟氨苄（cefadroxil）〔7-（D-α-羟苯基甘氨酰基）-3-甲基-3-头孢菌素-4-羧酸，参照DE-OS（德国出版说明书）2，718，741〕。

DE-OS（德国出版说明书）3，402，642和美国专利4，619，925进一步介绍了具有口服作用的化合物：3-链烯基取代的头孢菌素类。

本发明涉及通式Ⅰ所示β-内酰胺化合物及其盐，通式（Ⅰ）为：

式中：R¹代表氢，或者代表具有多至10个碳原子的直链或支链或环化烷基或链烯基，并且上述基团可由下述取代基或式-NR⁶R⁷基团取代，这些取代基包括：卤素，羟基，带有多至6个碳原子的烷氧基，氰基，磺基，带有多至6个碳原子的烷基磺酰基或任意取代的芳基，

其中：R⁶和R⁷彼此相同或不同，并代表氢，多至8个碳原子的烷基，带有6至12个碳原子的芳基，带有7至14个碳原子的芳烷基，多至7个碳原子的酰基或氨基保护基，或

R¹代表带有6至12个碳原子并可由下列基团取代的芳基，这些取代基包括：卤素，氰基，硝基，各自带有多至6个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，三氟甲基或三氟甲氧基，或者R¹代表卤素，各自带有多至8个碳原子的烷氧基，烷硫基或烷磺酰基，巯基，羟基，苯硫基，苯氧基，苄硫基，苄氧基，磺基，氨磺酰基，-PO（OH）₂，-NHNH₂，-NHOH，胍基，脒基，杂环基，杂环硫基或杂环氧基，这些杂环基包括：吡咯基，吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，硫代吗啉基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，而这些杂环本身可由甲基，甲氧基或卤素取代，或者R¹代表式-NR⁶R⁷基团，

其中：R⁶和R⁷的定义如前所述，

R²代表氢，各自带有多至8个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，巯基，硝基，氰基，卤素或氨基，

R³代表氢，或代表氨基保护基，

R⁴代表氢或者代表羧基保护基，或代表在体内可以断键的酯，并且，

R⁵代表卤素，氰基，三氟甲基，羧基，多至8个碳原子的烷氧羰基，各自带有多至8个碳原子的烷基磺酰基或烷基磺酰氧基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，氨磺酰基，或各自在每个烷基中带有多至6个碳原子的二烷基氨基磺酰基，或者R⁵代表带有3至8个碳原子并可由下述取代基取代的环烷基，所说取代基包括：各自带有多至6个碳原子的烷基，烷氧基，或烷氧羰基，羧基，氨甲酰基，卤素，氰基或苯基，或者R⁵代表带有3至6元环并有4至10个碳原子的环烷基烷基，或者R⁵代表带有多至8个碳原子的直链或支链炔烃基，并且该炔烃基可由下列取代基取代：含6至12个碳原子的芳基，羧基或含有多至8个碳原子的烷氧基羰基，或由卤素取代，或者R⁵代表含有6至12个碳原子并可由下列取代基取代的芳基，这些取代基包括：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或各自含有多至6个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，或者R⁵代表下列杂环基之一，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基或噻二唑基，所述杂环基可由下列取代基取代，这些取代基包括：各自含有多至6个碳原子的烷基或烷氧基，卤素，硝基或氰基，或者R⁵代表式-NR⁸R⁹，-CH₂-R或-S-R¹¹基团之一，

其中：R⁸和R⁹彼此相同的或不同，并代表氢，多至6个碳原子的烷基，含6至12个碳原子的芳基，含7至14个碳原子的芳烷基，含多至7个碳原子的酰基或氨基保护基，

或者其中：R⁸或R⁹与氮原子一起形成5至7元环，该环可插入O，S，NH，带有多至4个碳原子的N-烷基或N-苯基，

R¹⁰代表下列杂环基之一，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基或噻二唑基，上述杂环基可由下列取代基取代，这些取代基是：各自含有多至6个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，卤素，硝基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基，并且R¹¹代表下列杂环基之一，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，咪唑基，三唑基，噁唑基和噻二唑基，上述杂环基可由下列取代基取代，这些取代基是：各自含有多至6个碳原子的烷基或烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基或氰基。

在前文定义中所提到的氨基保护基一般代表在β-内酰胺化学中惯用的某一保护基团，它们包括：4-甲氧基苯基，4-甲氧基甲基氧基苯基，4-〔2-甲氧基乙氧基）甲氧基〕苯基，3，4-二甲氧基苯基，苄基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，2-硝基苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，烯丙氧基羰基，2，4-二甲氧基苄氧基羰基，甲氧基羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基，烯丙氧基甲基，二（4-甲氧基苯基）甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，甲氧基乙氧基甲基，2-（甲硫基甲氧基）乙氧基羰基，2-羟基-2-苯基甲基，甲氧基-（4-甲氧基苯基）甲基，三甲基-，三乙基-，和三苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，〔2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基〕甲基，1-甲基-2-苯甲酰基乙烯基，1-甲基-2-乙氧基-或-2-甲氧基乙烯基，甲磺酰基和乙磺酰基。

前文定义中所提到的羧基保护基代表在β-内酰胺化学中惯用的羧基保护基团。值得推存的最好是易于断键的基团;例如，甲基，乙基，叔丁基，癸基，2-氯乙基，2，2，2-三氯乙基，氰基乙基，二苯甲基，三苯甲基，乙酰氧基甲基，烯丙基，苄基，4-甲氧基苯基，4-硝基苄基，2-硝基苄基，4-甲氧基苄基，2，4-硝基苄基，2-硝基苄基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，三甲基甲硅烷乙基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，丙酮基，1-苯氧基乙基，2-甲基-2-丙烯基。

如果R⁴代表易于在体内断键的酯基，即可认为它们是药物上可以接受的酯基，即，这些酯基在体内易于水解成游离羧基（R⁴＝H）。

在β-内酰胺领域中，这些酯基是众所周知的。就大多数情况而言，它们改善了β-内酰胺化合物的吸收性。更进一步讲，基团R⁴应该给予式（Ⅰ）化合物以药物上可以接受的性质，即，当它在体内分解时，释放出药物上可以接受的分裂片段。

在DE-OS（德国出版的说明书）2350230和DE-OS2228255中可以找到这种基团的实例。在体内易于断键的优选酯基包括下式所示基团：

式中：

R¹²和R¹³彼此相同或不同，并且代表氢或苯基，或者代表C₁-C₄烷基，最好是甲基，

R¹⁴和R¹⁵彼此相同或不同，并且代表氢或C₁-C₄烷基，最好是甲基，和

R¹⁶代表C₁-C₆烷基，最好是C₁-C₄烷基。

本发明所述通式（Ⅰ）化合物可以以游离酸，酯，内盐或与共轭阳离子结合形成非毒性的生理上可以接受的盐，或者，如果R⁴是正电荷基团，可与共轭阴离子结合形成非毒性的，生理上可以接受的盐;

值得推荐的优选共轭阳离子是碱金属或碱土金属阳离子（例如钠，钾，镁，钙离子或铝或铵离子），和由胺而来的非毒性取代的铵离子，这些胺包括;二-低级烷基胺，三-低级烷基胺，普鲁卡因，二苄基胺，N，N′-二苄基乙二胺，N-苄基-β-苯基乙胺，N-甲基吗啉，1-ephenamine（麻黄碱），二氯松香胺，N，N′-二-二氢松香乙二胺，N-低级烷基哌啶，或其他可用来形成β-内酰胺化合物盐的胺。

值得推荐的优选共轭阴离子是无机或有机酸基，例如，氯，溴，碘，硫酸根，硫酸氢根，磷酸根，磷酸氢根，碳酸根或碳酸氢根，或磺酸根（如：甲磺酸根，乙磺酸根，甲苯磺酸根，苯磺酸根，或萘二磺酸根），或羧酸根，（如乙酸根，甲酸根，草酸根，酒石酸根，柠檬酸根，马来酸根，富马酸根，苯甲酸根，琥珀酸根和乳酸根）。

通式（Ⅰ）化合物（就双键而言）有Z-（顺式）和E-（反式）构型。Z-（顺式）构型化合物更佳。由于标出的不对称碳原子＊（见式Ⅰ）的存在，本发明所述通式（Ⅰ）β-内酰胺抗菌素包括D-，L-和D，L-形式。本发明所述化合物的D-构型和L-构型的两个非对映异构体混合物均可用于治疗细菌性感染疾病。本发明所述化合物的D-构型化合物效果甚佳。

值得推荐的优选通式（Ⅰ）化合物包括式中取代基如下所述的那些化合物及其盐，式中：

R¹代表氢，或者代表直链，支链或环化烷基，上述基团可由下述取代基或式-NR⁶R⁷基团取代，这些取代基包括：氟，氯，溴，羟基，各自含多至4个碳原子的烷氧基或烷氧基羰基，氰基或苯基，

其中：R⁶和R⁷是相同的或不同的，并且代表氢，多至6个碳原子苯基，苄基或选自下列基团之一的氨基保护基，这些基团包括：4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-甲氧基甲氧基苯基，4-〔（2-甲氧基乙氧基）甲氧基〕苯基，苄基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，甲氧基-（4-甲氧基苯基）甲基，三甲基硅甲烷基，三乙基硅甲烷基，叔丁基-二甲基硅甲烷基，叔丁基-二苯基硅甲烷基，甲氧基羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基，2-羟基-2-苯基乙基，或者

R¹代表任意地由下列基团取代的苯基，这些基团包括：氟，氯，溴，含有多至6个碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或氰基，或者R¹代表氟，氯，溴，各自含多至6个碳原子的烷氧基，烷硫基或烷磺酰基，巯基，羟基，苯硫基，苯氧基或氨磺酰基，或者R¹代表式-NR⁶R⁷基团，

其中：R⁶和R⁷定义如前所述，

R²代表氢，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氟，氯或溴，

R³代表氢，或者代表选自下列基团之一的氨基保护基，这些基团包括：4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-甲氧基甲氧基苯基，4-〔（2-甲氧基乙氧基）甲氧〕苯基，苄基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，甲氧基-（4-甲氧基苯基）甲基，三甲基甲硅基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，甲氧基羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基，2-羟基-2-苯甲乙基，叔丁氧基羰基，1-甲基-2-苯甲酰基乙烯基，1-甲基-2-甲氧基乙烯基，

R⁴代表氢，或者代表甲基，乙基，叔丁基，2-氯乙基，2，2，2-三氯乙基，氰基乙基，二苯基甲基，三苯基甲基，乙酰氧基甲基，烯丙基，苄基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，1-苯氧基乙基，2-甲基-2-丙烯基，4-硝基苄基，2-硝基苄基，三甲基甲硅烷乙基或叔丁基二甲基甲硅烷乙基，或者R⁴代表下列结构式所示基团：

并且R⁵代表氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，羧基，含有多至6个碳原子的烷氧基羰基，各自含有多至6个碳原子的烷磺酰基或烷磺酰氧基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，或者R⁵代表可由下列取代基取代的环丙基，环戊基或环己基，这些取代基是：各自含有多至4个碳原子的烷基，烷氧基或烷氧基羰基，氟，氯，溴或苯基，或者R⁵代表环丙基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，或者R⁵代表带有多至6个碳原炔烃基，并且该炔烃基可由下列基团取代，这些基团包括：苯基，羧基或多至6个碳原子的烷氧基羰基，或者由氟，氯或溴取代，或者R⁵代表苯基，该苯基可由下列基团取代，这些基团是：氟，氯，溴，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或带有多少至4个碳原子的烷基或烷氧基，或者R⁵代表下列杂环基之一，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基，上述杂环基可由下列基团取代，这些基团包括：各自含有多至4个碳原子的烷基或烷氧基，氟，氯，溴或硝基，或者R⁵代表下式所示基团之一：-NR⁸R⁹，-CH₂-R¹⁰或-S-R¹¹，

其中：R⁸和R⁹彼此相同或不同，并代表氢，含多至4个碳原子的烷基，苯基，苄基或选自下列基团之一的氨基保护基，这些基团包括：4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-甲氧基甲氧基苯基，4-〔（2-甲氧基乙氧基）甲氧基〕苯基，苄基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，甲氧基-（4-甲氧基苯基）甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，甲氧基羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基，2-羟基-2-苯基乙基，

或者其中：R⁸和R⁹与氮原子一起形成吡咯烷环，哌啶环，吗啉环，硫代吗啉环，哌嗪环，或4-甲基或4-苯基哌嗪环，

R¹⁰代表选自下列杂环基之一的杂环基，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基，上述杂环基可由下列基团取代，这些基团是：各自为多至4个碳原子的烷基或烷氧基，氟，氯，溴，硝基，

和R¹¹代表选自下列杂环基之一的杂环基，它们是噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，噁唑基，噻二唑基，上述杂环基可由下列基团取代，这些基团是：各自含多至4个碳原子的烷基或烷氧基，氟，氯，溴或硝基。

值得推荐的尤为优选的通式（Ⅰ）化合物是式中取代基如下的那些化合物及其盐，式中：

R¹代表氢或者代表直链或支链烷基或含有多至6个碳原子的饱和或不饱和环烷基（环烷基，链烯基或链炔基），上述基团可由下列取代基取代，这些取代基是：氟，氯，甲氧基，氰基，苯基，二甲基氨基，羟基或二乙基氨基，或者R¹代表苯基，可由下列基团取代，这些基团是：氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氨基，或三氟甲氧基，或者R¹代表氯，各自含多至4个碳原子的烷氧基或烷磺酰基，巯基，羟基，SO₃H，SO₂NH₂，胍基，NH-NH₂或NHOH，或者R¹代表式-NHR⁶基团，其中：

R⁶代表氢，多至4个碳原子的烷基，苯基，苄基或选自下列基团之一的氨基保护基，这些基团是：4-甲氧基苯基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，叔丁基二甲基甲硅烷基，或

R¹代表任意取代的杂环基，

R²代表氢，

R³代表氢，或者代表4-甲氧基苯基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，叔丁基二甲基甲硅烷基，1-甲基-2-甲氧基乙烯基（MMMV）或叔丁氧基羰基（Boc.），或

R⁴代表氢，或代表甲基，乙基，叔丁基，二苯基甲基，2，2，2-三氯乙基，烯丙基，乙酰氧基甲基，4-硝基苄基，2-硝基苄基，4-甲氧基苄基，苄基，三甲基甲硅烷乙基，或者代表下式基团，

，-CH（CH₃）-OCOOC₂H₅

或-CH₂-OCO-C（CH₃）₃及

R⁵代表氯，溴，三氟甲基，羧基，各自含多至4个碳原子的烷氧基羰基或烷基磺酰氧基，苯基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基甲基或环戊基甲基，或者R⁵代表含有多至4个碳原子的链炔基，并且该炔基可由苯基，羧基或含多至4个碳原子的烷氧基羰基取代，或基R⁵代表苯基，或者代表下式所示基团之一：

下表列出了更加特别优选的化合物：

R¹R²R⁴R⁵

H₂N H H

H₂N H H CH₃-C≡C-

此外，还发现了制备本发明所述通式（Ⅰ）所示取代的乙烯基头孢菌素类化合物的方法，其特征在于：

〔A〕在惰性溶剂中，在碱存在下，通式（Ⅱ）所示取代的头孢菌素化合物与通式（Ⅲ）所示醛反应，通式（Ⅱ）为：

式中：

R¹和R²如前述定义所述，

R^3′为氨基保护基，

R^4′为羧基保护基和X为下式所示基团：

其中：

R¹⁷和R¹⁸彼此相同或不同，并代表烷基，苯基或甲苯基，和

Z 代表卤素阴离子，最好是氯，溴或碘，通式（Ⅲ）为：

式中：R⁵定义如前所述，

或者其特征在于：

〔B〕在惰性溶剂中，在碱存在下，通式（Ⅳ）所示磷鎓化合物与通式（Ⅴ）所示头孢菌素醛反应，通式（Ⅳ）为：

式中：

R⁵定义如前所述和X为下式基团之一：

其中：

R¹⁷和R¹⁸彼此相同或不同并代表烷基，苯基或甲苯基和

Z

代表卤素阴离子，最好是氯，溴或碘，通式（Ⅴ）为：

式中：

R¹和R²的定义如前所述，

R^3′代表氨基保护基和

R^4′代表羧基保护基，

或者其特征在于：

〔C〕经羧基活化后，由通式（Ⅵ）所示羧酸与通式（Ⅶ）所示乙烯基头孢菌素胺反应，并且，如有必要，去掉羧基保护基，制得所期望的盐或从该盐制得游离酸，具体的羧基活化方法包括：如与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯或甲磺酰氯化反应，将通式（Ⅵ）所示羧酸转化成混合酸酐，或者将其转化成酰卤，或者需要时在N-羟基苯并三唑存在下，如经二环己基碳化二亚胺（DCC）作用下，将其转化成活化酯，通式（Ⅵ）为：

式中：

R¹和R²的定义如前所述，

R^3′代表氨基保护基，通式（Ⅶ）为：

式中：R⁴和R⁵的定义如前所述。

本发明所述方法可用下列反应式图解如下：

方法A：

＊Boc＝（H₃C）₃C-O-CO-

方法B：

有关方法A和B的解释

用于方法A和B的适宜的惰性溶剂是那些在该反应条件下不发生改变的惯用有机溶剂。这些溶剂包括：最好是醚，例如，乙醚，丁基甲基醚，二噁烷或四氢呋喃，或者是烷烃，例如，苯，甲苯，二甲苯或环己烷，或者是酰胺，例如，二甲基甲酰基，或六甲基磷酸三酰胺，或者是醇，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或者是氯化烷烃，例如，二氯甲烷，氯仿或四氯甲烷，或者是丙酮，乙腈，或乙酸乙酯。也可以使用上述溶剂的混合物。

适用于方法A和B的碱为惯用的碱性化合物。这些碱包括;最好是碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠，碳酸氢钠或碳酸钾，或者是碱金属的醇盐，例如，甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾，乙醇钾或叔丁醇钾。

溶剂和碱的选择取决于相应的磷化合物的稳定性，水解敏感性或CH-酸性。特别适用的溶剂是：氯代烷烃类，如：二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，同时用二甲基甲酰胺作为共溶剂。特别适用的碱是碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠，碳酸氢钠或碳酸钾，或者是碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡，以它们的水溶液式使用尤为有利。

该反应一般在-30℃-+80℃，最好是0℃-30℃的温度范围内进行。

该反应可以在常压，加压或减压（例如：0.5-5巴）下进行。一般是在常压下进行。

就实施方法A和B而言，磷化合物（Ⅱ）或（Ⅳ）的使用量，以摩尔量计算，每摩尔醛（Ⅲ）或（Ⅴ）使用1至3摩尔的磷化合物。

碱的使用量为：每摩尔磷化合物一般使用1至5摩尔，最好是1至2摩尔量的碱。

采用Witting反应实施方法A和B尤为有利。就实施本发明所述方法而言，可以直接采用相应的正膦代替磷鎓盐〔X＝-P（R¹⁷）

₃Z

〕，该正膦烷的结构为：

后者由相应的磷鎓盐和碱在一单独反应中预先制得。但是，已经证实：作为一步反应法，在碱的存在下，用三苯基磷鎓盐〔X＝P

（C₆H₅）₃Z

〕实施该反应是有利的。采用特别与众不同的一步反应法，根据磷化合物的稳定性，也可以采用相转移催化反应的方式实施该反应，可采用醚，烷烃和卤代烷烃为溶剂，并采用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液作为碱。

另外，如果用下述方法实施该反应，即，将相应的正膦分离为中间体并在第二步中使之与醛反应的话，还进一步发现：通过加入适宜的卤化锂（例如，氯化锂，溴化锂或碘化锂）可改善通式（Ⅰ）所示最终产物的收率的Z/E异构体的比例。本文所述反应最好加入10至15当量的卤化锂。

但是，用不经分离中间体产物的一步反应法实施方法A和B是尤为有利的。本发明所述方法可通过下列程序实施，即：先将碱，然后将适宜的醛（如有必要，于适宜的溶剂中）加到溶解或混悬于适宜溶剂中的磷鎓化合物中，并且，如有必要将该混合物温热。以惯用的提取，层析和/或结晶方法进行处理操作。

在下列参考文献中特别介绍了有关Witting反应的其他特殊的方法：J.Fuhrop和G.Penzlin：Orgaric Synthesis，Verlag Chemie，1983，P.26-35;R.K.Mackie和D.M.Smith：Guidebook to Organic Synthesis，Longman Group Limited，1982，P.93-99;H.O.House：Stereochemistry of the Witting Reaction with stabilized ylides：J.Org.Chem.293327-3333（1964）。

方法C

现已证实：将氨基酸活化，然后使它们与β-内酰胺偶联，作为胺的盐，则是可溶解的。

按下列反应式所示，用（a）通式（Ⅷ）磺酸衍生物，或者用（b）氯甲酸酯，最好是氯甲酸乙酯将通式（Ⅵ）羧酸活化，得到通式（Ⅸ）所示酸酐，这一方法是特别有利的：

在该反应式中，在式（Ⅷ）和（Ⅸa）T代表基团R¹⁹-SO₂-O-或卤素，和

R¹⁹代表多至10个碳原子的烷基并可任意地由下列基团取代;氟，氯，氰基或各自含多至4个碳原子的烷基，烷氧基羰基，烷氧基，或者代表苯基，该苯基可由下列基团任意取代：氟，氯，溴，氰基，各自含多至4个碳原子的烷基，烷氧基，烷硫基或烷氧羰基，硝基，三氟甲基或苯基。

如果R¹⁹被取代，最好有1至3个取代基，并且最好是前文所提到的那些取代基。

R¹⁹为甲基或对甲苯基者特别理想。

通过下述方法可制得通式（Ⅸa，b）所示混合酸酐，即：将通式（Ⅵ）羧酸和1至1.4当量的胺溶于溶剂中，并且与1至1.2当量的式（Ⅷ）磺酸衍生物或氯甲酸酯反应。

适宜的溶剂包括所有在该反应条件下不发生变化的溶剂。这些溶剂包括：最好是醚，（如：乙醚，二噁烷或四氢呋喃），或氯代烷烃，（如：二氯甲烷，氯仿或四氢呋喃），或酰胺（如：二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺）;或乙腈或丙酮。也可以使用上述溶剂的混合物。

适宜的胺有：叔胺（如：三乙胺，乙基-二异丙基胺或三丁胺，但也可使用具有立体位阻效应的仲胺，例如：二异丁基胺。也可使用上述胺的混合物。

该反应可以在-80℃至室温之间进行。最好在二甲基甲酰胺中，于-40℃至-60℃，在0.2至24小时内，最好在0.5至5小时内，用甲磺酰氯进行活化。

在制备式（Ⅸ）化合物中所提到的溶剂和水可用于溶解式（Ⅶ）所示乙烯基头孢菌素胺，并且前文所提到的胺可作为碱使用。

将通式（Ⅵ）所示羧酸转化成活化酯使之活化也是特别有益的，例如，用二环己基碳化二亚胺，最好在N-羟基琥珀酰胺或1-羟基苯并三唑的存在下，将该羧酸转化为活化酯即可。

这里所说的适宜溶剂包括所有同样适用于制备式（Ⅸ）酸酐所用的溶剂，并在前文已提到过这些溶剂。

该反应可以在-30℃和100℃之间进行。进行活化反应的有利条件是在室温下，于二甲基甲酰胺中，与1-羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺反应2至6小时即得，然后通过抽滤去掉沉淀出的二环己基脲，并且与式（Ⅶ）所示乙烯基头孢菌素胺（以其胺盐溶液形式）反应2至24小时。前文所提到的用于制备式（Ⅸ）化合物的溶剂也可用于溶解式（Ⅶ）所示的乙烯基头孢菌素胺，前文所提到的胺也可作为碱使用。

用作起始原料的通式（Ⅲ）醛是已知化合物或者可由已知方法制得〔Houben-Weyl′s“Methoden der organischen Chemie”（“Methods of Organic Chemistry”）Vol Ⅶ/1;E2〕。

用作起始原料的通式（Ⅴ）所示头孢菌素醛是已知化合物，或者可以通过已知方法制得，即，在丙酮中用三氧化铬（琼氏试剂）将相应3-羟基甲基-头孢菌素化合物氧化，介绍该方法的文献有：J.Med.Chemistry 18，986（1987）（J.A.Webber;J.L.Ott;R.T.Vasileff）。

用作起始原料的通式（Ⅳ）所示磷鎓化合物是已知化合物，或者可由已知方法制得〔Houben-Weyl′s“Mehtoden der organischen chemie”（“Methods of Organic Chemistry”）Vol.V/1b，383 and 872，Vol.Ⅻ/1，33，167〕。

用作起始原料的通式（Ⅱ）所示取代的头孢菌素化合物在某些情况下是新化合物。

现已找到了制备通式（Ⅱ）所示取代的头孢菌素化合物的方法，其特征在于：在无溶剂条件下或者在惰性溶剂中，通式（Ⅹ）所述卤代甲基头孢菌素化合物（Ⅹ）与通式（Ⅺ）磷化合物反应，通式（Ⅹ）为：

式中：

R¹，R²，R³和R⁴定义如前文所述和

Z代表卤素，最好是氯，溴或碘，通式（Ⅺ）为：

X｜（Ⅺ）

其中：

x｜代表式Ⅺa，Ⅺb或Ⅺc所示的磷化合物：

其中：R¹⁷和R¹⁸彼此相同或不同，并且代表烷基，苯基或任意取代的苯基。

本发明所述方法可用下列反应式说明：

适宜的惰性溶剂是：在该反应条件下不会改变的惯用有机溶剂。这些溶剂包括;最好是醚，如：二乙醚，丁基甲基醚，二噁烷，四氢呋喃或丙二醇二甲醚，或者是烷烃，如：苯，甲苯，二甲苯，己烷或氯己烷，或者是石油馏份，或卤代烷烃，如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳或氯苯，或乙酸乙酯，丙酮，二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺或二甲基乙酰胺。也可以使用上述溶剂的混合物。该反应一般在0℃至+150℃，最好是在+20℃至+180℃的温度范围内进行。

该反应可以在常压，加压或减压条件下进行，但一般是在常压下进行。

一般采用下列程序进行该反应;在惰性溶剂中将卤代甲基头孢菌素化合物与磷化合物混合，并如有必要，将该混合物温热。在该反应中，每摩尔氯甲基头孢菌素化合物一般要使用1至5，最好是1至2摩尔磷化合物。

就实施本发明所述方法而言，已经证实：采用所说卤甲基头孢菌素化合物中的碘化物（X＝I）效果甚佳，在二甲基甲酰胺或丙酮中用碘化钠处理相应的氯甲基或溴甲基化合物即可得到上述碘化物。此外，如果使用氯甲基-或溴甲基化合物，转化成碘化物的反应和与磷化合物的反应可以同步进行。为此，相应的溴甲基-或氯甲基头孢菌素化合物，可在适宜的溶剂中与碘化钠和相应的磷化合物反应，所说适宜的溶剂包括：醚，乙酸酯，烷烃，氯代烷烃，但最好是丙酮。

作为起始原料的通式（Ⅹ）所示卤甲基头孢菌素化合物是新化合物。

现已找到了制备通式（Ⅹ）所示卤甲基头孢菌素类的方法，其特征在于：通式（Ⅵ）所示羧酸化合物经羧基活化后，与通式（Ⅻ）β-内酰胺化合物反应，如有必要，然后去掉保护基，制得所期望的盐或者从该盐制得游离酸。具体的活化羧基的方法有：如用氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯，或甲磺酰氯将羧基转化成混合酸酐，或转化成酰卤，或者如用N-羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺将羧基转化成活化酯。通式（Ⅵ）为：

式中：R¹和R²的定义如前，和

R^3′代表氨基保护基，

通式（Ⅻ）为：

式中：R⁴和Z定义如前所述。

头孢菌素化学或青霉素化学领域中大量已知方法可用于羧酸化合物（Ⅵ）与β-内酰胺化合物（Ⅻ）的偶联。已经证实：将不带氨基保护基的通式（Ⅵ）羧酸活化，然后再将它们与式（Ⅻ）β-内酰胺化合物（以胺盐溶解态）偶联，这一方法是有利的。

特别有利的是：用（a）通式（Ⅷ）所示磺酸衍生物，或用（b）氯甲酸酯（最好是氯甲酸乙酯）将通式（Ⅵ）羧酸活化，得到通式（Ⅸa，b）酸酐，其反应式图解如下：

就该反应式而言，式（Ⅷ）和（Ⅸa）中的T代表R¹⁹-SO₂-O-基或卤素，和

R¹⁹代表含多至10个碳原子的烷基，并且可由下列基团任意取代，这些基团包括：氟，氯，氰基或各自含有多至4个碳原子的烷基，烷氧基烷氧基或烷基，或基R¹⁹代表苯基，该苯基可由下列基团任意取代，这些基团包括;氟，氯，溴，氰基，各自含有多至4个碳原子的烷基，烷氧基，烷硫基或烷氧基羰基，硝基，三氟甲基或苯基。

如果R¹⁹被取代，则最好有1至3个取代基，尤其是前文所提到的那些取代基。

R¹⁹代表甲基或对甲苯基时，效果甚佳。

通过下列方法可制得通式（Ⅸa，b）混合酸酐，该方法为：将通式3（Ⅵ）羧酸与1至1.4当量的胺溶于溶剂中，并与1至1.2当量的式（Ⅷ）磺酸衍生物或氯甲酸酯反应。

适宜的溶剂包括所有在该反应条件下不发生变化的溶剂，它们最好是醚，如：乙醚，二噁烷或四氢呋喃，或氯代烷烃，如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，或者是酰胺，如：二甲基甲酰胺，或六甲基磷酸三酰胺，或乙腈或丙酮，也可使用上述溶剂的混合物。

适宜的胺有：叔胺，如：三乙胺，乙基二异丙基胺或三丁胺，但也可使用具有立体位阻的仲胺，如：二异丙胺。也可使用上述胺的混合物。

该反应可在-80℃至室温之间进行。最好在二甲基甲酰胺中，于-40至-60℃，在0.2至24小时最好是0.5至5小时内，用甲磺酰氯进行该活化反应。

在制备式（Ⅸ）化合物中所提到的溶剂和水可用于溶解式（Ⅻ）β-内酰胺化合物，并且前文所提到的胺可作为碱使用。

如有必要在N-羟基琥珀酰胺或1-羟基苯并三唑存在下，用二环己基碳化二亚胺将通式（Ⅵ）所示羧酸转化成活化酯，使之活化，这一方法也是特别有益的。

凡是适用于制备通式（Ⅸ）酸酐的溶剂均适用于本反应，并已在前文提到过。

该反应可以在-30℃和+100℃之间进行。最好在二甲基甲酰胺中，于室温下，与1-羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺反应2至6小时完成该活化反应，然后抽滤除去沉淀出的二环己基脲，并且在2至24小时内与胺盐溶液形式的式（Ⅻ）β-内酰胺化合物反应。用于制备式（Ⅸ）化合物所提到的溶剂，也可用于溶解式（Ⅻ）β-内酰胺化合物，前文所提到的胺可作为碱使用。

用作起始原料的通式（Ⅵ）羧酸是已知化合物或者可由已知方法制得〔DE-OS（德国出版说明书）3，508，258〕。

只是在某些情况下，用作起始原料的通式（Ⅶ+Ⅻ）氨基-β-内酰胺是已知化合物或可由已知方法制得〔DE-OS（德国出版说明书）3，402，642;美国专利说明书4，639，448〕。

本发明所述通式（Ⅰ）所示化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均有很广的抗菌谱，并且毒性低。这些性质使得它们可以在人体和兽药中用作化学治疗作用化合物。

就十分广谱的微生物，革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，细菌性微生物，本发明化合物具有对抗作用。借助于这些化合物，可以预防，缓解和/或治疗由上述病原体引起的疾病。

本发明化合物具有十分有效的抗菌和抗细菌性微生物的作用。因此，它们在人体用药或兽药中尤其适用于预防和化学治疗由这些病原体引起的局部或全身性感染。

例如，可以治疗和/或预防由下列病原体或下列病原体的混合物引起的局部和/或全身性疾病，这些病原体有：革兰氏阳性球菌，例如，葡萄球菌（金黄色葡萄球菌，Staph.epidermidis）和链球菌（无乳链球菌，粪链球菌，肺炎链球菌，酿脓链球菌），革兰氏阴性球菌，革兰氏阴性杆菌，例如，肠杆菌科，如：大肠杆菌，流感嗜血杆菌，柠檬酸盐菌（弗罗因德氏大肠杆菌，Citrob.divernis），沙门氏菌属，志贺氏（杆）菌属;以及克雷白氏（杆）菌属（肺炎杆菌和klebs.oxytoca），肠杆菌科（产气肠杆菌，和Ent.agglomerans），Hafuia，沙雷氏菌属（粘质沙雷氏菌），变形杆菌属（奇异变形杆菌，雷特格氏变形杆菌，普通变形杆菌），普罗维登斯菌群，耶尔赞氏杆菌属，和genus Acinetobacter。此外抗菌谱还包括：假单孢菌属（绿脓杆菌，Ps.maltophilia）和强灭氧菌属，例如，拟杆菌属，分别为;发酵球菌属，发酵链球菌属，棱状芽胞杆菌属;并且还有支原菌属（M.pneumoniae，M.hominis和M.urealyticum）和分支杆菌科，例如，分支杆菌属结核菌。具体地讲，本发明所述物质对下列菌类具有对抗作用：葡萄球菌，葡萄链球菌，肠杆菌，流感嗜血杆菌。具体地讲，就胃肠道外或口服给药而言，这类新化合物对下列微生物具有很好的对抗作用：例如，葡萄球菌，葡萄链球菌，肠杆菌科，大肠杆菌科，克雷白氏杆菌属，沙门氏菌，志贺氏杆菌，厌氧菌（例如，拟杆菌属）和变形杆菌。

上面列出的病原体仅作举例而用，不能视为是对本发明的限定。本发明所述化合物可以预防，缓解或治疗的由前述病原体引起的主要疾病包括：人类的感染性疾病，例如，耳炎，咽炎，肺炎，腹膜炎，肾盂肾炎，膀胱炎，心内膜炎，全身性感染，支气管炎（急性和慢性），脓性感染，上呼吸道疾病，例如，弥散性全支气管炎，肿气肿，痢疾，肠炎，肝脓肿，尿道炎，前列腺炎，附睾炎，胃肠道感染，骨性和关节炎，胆囊纤维炎，皮肤感染，术后创面感染，脓肿，蜂窝织炎，伤口感染，感染性烧伤，烧伤，口腔内感染，牙科术后感染，骨髓炎，脓毒性关节炎，胆囊炎，阑尾炎性腹膜炎，胆管炎，腹内脓肿，胰腺炎，窦炎，乳突炎，乳腺炎，扁桃体炎，伤寒，脑膜炎和神经系统感染，输卵管炎，子宫内膜炎，生殖器感染，盆腔腹膜炎，眼睛感染。

与人体一样，也可用于治疗其他动物体的感染。例如，主要包括猪：结肠-腹泻，肠源性毒血症，败血病，菌痢，沙门氏菌病，子宫炎-乳腺炎-无乳综合症和乳腺炎;反刍动物（牛，羊，山羊）：腹泻，败血症，支气管肺炎，沙门氏菌病，巴斯德氏菌病，支原菌病，生殖器感染;马：支气管肺炎，关节病，产褥期和产后感染，沙门氏菌病;狗和猫：支气管肺炎，腹泻，皮炎，耳炎，尿道感染和前列腺炎;家禽（鸡，火鸡，鹌鹑，鸽子，观赏鸟类及其他）：支原菌病，E.coli infections，慢性呼吸道疾病，沙门氏菌病，巴斯德氏菌病，以及鹦鹉热。

也可用于治疗饲养家禽和喂养观赏鱼中出现的细菌性疾病，其抗菌谱远超出了前述病原体的范围，即除上述病原体外，还有其他病原体，如：巴斯德氏菌属，布鲁氏杆菌属，Campylobacter，李司忒氏菌属，丹毒丝菌属，棒状杆菌属，Borellia，密螺旋体属，诺卡氏菌属，立克次氏体属，耶尔赞氏杆菌属。

本发明包括药物配方;该配方除非毒性，惰性的药用适宜的赋形剂外，含有一种或多本发明所述化合物，或者该配方由一种或多种本发明所述活性化合物组成，本发明还包括调配这些配方的方法。

本发明还包括以剂量单体形式出现的药用配方。这就意味着：该配方可以以各个单元的剂型存在，例如，片剂，糖衣丸，胶囊剂，丸剂，栓剂，和安瓶，该配方中活性化合物成份为单元剂量的分数或多倍数。剂量单位可以含有1，2，3或4个单元剂量，或1/2，1/3或1/4单元剂量。单元剂量最好含有一次服用规定量的活性化合物，该剂量与日服量的整数，半数，1/3或1/4量相对应。

所谓无毒惰性适宜的药用赋形剂，可视为固体，半固体或液体稀释剂，添加剂和所有种类的配方佐剂。

值得推荐的药物配方包括：片剂，糖衣丸，胶囊剂，丸剂，颗粒剂，栓剂，溶液，悬浮液，乳液，软膏，糊剂，胶溶剂，霜剂，洗剂，粉尘剂，喷洒剂。

片剂，糖衣丸，胶囊剂，丸剂和颗粒剂除含有惯用赋型剂外，可含有一种或多种活性化合物，上述惯用赋型剂包括：（a）添加剂和膨胀剂，例如，淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，硅酸，（b）粘合剂，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶或聚乙烯吡咯烷酮，（c）致湿剂，例如，甘油（d）崩解剂，例如，琼脂，碳酸钙，碳酸钠，（e）溶液阻滞剂，例如，石蜡，和（f）吸收促进剂，例如，季铵化合物，（g）湿剂，例如，十六烷醇，甘油硬脂酸酯，（h）吸收剂，例如，高岭土和皂土，和（i）润滑剂，例如，滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁和固体聚乙烯丙二醇，或者是上述（a）至（i）所述物质的混合物。

可以将片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂加置惯用的包衣和包壳，并其中任意地含有透明剂，上述片剂也可以是具有下列作用的组合物，即它们可以只在或选择性地在肠道的某一部位释放一种或多种活性化合物，如有必要，可以制成缓释剂，例如，包埋组合物，后者可以采用聚合物或蜡。

也可以将一种或多种活性化合物制成微囊剂，如有必要，可加入一种或多种上述赋形剂。

栓剂除含有一种或多种活性化合物外，还可以含有惯用的水溶性或水不溶性赋形剂，例如，聚乙烯乙二醇，脂肪，例如，可可脂，高级酯（例如C₁₆脂肪酸的C₁₄醇酯），或者是这些物质的混合物。

软膏，糊剂，霜剂，胶溶剂，除含有一种或多种活性化合物外，还可含有惯用的赋形剂，例如，动物和植物脂，蜡，石蜡，淀粉，西黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙烯乙二醇，聚硅氧烷，藻酸盐，硅酸，滑石粉，氧化锌，或者是这些物质的混合物。

粉尘剂或喷洒剂，除含有一种或多种活性化合物外，还可含有惯用的赋形剂，例如，乳糖，滑石粉，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙，聚酰胺粉末。或者是这些物质的混合物。喷洒剂另外还含有惯用的推进剂，例如，氯氟烷烃。

溶液和乳液除含有一种或多种活性化合物外，还可含有惯用的赋形剂，例如溶剂，助溶剂，乳化剂，如：水，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁烯二醇，二甲基甲酰胺，油，尤其是棉籽油，花生油，玉米油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油，甘油，甘油缩甲醛，四氢糠醇，聚乙烯乙二醇，脂肪酸酯，脱水山梨醇，或者是这些物质的混合物。

用于胃肠道外给药时，也可采用与血液等渗的无菌溶液或乳液。

悬浮液除含有一种或多种活性化合物外，含有惯用的赋形剂，例如，液体稀释剂，如：水，乙醇或丙二醇，悬浮剂，如;乙氧化的异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇，脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，藻酸盐，琼脂，黄蓍胶，或者是这些物质的混合物。

上述配方还可以含有着色剂，防腐剂和调味剂，例如，薄荷油，桉树油，以及增甜剂，例如，糖精，以改进味道和品味。

在前述药用配方中，治疗活性化合物的浓度最好为全部混合物总重量的约0.1-99.5%，最好是约0.5-95%。

前述药用配方中除含有本发明化合物外，还可以含有其他的药用活性化合物。

上述药用配方可按已知的惯用方法制得，例如，将一种或多种活性化合物与一种或多种赋形剂混合。

上述配方可用于人体和动物体，口服，直肠，胃肠道外（静脉，肌肉或皮下），脑池内，阴道内，腹膜内或局部（粉尘剂，软膏，滴剂）给药均可，并且该配方可用于治疗凹陷和体凹感染。适宜的配方是注射溶液，和用于口服治疗的溶液和悬浮液，胶溶液，输液配方，乳液，软膏，或滴剂。眼科和皮肤用配方，银盐和其他盐，耳滴剂，眼用软膏，粉尘剂或溶液，均可用于局部治疗。就动物而言，可以适宜的配方，通过饲料或饮水给药。

也用于人体和动物的还有：胶溶剂，粉剂，粉尘剂，片剂，持久性缓释片，预混剂，浓缩液，颗粒剂，小丸剂，大丸剂，胶囊剂，气溶胶，喷雾剂，和吸入剂。本发明所述化合物还可掺入其他载体材料，例如，塑料〔用于局部治疗的塑料键接，胶原或骨粉。

就人药和兽药两者而言，一般来说，为了得到所需效果，每24小时服用本发明所述活性化合物的总量约为每公斤人体0.5-500，最好是5-100毫克/公斤，（如有必要，可分成几次剂量给药）。单元剂量最好含有约1-80，尤其是3-30毫克/公斤体重的本发明所述一种或多种活性化合物。根据具体情况，尤其是根据下述情况，有必要改变上述剂量;自身的功能，治疗对象的体重，疾病的性质和严重程度，配方的性质，服用药物的性质，服药时间和间隔。

因此，在某些情况下，少于上述给药量的活性化合物即足以，而在其他情况下，必须服用多于上述给药量的活性化合物。任何具有专业基础知识的专家很容易确定该活性化合物的具体的所需最佳剂量和服用方式。

可以以惯用浓度和配方，与食物或与食用配方或与饮用水一起服用该类新化合物。由此可以预防，缓解和/或治愈由革兰氏阴性或革兰氏阳性菌菌引起的感染，并可由此收到促进成长和改善饮食转化的效果。

为了增加作用谱并收到增效作用，尤其是增加抵抗由β-内酰胺酶作用而形成的细菌之作用，本发明所述化合物可以和其他具有抗微生物活性的化合物及β-内酰胺酶抑制剂合并使用，例如，可以与青霉素类（很强的青霉素酶对抗剂）和棒酸合并应用。例如，与新青霉素Ⅱ或双氯青霉素合并使用。

为了扩大作用谱并增效，本发明所述化合物还可以与氨基糖类抗菌素合并使用，例如：庆大霉素，西苏霉素，卡那霉素，友菌素（amicacin）或托普霉素。

制备实施例

实施例1

7-氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯

于室温下，将19.64ml（0.242mol）吡啶加到50g（0.0972mol）7-苯基乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯于500ml二氯甲烷中的悬浮液中。冷却至-20℃后，加入40.48g（0.972mol）五氯化磷，并将该混合物于-20℃搅拌5分钟。然后用冰浴将其温热至0℃，并搅拌10分钟。然后用水浴温热至15℃，并搅拌1小时。继之，将该混合物冷却至-70℃，并迅速地加入720ml冷甲醇。然后将该混合物，于-70℃，搅拌5分钟，于0℃，搅拌10分钟，于15℃，搅拌25分钟。继之将该溶液进行高真空浓缩，并加入1400ml饱和碳酸钠溶液，将该溶液用二氯甲烷提取3次，用硫酸钠干燥有机相，然后进行减压浓缩，所得粗产品在50g硅胶60（0.04-0.063mm）上层析分离，用二氯甲烷洗脱。

得量：29.0g（收率：72%）

C₂₁H₁₉ClN₂O₃S（414.9）

NMR（CDCl₃）：δ＝2.06（s，2H）;3.45（d，1H）;3.62（d，1H）;4.25-4.41（q，2H）;4.75（d，1H）;4.93（d，1H）;6.97（s，1H）;7.25-7.46（m，10H）ppm.

实施例2

D-7-〔2-（叔丁氧羰基氨基）-2-（2-氨基苯并噻唑-6-基）-甘氨酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯

于0℃，将溶于150ml四氢呋喃中的18.07g（0.0875mol）N，N′-二环己基碳化二亚胺（DDC）加到由于136ml四氢呋喃和77ml二甲基甲酰胺中的28.3g（0.0875mol）D-α-叔丁氧羰基氨基-α-（2-氨基苯并噻唑-6-基）乙酸和24.1g（0.058mol）7-氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯组成的混合物中，继之，将该混合物于室温搅拌2小时，并浓缩至干。将残留物悬浮于1200ml乙酸乙酯中，将该悬浮液搅拌10分钟，然后抽滤去掉不溶物。并除乙酸乙酯后，残留物经硅胶60（0.04-0.063mm）层析分离，用甲苯/乙酸乙酯（1∶1）洗脱。

得量：17.6g（收率：42%）。

C₃₅H₃₄ClN₅S₂O₆（720.3）

NMR（DMSO）：δ＝1.37（s，9H）;3.46（d，1H）;3.64（d，1H）;4.32-4.43（q，2H）;5.11（d，5Hz，1H）;5.31（d，1H）;5.8-5.86（q，1H）;6.98（s，1H）;7.15-7.5（mm，14H）;7.67（s，1H）ppm

实施例3

D-7-〔2-（叔丁氧羰基氨基）-2-（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯。

在室温下，将于300ml丙酮中的20.3g（0.0282mol）D-7-〔2-（叔丁氧羰基氨基）-2-（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯（实施例2）和12.68g（0.0846mol）碘化钠的混合物搅拌2小时，并蒸发至干。将残留物溶于500ml乙酸乙酯中，依次用硫代硫酸钠水溶液，水，和氯化钠溶液洗涤该混合物。经硫酸钠干燥后蒸除溶剂，并在乙醚中蒸煮残留物。

得量：22g

该化合物直接用于下一步反应。

实施例4

D-7-〔2-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基）-3-（三苯鏻基）甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯碘化物

于室温下，将于500ml乙酸乙酯中的22g（0.0271mol）D-7-〔2-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯（实施例3）和21.32g（0.0813mol）三苯膦的混合物搅拌1小时。30分钟后沉淀生产物。减压下将该混合物浓缩至约150ml，并将500ml醚加入该浓缩液，抽滤得到生成的沉淀，并用醚洗涤。

得量：19.6g（收率：67%）。

C₅₃H₄₉IN₅O₆PS₂（1074.1）

NMR（DMSO）：δ＝1.35（s，9H）;3.32-3.42（dd，2H）;4.81-4.93（t，2H）;5.2（d，1H）;5.33（d，1H）;5.72-5.79（q，1H）;6.24（s，1H）;7.2-7.49（mm，15H）;7.6-7.79（m，15H）ppm.

实施例5

D-7-〔2-（叔丁氧羰基氨基）-2-（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基）-3-〔（Z）-2-环丙基乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯

将6.08（0.07mol）溴化锂溶于50ml二甲基甲酰胺和150ml二氯甲烷中并将该溶液冷却，于-5℃，加入6.34g（0.091mol）环丙基乙醛和7.6g（0.007mol）D-7-〔2-（叔丁氧羰基氨基）-2-（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基）-3-（三苯鏻）甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯碘化物（实施例4）。将该混合物于-5℃搅拌20小时，然后于室温下搅拌5小时。将该溶液减压浓缩至约50ml，然后使该溶液在200ml乙酸乙酯和200ml水的混合溶剂之间分配，分离去上层，用氯化钠水溶液洗涤一次。经硫酸钠干燥后，蒸掉溶剂，将残留物溶于甲苯中并倒入装有硅胶（0.04-0.063mm）的柱上。先用甲苯，然后用甲苯/乙酸乙酯（1∶1）和甲苯/乙酸乙酯（1∶1）洗脱该柱。

得量：3.0g（收率：57.5%）

C₃₉H₃₇N₅O₆S₂（737.9）

计算值：C，63.48，H，5.33，N，9.49，S，8.69

实验值：C，62.8，H，5.01，N，9.18，S，7.93

实施例6

顺式D-7-〔（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-〔（Z）-2-环丙基乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸

将2.9g（3.9mmol）D-7-〔2-（叔丁氧羰基氨基）-2-（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-〔（Z）-2-环丙基-乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯（实施例5）溶于20ml二氯甲烷中，加入40ml三氟乙酸（TFA），并于室温下用磁力搅拌器将该混合物搅拌60分钟，减压除去二氯甲烷和三氟乙酸，在醚中研磨留下的半固态红色油状物。抽滤出产物，并用醚洗涤。将淡黄色三氟乙酸盐真空干燥，然后悬浮于100ml水中，经硅藻土抽滤除掉不溶性黄色结块，并再次用30ml水洗涤。再次用膜滤器（Millipore，0.45μm）过滤。将滤液泵入RP18柱（Hibar 250-25，Merk）上。该柱先用200ml水洗脱（馏份1），然后用400ml 5%的甲醇（馏份2），最后用10%的甲醇洗脱，收集各体积为300ml的馏份（馏份3至12）。

经HPLC分析各馏份，将含有所期峰值的馏份6至10合并，减压蒸除甲醇，将残留物冷冻干燥。

得量：480mg（收率：25.9%）

C₂₁H₂₁N₅O₄S₂（471.5）

NMR（DCOOD）：δ＝0.48（m，2H）;0.81（m，2H）;1.37-1.48（m，1H）;3.48-3.68（q，2H）;5.1-5.18（t，1H）;5.28（d，1H）;5.72（s，1H）;5.82（d，1H）;6.15-6.2（d，1H）;7.8（q，2H）;8.12（s，1H）ppm.

实施例7

7-苯基乙酰氨基-3-（三苯鏻）甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯碘化物。

将32.5g（0.0609mol）7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯溶于300ml丙酮中，并于搅拌下连续加入10.1g（0.0674mol）NaI和17.6g（0.0671mol）三苯膦。于室温将该混合物搅拌1.5小时后，抽滤除去不溶性物质，并将澄清母液搅拌下加入1000ml醚中，抽滤收集沉淀出的白色絮状物质，用300ml醚洗涤，并减压干燥。

得量：51g（收率：94%）

C₄₇H₄₀INO₂O₄PS（886.8）

NMR（DMSO）：δ＝3.51-3.61（q，4H）;4.93-5.05（t，1H）;5.22-5.33（d and t，2H）;5.7-5.76（q，1H）;6.26（s，1H）;7.21-7.46（mm，15H）;7.68-7.79（m，15H）;9.14（d，1H）ppm.

实施例8

7-苯基乙酰氨基-3-〔（Z）-2-环丙基乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯

在250ml的三颈烧瓶中，将15.9g（17.9mmol）7-苯基乙酰氨基-3-（三苯鏻）甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯碘化物（实施例7）溶于100ml二氯甲烷和17.56g（250.6mmol）环丙基乙醛中。将该混合物冷却至0℃，并加入100ml水，然后在4小时内滴加16.3ml 1N NaOH，将pH保持在恒定的8.6，用二氯甲烷稀释该反应溶液，分出有机相，用水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。除去干燥剂后，再向该二氯甲烷溶液中加入13ml（233mmol）环丙基乙醛中，并将该混合物搅拌过夜。然后将该反应溶液浓缩至干，将残留物再次溶于少量的二氯甲烷中，并将该混合物倒到用500ml硅胶（0.04-0.063mm）装填的柱上，收集400ml馏份，用HPLC法分析所有的馏份，以分出顺式异构体。

得量：4.5g（收率45.6%）

C₃₃H₃₀N₂O₄S（550.7）

计算值：C 71.97 H 5.49 N 5.09 S 4.58

实验值：C 70.5 H 5.11 N 4.81 S 4.05

NMR（CDCl₃）：δ＝0.19-0.25（m，1H）;0.34-0.42（m，1H）;0.63-0.78（mm，2H）;1.24-1.35（m，1H）;3.4-3.6（dd，2H）;3.66（q，2H）;4.87-4.93（t，1H）;5.01（d，1H）;5.77-5.81（q，1H）;6.08-6.12（d，1H）;6.15（d，1H）;6.93（s，1H）;7.27-7.41（mm，15H）ppm.

实施例9

7-苯基乙酰氨基-3-〔（Z）-2-环丙基乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸

将12.5g（0.0227mmol）7-苯基乙酰氨基-3-〔（Z）-2-环丙基乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯溶于加有7.2ml苯甲醚的23ml二氯甲烷中，将该溶液冷却至0℃，加入23ml三氟乙酸。将该混合物于0℃搅拌30分钟，然后加入46ml水。继之将400ml二异丙醚加到该反应溶液中，将该混合物于0℃搅拌30分钟。抽滤收集结晶出的产物，并用二异丙醚洗涤。

得量：6.9g（收率：79.1%）

C₂₂H₁₄H₂O₄S（384.45）

NMR（DMSO）：δ＝0.39-0.47（m，2H）;0.75-0.83（m，2H）;1.44-1.60（m，1H）;3.55（d，2H）;3.61（d，1H）;3.77（d，1H）;4.93-5.04（m，1H）;5.16（d，1H）;5.59-5.69（q，1H）;6.08-6.15（d，1H）;7.20-7.35（m，5H）ppm.

实施例10

7-氨基-3-〔（Z）-2-环丙基乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸

将6g（0.0156mol）7-苯基乙酰氨基-2-〔（Z）-2-环丙基-乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸悬浮于320ml水中，并用半浓氨溶液将该悬浮液的pH调至7.8，由此得到几乎澄清的溶液。将该溶液温热至37℃，加入35g青霉素酰化酶树脂，再滴加氨水使该反应液的pH为7.8。抽滤除去树脂，并将滤液浓缩至50ml体积以下。用2N的盐酸将该浓缩液调至pH4.2，由此沉淀出产物，抽滤收集之，并用水和丙酮洗涤。

得量：3.6g（收率：86.7%）

C₁₂H₁₄N₂O₃S（266.32）

NMR（DCOOD）：δ＝0.53-0.61（m，2H）;0.88-0.98（m，2H）;1.45-2.0（m，1H）;3.58（d，1H）;3.72（d，1H）;5.25-5.38（t，1H）;5.39（d，1H）;5.48（d，1H）;6.44-6.50（d，1H）ppm.

实施例11

D-7-〔（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-〔（Z）-2-环丙基乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸顺式异构体。

a）前体酸的活化

将4.12g（相当于3.54g（0.0103mol）纯物质）D-α-〔（1-甲基-2-甲氧基羰基乙烯基）-氨基〕-（2-氨基苯并噻唑-6-基）乙酸钠（含量：86%）溶于30ml二甲基甲酰胺和10ml乙腈中，得到一澄清溶液，将该溶液冷却至-70℃，并加入5滴3-二甲基氨基丙醇和1.0ml（0.0104mol）氯甲酸乙酯，并于-60℃将该混合物搅拌30分钟。

b）头孢菌素成份的制备

将2.5g（9.39mmol）7-氨基-3-〔（Z）-2-环丙基-乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸悬浮于20ml二甲基甲酰胺和7ml乙腈中，将该悬浮液冷至0℃，加入1N氢氧化钠溶液（约9ml）调至pH8.5，使之转化成澄清溶液。将该溶液冷至-50℃。

c）粗制内服盐的偶合，去保护基和分离

于-60℃，将冷却的头孢菌素溶液（b）加到前体酸（a）的混合酸酐溶液中，然后在90分钟内使该温度升至-10℃（无冷浴），搅拌下向该溶液加入500mg活性炭和500mg硅藻土，并再搅拌10分钟。用Seitz滤器过滤该反应混合物，用少量的二甲基甲酰胺漂洗该残留物，在0℃，将2ml浓盐酸加到滤液中，15分钟后，将该溶液减压浓缩，抽滤滤除沉淀出的盐，并用少量二甲基甲酰胺漂洗，用25%的氨溶液将该滤液调至pH4.6，然后加入500ml丙酮中搅拌，由此沉淀出粗制内铵盐，用丙酮漂洗，并将该物质减压干燥。

得量：6.1g。

d）层析：

将上述粗制内铵盐悬浮于80ml水中，并用2N的HCl调至1.4（澄清溶液）。将该溶液倒入用800ml吸附树脂LPG4429（Lewatit OC1062，粒度为0.1至0.5mm，BAYER）装填的柱上。该柱先用1300ml水洗脱，然后用水洗柱，并且在水中连续加入0%至20%的丙酮。收集所有18个馏份（200ml洗脱液），根据HPLC分析测定，馏份9-15含有所期化合物，合并Z-异构体的馏份，减压蒸除丙酮，并将该含水滤液冷冻干燥。

得量：1.42g（收率：29%）

C₂₁H₂₁N₅O₄S₂·3H₂O（525.61）

计算值：C 48.0 H 5.18 N 13.32 S 12.20

实验值：C 47.9 H 5.0 N 12.5 S 11.7

NMR（DMSO）：δ＝0.48（narrow m，2H）;0.81（narrow m，2H）;1.37-1.48（m，1H）;3.48-3.68（q，2H）;5.1-5.18（t，1H）;5.28（d，1H）;5.72（s，1H）;5.82（d，1H）;6.15-6.2（d，1H）;7.8（q，2H）;8.12（s，1H）ppm.

实施例12

7-苯基乙酰氨基-3-〔（三苯基亚膦基）甲基〕-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯

将14.0g（0.132mol）碳酸钠（溶于150ml水中）加到于400ml二氯甲烷中的78.0g（0.088ml）7-苯基乙酰氨基-3-（三苯基磷鎓基）甲基-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯碘化物（实施例7）的混悬液中，并于室温下，将该混合物猛烈搅拌15分钟，分出二氯甲烷层，并用200ml二氯甲烷再次提取水相。合并有机相，并用硫酸钠干燥。将二氯甲烷相浓缩至干，将残留物在约600ml丙酮中搅拌1小时。抽滤收集产物，并用丙酮充分漂洗。

得量：58.9g（收率：88.3%）

C₄₇H₃₉N₂O₄SP（758.8）

NMR（DMSO）：δ＝2.4（d，1H）;3.2（d，1H）;3.49（s，2H）;5.1（d，1H）;5.19-5.24（q，1H）;5.43（d，1H）;6.75（s，1H）;7.2-7.49（broad m，15H）;7.62-7.78（m，15H）;8.84（d，1H）ppm.

实施例13

7-苯基乙酰氨基-3-〔（Z）-3-（3，3，3-三氟丙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯

将257mg（1.13mmol）对苯甲酰基苯甲酸加到由385ml二氯甲烷和38.5ml甲醇的溶液中，然后将其冷却至8℃，在10分钟内加入32.5g（0.332mmol）三氟乙醛，由此使该溶液的温度升至15℃，加料后5分钟，加入12.6g（0.0166mol）7-苯基乙酰氨基-3-〔三苯基亚膦基）甲基〕-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯（实施例12），除去低温浴，并在避光，充氮下，于35℃，将该混合物搅拌4小时。然后将该暗红色溶液浓缩至干，并将醚加入残留的油状物中，逐渐升始结晶。

得量：6.2g（收率：64.6%）

C₃₁H₂₅F₃N₂O₄S（578.6）

计算值：C，64.35，H，4.36，N，4.84，S，5.54，F.9.85

实验值：C，63.72，H，4.10，N，4.27，S，5.02，F，9.27

实施例14

7-氨基-3-〔（Z）-3-（3，3，3-三氟丙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯

将6.0g（0.0104mol）7-苯基乙酰氨基-3-〔（Z）-3-（3，3，3-三氟丙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯（实施例13）溶于64ml二氯甲烷中，并用干冰浴将该溶液冷至-40℃，并连续加入2.1ml（0.026mmol）吡啶和2.17g（0.0104mol）五氯化磷。5分钟后，将该混合物温热至-20℃，此后，在20分钟内温度应升至-10℃，最后升至+10℃。此时，将该溶液于10℃至15℃搅拌1小时。继之将该混合物冷却至-40℃，加入70ml甲醇（-30℃），并于10℃将该混合物再搅拌30分钟。将该反应溶液温和浓缩，将所得油状物溶于600ml二氯甲烷中，将该溶液倒入800ml碳酸氢钠溶液中搅拌并将该混合物搅拌10分钟。分出二氯甲烷层，用水洗涤一次，并用硫酸钠干燥。将该二氯甲烷溶液在400ml硅胶（0.004-0.063mm）上进行层析分离，先用二氯甲烷，然后用加有甲醇（逐渐增至10%）的二氯甲烷洗脱。用HPLC分析和薄层层析（TLC：二氯甲烷/甲醇＝100∶1）分析洗脱液。

得量：3.4g（收率：71.1%）

C₂₃H₁₉F₃N₂O₃S（460.5）

NMR（CDCl₃）：δ＝3.3（d，1H）;3.48（d，1H）;4.75（d，1H）;4.98（d，1H）;5.45-5.55（d-q，1H）;6.07（d，1H）;6.96（s，1H）;7.23-7.42（m，10H）;8.6（d，2H）ppm.

实施例15

7-氨基-3-〔（Z）-3-（3，3，3-三氟丙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸

搅拌下，将3.1g（6.63mmol）7-氨基-3-〔（Z）-3-（3，3，3-三氟丙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯（实施例14）加到冷至0℃的30ml三氟乙酸（TFA）和1.5ml苯甲醚的溶液中，将该混合物于室温下搅拌1小时，然后于30℃减压浓缩，将油状残留物与100ml醚一起搅拌1小时。抽滤收集沉淀，并用50ml醚洗涤，将留在滤器上的残留物真空干燥3小时。将该三氟乙酸酯悬浮于20ml水中，并将该混悬液液冷至5℃，用12N HCl将其调至pH0.2-0.4，将形成的澄清液冷却至5℃，并加入300时活性炭搅拌10分钟，然后该混合物经硅藻土抽滤，用约20ml 0.1N HCl漂洗残留物。于5℃，用浓度为20%的NaOH将滤液调至pH2.1，为使结晶完全，将已沉出的产物在冰箱中放置1小时，抽滤收集结晶淤渣，并用20ml水和80ml丙酮洗涤，减压干燥。

得量：1.45g（收率：73.2%）

C₁₀H₉F₃N₂O₃S（294.3）

计算值：C 40.81 H 3.08 N 9.52 S 10.89 F 19.37

实验值：C 39.60 H 2.91 N 9.02 S 10.18 F 18.52

实施例16

D-7-〔（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-〔（Z）-3-（3，3，3-三氟丙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸，顺式异构体。

a）前体酸的活性

将1.72g〔相当于1.63g（4.75mmol）〕D-α-〔（1-甲基-2-甲氧基羰基-乙烯基）-氨基〕-（2-氨基苯并噻唑-6-基）乙酸钠（含量＝95%）溶于15ml二甲基甲酰胺中，然后用7ml乙腈稀释该溶液。将该溶液冷至-70℃，连续加入40μl 3-二甲胺基丙醇和0.456ml（4.75mmol）氯甲酸乙酯，并将该混合物于-70℃搅拌20分钟。

b）头孢菌素成份的制备

将1.4g（4.75mmol）7-氨基-3-〔（Z）-3-（3，3，3-三氟丙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸（实施例15）悬浮于15ml二甲基甲酰胺和7ml乙腈中，于室温下，加入1N的NaOH溶液（4.2ml）将该溶液调至pH8.5，使之成为澄清溶液。将该溶液冷却至-20℃至-30℃。

c）粗制内铵盐的偶合，去保护基和分离

在-70℃，将冷却的3-三氟丙烯基头孢菌素b）溶液（-20℃）慢慢滴加到a）所述前体酸的混合酸酐溶液中，继之将该混合物于-70℃搅拌10分钟，然后在45分钟内（无冷却）使该溶液的温度回升至0℃，然后加入150mg活性炭和500mg硅藻土搅拌10分钟，该反应混合物经Seitz滤器过滤，用少量的二甲基甲酰胺漂洗残留物，并在滤液中加入1ml浓盐酸。将该溶液浓缩至25ml体积，分出沉淀出的盐。再磁力搅拌器搅拌的同时，用25%的氨水将滤液的pH调至4，并加入100ml丙酮，由此，沉淀出内铵盐粗品，将该沉淀搅拌10分钟，抽滤收集，并用丙酮漂洗，减压干燥。

得量：1.9g（收率：74.5%）

将该粗制内铵盐悬浮于水中，并加入半浓盐酸调至pH1.2，使之溶解，将该溶液与190mg活性炭一起搅拌15分钟，该混合物经硅藻土垫抽滤，用15ml 0.1N的HCl漂洗残留物，将滤液泵入RP18柱（Hibar 250-25，Merck）上，先用水，然后用5%的甲醇洗脱该柱。用HPLC分析测定各馏份，合并含有Z-异构体衍生物的馏份，减压蒸除甲醇，并将该水溶液冷冻干燥。

得量：520mg（收率：31.7%）

C₁₉H₁₆F₃N₅O₄S₂·2H₂O（535.5）

NMR（DCOOD）：δ＝3.21（d，1H）;3.52（d，1H）;5.19（d，1H）;5.78-5.91（m，3H）;6.25（d，1）;7.81-7.9（q，2H）;8.18（s，1H）ppm.

实施例17

D-7-〔（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-〔（E）-3-（3，3，3-三氟丙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸，反式异构体

在Hihar柱，RP18上制备HPLC分离时，从实施例16含甲醇洗脱液中，作为付产物，得出了该反式异构体化合物。

IR：液体石蜡νmax.1780，1690，1620，1520，1470，1380，1350，1280cm^-1。

实施例18

D-7-〔（2-氨基苯并噻唑-6-基〕甘氨酰氨基〕-3-〔2-（3-吡啶基）乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸，顺式异构体

类似于实施例16，于二甲基甲酰胺/乙腈中用0.425ml（4.43mmol）的氯甲酸乙酯及催化量的3-二甲氨基丙醇先将1.6g，相应于1.52g（4.43mmol）D-α-〔（1-甲基-2-甲氧基羰基乙烯基）-氨基〕-2-（2-氨基苯并噻唑-6-基）乙酸钠（含量：95%）活化，并与在二甲基甲酰胺/乙腈和NaOH溶液（1N）中的1.34g（4.43mmol）7-氨基-3-〔2-（3-吡啶基）乙烯基〕-3-头孢菌素-4-羧酸反应。

按实施例16方法分离粗制内铵盐后，用制备HPLC纯化该顺式异构体化合物。

得量：735mg（收率：30.5%）

C₂₃H₂₀N₆O₄S₂·2H₂O（544.6）

IR（液体石蜡），max：1775，1690，1620，1530cm^-1。

Claims

1、通式(Ⅰ)所示β-内酰胺化合物及其盐，通式(Ⅰ)为：

R¹代表带有6至12个碳原子并可由下列基团取代的芳基，这些取代基包括：卤素，氰基，硝基，各自带有多至6个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，三氟甲基或三氟甲氧基，或者R¹代表卤素，各自带有多至8个碳原子的烷氧基，烷硫基或烷磺酰基，巯基，羟基，苯硫基，苯氧基，苄硫基，苄氧基，磺基，氨磺酰基，-PO(OH)₂，-NHNH₂，-NHOH，胍基，脒基，杂环基，杂环硫基或杂环氧基，这些杂环基包括：吡咯基，吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，吲啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，硫代吗啉基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，而这些杂环本身可由甲基，甲氧基或卤素取代，或者R¹代表式-NR⁶R⁷基团，

其中：R⁶和R⁷的定义如前所述，

R³代表氢，或代表氨基保护基，

R⁵代表卤素，氰基，三氟甲基，羧基，多至8个碳原子的烷氧羰基，各自带有多至8个碳原子的烷基磺酰基或烷基磺酰氧基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，氨磺酰基，或各自在每个烷基中带有多至6个碳原子的二烷基氨基磺酰基，或者R⁵代表带有3至8个碳原子并可由下述取代基代的环烷基，所说取代基包括：各自带有多至6个碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，羧基，氨甲酰基，卤素，氰基或苯基，或者R⁵代表带有3至6元环并有4至10个碳原子的环烷基烷基，或者R⁵代表带有多至8个碳原子的直链或支链炔烃基，并且该炔烃基可由下列取代基取代：含6至12个碳原子的芳基，羧基或含有多至8个碳原子的烷氧基羰基，或由卤素取代，或者R⁵代表含有6至12个碳原子并可由下列取代基取代的芳基，这些取代基包括：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或各自含有多至6个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，或者R⁵代表下列杂环基之一，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基或噻二唑基，所述杂环基可由下列取代基取代，这些取代基包括：各自含有多至6个碳原子的烷基或烷氧基，卤素，硝基或氰基，或者R⁵代表式-NR⁸R⁹，-CH₂-R¹⁰或-S-R¹¹基团之一，

2、权利要求1所述通式（Ⅰ）所示化合物及其盐，式中：R¹代表氢，或者代表直链，支链或环化烷基，上述烷基可由下列取代基或式-NR⁶R⁷基团取代，这些取代基是：氟，氯，溴，羟基，各自含多至4个碳原子的烷氧基或烷氧基羰基，氰基或苯基，

其中：R⁶和R⁷是相同的或不同的，并且代表氢，多至6个碳原子的烷基，苯基，苄基或选自下列基团之一的氨基保护基，这些基团包括：4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-甲氧基甲氧基苯基，4-〔（2-甲氧基乙氧基）甲氧基〕苯基，苄基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，甲氧基-（4-甲氧基苯基）甲基，三甲基硅甲烷基，三乙基硅甲烷基，叔丁基-二甲基硅甲烷基，叔丁基-二苯基硅甲烷基，甲氧基羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基，2-羟基-2-苯基乙基，或者

其中：R⁶和R⁷定义如前所述，

R³代表氢，或者代表选自下列基团之一的氨基保护基，这些基团包括：4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-甲氧基甲氧基苯基，4-〔（2-甲氧基乙氧基）甲氧基〕苯基，苄基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，甲氧基-（4-甲氧基苯基）甲基，三甲基甲硅基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，甲氧基羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基，2-羟基-2-苯基乙基，叔丁氧基羰基，1-甲基-2-苯甲酰基-乙烯基，1-甲基-2-甲氧基-乙烯基，

并且R⁵代表氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，羧基，含有多至6个碳原子的烷氧基羰基，各自含有多至6个碳原子的烷磺酰基或烷磺酰氧基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，或者R⁵代表可由下列取代基取代的环丙基，环戊基或环己基，这些取代基是：各自含有多至4个碳原子的烷基，烷氧基或烷氧基羰基，氟，氯，溴或苯基，或者R⁵代表环丙基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，或者R⁵代表带有多至6个碳的炔烃基并且该炔烃基可由下列基团取代，这些基团包括：苯基，羧基或多至6个碳原子的烷氧基羰基，或者由氟，氯或溴取代，或者R⁵代表苯基，该苯基可由下列基团取代，这些基团是：氟，氯，溴，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或带有多少至4个碳原子的烷基或烷氧基，或者R⁵代表下列杂环基之一，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基，上述杂环基可由下列基团取代，这些基团包括：各自含有多至4个碳原子的烷基或烷氧基，氟，氯，溴或硝基，或者R⁵代表下式所示基团之一：-NR⁸R⁹，-CH₂-R¹⁰或-S-R¹¹，

R¹⁰代表选自下列杂环基之一的杂环基，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基，上述杂环基可由下列基团取代，这些基团是：各自为多至4个碳原子的烷基或烷氧基，氟，氯，溴，硝基和

R¹¹代表选自下列杂环基之一的杂环基，它们是噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，噁唑基，噻二唑基，上述杂环基可由下列基团取代，这些基团是：各自含多至4个碳原子的烷基或烷氧基，氟，氯，溴，硝基。

3、权利要求1所述通式（Ⅰ）所示化合物及其盐，式中：

R¹代表氢或者代表直链或支链烷基或含有多至6个碳原子的饱和或不饱和环烷基（环烷基，链烯基或链炔基），上述基团可由下列取代基取代，这些取代基是：氟，氯，甲氧基，氰基，苯基，二甲胺基，羟基或二乙胺基，或者R¹代表苯基，和由下列基团取代的苯基，这些基团是：氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氨基，或三氟甲氧基，或者R¹代表氯，各自含多至4个碳原子的烷氧基或烷磺酰基，巯基，羟基，SO₃H，SO₂NH₂，胍基，NH-NH₂或NHOH，或者R代表式-NHR⁶基团，

其中：

R¹代表任意取代的杂环基，

R²代表氢，

R⁴代表氢，或代表甲基，乙基，叔丁基，二苯基甲基，2，2，2-三氯乙基，烯丙基，乙酰氧甲，4-硝基苄基，2-硝基苄基，4-甲氧基苄基，苄基，三甲基甲硅烷乙基，或者代表下式基团。

，-CH（CH₃）-OCOOC₂H₅

or-CH₂-OCO-C（CH₃）₃或

4、制备通式（Ⅰ）所示β-内酰胺化合物盐的方法，通式（Ⅰ）为：

其中：R⁶和R⁷的定义如前所述，

R³代表氢，或代表氨基保护基，

R⁵代表卤素，氰基，三氟甲基，羧基，多至8个碳原子的烷氧羰基，各自带有多至8个碳原子的烷基磺酰基或烷基磺酰氧基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，氨磺酰基，或各自在每个烷基中带有多至6个碳原子的二烷基氨基磺酰基，或者R⁵代表带有3至8个碳原子并可由下述取代基代的环烷基，所说取代基包括：各自带有多至6个碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，羧基，氨甲酰基，卤素，氰基或苯基，或者R⁵代表带有3至6元环并有4至10个碳原子的环烷基烷基，或者R⁵代表带有多至8个碳原子的直链或支链炔烃基，并且该炔烃基可由下列取代基取代：含6至12个碳原子的芳基，羧基或含有多至8个碳原子的烷氧基羰基，或由卤素取代，或者R⁵代表含有6至12个碳原子并可由下列取代基取代的芳基，这些取代基包括：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或各自含有多至6个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，或者R⁵代表下列杂环基之一，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基或噻二唑基，所述杂环基可由下列取代基取代，这些取代基包括：各自含有多至6个碳原子的烷基或烷氧基，卤素，硝基或氰基，或者R⁵代表式-NR⁸R⁹，-CH₂-R¹⁰或-S-R¹¹基团之一。

R¹⁰代表下列杂环基之一，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基或噻二唑基，上述杂环基可由下列取代基取代，这些取代基是：各自含有多至6个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，卤素，硝基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基，并且R¹¹代表下列杂环基之一，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，嘧啶基，咪唑基，三唑基，噁唑基或噻二唑基，上述杂环基可由下列取代基取代，这些取代基是：各自含有多至6个碳原子的烷基或烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基或氰基。

该方法的特征在于：

〔A〕在惰性溶剂中，在碱存在下，通式（Ⅱ）所示头孢菌素化合物与通式（Ⅲ）所示醛反应，通式（Ⅱ）为：

式中：

R 1 和R 2 如前述定义所述，

R 3′ 为氨基保护基，

R 4′ 为羧基保护基和X为下式所示基团：

其中：

Z 代表卤素阴离子，最好是氯，溴或碘，通式（Ⅲ）为：

式中R⁵定义如前所述，

或者其特征在于：

式中：

R⁵定义如前所述和X为下式基团之一：

其中：

R¹⁷和R¹⁸彼此相同或不同并代表烷基，苯基或甲苯基和

Z 代表卤素阴离子，最好是氯，溴或碘，通式（Ⅴ）为：

式中：

R¹和R²的定义如前所述，

R^3′代表氨基保护基和

R^4′代表羧基保护基，

或者其特征在于：

式中：

R¹和R²的定义如前所述，

R³代表氨基保护基，

通式（Ⅶ）为：

式中：R⁴和R⁵的定义如前所述。

5、治疗人体和动物的一种方法，该方法使用通式（Ⅰ）所示β-内酰胺化合物通式（Ⅰ）为：

式中：R¹代表氢，或者代表具有多至10个碳原子的直链或支链或环化为烷基或链烯基，并且上述基团可由下述取代基或式-NR⁶R⁷基团取代，这些取代基包括：卤素，羟基，带有多至6个碳原子的烷氧基，氰基，磺基，带有多至6个碳原子的烷基磺酰基或任意取代的芳基，

其中：R⁶和R⁷的定义如前所述，

R³代表氢，或代表氨基保护基，

6、权利要求1所示式（Ⅰ）化合物用于制备药物。

7、含有通式（Ⅰ）所示β-内酰胺化合物及其盐的药物，通式（Ⅰ）为：

其中：R⁶和R⁷彼此相同或不同，并代表氢，多至8个碳原子的烷基，带有6至12个碳原子的芳基，带有7至14个碳原子的芳烷基，多至7个碳原子的酰基或氨基保护基或

其中：R⁶和R⁷的定义如前所述，

R³代表氢，或代表氨基保护基，

R⁵代表卤素，氰基，三氟甲基，羧基，多至8个碳原子的烷氧羰基，各自带有多至8个碳原子的烷基磺酰基或烷基磺酰氧基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，氨磺酰基，或各自在每个烷基中带有多至6个碳原子的二烷基氨基磺酰基，或者R⁵代表带有3至8个碳原子并可由下述取代基取代的环烷基，所说取代基包括：各自带有多至6个碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，羧基，氨甲酰基，卤素，氰基或苯基，或者R⁵代表带有3至6元环并有4至10个碳原子的环烷基烷基，或者R⁵代表带有多至8个碳原子的直链或支链炔烃基，并且该炔烃基可由下列取代基取代：含6至12个碳原子的芳基，羧基或含有多至8个碳原子的烷氧基羰基，或由卤素取代，或者R⁵代表含有6至12个碳原子并可由下列取代基取代的芳基，这些取代基包括：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或各自含有多至6个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，或者R⁵代表下列杂环基之一，这些杂环基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基，氧化吡啶基，噻啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，嘧唑基或噻二唑基，所述杂环基可由下列取代基取代，这些取代基包括：各自含有多至6个碳原子的烷基或烷氧基，卤素，硝基或氰基，或者R⁵代表式-NR⁸R⁹，-CH₂-R¹⁰或-S-R¹¹基团之一，

或者其中：R⁸和R⁹与氮原子一起形成5至7元环，该环可插入O，S，NH，带有多至4个碳原子的N-烷基或N-苯基，

8、含有权利要求1所述式（Ⅰ）所示化合物的动物饲料和动物饲料添加剂。