HU205937B

HU205937B - Process for producing substituted vinyl-cephalosporines and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU205937B
Application number: HU882646A
Authority: HU
Inventors: Guenter Schmidt; Karl-Georg Metzger; Hans-Joachim Zeiler; Rainer Endermann; Ingo Haller
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1988-05-24
Publication date: 1992-07-28
Also published as: KR880013950A; DK284688A; CA1340154C; IL86478A; ES2062997T3; DK284688D0; IL86478A0; JPS63307885A; FI882443A; CN88103202A; PT87564A; EP0292808A2; NO882112L; EP0292808A3; EP0292808B1; NO882112D0; NO170020B; DE3734004A1; DE3888018D1; FI882443A0

Description

A találmány tárgya eljárás új szubsztituált vinil-cefalosporinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Ismeretes, hogy a 7a-amino-acil-cefalosporinok, melyek a molekula 3-as helyzetében különböző szubsztituensekkel vannak helyettesítve, így például a Cefalexin [7-(D-a-fenil-glicil-amido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav] (lásd a 2 432 485 számú NSZK-beli közrebocsátási iratot), a Cefaklór [7-(D-a-fenil-glicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav] (lásd a 2 408 698 és 2 728 578 számú NSZK-beli közrebocsátási iratot), és a Cefadroxil [7-(D-ct-p-hidroxi-fenil-glicil-amido)3-metil-3-cefem-4-karbonsav] (lásd a 2718 741 számú NSZK-beli közrebocsátási iratot), igen jó antibiotikus hatással rendelkeznek.

Orálisan ható vegyületekként ismertek továbbá a

3- alkenil-szubsztituált cefalosporinok, (lásd a

402 642 számú NSZK-beli közrebocsátási iratot és a

619 925 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást).

A találmány szerint új (I) általános képletű β-laktám-vegyületeket és sóit állítjuk elő - ahol R¹ jelentése aminocsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy in vivő lehasítható észtercsoport, előnyösen benzhidril és

R⁵ jelentése trifluor-metil-, vág}' 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy piridilcsoport.

Az amino-védőcsoportok a kiindulási anyagoknál a β-laktám kémiában szokásos védőcsoportok lehetnek;

4- metoxi-fenil-, 4-metoxi-metoxi-fenil-, 4-[(2-metoxietoxi)-metoxi]-fenil, 3,4-dimetoxi-fenil-, benzil-, 2-nitrobenzil-, 4-nitrobenzil-, 4-metoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetoxi-benzil-, terc-butoxikarbonil-, benziloxi-karbonil-, 2-nitrobenzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, formil-, benzoil-, metoxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, 2,4dimetoxi-benziloxi-karbonil-, metoxi-karbonil-metil-, terc-butoxi-karbonil-metil-, alliloxi-metil-, bisz-(4metoxi-fenil)-metil-, metoxi-metil-, metiltio-metil-, metoxi-etoxi-metil-, 2-(metil-tio-metoxi)-etoxi-karbonil-, 2-hidroxi-2~fenil-metil-, metoxi-(4-metoxi-fenil)metil-, trimetil-, trietil-, trifenil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, [2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil-, l-metil-2-benzoil-viniI-, l-metil-2etoxi- vagy 2-metoxi-vinil-, mezil- vagy etil-szulfonilcsoport.

A kiindulási anyagoknál a karboxil-védőcsoportok a β-laktám kémiában ismert karboxil-védőcsoportok lehetnek. Előnyösek a könnyen lehasítható csoportok: például metil-, etil-, terc-butil-, decil-, 2-klór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, ciano-etil-, difenil-metil-, trifenilmetil-, acetoxi-metil-, allil-, benzil-, 4-metoxi-fenil-, 4-nitro-benzil-, 2-nitrobenzil-, 4-metoxi-benzil-, 2,4dimetoxi-benzil-, trimetil-szilil-etil-, trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, acetonil-, 1-fenoxi-etil- vagy 2-metil-2-propenil-csoport.

Az R⁴ in vivő könnyen lehasítható észtercsoport gyógyászatilag elfogadható észtercsoport lehet, amely in vivő könnyen szabad karboxilcsoporttá (R⁴ = H) hídról izálható.

Az ilyen észtercsoportok a β-laktám-területen jól ismertek. Legtöbb esetben javítják a β-laktám vegyületek abszorpciós tulajdonságait, ezenkívül az R⁴ olyan típusú kell legyen, amely az (I) általános képletű vegyületnek gyógyászatilag elfogadható tulajdonságokat kölcsönöz és amely hasításnál in vivő gyógyászatilag elfogadható fragmenseket szabadít fel. Az ilyen csoportokat például megtalálhatjuk a 2 350 230 és 2 228 255 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban. In vivő előnyösen lehasítható észtercsoportok az

R¹⁴ O (1),(2),(3),(4) és-C-O-C-R¹⁶I

R¹⁵

R¹⁴ O I II vagy -C-O-C-O-R¹⁶I r15 képletű csoportok, ahol

R^,2és R¹³ azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, fenilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport,

R^I4és R¹⁵ azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport és

R¹⁶jelentése 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Ellenkationként előnyösek az alkáli- vagy alkáliföldfémkationok, például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumion, vagy alumínium- vagy ammóniumionok, valamint nem-toxikus szubsztituált aminokból kapott ammóniumionok, ilyen aminok például a di-rövidszénláncú alkil-aminok, tri-rövidszénláncú alkil-aminok, prokain, dibenzil-amin, N,N’-dibenziletilén-diamin, N-benzil-P-fenil-etil-amin, N-metilmorfolin, 1-efenamin, dihidro-abietil-amin, N,N’-biszdihidroabietil-etilén-diamin, N-rövidszénláncú-alkilpiperidinek, vagy más aminok, melyek a β-laktám vegyületek sói képzéséhez alkalmazhatók.

Ellenanionként előnyösek a szervetlen vagy szerves savmaradékok, például klorid, bromid, jodid, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, karbonát, hidrogén-karbonát vagy szulfonátok, például metánszulfonát, etánszulfonát, toluolszulfonát, benzolszulfonát, naftalin-diszulfonát, vagy karboxilátok, például acetát, formiát, oxalát, tartarát, citrát, maleát, fumarát, benzoát, szukcinát, laktát.

Az (I) általános képletű vegyületek a kettőskötés vonatkozásában Z-(cisz)- valamint E-(transz)-konfigurációban fordulnak elő. Előnyösek a Z-(cisz)-konfigurációjú vegyületek. A *-gal jelölt aszimmetrikus szénatom jelenléte miatt (1. képlet) a találmány szerint előállított (I) általános képletű β-laktám antibiotikumok D-, L- és D,L-formákat alkotnak. Á találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket diasztereomer elegyek, valamint a D- és L-formában is aíkalmaz2

HU 205 937 B hatjuk bakteriális fertőzések kezelésére. Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek D-formái.

Ezenkívül azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vinil-cefalosporin-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy

a) egy (II) általános képletű szubsztituált cefalosporin-vegyületet-ahol

R¹ jelentése a fenti és

R³’ amino védőcsoport,

R⁴’ karboxi védőcsoport és

X jelentése

Rlí OR¹⁸

I I

-P(R¹⁷)₃Z-, -P-R¹⁷ vagy -P-OR¹⁷I I

0 ahol

R¹⁷ ésR¹⁸ azonos vagy különböző és lehet alkil-, fenil- vagy tolilcsoport és

Z jelentése halogenidanion előnyösen klorid-, bromid- vagy jodid inért oldószerben bázis jelenlétében (III) általános képletű aldehiddel - ahol R⁵ jelenléte a fenti - reagáltatunk, vagy

b) egy (VI) általános képletű karbonsavat - ahol R¹ jelentése a fenti és

R³’ amino védőcsoport a karboxilcsoport aktiválása után anhidriddé alakítva például klórhangyasav-etil-észterrel vagy klórhangyasav-izobutil-észterrel vagy metánszulfonsav-kloriddal vagy savhalogeniddé átalakítás után vagy például diciklohexil-karbodiimiddel, adott esetben N-hidroxibenztriazol jelenlétében aktivált észterré alakítás után egy (VII) általános képletű vinil-cefalosporin-aminnal - ahol R⁴ és R⁵ jelentése a fenti - reagáltatunk, majd (adott esetben) a védőcsoportokat lehasítjuk és a kívánt sókat vagy sókból a szabad savat előállítjuk.

A találmány szerinti eljárást az a) eljárásváltozat szerint az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük.

A b) eljárást a 3. reakcióvázlat szemlélteti.

Az a) eljárás részletezése

Az a) eljárásnál inért oldószerként a szokásos szerves oldószereket használhatjuk,’ amelyek nem változnak a reakciókörülmények között. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, butil-metil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol vagy ciklohexán, vagy amidok, például dimetil-formamid, vagy hexametil-foszforsav-triamid, vagy alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy klórozott szénhidrogének, például metilénklorid, kloroform vagy széntetraklorid vagy aceton, acetonitril vagy etil-acetát. A fenti oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.

Bázisként az a) és b) eljárásváltozatnál a szokásos bázikus vegyületek alkalmasak. Ide tartoznak előnyösen az alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid vagy alkáli-karbonátok, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát vagy alkáli-alkoholátok, például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butilát.

Az oldószerek, illetve a bázis megválasztása a megfelelő foszforvegyület stabilitásától, hidrolízisérzékenységétől, illetve CH-aciditásától függ. Különösen előnyösen használhatunk oldószerként klórozott szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot dimetil-formamid, mint társ oldószerjelenlétében.

Bázisként különösen előnyösen alkáli-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-karbonátot vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot, különösen előnyösen vizes oldataik formájában alkalmazhatunk.

A reakciót általában -30 és +80, előnyösen 0 és +30 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.

A reakciót normális, magas vagy alacsony nyomáson is végrehajthatjuk, például 0,5-5 bar nyomás között. Általában atmoszferikus nyomáson dolgozunk.

Az a) eljárásnál általában 1-3 mól, előnyösen moláros mennyiségű (II) illetve (IV) képletű foszforvegyületet használunk 1 mól (III) illetve (V) általános képletű aldehidre vonatkoztatva. A bázisokat általában 1-5, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól foszforvegyületre vonatkoztatva.

Az a) eljárást különösen előnyösen Wittig-reakcióként hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásnál foszfóniumsók helyett [X=-P(R ¹⁷)3⁺ Z ] használhatjuk a megfelelő (26) képletű foszforánokat is közvetlenül, melyeket előzőleg a megfelelő foszfóniumsókból és bázisból egy külön reakcióban állítottunk elő. Kedvezőnek bizonyult azonban, hogy ha a trifenil-foszfóniumsókkal végzett reakciót [X--P ⁺ (C6H₅)₃Z ^_ ] bázisok jelenlétében egy edényben végezzük. Az egy edényben végzett eljárás egyik változata szerint a reakciót a foszforvegyületek stabilitásának megfelelően fázisátvivő katalizátoros reakció formájában is elvégezhetjük, ennél oldószerként étereket, szénhidrogéneket, valamint halogénezett szénhidrogéneket alkalmazhatunk és bázisként vizes nátrium-hidroxidvagy kálium-hidroxid-oldatot használunk.

A reakciót egy másik módszer szerint úgy is végrehajthatjuk, hogy a megfelelő foszforánt közbenső vegyületként izoláljuk és egy második lépésben az aldehiddel reagáltatjuk, ezen túl azt találtuk, hogyha megfelelő lítium-halogenidet, például lítium-kloridot, lítium-bromidot vagy lítium-jodidot alkalmazunk, akkor a termelést és a Z/E-izomer arányát a végtermékben javíthatjuk. A reakciót előnyösen 10-15 ekvivalens lítium-halogeniddel hajtjuk végre.

Különösen előnyös, hogyha az a) és b) eljárást a közbenső termék izolálása nélkül egy egyedényes reakcióban hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásokat például úgy hatjhatjuk végre, hogy a foszfóniumvegyületekhez megfelelő oldószerben oldva vagy szuszpendálva hozzáadjuk a bázist, majd a megfelelő aldehidet adott esetben megfelelő oldószerben és adott esetben az elegyet felmelegítjük. A feldolgozás ismert módon, extrahálással, kromatografálással és/vagy kristályosítással történik.

HU 205 937 Β

A Wittig-reakció speciális eljárásváltozatai továbbá a következő helyeken találhatók:

J, Fuhrhop és G. Penzlin: Organic Synthesis, Verlag Chemie, 1983, 26-35. oldal; R. K. Mackie és D. M. Smith; Guidebook to Organic Synthesis, Longman Group Limited, 1982, 93-99. oldal, H, 0. House; Stereochemistry of the Wittig-Reaction with stabilized Ylides; J. Org. Chem. 29, 3327-3333 (1964).

b) eljárás

Előnyösnek mutatkozott, hogy ha az aminosavakat aktiváljuk, majd a β-laktámokat aminokkal képezett só formájában oldva összekapcsoljuk. Különösen előnyös a (VI) általános képletű karbonsavak aktiválása (a) (VIII) általános képletű szulfonsav-származékokkal vagy (b) klórhangyasav-észterekkel, előnyösen klórhangyasav-etil-észterrel, és így (IX) általános képletű anhidrideket kapunk, a 4. reakcióvázlat szerint.

A (VIII) illetve (IXa) képletben T jelentése R¹⁹-SO₂-O- vagy halogénatom és R¹⁹jelentése legfeljebb 10 szénatomos, adott esetben fluor-, klóratommal, cianocsoporttal, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy' brómatommal, cianocsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, nitro-, trifluor-metil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Ha R¹⁹ szubsztituált, akkor előnyösen 1-3 szubsztituenst, különösen előnyösen a fentieket tartalmazza. Különösen előnyösen R¹⁹ metil- vagy para-tolil-csoportot jelent.

A (IXa, b) általános képletű vegyes anhidrideket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű karbonsavat és 1-1,4 ekvivalens amint feloldunk egy oldószerben és 1-1,2 ekvivalens (VIII) általános képletű szulfonsav-származékkal vagy klór-hangyasav-észterrel reagáltatjuk.

Oldószerként valamennyi oldószer megfelel, amely nem változik a reakciókörülmények között. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán, vagy tetrahidrofurán vagy szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform, vagy tetraklór-metán, vagy amidok, például dimetil-formamid vagy hexametilfoszforsav-triamid vagy acetonitril vagy aceton vagy ezen oldószerek elegyeit is használhatjuk.

Aminként alkalmazhatunk tercier aminokat, például trietil-amint, etil-diizopropil-amint vagy tributil-amint, továbbá térben gátolt szekunder aminokat, például diizopropil-amint. A nevezett aminok elegyeit is alkalmazhatjuk.

A reakciókat -80 °C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre. Az aktiválást előnyösen metánszulfonsav-kloriddal végezzük dimetil-formamidban -40 és -60 °C között 0,2-24, előnyösen 0,5-5 óra alatt.

A (VII) általános képletű vinil-cefalosporin-aminok feloldásához a (IX) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószereket vagy vizet használhatunk és bázisként is az ott megnevezett aminok jöhetnek szóba.

Különösen előnyös a (VI) általános képletű karbonsavak aktiválása oly módon, hogy aktív észterré alakítjuk a vegyűleteket például diciklohexil-karbodiimiddel adott esetben N-hidroxi-szukcinimid vagy 1-hidroxibenztriazol jelenlétében.

Oldószerként valamennyi oldószert használhatjuk, melyek a (IX) általános képletű anhidridek előállításánál szerepelnek.

A reakciókat -30 és +100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Előnyösen 1-hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel aktiválunk dimetil-formamidban 2-6 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd a kivált diciklohexil-karbamidot leszívatjuk és (VII) általános képletű vinil-cefalosporin-aminnal reagáltatjuk aminsó oldata formájában 2-24 óra alatt. A (VII) általános képletű vinil-cefalosporin-aminok feloldásához a (IX) általános képletű vegyületek előállításánál használt oldószereket és bázisként az ott használt aminokat alkalmazhatjuk.

Kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű aldehideket használunk, melyek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (Houben-Weyl: „Methoden dér organischen Chemie” VII/1. kötet E/2).

A kiindulási anyagként használt (V) általános képletű cefalosporin-aldehidek ismertek vagy ismert módon a megfelelő 3-hidroxi-metil-cefalosporin-vegyületek oxidálásával állíthatók elő. Oxidálőszerként króm-trioxidot használhatunk acetonban (Jones-reagens) ennek leírását például megtalálhatjuk a következő irodalmi helyen: J. A. Webber, J. L. Ott és R. T. Vasileff J. Med. Chemistry 18, 986 (1987).

A kiindulási anyagként használt foszfónium-vegyületek ismertek vagy ismert módon előállítbatók (Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, V/lb kötet, 383, valamint 872. XII/1 kötet, 33, 1967).

A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű szubsztituált cefalosporin-vegyületek részben újak.

A (II) általános képletű szubsztituált cefalosporinvegyületek előállítását az jellemzi, hogy egy (X) általános képletű halogén-metil-cefalosporin-vegyületet ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti és

Z jelentése halogén, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom oldószer nélkül vagy inért oldószerben (XI) általános képletű foszfor-vegyülettel - ahol X jelentése (Xla), (Xlb) vagy (XIc) képletű foszforvegyület - ahol

R¹⁷és R¹⁸ azonos vagy különböző és lehet alkil-, fenil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoportreagáltatunk: 5. reakcióvázlat.

Inért oldószerként a szokásos szerves oldószereket használhatjuk, amelyek a reakciófeltételek mellett nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, butil-metil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetil-éter vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj frakciók vagy halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform, széntetraklorid vagy klórbenzol vagy etil-acetát, aceton, metil-formamid, hexa4

HU 205 937 B metil-foszforsav-triamid vagy dimetil-acetamid. A fenti oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.

A reakciót általában 0-150, előnyösen +20-+130 °C között hajtjuk végre. A reakciót atmoszferikus, magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is végezhetjük, rendszerint atmoszferikus nyomáson dolgozunk.

A reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy a halogén-metil-cefalosporin-vegyületet és a foszfor-vegyületet inért oldószerben összekeverjük vagy adott esetben felmelegítjük. A foszforvegyületet általában 1-5, előnyösen 1-2 mól mennyiségben használjuk 1 mól klór-metil-cefalosporin-vegyületre számítva.

A találmány szerinti eljárás során különösen előnyösnek mutatkozott, hogyha halogén-metil-cefalosporin-vegyületként a megfelelő jódvegyületeket alkalmazzuk (X = I), melyeket a megfelelő klór-metil-, illetve bróm-metil-vegyületekből állítunk elő nátrium-jodidos kezeléssel dimetil-formamidban vagy acetonban. Ezenkívül a klór-metil-, illetve bróm-metil-vegyületek alkalmazásánál a jódvegyületté alakítást és a foszforvegyülettel történő reagáltatást egyedényes reakcióval hajhatjuk végre. Ehhez a megfelelő bróm-metil-, illetve klór-metil-cefalosporin-vegyületet alkalmas oldószerben, például éterben, etil-acetátban, szénhidrogénben, klórozott szénhidrogénben, előnyösen acetonban reagáltatjuk nátrium-jodiddal és a megfelelő foszforvegyülettel.

A kiindulásként használt (X) általános képletű halogén-metil-cefalosporin-vegyületek újak.

Azt találtuk, hogy a (X) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogyha egy (VI) általános képletű karbonsav - ahol R¹ és R² jelentése a fenti -, és R³’ amino védőcsoport a karboxilcsoportját aktiváljuk oly módon, hogy például klórhangyasav-etilészterrel, klórhangyasav-izobutilészterrel vagy metánszulfonsav-kloriddal vegyes anhidriddé alakítjuk vagy savhalogeniddé alakítjuk vagy aktivált észtert képezünk például N-hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel - majd (ΧΠ) általános képletű β-laktám-vegyülettel - ahol R⁴ és Z jelentése a fenti - reagáltatjuk és adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk és a kívánt sókat vagy a sókból a szabad savakat állítjuk elő.

A (VI) általános képletű karbonsavakat a (XII) általános képletű β-laktám-vegyületekkel összekapcsoljuk és erre a reakcióra sok ismert módszert alkalmazhatunk a cefalosporin-, illetve penicillin-kémiából. Előnyösnek mutatkozott, hogy ha a (VI) általános képletű karbonsavakat amino-védőcsoport nélkül aktiváljuk, majd (XII) általános képletű β-laktám-vegyülettel reagáltatjuk, melyeket aminnal oldatba viszünk só formájában.

Különösen előnyösnek mutatkozott, ha a (VI) általános képletű karbonsavakat

a) (VIH) általános képletű szulfonsav-származékkal vagy

b) klórhangyasav-észterrel, előnyösen klórhangyasav-metil-észtemel aktiváljuk és így (IXa) és (IXb) képletű anhidrideket kapunk a 6. reakcióvázlat szerint. A (VIII) illetve (IXa) képletben

T jelentése R¹⁹-SO₂-O- vagy halogénatom és R¹⁹jelentése legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciano-csoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, nitro-, trifluor-metil-, vagy fenil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Ha R¹⁹ szubsztituált, akkor előnyösen a fenti szubsztituenseket hordozza, mégpedig 1-3 szubsztituenst. Különösen előnyös R¹⁹ jelentésében a metil- vagy para-tolil-csoport.

A (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyes anhidrideket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű karbonsavat 1-1,4 ekvivalens aminnal együtt oldószerben oldunk és 1-1,2 ekvivalens (VHI) általános képletű szulfonsav-származékkal vagy klórhangyasavészterrel reagáltatunk.

Oldószerként olyan oldószereket használhatunk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak, ilyenek például az éterek, például dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform vagy tetraklór-metán, vagy amidok, például dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid vagy acetonitril vagy aceton. Az oldószerek elegyét is használhatjuk.

Aminként tercier aminokat, például trietil-amint, etil-diizopropil-amint vagy tributil-amint vagy szférikusán gátolt szekunder aminokat, például diizopropilamint alkalmazhatunk. A fenti aminok elegyeit is használhatjuk.

A reakciót -80 °C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre, előnyösen az aktiválást metánszulfonsav-kloriddal, dimetil-formamidban -40 és -60 °C között 0,2-24 óra hosszat, előnyösen 0,5-5 óra hosszat hajtjuk végre.

A (XII) általános képletű β-laktám-vegyület feloldásához a (IX) általános képletű vegyületeknél használt oldószert vagy vizet és bázisként az ott felsorolt aminokat használjuk. Különösen előnyös, ha a (VI) általános képletű karbonsavat aktív észterré alakítással, például diciklohexil-karbodiimiddel, adott esetben N-hidroxi-szukcinimid vagy N-hidroxi-benztriazol jelenlétében aktiváljuk. Oldószerként valamennyi, a (IX) általános képletű anhidridek előállításához használt oldószert alkalmazhatjuk. A reakciót -30 és +100 °C között hajtjuk végre, előnyösen 1-hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 2-6 óra hosszat aktiválunk, majd a kivált diciklohexil-karbamidot leszívatjuk és a (XII) általános képletű β-laktámmal reagáltatjuk aminsója formájában 2-24 óra alatt.

A (XII) általános képletű β-laktám feloldásához a (IX) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószereket és bázisként az ott megadott aminokat használhatjuk. A kiindulási anyagként használt (VI) általános képletű karbonsavak ismertek vagy ismert módon előállíthatők; lásd a 3 508 258 számú NSZKbeli közrebocsátási iratot.

HU 205 937 B

A kiindulási anyagként alkalmazott (VII+XII) általános képletű amino-p-laktámok részben ismertek vagy ismert módon előállíthatok (3 402642 számú NSZKbeli közrebocsátási irat), 4639 448 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Az (I) általános képletű vegyületek alacsony toxicitás mellett széles antibakteriális spektrumban hatnak Gram-pozitív és Gram-negatív csírák ellen. Ezen tulajdonságaik révén lehetővé válik alkalmazásuk, mint kemoterapeutikumok a humán- és állatgyógyászatban.

A találmány szerint előállított vegyületek a mikroorganizmusok igen széles spektruma ellen hatásosak. Segítségükkel Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokat és bakíériumszerű mikroorganizmusokat lehet legyőzni, valamint gátolhatok az ezen kórokozók által előidézett betegségek, illetve gyógyíthatók és/vagy javíthatók. Különösen hatásosak a vegyületek baktérium és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen. Ezáltal lokális és szisztemikus fertőzések megelőzésére és gyógyítására alkalmasak a humán- és állatgyógyászatban olyan betegségek esetében, melyeket ezek a kórokozók idéznek elő.

Lokális és/vagy szisztemikus betegségek kezelhetők és/vagy gátolhatók például a következő kórokozók vagy kórokozók elegye esetében:

Gram-pozitív coccusok, például Staphylococcusok (Staph. aureus, Staph. epidermidis) és Streptococcusok (Strcpt. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); Gram-negatív coccusok (Neisseria gonorrhoeae) és Gram-negatív bacillusok, például enterobakter-félék, például Escherichia coli, Haemophilus influenzáé, citrobakterfajok, (Citrob. freundii, Citrob. divemis), Salmonella és Shigella, továbbá klebsiellák (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), enterobaktériumok, (Ént. aerogenes, Ént. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgáris), Providencia, Yersinia, valamint Acinetobacter fajok. Ide tartoznak még a Pseudomonas rendhez tartozó: (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) és a szigorúan vett anaerob baktériumok, például Bacteroides fragilis, Peptococcus, Peptostreptococcus rend képviselői, valamint a Clostridium rend, és mikoplazmák (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealytícum) és a mikobaktériumok, például Mycobacterium tuberculosis.

Különösen hatásosak a Staphylococcusok, Streptococcusok, Enterococcusok és Haemophilus influenzáé ellen. Parenterális vagy különösen orális adagolás esetén az új vegyűleteket hatásosan alkalmazhatjuk olyan mikroorganizmusok ellen, mint Staphylococcus, Streptococcusok, Enterobakter-fajok, Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, anaerob baktériumok (például bacteroides) és Proteus.

A fenti kórokozó-felsorolás csak példaszerű és nem korlátozó jellegű. A megnevezett kórokozók vagy vegyes fertőzések által okozott betegségek, melyek ellen sikeresen alkalmazhatjuk a találmány szerint előállított vegyűleteket, gyógyítás vagy gátlás céljából, például a következőket adjuk meg: fertőzéses betegségek embernél, például fülgyulladás, garathurut, tüdőgyulladás, hashártyagyulladás, vesemedencegyulladás, hörgőgyulladás, (akut vagy krónikus) hólyaggyulladás, endocarditis, szisztémás-fertőzések, szeptikus-fertőzések, felső légúti megbetegedés, diffúz panbronchiolitis, tüdő emfizéma, vérhas, bélgyulladás, májtályog, húgycsőgyulladás, prosztatagyulladás, mellékheregyulladás, gyomorbélfertőzések, csont- és végtagfertőzések, cisztás fibrózis, bőrfertőzések, operáció utáni sebfertőzések, tályogok, kötőszövetgyulladás, sebfertőzések, fertőzött égési sebek, égési sebek, szájfertőzések, fogműtét utáni fertőzések, csontvelőgyulladás, fetőzéses ízületi gyulladás, epehólyaggyulladás, vakbélgyulladással járó hashártyagyulladás, epeutak gyulladása, hason belüli tályogok, hasnyálmirigygyulladás, melléküreggyulladás, mastoiditis, emlőgyulladás, mandulagyulladás, tífusz, agyhártyagyulladás, és az idegrendszeri fertőzések, méhkürtgyulladás, méhnyálkahártyagyulladás, genitális fertőzések, medence hashártyájának gyulladása és szemfertőzések.

Az embernél fellépő bakteriális fertőzéseken kívül más fajták is kezelhetők, például sertés: coli hasmenés, enterotoxémia, szepszis, vérhas, szalmonellafertőzés, méhgyulladás-emlőgyulladás, agalaktia-szindróma, emlőgyulladás;

kérődzők (szarvasmarha, juh, kecske): hasmenés, szepszis, bronchopneumonia, szalmonella, pasztorella, mikoplazmózis, genitális fertőzések;

ló: bronchopneumonia, csikóbénulás, gyermekágyi és gyermekágy utáni fertőzések, szalmonella, kutya és macska: bronchopneumonia, hasmenés, bőrgyulladás, szemgyulladás, húgyutak fertőzése, prosztatagyulladás;

szárnyas (tyúk, gyöngytyúk, fürj, galamb, díszmadár stb.): mikoplazmózis, E. coli-fertőzések, krónikus légúti megbetegedések, szalmonella, pasztorella, papagájkor.

A haszon- és díszhalak tenyésztésénél fellépő bakteriális megbetegedéseknél ugyanígy alkalmazhatók, és itt az antibakteriális spektrum kiterjed a fenti kórokozókon kívül további kórokozókra, ilyenek például a pasztorella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Coyrebaktériumok, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsien, Yersinia.

A találmányhoz tartozik a nem-toxikus inért, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerint előállított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is, ezek a készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítményeket dózisegységekben állítjuk elő. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagokat tablettákká, drazsékká, kapszulákká, pirulákká, kúpokká és ampullákká alakítjuk, melyek hatóanyagtartalma egy egyszerű dózis töredékének vagy sokszorosának felel meg. A dózisegységek, például egy, kettő, három vagy négy egyszerű dózist vagy 1/2-ed, 1/3-ad, vagy 1/4-ed egyszeri dózist tartalmaznak. Az egyszeri dózis előnyösen azt a hatóanyagmennyiséget tartalmazza, amely egyszeri alkalmazással adagolható a páciesnek és rendszerint egynapi dó6

HU 205 937 Β zisnak vagy annak felének vagy egyharmadának vagy egynegyedének felel meg. Nem-toxikus, inért gyógyászatilag elfogadható hordozókon szilárd, félig-szilárd vagy folyékony hígítószereket, töltőanyagokat vagy formálási segédanyagokat értünk.

Előnyös gyógyszerkészítmények a tabletták, drazsék, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók, paszták, kenőcsök, gélek, krémek, emulziók, púderek és spray-k.

A tabletta, drazsé, kapszula, pirula és granulátum a hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmazhatja a szokásos hordozókkal együtt, ilyenek például (a) töltőanyag, például keményítő, tejcukor, nádcukor, glükóz, mannit és kovasav, (b) kötőanyag, például karboxi-metil-cellulóz, alginát, zselatin, polivinil-pirrolidon, (c) nedvességtartó szer, például glicerin, (d) szétesést elősegítő szer, például agar-agar, kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, (e) oldáskésleltető szer, például paraffin és (f)' felszívódást gyorsító szer, például kvatemer ammónium-vegyületek, (g) nedvesítőszer, például cetilalkohol, glicerin-monosztearát, (h) adszorpciós szer, például kaolin és bentonit, (i) csúszást elősegítő szer, például talkum, kalcium- és magnézium-sztearát és szilárd polietilén-glikolok vagy az (a)-(i) alatt felsorolt anyagok elegyei.

A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat és granulátumokat a szokásos, adott esetben opakizáló szereket tartalmazó bevonattal láthatjuk el és a készítmények olyan összetételűek is lehetnek, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat kizárólag vagy túlnyomórészt a béltraktus egy meghatározott részében, adott esetben késleltetve adják le és ehhez beágyazó maszszát, például polimeranyagot és viaszt alkalmazhatunk. A hatóanyagot vagy a hatóanyagokat adott esetben egy vagy több megadott hordozóval együtt mikrokapszulázott formában is előállíthatjuk.

A kúpokat a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett vízoldékony vagy vízben oldhatatlan hordozókkal is összekeverhetjük, például polietilén-glikollal vagy zsírral, például kakaózsírral és magasabb szénláncú észterrel, például 14 szénatomos alkohol 16 szénatomos zsírsavval képezett észterével vagy ezen anyagok elegyét is tartalmazhatják.

A krémek, kenőcsök és pépek, valamint a gélek a hatóanyagok mellett tartalmazhatnak szokásos hordozókat, például állati és növényi zsírokat, viaszt, paraffint, keményítőt, tragantmézgát, cellulóz-származékokat, polietilén-glikolt, szilikont, bentonitot, kovasavat, talkumot és cinkoxidot vagy ezen anyagok elegyét

A púder és spray a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett tartalmazhat szokásos hordozókat, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot, poliamidport vagy ezen anyagok elegyét. A spray-k még a szokásos hajtóanyagokat, például klór-fluor-szénhidrogéneket is tartalmazhatnak.

Az oldatok és emulziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozókat, például oldószert, oldószer-közvetítőt vagy emulgeátort, például vizet, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzilalkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajokat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat, szezámolajat, glicerint, glicerin-formáit, tetrahidrofurfuril-alkoholt, polietilénglikolt, a szorbitán zsírsavészterét vagy ezen anyagok elegyét tartalmazhatják.

A parenterális alkalmazásra az oldatok és emulziók steril és vérizotóniás formában is előfordulhatnak. A szuszpenziók a hatóanyag, illetve hatóanyagok mellett szokásos hordozókat tartalmazhatnak, például folyékony hígítót, például vizet, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendálószert, például etoxilezett izosztearilalkoholt, polioxi-etilén-szorbitot és szorbitán-észtert, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantmézgát vagy ezen anyagok elegyét.

A felsorolt kikészítési formák tartalmazhatnak még színezőanyagot, konzerválóanyagot, valamint szag- és ízjavító adalékokat, például fodormentaolajat, eukaliptuszolajat, édesítőszert, például szacharint.

A gyógyhatású vegyületeket a fent megadott gyógyászati készítményekben, előnyösen 0,1-99,5, előnyösen 0,5-95 tömeg% koncentrációban alkalmazzuk az össztömegre vonatkoztatva. A gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított hatóanyagokon kívül további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények előállítása ismert módon történik, például úgy, hogy a hatóanyagot, illetve hatóanyagokat a hordozóval, illetve hordozókkal elkeverjük ismert módon.

A fenti készítményeket embernél és állatnál adagolhatjuk orálisan, rektálisan, parenterálisan (intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután) intracisztemálisan, intravaginálisan, intraperitoneálisan vagy lokálisan (púder, kenőcs, cseppek) és a testüregek és üregek fertőzéseinek gyógyítására alkalmazhatjuk. Alkalmas készítmények az injekciós oldatok, oldatok, szuszpenziók orális adagolásnál, gélek, öntött készítmények, emulziók, kenőcsök vagy cseppek. Lokálisan oftalmológiai és dermatológiai készítmények, ezüst és más sók, orrcseppek, szemkenőcsök, púderek vagy oldatok alkalmazhatók. Az állatoknál a felvétel történhet a táplálékon vagy ivóvízen keresztül is megfelelő formában.

Alkalmazhatók továbbá gélek, porok, púderok, tabletták, retard-tabletták, premixek, koncentrátumok, granulátumok, pelletek, boluszok, kapszulák, aeroszolok, spray-k, inhalátumok embernél és állatnál. Bedolgozhatók továbbá a találmány szerint előállított vegyületek más hordozókba is, például műanyagokba, lokális terápiánál műanyag láncokba, kollagénbe vagy csontcementbe. Általában előnyösnek mutatkozott a humánés állatgyógyászatban egyaránt, hogyha a hatóanyagokat 0,5-500, előnyösen 5-100 mg/testtömeg-kg összmennyiségben alkalmazzuk 24 óránként, adott esetben több egyszeri adagolás formájában, hogy a kívánt eredményt elérjük. Egy egyszeri adag a hatóanyagot 1-80, előnyösen 3-30 mg mennyiségben tartalmazza testtömeg-kg-onként. Szükség lehet eltérni a fent megadott

HU 205 937 B dózisoktól, mégpedig a kezelendő egyén fajtájától vagy testtömegétől, a betegség fajtájától, és súlyosságától, a készítmény fajtájától, a gyógyszer adagolási módjától és az adagolás intervallumától, illetve időtartamától függően.

Bizonyos esetekben a fent megadott hatóanyagmennyiségnél kevesebb is elegendő, más esetekben azonban ezt a hatóanyagmennyiséget túl kell haladni. Az optimális dózis és a hatóanyag adagolási módja a szakember tudásából következik.

Az új vegyületeket a szokásos koncentrációkban alkalmazhatjuk a táplálékkal, illetve táplálékkészítményekkel, illetve ivóvízzel együtt. Megakadályozható ezáltal a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzés vagy gyógyítható és/vagy javítható, ezáltal a tápanyag értékesítés javítható és a növekedés fokozható.

A találmány szerint előállított vegyületeket a hatásspektrum szélesítése céljából alkalmazzuk egyrészt, másrészt különösen a β-laktamáz-képző baktériumoknál hatásnövekedést kívánunk elérni és e célból más antimikrobiális anyaggal és laktamáz inhibitorral, például penicillinekkel, melyek különösen penicillináz-ellenállók és klavulánsavval kombinálhatók. Egy ilyen kombináció például az oxacillinnel vagy dioxacillinnel képzett kombináció.

A hatásspektrum szélesítése és a hatás növekedése eléréséhez kombinálhatók a vegyületek aminoglikozid antibiotikumokkal, például gentamicinnel, sziszomicinnel, kanamicinnel, amikacinnel vagy tobramicinnel is.

Előállítási példák

I. példa

7-Amino-3-klór-meíil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter (27) képletű vegyűlet g (0,0972 mól) 7-fenil-acetamido-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter 500 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 19,64 ml (0,242 mól) piridint adunk. Lehűtjük -20 °C-ra, majd hozzáadunk 40,48 g (0,0972 mól) foszfor-pentakloridot és 5 percig keverjük -20 °C-on. 0 °C-ra melegítjük jeges fürdővel és 10 percig keverjük, majd vízfürdőn 15 °C-ra melegítjük és 1 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet -70 °C-ra hűtjük és gyorsan hozzáadunk 720 ml hideg metanolt. Ezután 5 percig -70 °C-on, 10 percig 0 °C-on és 25 percig + 15 °C-on keverjük. Ezt követőleg az oldatot vákuumban erősen bepároljuk és 1400 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. Az oldatot 3-szor extraháljuk metilén-kloriddal, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 500 g kovasavgélen (Kieselgel 60 0,04-0,63 mmól) metilén-kloriddal kromatografáljuk, termelés: 29,0 g (72%).

Analízis a C₂₁H₁₉G1N₂O₃S képlet alapján (414,9):

NMR (CDC1₃): δ-2,06 (s, 2H); 3,45 (d, 1H); 3,62 (d, 1H), 4,25-4,41 (q, 2H); 4,75 (d, 1H); 4,93 (d, 1H); 6,97 (s, 111); 7,25-7,46 (m, 1011) ppm.

2. példa

D-7-[2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-(2-aminobenztiazol-6-il)-acetamido]-3-klór-metil-3-cefem-4karbonsav-benzhidril-észter (28) képletű vegyidet

28.3 g (0,0875 mól) D-a-terc-butoxi-karbonil-amino-a-(2-amino-benztiazol-6-il)-ecetsav és 24,1 g (0,058 mól) 7-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter(l. példa) 136 ml tetrahidrofuránnal és 77 ml dimetilformamiddal készített elegyéhez hozzáadjuk 18,07 g (0,0875 mól) N,N’-diciklohexilkarbodiimid 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-on, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot 1200 ml etilacetátban szuszpendáljuk, 10 percig keverjük, majd az oldhatatlan komponenseket leszívatva elválasztjuk. Az etil-acetátot ledesztillálva a maradékot Kieselgel 60-on (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Eluálószerként toluol és etil-acetát 1: 1 arányú elegyét használjuk. Kitermelés: 17,6 g (42%)

Analízis a C3₅H3₄C1N₅S₂O₆ képlet alapján (720,3)

NMR (DMSO): 5= 1,37 (s, 9H); 3,46 (q, 1H); 3,64 (d, 1H); 4,32-4,43 (q, 2H), 5,11 (d, 5 Hz, 1H); 5,31 (d, 1H); 5,8-5,86 (q, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,15-7,5 (mm, 14H); 7,67 (s, 1H) ppm.

3. példa

D-7-[2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-(2-aminobenztiazol-6-il)-acetamidoJ-3-jódmetil-3-cefem-4karbonsav-benzhidril-észter (29) képletű vegyűlet

20.3 g (0,0282 mól) D-7-[2-(terc-butoxi-karbonilamino)-2-(2-amino-benzotiazol-6-il)-acetamido]-3klór-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter (2.

példa) és 12,68 g (0,0846 mól) nátriumjodid 300 ml acetonnal készített keverékét 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban felvesszük, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Termelés 22 g.

A vegyületet közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.

4. példa

D-7-[2-(terc-Butoxi-karboml-amino)-2-(2-aminobcnzotiazol-6dl)-acetamido]-3-(trifeml-foszfomo)metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter-jodid (30) képletű vegyűlet g (0,0271 mól) D-7-[2-(terc-butoxi-karbonilamino)-2-(2-amino-benzotiazol-6-il)-acetamido]-3jód-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzliidril-észtert (3. példa) és 21,32 g (0,0813 mól) trifenil-foszfint 500 ml etil-acetátban keverünk szobahőmérsékleten 1 óra hosszat. A termék 30 perc múlva kiválik. Az elegyet csökkentett nyomáson 150 ml-re bepároljuk és a koncentrátumot 500 ml éterrel vegyítjük. A kapott csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. Termelés: 19,6 g (67%)

HU 205 937 Β

Analízis a C₅₃H₄9lN₅O₆PS2 képlet alapján (1074,1)

NMR (DMSO): δ =1,35 (s, 9H); 3,32-3,42 (4d, 2H); 4,81-4,93 (t, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,33 (d, 1H); 5,72-5,79 (q, 1H); 6,24 (s, 1H); 7,2-7,49 (mm, 15H); 7,6-7,79 (m, 15H) ppm.

5. példa

D-7-[2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-(2-aminobenztiazol-6-il)-acetamido]-3-[(Z)-2-áklopropil-vinil]-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter (31) képletű vegyület

6,08 g (0,07 mól) lítium-bromid 50 ml dimetil-formamiddal és 150 ml metilén-kloriddal készített hideg oldatához -5 °C-on 6,34 g (0,091 mól) ciklopropánkarboxaldehidet és 7,6 g (0,007 mól) D-7-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(2-amino-benzotiazol-6-il)-acetamido]-3-(trifenil-foszfonio)-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter-jodidot (4. példa) adunk. Az elegyet 20 óra hosszat keverjük -5 °C-on, majd 5 óra hosszat szobahőmérsékleten. Az oldatot vákuumban 50 ml-re bepároljuk és 500 ml etil-acetát és 200 ml víz oldószer elegyében megosztjuk. A felső réteget elválasztjuk és vizes konyhasó oldattal egyszer mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztillálva a maradékot toluolban felvesszük és 0,040,063 mm-es Kieselgellel töltött oszlopra visszük, először toluollal, majd toluol és etil-acetát 5:1 arányú elegyével, majd toluol és etil-acetát 1: 1 arányú elegyével eluáljuk. Termelés 3,0 g (57,5%).

Analízis a C₃₉H₃₇N₅O₆S₂ képlet alapján számított: C% 63,48; H% 5,33; N% 9,49; S%8,69; talált: 62,8; 5,01; 9,18; 7,93.

6. példa

D-7-[2-(Amino-benzotiazol-6-il)-glicil-amido]-3[(Z)-2-áklopropil-vinil]-3-cefem-4-karbonsav, ászizomer (32) képletű vegyület

2,9 g (3,9 mmól) D-7-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(2-amino-benzotiazol-6-il)-acetamido]-3-[(Z)2-ciklopropil-vinil]-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert (5. példa) feloldunk 20 ml metilén-kloridban, elegyítjük 40 ml trifluor-ecetsavval és 60 percig mágnesesen keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban eltávolítjuk a metilén-kloridot és a trifluor-ecetsavat és a visszamaradó félig szilárd piros olajat éterrel eldörzsöljük, szívatjuk és éterrel mossuk. A világossárga trifluor-acetátot vákuumban szárítjuk, majd 100 ml vízben szuszpendáljuk, a sárga pelyheket Kieselguron keresztül leszívatjuk és 30 ml vízzel mossuk, A még enyhén zavaros oldatot még egyszer szűrjük membránszűrőn keresztül (millipore, 0,45 pm). A szűrletet RP-18-oszlopra szivattyúzzuk. (Hibar 250-25, Merck) Az oszlopot először 200 ml vízzel (1. frakció), majd 400 ml 5%-os metanollal (2. frakció), végül 10%-os metanollal eluáljuk és eközben 300 ml-es frakciókat gyűjtünk (3-12. frakció)

A frakciókat analitikus nagynyomású folyadékkromatográfiásán megvizsgáljuk és a 6-10. frakciókat, melyek a kívánt csúcsot tartalmazzák, egyesítjük. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk és liofilizáljuk. Termelés 480 mg (25%).

Analízis a C₂₁H₂₁N₅O₄S₂ képlet alapján (471,5):

NMR (DCOOD): δ = 0,48 (m, 2H); 0,81 (m, 2H); 1,37-1,48 (m, 1H); 3,48-3,68 (q, 2H); 5,1-5,18 (t, 1H); 5,28 (d, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,15-6,2 (d, 1H); 7,8 (q, 2H); 8,12 (s, 1H) ppm.

7. példa

7-Fenil-acetamido-3-(trifenil-foszfonio)-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter-jodid (33) képletű vegyület

32,5 g (0,0609 mól) 7-fenil-acetamido-3-klór-metil3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert 300 ml acetonban oldunk és keverés közben elegyítjük 10,1 g (0,0674 mól) nátrium-jodiddal, majd 17,6 g (0,0671 mól) trifenil-foszfinnal. Másfél óra keverés után szobahőmérsékleten az oldhatalan anyagot leszívatással elválasztjuk és a tiszta anyalúgot 1000 ml éterbe keverjük. A kiváló fehér pelyhes terméket leszívatjuk, 300 ml éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Termelés 51 g (94%)

Analízis a C₄₇H₄₀INO₂O₄PS képlet alapján (886,8):

NMR (DMSO): δ = 3,51-3,61 (2, 4H); 4,93-5,05 (t, 1H); 5,22—5,33 (d és t, 2H); 5,7-5,76 (2, 1H); 6,26 (s, 1H); 7,21-7,46 (mm, 15H); 7,68-7,79 (m, 15H); 9,14 (d, 1H) ppm.

8. példa

7-Fenil-acetamido-3-[(Z)-2-ciklopropil-vinil]-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter (34) képletű vegyület

15,9 g (17,9 mmól) 7-fenil-acetamido-3-(trifenilfoszfonio)-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter-jodidot (7. példa) 250 ml háromnyakú lombikba helyezünk 100 ml metilén-kloridban és 17,5 g (250,6 mmól) ciklopropán-karbox-aldehidben. Az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 100 ml vizet, majd a pHértéket 8,6-on tartjuk állandóan 16,8 ml 1 n nátriumhidroxid 4 óra leforgása alatt történő hozzácsepegtetésével. A reakcióoldatot metilén-kloriddal hígítjuk, a szerves fázist leválasztjuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert elválasztjuk, ezután a metilénkloridos oldatot még 13 ml (233 mmól) ciklopropánkarboxaldehiddel elegyítjük és egész éjjel keverjük. Ezt követően az elegyet szárazra pároljuk, majd ismét kevés metilén-kloridban oldjuk, egy oszlopra visszük, amely 500 ml 0,04-0,063 mm-es Kieselgéllel töltött. 400 ml-es frakciókat különítünk el és analitikus nagynyomású folyadékkromatográfiásán valamennyi frakciót megvizsgáljuk a cisz-izomer vegyületre. Termelés

4,5 g (45,6%)

Analízis a C₃₃H₃₀N₂O₄S képlet alapján: számított: C% 71,97; H% 5,49; N% 5,09; S% 4,58; talált: 70,5; 5,11; 4,81; 4,05.

NMR (CDC1₃): δ = 0,19-0,25 (m, 1H); 0,34-0,42 (m, 1H); 0,63-0,78 (mm, 2H); 1,24-1,35 (m, 1H); 3,4-3,6 (dd, 2H); 3,66 (q, 2H); 4,87-4,93 (t, 1H); 5,01 (d, 1H); 5,77-5,81 (q, 1H); 6,08-6,12 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,27-7,41 (mm, 15H) ppm.

HU 205 937 Β

9. példa

7-Fenil-acetamido-3-[(Z)-2-ciklopropil-vinil]-3-cefem-4-karbonsav (35) képletű vegyület

12.5 g (0,0227 mmól) 7-fenil-acetamido-3-[(Z)-2ciklopropil-vinil]-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 23 ml metilén-kloridban 7,2 ml anizol hozzáadása alatt feloldjuk és 0 °C-ra hűtjük és 23 ml trifluorecetsavval elegyítjük. 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 46 ml vizet adunk hozzá. Ezt követőleg az oldatot 400 ml diizopropil-éterrel elegyítjük és 30 percig keverjük 0 °C-on. A kikristályosodott terméket leszívatjuk és diizopropil-éterrel mossuk. Termelés 6,9 g (79,1 %)

Analízis a C₂₂H₂₀N₂O₄S (384,45) képlet alapján:

NMR (DMSO): 5 = 0,39-0,47 (m, 2H); 0,75-0,83 (m, 2H); 1,44-1,60 (m, 1H); 3,55 (d, 2H); 3,61 (d, 1H); 3,77 (d, 1H); 4,93-5,04 (m, 1H); 5,16 (d, 1H); 5,595,69 (q, 1H); 6,08-6,15 (d, 1H); 7,20-7,35 (m, 5H) ppm.

10. példa

7-Amino-3-[(Z)-2-ciklopropil-vinil]-3-cefem-4-kai·bonsav (36) képletű vegyület g (0,0156 mól) 7-fenil-acetamido-3-[(Z)-2-ciklopropil-vinil]-3-cefem-4-karbonsavat 320 ml vízben szuszpendálunk és félig koncentrált ammóniaoldattal pH = 7,8-ra állítjuk, közben majdnem tiszta oldat keletkezik. Az oldatot 37 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 35 g penicillin-aciláz-gyantát. A reakcióelegyet pH - 7,8-ra titráljuk ammónia hozzáadásával és 5 óráig 37 °C-on tartjuk. Ezután a gyantát leszívatjuk és a szűrletet 50 ml-re bepároljuk. A bepárolt oldatot 2 n sósavval pH - 4,2-re állítjuk, eközben kiválik a termék, melyet leszívatunk és vízzel és acetonnal mosunk. Termelés: 3,6 g (86,7%).

Analízis a C₁₂H₁₄N₂O₃S képlet alapján (266,32):

NMR (DCOOD): 5 = 0,53-0,61 (m, 2H); 0,88-0,98 (m, 2H); 1,45-2,0 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,72 (d, 1H); 5,25-5,38 (t, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,44-6,50 (d, 1H) ppm.

11. példa

D-7-[(2-Amino-benzotiazol-6-il)-glicil-amido]-3[(Z)-2-ciklopropil-vinil]-3-cefem-4-karbonsav-ciszizomer (37) képletű vegyület

a) A prekurzorsav aktiválása

3,54 g (0,0103 mól) tiszta anyagnak megfelelő 4,12 g nátrium-D-a-[(l-metil-2-metoxi-karboniI-vinil)-amino]-(2-amino-benzotiazol-6-il)-acetátot (86%os tartalom) 30 ml dimetil-formamidban és 10 ml acetonitrilben feloldunk. A tiszta oldatot -70 °C-ra hűtjük és 5 csepp 3-(dimetil-amino)-propanoltés 1 ml (0,0104 mól) klőrhangyasav-etil-észtert adunk hozzá és 30 percig keverjük-60 °C-on.

b) A cefalosporin-komponens előállítása

2.5 g (9,39 mmól) 7-amino-3-[(Z)-2-ciklopropil-vinil]-3-cefem-4-karbonsavat 20 ml dimetil-formamidban é.s 7 mi acetonitrilben szuszpendálunk 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk kb. 9 ml 1 n nátronlúgot, amíg a pH 8,5-re be nem áll és tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot -50 °C-ra lehűtjük.

c) Kapcsolás, védőcsoport eltávolítása és a nyers bétáin izolálása

A b) pont szerint lehűtött cefalosporin-oldatot az a) pont szerinti prekurzorsav vegyes anhidridjének oldatához adjuk -60 °C-on. Ezután a hőmérsékletet 90 percig hagyjuk-10 °C-ra melegedni, hűtőfürdő nélkül és az oldatot 500 mg aktív szénnel és 500 mg Kieselgurral még 10 percig keverjük, miközben a hőmérséklet +10 °C-ra emelkedik. Az elegyet Seitz-filteren keresztül leszűrjük, kevés dimetil-formamiddal mossuk és a szűrletet 2 ml koncentrált sósavval 0 °C-on elegyítjük. 15 perc múlva az oldatot vákuumban koncentráljuk és a kivált sót leszívatjuk, kevés dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet 25%-os ammónia-oldattal pH = 4,6-ra állítjuk, majd 500 ml acetonba keverjük, miközben a nyers bétáin kiválik. A csapadékot leszívatjuk, acetonnal mossuk és az oldatot vákuumban szárítjuk. Termelés: 6,1 g.

d) Kromatográfia

A nyers betaint 80 ml vízben szuszpendáljuk és 2 n sósavval pH= 1,4-re állítjuk, tiszta oldatot kapunk. Az oldatot oszlopra visszük, amely 200 ml adszorbergyantával (LPG 4429 Lcwatit^R OC 1062, részecskenagyság 0,1-0,5 mm, Bayer) van töltve. Először 1300 ml vízzel eluáljuk az oszlopot, ezután a savat vízzel mossuk, amelyet folyamatosan dúsítunk 0,20%-os acetonnal. Összesen 18 frakciót gyűjtünk egyenként 200 ml eluátummal és a 9-15-ös frakciót analitikus nagynyomású folyadékkromatográfiás kontrollnak vetjük alá és a 915-ös frakciók eszerint a kívánt vegyületet tartalmazzák. A Z-ízomert tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetont vákuumban ledesztilláljuk és a vizes szűrletet liofilizáljuk. Termelés: 1,42 g (29%).

Analízis a C₂₎H_2IN₅O₄S₂. 3 H₂O képlet alapján (525,61) számított: C%48,0; H%5,18; N% 13,32; S% 12,20; talált: 47,9; 5,0; 12,5; 11,7.

NMR (DMSO): 5 = 0,48 (keskeny m, 2H); 0,81 (keskeny m, 2H); 1,37-1,48 (m, 1H); 3,48-3,68 (q, 2H); 5,1-5,18 (t, 1H); 5,28 (d, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,15-6,2 (d, 1H) 7,8 (q, 2H); 8,12 (s, 1H) ppm.

12. példa

7-Fenil-acetamido-3-[(trifenil-foszforán-ilidén)-metil]-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter (38) képletű vegyület

78,0 g (0,088 mól) 7-fenil-acetamido-3-(trifenilfoszfonio)-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter-jodid (7. példa) 400 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 14,0 g (0,132 mól) nátrium-karbonát 150 ml vízzel készített oldatát adjuk és hevesen keverjük 15 percig szobahőmérsékleten, A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, a vizes fázist még egyszer extraháljuk 200 ml metilén-kloriddal, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, Ámetilén-klorid-fázist szárazra pároljuk, a maradékot kb.

HU 205 937 Β

600 ml acetonban 1 óra hosszat keverjük. A terméket leszívatjuk és acetonnal alaposan mossuk. Termelés:

58,9 g (88,3%).

Analízis a C₄₇H₃₉N₂O₄SP (képlet alapján 758,8): NMR (DMSO): 8 = 2,4 (d, IH); 3,2 (d, IH); 3,49 (s, 2H); 5,1 (d, IH); 5,19-5,24 (q, IH); 5,43 (d, IH); 6,75 (s, IH); 7,2-7,49 (széles m, 15,H); 7,62-7,78 (m, 15H); 8,84 (d, IH) ppm.

13. példa

7-Fenil-acetamido-3-[(Z)-3-(3,3,3-trífluoro-propenU)]-3-cefem-4-karbonsav-benzhidríl-észter (39) képletű vegyület

385 ml metilén-klorid és 38,5 ml metanol oldatát elegyítjük 257 mg (1,13 mmól) para-benzoil-benzoesavval és az elegyet 8 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 32,5 g (0,332 mól) trifluor-acetaldehidet 10 perc alatt és eközben az oldat hőmérséklete +15 °C-ra melegedhet. 5 perccel az adagolás után 12,6 g (0,0166 mól) 7-fenilacetamido-3-[(trifenil-foszforán-ilidén)-metil]-3-cefem4-karbonsav-benzhidril-észtert (12. példa) adunk hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 4 óra hosszat 35 °C-on a nedvesség kizárása mellett és nitrogén áramban keverjük. A sötétpiros oldatot ezután szárazra pároljuk és a visszamaradó olajat éterrel elegyítjük, eközben lassan beindul a kristályosodás. Termelés: 6,2 g (64,6%)

Analízis a C_3IH₂₅F₃N₂O₄S képlet alapján (578,6): számított: C% 64,35; H%4,36;

talált: 63,72; 4,10;

számított: N%4,84; S% 5,54; F% 9,85; talált: 4,27; 5,02; 9,27.

14. példa

7-Amino-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluor-propenil)]-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter (40) képletű vegyület

6,0 g (0,0104 mól) 7-fenil-acetamido-3-[(Z)-3(3,3,3-trifluor-propenil)]-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert (13. példa) 64 ml metilén-kloridban oldunk, száraz jégfürdőn -40 °C-ra lehűtjük és egymás után 2,1 ml (0,026 mól) piridint és 2,17 g (0,0104 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá. 5 perc múlva hagyjuk felmelegedni -20 °C-ra, majd a hőmérsékletet 20 percen belül -10-re majd +10-re hagyjuk emelkedni. Az elegyet 1 óra hosszat +15 °C-on keverjük, majd lehűtjük-40 °C-ra, hozzáadunk-30 ’C-on 70 ml metanolt és 30 percig keverjük +10 °C-on. Az oldatot óvatosan bepároljuk, a kiváló olajat 600 ml metilén-kloridban oldjuk, belekeverjük 800 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba és 10 percig keverjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-klorid-szűrletet 400 ml kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk, először metilén-kloriddal, majd metilén-klorid metanolos oldatával eluáljuk (gradiens 10%-ig). Az eluátumot analitikusan nagynyomású folyadékkromatográfiával és vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. Ez utóbbinál a futtatószer metilén-klorid és metanol 100:1 arányú elegye. Termelés 3,4 g (71,1 %)

Analízis a C₂₃H_I9F₃N₂O₃S képlet alapján (460,5):

NMR (CDC1₃): 8 = 3,3 (d, IH); 3,48 (d, IH); 4,75 (d, IH); 4,98 (d, IH); 5,45-5,55 (d, -q, IH) 6,07 (d, IH); 6,96 (s, IH); 7,23-7,42 (m, 10H); 8,6 (d, 2H) ppm.

15. példa

7-Amino-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluor-propenil)]-3-cefem-4-karbonsav (41) képletű vegyület ml trifluor-ecetsav és 1,5 ml anizol 0 °C-ra lehűtött kevert oldatához 3,1 g (6,73 mmól) 7-amino-3[(Z)-3-(3,3,3-trifluor-propenil)]-3-cefem-4-karbonsavbenzhidril-észtert (14. példa) adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 °C-on vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot 100 ml éterrel 1 óra hosszat elkeverjük. A csapadékot leszívatjuk, 50 ml éterrel mossuk és a szűrési maradékot 3 óra hosszat szárítjuk, vákuumban. A trifluor-acetátot 20 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót +5 °C-ra hűtjük és 12 n sósavval a ph-értéket 0,2-0,4 közé állítjuk. A keletkezett tiszta oldatot lehűtjük 5 °C-ra és 300 mg aktív szénnel 10 percig keverjük. Kieselguron keresztül leszűrjük és 20 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szűrletet 5 °C-on 20%-os nátrium-hidroxiddal pH = 2,1-re állítjuk és a kivált terméket 1 óra hosszat állni hagyjuk jégszekrényben, hogy tökéletessé tegyük a kristályosítást. A kristálykását leszívatjuk, 20 ml vízzel és 80 ml acetonnal mossuk, vákuumban szárítjuk. Termelés: 1,45 g (73,2%).

Analízis a CkjHjFjN^S képlet alapján (294,3): számított: C% 40,81; H% 3,08; N%9,52;

S% 10,89; F% 19,37;

talált: 39,60; 2,91; 9,02;

10,18; 18,52.

16. példa

D-7-[(2-Amino-benzotiazol-6-il)-glicil-amido]-3[(Z)-3-(3,3,3-trifluor-propenil]-3-cefem-4-karbonsav-cisz-izomer (42) képletű vegyület

a) Aprekurzorsav aktiválása

1,63 g (4,75 mmól) nátrium-D-a-[(l-metil-2-metoxi-karbonil-vinil)-amino]-(2-amino-benzotiazol-6il)-acetát tiszta anyagnak megfelelő 95 %-os 1,72 g fenti anyagot 15 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 7 ml acetonitrillel hígítjuk. Az oldatot lehűtjük -70 ’Cra és egymás után 40 μΐ 3-(dimetil-amino)-propanolt és 0,456 ml (4,75 mmól) hangyasav-etil-észtert adunk hozzá és 20 percig keverjük -70 ’C-on.

b) A cefalosporin-komponens előállítása

1,4 g (4,75 mmól) 7-amino-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluorpropenil)]-3-cefem-4-karbonsavat (15. példa) 15 ml dimetil-formamidban és 7 ml acetonitrilben szuszpendálunk és 4,2 ml 1 n nátronlúg hozzáadásával szobahőmérsékleten 7,5 pH-ig terjedő pH-értéken tiszta oldattá alakítjuk. Az oldatot -20—30 °C-ra lehűtjük.

c) Kapcsolás, védőcsoport-eltávolítás és a nyers bétáin izolálása

A b) pont szerinti -20 °C-ra hűtött 3-trifluor-pro11

HU 205 937 Β penil-cefalosporin oldatot lassan hozzácsepegtetjük -70 °C-on az a) pont szerinti prekurzorsav vegyes anhidridjének oldatához és 10 percig keverjük -70 °C-on. Ezután az oldat hőmérsékletét 45 perc alatt hagyjuk 0 °C-ra emelkedni hűtés nélkül és 150 mg aktív szénnel és 500 mg Kieselgurral még 10 percig elkeverjük. Az elegyet Seitz-féle szűrőn leszűrjük, kevés dimetil-formamiddal mossuk, a szűrletet 1 ml koncentrált sósavval elegyítjük. Az oldat térfogatát 25 ml-re bepároljuk, eközben a kivált sókat elválasztjuk. A szűrletet mágneses keveréssel 25%-os ammónia-oldattal pH = 4-re állítjuk és 100 ml acetonnal elegyítjük. Eközben nyers bétáin keletkezik. A kivált terméket 10 percig keverjük, leszívatjuk, acetonnal mossuk és az anyagot vákuumban szárítjuk. Termelés: 1,9 g (74,5%).

A nyers betaint vízben szuszpendáljuk, félig koncentrált sósavval pH=l,2-nél oldatba visszük és 15 percig keverjük 190 mg aktív szénnel. Az elegyet Kieselgur ágyon keresztül leszívatjuk, 15 ml 0,1 n sósavval mossuk és a szűrletet Hibar 250-25, Merck RP-18as oszlopra szivattyúzzuk. Az oszlopot először vízzel, majd 5%-os metanollal eluáljuk. A frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiásán analitikusan megvizsgáljuk és a Z-izomer-származékot tartalmazó frakciókat egyesítjük, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a vizes oldatot liofilizáljuk, Termelés: 520 mg (31,7%).

Analízis a C₁₉H_!6F₃N₅O₄S₂.2 H₂O képlet alapján (535,5):

NMR (DCOOD): 8 = 3,21 (d. IH); 3,52 (d, IH);

5,19 (d, IH); 5,78-5,91 (m, 3H); 6,25 (d, 1); 7,81-7,9 (q,2H); 8,18 (s, IH) ppm.

17. példa

D-7-[(2-Amino-benzotiazol-6-il)-glicil-amido]-3[(E)-3-(3,3,3-trifluor-propenil)j-3-cefem-4-karbonsav, transz-izomer (43) képletű vegyület

A transz-izomer-vegyületet melléktermékként preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztással kapjuk egy Hibar-oszlopon (RP-18) a 16. példa metanoltartalmú eluátjaiból.

IR: (Nujol): 1780, 1690, 1620, 1520, v_max: 1740, 1380, 1350, 1280 cm·'

18. példa

D-7-[(2-Amino-benzotiazol-6-il)-glicil-amido]-3-[2(3-piridil)-vinil]-3-cefem-4-karbonsav-cisz-izomer (44) képletű vegyület

1,6 g megfelel 1,52 g (4,43 mmól) nátrium-D-a-[(lmetil-2-metoxi-karbonil-vinil)-amino]-(2-amino-benzotiazol-6-il)-acetátnak, amely 95%-os. Ezt a 16. példa analógiájára dimetil-formamid és acetonitril elegyében 0,425 ml (4,43 mmól) klórhangyasav-etil-észterrel katalitikus mennyiségű 3-dimetil-amino-propanol segítségével aktiváljuk és reagáltatjuk 1,34 g (4,43 mmól) 7-amino-3 - [2-(3 -piridil)-vini 1] -3-cefem-4-karbonsa vdimetil-formamiddal, acetonitrillel és nátronlúggal (1 n) képzett oldatával.

A nyers bétáin izolálása után a 16. példa analógiájára preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk a cisz-izomer vegyületet. Termelés: 735 mg (30,5%)

Analízis a C₂₃H₂₀N₆O₄S₂.2 H₂O képlet alapján (544,6)

IR (Nujol), max.; 1775, 1690,1620, 1530 cnr¹

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű β-laktám-vegyületek és sói - ahol

R' jelentése aminocsoport

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy in vivő lehasítható észtercsoport, előnyösen benzhidril és

R⁵ jelentése trifluor-metil-, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, piridil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű szubsztituált cefalosporin-vegyületet - ahol

R¹ jelentése a fenti és

R³ amino védőcsoport,

R⁴ karboxi védőcsoport és

X jelentése

R¹⁸ OR¹⁸

I I

-P(R¹⁷)Z“, -P-R¹⁷ vagy -P-OR'⁷

I 1 o o ahol

R¹⁷és R¹⁸ azonos vagy különböző és lehet alkil-, fenil- vagy tolilcsoport és

Z jelentése halogenidanion, előnyösen klorid-, bromid- vagy jodid inért oldószerben bázis jelenlétében (III) általános képletű aldehiddel - ahol R⁵ jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

b) egy (VI) általános képletű karbonsavat - ahol R¹ jelentése a fenti és

R³' amino védőcsoport a karboxilcsoport aktiválása után anhidriddé alakítva például klórhangyasav-etil-észterrel vagy klórhangyasav-izobutil-észterrel vagy metánszulfonsav-kloriddal vagy savhalogeniddé átalakítás után vagy aktivált észterré - például diciklohexil-karbodiimiddel, adott esetben N-hidroxi-benztriazol jelenlétében - alakítás után egy (VII) általános képletű vinil-cefalosporin-aminnal - ahol

R⁴ és R⁵ jelentése a fenti - reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk és a kívánt sókat vagy sókból a szabad savat előállítjuk.

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított vegyületet vagy sóját - ahol R¹, R³, R⁴, R⁵ jelentése az

1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

3. Eljárás állati takarmány és takaimányadalékok

HU 205 937 B előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R¹ és R³-R⁵ jelentése az 1. igénypont szerinti állatgyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és takarmánnyá vagy adalékká alakítjuk.