JPH0645627B2 - β−ラクタム化合物、その製造方法および薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 分子の３位置に異なる置換基を有する７−α−アミノア
シルセファロスポリンの種々な典型的化合物、例えばセ
ファレキシン(cephalexin)［７−（Ｄ−α−フエニルグ
リシルアミド）−３−メチル−セフェム−４−カルボン
酸、ＤＥ−ＯＳ（ドイツ国特許出願公開明細書）第２，
４３２，４８５号参照］、セファクロール(cefaclor)
［７−（Ｄ−α−フエニルグリシルアミド）−３−クロ
ロ−３−セフェム−４−カルボン酸、ＤＥ−ＯＳ（ドイ
ツ国特許出願公開明細書）第２，４０８，６９８号及び
同第２，７２８，５７８号参照］及びセファドロキシル
(cefadroxil)［７−（Ｄ−α−ｐ−ヒドロキシフエニル
グリシルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸、ＤＥ−ＯＳ（ドイツ国特許出願公開明細書）
第２，７１８，７４１号参照］は良好な抗生物質活性を
有することが公知である。

更に、経口作用を有する化合物として、３−アルケニル
−置換されたセファロスポリンがＤＥ−ＯＳ（ドイツ国
特許出願公開明細書）第３，４０２，６４２号及び米国
特許第４，６１９，９２５号に記載されている。

本発明は一般式（Ｉ） 式中、Ｒ^１は水素を表わすか、或いは炭素原子１０個ま
でを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキルまたは
アルケニルを表わし、該基はハロゲン、ヒドロキシル、
炭素原子６個までを有するアルコキシ、シアノ、スル
ホ、炭素原子６個までを有するアルキルスルホニルまた
は随時置換されていてもよいアリール或いは式−ＮＲ^６
Ｒ^７の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ^６及びＲ^７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子８個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１４個を有する
アラルキル、炭素原子７個までを有するアシルまたはア
ミノ−保護基を表わし、或いは Ｒ^１は炭素原子６〜１２個を有し且つハロゲン、シア
ノ、ニトロ、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていて
もよいアリールを表わすか、ハロゲン、各々の場合に炭
素原子８個までを有するアルコキシ、アルキルチオもし
くはアルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシル、
フエニルチオ、フエニルオキシ、ベンジルチオ、ベンジ
ルオキシ、スルホ、スルファモイル、−ＰＯ（Ｏ
Ｈ）_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＯＨ、グアニジノ、アミ
ジノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオまたはヘテ
ロシクリルオキシを表わし、該一連の複数環式基はピロ
リル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル、キノキサゾリル、キナ
ゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
チオモルホリニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリア
ゾリル及びテトラゾリルからなり、またこれらの基はメ
チル、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよ
く、或いはＲ^１は式−ＮＲ^６Ｒ^７を基を表わし、ここ
で、 Ｒ^６及びＲ^７は上記の意味を有し、 Ｒ^２は水素、各々の場合に炭素原子８個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはアミノを表わ
し、 Ｒ^３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ^４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、 Ｒ^５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニ
ル、各々の場合に炭素原子８個までを有するアルキルス
ルホニルもしくはアルキルスルホニルオキシ、フエニル
スルホニル、トリルスルホニル、フエニルスルホニルオ
キシ、トリルスルホニルオキシ、スルファモイルまたは
各アルキル基当り炭素原子６個までを有するジアルキル
スルファモイルを表わすか、炭素原子３〜８個を有し且
つ各々の場合に炭素原子６個までを有するアルキル、ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カルボキシ
ル、カルバモイル、ハロゲン、シアノまたはフエニルで
置換されていてもよいシクロアルキルを表わすか、３〜
６環員及び炭素原子４〜１０個を有するシクロアルキル
アルキルを表わすか、炭素原子８個までを有し且つ炭素
原子６〜１２個を有するアリール、カルボキシル、炭素
原子８個までを有するアルコキシカルボニルまたはハロ
ゲンで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アル
キニルを表わすか、炭素原子６〜１２個を有し且つハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは各々の場
合に炭素原子６個までを有するアルキル、アルコキシも
しくはアルキルチオで置換されていてもよいアリールを
表わすか、チエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキ
シド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルからなる
一連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々の場合
に炭素原子６個までを有するアルキルもしくはアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロまたはシアノで置換されていても
よく、或いはＲ^５は式−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−Ｒ¹⁰ま
たは−Ｓ−Ｒ¹¹の基を表わし、ここで、 Ｒ^８及びＲ^９は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１４個を有する
アラルキル、炭素原子７個までを有するアシルまたはア
ミノ−保護基を表わすか、或いは Ｒ^８及びＲ^９は、窒素原子と一緒になつて、５〜７−員
環を形成し、該環にはＯ、Ｓ、ＮＨ、炭素原子４個まで
を有するＮ−アルキルまたはＮ−フエニルが介在してい
てもよく、 Ｒ¹⁰はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルからなる一
連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々の場合に
炭素原子６個までを有するアルキル、アルコキシもしく
はアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてい
てもよく、そして Ｒ¹¹はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサ
ゾリル及びチアジアゾリルからなる一連の複素環式基を
表わし、該複素環式基は各々の場合に炭素原子６個まで
を有するアルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたは
シアノで置換されていてもよい、 のβ−ラクタム化合物及びその酸に関する。

一般に上に示した定義に関連するアミノ−保護基は次の
一連のものからβ−ラクタム化学においては普通の保護
基の１つを表わす：４−メトキシフエニル、４−メトキ
シメチルオキシフエニル、４−［（２−メトキシエトキ
シ）メチルオキシ］フエニル、３，４−ジメトキシフエ
ニル、ベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベン
ジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベン
ジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリ
メトキシベンジル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ホ
ルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、メトキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニルメチ
ル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルメチル、アリルオ
キシメチル、ビス（４−メトキシフエニル）メチル、メ
トキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメ
チル、２−（メチルチオメトキシ）エトキシカルボニ
ル、２−ヒドロキシ−２−フエニルメチル、メトキシ−
（４−メトキシフエニル）メチル、トリメチル−、トリ
エチル−及びトリフエニルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチル
−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチル−ジフエニルシ
リル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、
１−メチル−２−ベンゾイル−ビニル、１−メチル−２
−エトキシ−または−２−メトキシビニル、メシル並び
にエチルスルホニル。

上に示した定義に関連するカルボキシル−保護基はβ−
ラクタム化学においては普通のカルボキシル−保護基を
表わす。容易に分裂させ得る好ましいものとして例えば
次の基を挙げることができる：メチル、エチル、ｔｅｒ
ｔ．−ブチル、デシル、２−クロロデシル、２，２，２
−トリクロロエチル、シアノエチル、ジフエニルメチ
ル、トリフエニルメチル、アセトキシメチル、アリル、
ベンジル、４−エトキシフエニル、４−ニトロベンジ
ル、２−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、２，
４−ジメトキシベンジル、トリメチルシリルエチル、ト
リメチルシリル、ｔｅｔｒ．−ブチル−ジメチルシリ
ル、アセトニル、１−フエノキシエチル及び２−メチル
−２−プロペニル。

Ｒ^４が生体内において容易に分裂し得るエステル基を表
わす場合、これは生体内において容易に加水分解されて
遊離カルボキシル基（Ｒ^４＝Ｈ）を生じ得る製薬学的に
許容し得るエステル基を意味する。

かかるエステル基はβ−ラクタムの分野においてよく知
られている。ほとんどの場合、該基はβ−ラクタム化合
物の吸引特性を改善する。更に基Ｒ^４は、式（Ｉ）の化
合物に製薬学的に許容し得る特性を与え、そして生体内
で分裂した際、製薬学的に許容し得るフラグメントを放
出するような基であるべきである。

かかる基の例はＤＥ−ＯＳ（ドイツ国特許出願公開明細
書）第２，３５０，２３０号及び同第２，２２８，２５
５号に記載されている。生体内で分裂させ得る好ましい
エステル基は次の式である： 式中、Ｒ¹²及びＲ¹³は同一もしくは相異なるものであ
り、水素またはフエニルを表わすか、或いはＣ_１〜Ｃ_４
−アルキル、好ましくはメチルを表わし、 Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一もしくは相異なるものであり、水素
またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチルを表わ
し、そして Ｒ¹⁶はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_４−
アルキルを表わす。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物は遊離酸、エステ
ル、分子内基の型、 或いは対応する陽イオンによる無毒性の生理学的に許容
し得る塩型 またはＲ^４が正に帯電した基である場合、対応する陰イ
オンによる無毒性の生理学的に許容し得る塩型 であることができる。

挙げ得る好ましい対応する陽イオンはアルカリ金属また
はアルカリ土類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリ
ウム、マグネシウムまたはカルシウムイオン、或いはア
ルミニウムまたはアンモニウムイオン、及び例えば次の
アミンによる無毒性の置換されたアンモニウムイオンで
ある：ジ−低級アルキルアミン、トリ−低級アルキルア
ミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベ
ンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエニル
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１−エフェナミ
ン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス−ジヒ
ドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−低級アルキルピ
ペリジンまたはβ−ラクタム化合物の塩を生成させるた
めに使用し得る他のアミン。

挙げ得る好ましい対応する陰イオンは無機酸または有機
酸基、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、
ハイドロジェンサルフェート、ホスフェート、ハイドロ
ジェンホスフェート、カルボネートまたはビカルボネー
ト、或いはスルホネート、例えばメタンスルホネート、
エタンスルホネート、トルエンスルホネート、ベンゼン
スルホネートもしくはナフタレンジスルホネート、また
はカルボキシレート、例えばアセテート、ホルメート、
オキザレート、タータレート、シトレート、マレエー
ト、フマレート、ベンゾエート、サクシネート及びラク
テートである。

一般式（Ｉ）の化合物は（二重結合に関して）Ｚ−（シ
ス）及びＥ−（トランス）立体配置で存在する。Ｚ−
（シス）立体配置を有する化合物が好ましい。^＊で標識
した不斉炭素原子が存在するために（式Ｉ参照）、本発
明による一般式（Ｉ）のβ−ラクタム抗生物質にはＤ
−、Ｌ−及びＤ，Ｌ−型が含まれる。本発明による化合
物のジアステレオマー混合物並びにＤ−型及びＬ−型を
バクテリア感染病の処置に用いることができる。本発明
による化合物のＤ−型が殊に好ましい。

挙げ得る一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、 Ｒ^１が水素を表わすか、或いは直鎖状、分枝鎖状または
環式アルキルを表わし、該基はフツ素、塩素、臭素、ヒ
ドロキシル、各々の場合に炭素原子４個までを有するア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、シアノまたは
フエニルで、或いは式−ＮＲ^６Ｒ^７の基で置換されてい
てもよく、ここで、 Ｒ^６及びＲ^７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、フエニル、ベ
ンジル、または４−メトキシフエニル、３，４−ジメト
キシフエニル、４−メトキシメトキシフエニル、４−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フエニル、ベン
ジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベン
ジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリ
メトキシベンジル、メトキシ−（４−メトキシフエニ
ル）メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
ｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチ
ル−ジフエニルシリル、メトキシカルボニルメチル、ｔ
ｅｒｔ．−ブトキシカルボニルメチル及び２−ヒドロキ
シ−２−フエニルエチルからなる一連のアミノ−保護基
を表わし、或いは Ｒ^１はフツ素、塩素、臭素、炭素原子６個までを有する
アルキル、トリフルオロメチルまたはシアノで随時置換
されていてもよいフエニルを表わすか、フツ素、塩素、
臭素、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シ、アルキルチオもしくはアルキルスルホニル、メルカ
プト、ヒドロキシル、フエニルチオ、フエニルオキシま
たはスルファモイルを表わすか、或いは式−ＮＲ^６Ｒ^７
の基を表わし、ここで、 Ｒ^６及びＲ^７は上記の意味を有し、 Ｒ^２が水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、シアノ、フツ素、塩素または臭
素を表わし、 Ｒ^３が水素を表わすか、または４−メトキシフエニル、
３，４−ジメトキシフエニル、４−メトキシメトキシフ
エニル、４−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
エニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジ
メトキシベンジル、３，４−メトキシベンジル、２，
４，６−トリメトキシベンジル、メトキシ−（４−メト
キシフエニル）メチル、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、ｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリル、ｔｅｒ
ｔ．−ブチル−ジフエニルシリル、メトキシカルボニル
メチル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルメチル、２−
ドロキシ−２−フエニルエチル、ｔｅｒｔ．−ブトキシ
カルボニル、１−メチル−２−ベンゾイル−ビニル及び
１−メチル−２−メトキシ−ビニルからなる一連のアミ
ノ−保護基を表わし、 Ｒ^４が水素を表わすか、メチル、エチル、ｔｅｒｔ．−
ブチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、シアノエチル、ジフエニルメチル、トリフエニル
メチル、アセトキシメチル、アリル、ベンジル、４−メ
トキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、１−フ
エノキシエチル、２−メチル−２−プロペニル、４−ニ
トロベンジル、２−ニトロベンジル、トリメチルシリル
エチルまたはｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリルエチ
ルを表わすか、或いは式 -CH₂-OCO-C(CH₃)₃、 -CH(CH₃)-OCOOC₂H₅ または -CH₂-OCOCH₃ の基を表わし、そして Ｒ^５がフツ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、炭素原子６個までを有するアルコキ
シカルボニル、各々の場合に炭素原子６個までを有する
アルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルオキ
シ、フエニルスルホニル、トリルスルホニル、フエニル
スルホニルオキシまたはトリルスルホニルオキシを表わ
すか、各々の場合に炭素原子４個までを有するアルキ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フツ
素、塩素、臭素またはフエニルで置換されていてもよい
シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
を表わすか、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメ
チルまたはシクロヘキシルメチルを表わすか、炭素原子
６個までを有し且つフエニル、カルボキシル、炭素原子
６個までを有するアルコキシカルボニルで、またはフツ
素、塩素もしくは臭素で置換されていてもよい直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキルを表わすか、フツ素、塩素、臭
素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたは炭素原子４個までを有するアルキルも
しくはアルコキシで置換されていてもよいフエニルを表
わすか、チエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、オキサゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルか
らなる一連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々
の場合に炭素原子４個までを有するアルキルもしくはア
ルコキシ、フツ素、塩素、臭素またはニトロで置換され
ていてもよく、或いは式−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−Ｒ¹⁰
または−Ｓ−Ｒ¹¹の基を表わし、ここで、 Ｒ^８及びＲ^９は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子４個までを有するアルキル、フエニル、ベ
ンジル、または４−メトキシフエニル、３，４−ジメト
キシフエニル、４−メトキシメトキシフエニル、４−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フエニル、ベン
ジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベン
ジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリ
メトキシベンジル、メトキシ−（４−メトキシフエニ
ル）メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
ｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチ
ル−ジフエニルシリル、メトキシカルボニルメチル、ｔ
ｅｒｔ．−ブトキシカルボニルメチル及び２−ヒドロキ
シ−２−フエニルエチルからなる一連のアミノ−保護基
を表わすか、或いは Ｒ^８及びＲ^９は、窒素原子と一緒になつて、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラ
ジンまたは４−メチル−もしくは４−フエニル−ピペラ
ジン環を形成し、 Ｒ¹⁰はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、オキサゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルか
らなる一連の複素環式環を表わし、該複素環式基は各々
の場合に炭素原子４個までを有するアルキルもしくはア
ルコキシ、フツ素、塩素、臭素またはニトロで置換され
ていてもよく、そして Ｒ¹¹はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾ
リル及びチアジアゾリルからなる一連の複素環式環を表
わし、該複素環式基は各々の場合に炭素原子４個までを
有するアルキルもしくはアルコキシ、フツ素、塩素、臭
素またはニトロで置換されていてもよい、 化合物及びその塩である。

挙げ得る一般式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、Ｒ^１が
水素を表わすか、炭素原子６個までを有し且つフツ素、
塩素、メトキシ、シアノ、フエニルジメチルアミノ、ヒ
ドロキシルまたはジエチルアミノで置換されていてもよ
い直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルまたは環式の飽和も
しくは不飽和アルキル（シクロアルキル、アルケニルま
たはアルキニル）を表わすか、フツ素、塩素、メチル、
メトキシ、トリフルオロメチル、アミノまたはトリフル
オロメトキシで置換されていてもよいフエニルを表わす
か、塩素、各々の場合に炭素原子４個までを有するアル
コキシもしくはアルキルスルホニル、メルカプト、ヒド
ロキシル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、グアニジノ、ＮＨ
−ＮＨ_２またはＮＨ−ＯＨを表わすか、或いは式−ＮＨ
Ｒ^６の基を表わし、ここで Ｒ^６は水素、炭素原子４個までを有するアルキル、フエ
ニル、ベンジル、または４−メトキシフエニル、４−メ
トキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４
−ジメトキシベンジル及びｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチ
ルシリルからなる一連のアミノ−保護基を表わし、或い
はＲ^１が随時置換されていてもよいヘテロシクリルを表
わし、 Ｒ^２が水素を表わし、 Ｒ^３が水素を表わすか、或いは４−メトキシフエニル、
４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、
３，４−ジメトキシベンジル、ｔｅｒｔ．−ブチル−ジ
メチルシリル、１−メチル−２−メトキシ−ビニル（Ｍ
ＭＶ）またはｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）
を表わし、 Ｒ^４が水素を表わすか、メチル、エチル、ｔｅｒｔ．−
ブチル、ジフエニルメチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、アリル、アセトキシメチル、４−ニトロベンジ
ル、２−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、ベン
ジルまたはトリメチルシリルエチルを表わすか、或いは
式 -CH(CH₃)-OCOOC₂H₅ または-CH₂-OCO-C(CH₃)₃ の基を表わし、そして Ｒ^５が塩素、フツ素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、各々の場合に炭素原子４個までを有するアルコキシ
カルボニルもしくはアルキルスルホニルオキシ、フエニ
ルスルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシ、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプ
ロピルメチルまたはシクロペンチルメチルを表わすか、
炭素原子４個までを有し且つフエニル、カルボキシルま
たは炭素原子４個までを有するアルコキシカルボニルで
置換されていてもよいアルキニルを表わすか、フエニル
を表わすか、或いは式 の基を表わす、 化合物及びその塩である。

特に好ましい化合物は次の第Ｉ表に示した化合物であ
る： 更に、 ［Ａ］一般式（II） 式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記の意味を有し、 Ｒ^３′はアミノ−保護基を表わし、 Ｒ^４′はカルボキシル−保護基を表わし、そして Ｘは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は同一もしくは相異なるものであり、アル
キル、フエニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、 の置換されたセファロスポリン化合物を不活性溶媒中で
塩基の存在下において一般式（III） Ｒ^５−ＣＨＯ （III） 式中、Ｒ^５は上記の意味を有する、 のアルデヒドと反応させるか、 ［Ｂ］一般式（IV） Ｒ^５−ＣＨ_２−Ｘ （IV） 式中、Ｒ^５は上記の意味を有し、そして Ｘは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は同一もしくは相異なるものであり、アル
キル、フエニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、 のホスホニウム化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に
おいて一般式（Ｖ） 式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記の意味を有し、 Ｒ^３′はアミノ−保護基を表わし、そして Ｒ^４′はカルボキシル−保護基を表わす、 のセファロスポリンアルデヒドと反応させるか、或いは ［Ｃ］一般式（VI） 式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記の意味を有し、そして Ｒ^３′はアミノ−保護基を表わす、 のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチルもしくはクロ
ロギ酸イソブチルまたはメタンスルホニルクロライドで
混成無水物に転化して、または酸ハライドに転化して、
或いは適当ならば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
の存在下において、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）で活性化されたエステルに転化してカル
ボキシル基の活性化後、一般式（VII） 式中、Ｒ^４及びＲ^５は上記の意味を有する、 のビニルセファロスポリンアミンと反応させ、適当なら
ば、保護基を分裂させ、そして所望の塩を製造するか、
または遊離酸を該塩から製造する ことを特徴とする本発明による一般式（Ｉ）の置換され
たビニルセファロスポリン化合物の製造方法が見い出さ
れた。

本発明による方法は次の反応式によつて説明することが
できる： 方法Ａ： 方法Ｂ： 方法Ｃ： 方法Ａ及びＢに関する説明 方法Ａ及びＢに対する適当な不活性溶媒は反応条件下で
変化せぬ普通の有機溶媒である。これらの溶媒には好ま
しくはエーテル、例えばジエチルエーテル、ブチルメチ
ルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、炭
化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはシ
クロヘキサン、アミド、例えばジメチルホルムアミドま
たはヘキサメチルリン酸トリアミド、アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプ
ロパノル、クロロ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルムまたは四塩化炭素、或いはアセトン、アセトニ
トリルまたは酢酸エチルが含まれる。また上記溶媒の混
合物を用いることもできる。

方法Ａ及びＢに対する適当な塩基は普通の塩基性化合物
である。これらの塩基には好ましくはアルカリ金属また
はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウム、或いはアルカリ金属アルコレート、
例えばナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、
カリウムメチレート、カリウムエチレートまたはカリウ
ムｔｅｒｔ．−ブチレートが含まれる。

溶媒または塩基の選択は対応するリン化合物の安定性、
加水分解−敏感性またはＣＨ−酸度に依存する。殊に好
ましく用いられる溶媒は、補溶媒としてジメチルホルム
アミドの存在下におけるクロロ炭化水素、例えば塩化メ
チレン、クロロホルムまたは四塩化炭素である。殊に好
ましく用いられる塩基は、殊に好ましくは水溶液の状態
におけるアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウム或いはアルカリ金属またはアルカリ土
類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムまたは水酸化バリウムである。

一般に、反応は−３０℃乃至＋８０℃、好ましくは０℃
乃至＋３０℃の温度範囲で行われる。

反応を常圧、昇圧または減圧下（例えば0.5〜５バール
範囲）で行うことができる。一般に反応は常圧下で行わ
れる。

方法Ａ及びＢを行う際に、一般に、アルデヒド（III）
または（Ｖ）１モル当り、リン化合物（II）または（I
V）を好ましくはモル量で１〜３モルを用いる。一般に
塩基をリン化合物１モル当り１〜５モル、好ましくは１
〜２モル量を用いる。

殊に好ましくは方法Ａ及びＢはビッティヒ(Wittig)反応
として行われる。本発明による方法を行う際に、ホスホ
ニウム塩［Ｘ＝−Ｐ（Ｒ¹⁷）_３ Ｚ ］の代りに、対応
するホスホニウム塩及び塩基から別個の反応としてすで
に製造した対応するホスホラン を直接用いることができる。しかしながら、ワン−ポッ
ト(one-pot)法として、塩基の存在下においてトリフエ
ニルホスホニウム塩（Ｘ＝Ｐ （Ｃ_６Ｈ_５）_３Ｚ ）と
の反応を行うことが有利であることがわかつた。ワン−
ポット法の特別な変法として、リン化合物の安定性に応
じて、また反応を相間移動−触媒された反応形態で行う
こともでき、溶媒としてエーテル、炭化水素及びハロゲ
ン化炭化水素を用い、塩基として水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム水溶液を用いる。

別法として、対応するホスホランを中間化合物として単
離し、そして第二工程においてアルデヒドと反応させる
方法によつて反応を行う場合、適当なハロゲン化リチウ
ム、例えば塩化リチウム、臭化リチウムまたはヨウ化リ
チウムの添加によつて、一般式（Ｉ）の目的生成物にお
ける収率及びＺ／Ｅ異性体の比が改善されることがわか
つた。従つて、反応はハロゲン化リチウム１０〜１５当
量を用いて行われる。

しかしながら、中間生成物を単離せずに、方法Ａ及びＢ
をワン−ポット反応として行うことが殊に好ましい。本
発明による方法を、例えば適当ならば、適当な溶媒中の
塩基、次に適当なアルデヒドを適当な溶媒に溶解または
懸濁させたホスホニウム化合物に加え、この混合物を適
当ならば加温する方法によつて行うことができる。処理
は普通の方法において、抽出、クロマトグラフィー及び
／または結晶化によつて行われる。

ビッティヒ反応の他の特定な方法は、なかでも、次の文
献に記載されている：フールホップ(J.Fuhrhop)及びペ
ンズリン(G.Penzlin)：オーガニック・シンセシス(Orga
nic Synthesis)、１９８３、２６〜３５頁、フェアラー
ク・ヘミィ(Verlag Chemie)；マッキィ(R.K.Mackie)及
びスミス(D.M.Smith)：ガイドブック・ツゥ・オーガニ
ック・シンセシス(Guidebook to Organic Synthesis)、
１９８２、９３〜９９頁、ロングマン・グループ・リミ
テッド(Longman Group Limited)；ハウス(H.O.House)：
ステレオケミストリィ・オブ・ザ・ビッティヒ・リアク
ション・ウイズ・スタビライズド・イールズ(Stereoche
mistry of the Wittig Reaction with stabilized ylid
es)：ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ
(J.Org.Chem.２９、３３２７〜３３３３（１９６
４））。

方法Ｃ アミノ酸を活性化し、次にこのものをアミンによる塩と
して溶解されたβ−ラクタムとカップリングさせること
が有利であることがわかつた。

一般式（VI）のカルボン酸の（ａ）一般式（VIII）のス
ルホン酸及び（ｂ）クロロギ酸エステル、好ましくはク
ロロギ酸エチルによる活性化によつて一般式（IX）の無
水物の生成が、次の反応式において説明した如く、殊に
有利である： 上記の反応式において、式（VIII）及び（IXａ）におけ
るＴは基Ｒ¹⁹−ＳＯ_２−Ｏ−またはハロゲンを表わし、
そして Ｒ¹⁹は炭素原子１０個までを有し且つフツ素、塩素、シ
アノまたは各々の場合に炭素原子４個までを有するアル
キル、アルコキシカルボニル、アルコキシで随時置換さ
れていてもよいアルキルを表わすか、或いはフツ素、塩
素、臭素、シアノ、各々の場合に炭素原子４個を有する
アルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキ
シカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはフエ
ニルで随時置換されていてもよいフエニルを表わす。

Ｒ¹⁹が置換されている場合、好ましくは１〜３個の置換
基が存在し、殊に好ましくは上記のものである。

特に好ましくはＲ¹⁹はメチルまたはｐ−トリル基を表わ
す。

一般式（IXａ、ｂ）の混成無水物は、一般式（VI）のカ
ルボン酸及びアミン１〜1.4当量を溶媒に溶解し、式（V
III）のスルホン酸誘導体またはクロロギ酸エステル１
〜1.2当量と反応させる方法によつて製造される。

適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ全ての溶媒である。
これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジエチル
エーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、クロ
ロ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは
四塩化炭素、アミド、例えばジメチルホルムアミドまた
はヘキサメチルリン酸トリアミド、或いはアセトニトリ
ルまたはアセトンが含まれる。また上記溶媒の混合物を
用いることができる。

適当なアミンは第三アミン、例えばトリエチルアミン、
エチル−ジイソプロピルアミンまたはトリブチルアミ
ン、しかし、また立体障害された第二アミン、例えばジ
イソプロピルアミンである。また上記アミンの混合物を
用いることができる。

反応を−８０℃乃至室温間の温度で行うことができる。
活性化は−４０℃乃至−６０℃で0.2〜２４時間、好ま
しくは0.5〜５時間にわたり、ジメチルホルムアミド中
のメタンスルホニルクロライドを用いて行われる。

式（VIII）のビニルセファロスポリンアミンを溶解させ
るために、式（IX）の化合物の製造において述べた溶媒
または水を用いることができ、そして塩基としてここで
述べたアミンを用いることができる。

適当ならば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたは１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下において、例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて活性化され
たエステルに転化することにより一般式（VI）のカルボ
ン酸を活性化することが殊に有利である。

適当な溶媒は、従つて、一般式（IX）の無水物の製造に
対して適するすでに述べた全ての溶媒である。

反応を−３０℃乃至＋１００℃間の温度で行うことがで
きる。活性は有利には室温で２〜６時間、ジメチルホル
ムアミド中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジ
シクロヘキシルカルボジイミドによつて行われ、次に沈
殿したジシクロヘキシルウレアを吸引別し、そのアミ
ン塩の溶液の形態における式（VII）のビニルセファロ
スポリンアミンと２〜２４時間にわたつて反応させる。
式（VII）のビニルセファロスポリンアミンを溶解させ
るために、式（IX）の化合物の製造に対して述べた溶媒
を用いることができ、そして塩基としてここで述べたア
ミンを用いることができる。

出発物質として用いた一般式（III）のアルデヒドは公
知であるか、或いは公知の方法によつて製造することが
できる［ホーベン−ウエイル(Houben-Weyl)、メトーデ
ン・デル・オルガニツシエン・ヘミイ(Methoden der or
ganischen Chemie)、第VII／１巻Ｅ２］。

出発化合物として用いる一般式（Ｖ）のセファロスポリ
ンアルデヒドは公知であるか、或いは公知の方法によつ
て、例えばウエバー(J.A.Webber)、オット(J.L.Ott)及
びバシレフ(R.T.Vasileff)によつて、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストィ(J.Med.Chemistry)１８、
９８６（１９８７）に記載された如くして、対応する３
−ヒドロキシメチル−セファロスポリン化合物をアセト
ン中の三酸化クロム［ジョーンズ試薬(Jones reagen
t)］で酸化することによつて製造することができる。

出発物質として用いる一般式（IV）のホスホニウム化合
物は公知であるか、公知の方法によつて製造することが
できる［Houben-Weyl's“Metho den der organischen C
hemie”、第Ｖ／１ｂ巻、３８３及び８７２、第XII／１
巻、３３、１６７］。

出発物質として用いる一般式（II）の置換されたセファ
ロスポリン化合物はある場合には新規なものである。

一般式（Ｘ） 式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上記の意味を有し、
そして Ｚはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表
わす、 のハロゲノメチルセファロスポリン化合物を溶媒なし
に、または不活性溶媒中で一般式（XI） Ｘ｜ （XI） 式中、Ｘ｜は式XIａ、XIｂまたはXIｃ のリン化合物を表わし、ここで、 Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は同一もしくは相異なるものであり、アル
キルフエニルまたは随時置換されていてもよいフエニル
を表わす、 のリン化合物と反応させることを特徴とする一般式（I
I）の置換されたセファロスポリン化合物の製造方法が
見出された。

本発明による方法は次の反応式によつて説明することが
できる： 適当な不活性溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の有機溶
媒である。これらの溶媒には、好ましくはエーテル、例
えばジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエ
ーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、石油留分、ハロゲ
ノ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素またはクロロベンゼン、或いは酢酸エチル、アセ
トン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドまたはジメチルアセトアミドが含まれる。また上
記溶媒の混合物を用いることもできる。

一般に、反応は０℃乃至＋１５０℃、好ましくは＋２０
℃乃至＋８０℃の温度範囲で行われる。

反応を常圧、昇圧または減圧下で行うことができる。一
般に、反応常圧下で行われる。

一般に反応は、ハロゲノメチルセファロスポリン化合物
及びリン化合物を混合し、そして適当ならば、混合物を
加温する方法によつて行われる。一般に、クロロメチル
セファロスポリン化合物１モル当り、ここではリン化合
物１〜５モル、好ましくは１〜２モル量を用いる。

本発明による方法を行う際に、ハロゲノメチルセファロ
スポリン化合物として、対応するヨウ素化合物を用いる
ことが殊に有利であることがわかり、これらの化合物は
対応するクロロメチルまたはブロモメチル化合物から、
ジメチルホルムアミドまたはアセトン中にてヨウ化ナト
リウムで処理して得られる。更に、クロロメチルまたは
ブロモメチル化合物を用いる場合、ヨウ素化合物への転
化及びリン化合物との反応をワン−ポット反応として行
うことできる。このために、対応するブロモメチル−ま
たはクロロメチルセファロスポリン化合物を適当な溶
媒、例えばエーテル、アセテート、炭化水素またはクロ
ロ炭化水素、但し、好ましくはアセトン中でヨウ化ナト
リウム及び対応するリン化合物と反応させる。

出発物質として用いる一般式（Ｘ）のハロゲノメチルセ
ファロスポリン化合物は新規なものである。

一般式（VI） 式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記の意味を有し、そして Ｒ^３′はアミノ−保護基を表わす、 のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチルまたはメタンスルホニルクロライドで混成無
水物に転化して、酸ハライドに転化して、或いは例えば
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシ
ルカルボジイミドで活性化されたエステルに転化してカ
ルボキシル基の活性化後、一般式（XII） 式中、Ｒ^４及びＺは上記の意味を有する、 のβ−ラクタム混合物と反応させ、適当ならば、次に保
護基を分裂させ、そして所望の塩を製造するか、または
遊離酸を該塩から製造することを特徴とする一般式
（Ｘ）のハロゲノメチルセファロスポリンの製造方法が
見い出された。

セファロスポリンまたはペニシリン化学から公知の大多
数の方法を、β−ラクタム化合物（XII）にカルボン酸
（VI）をカップリングさせるために用いることができ
る。一般式（VI）のカルボン酸をアミン−保護基なしに
活性化し、次にこのものを、アミンで塩として溶解した
式（XII）のβ−ラクタム化合物とカップリングさせる
ことが有利であることがわかつた。

次に反応式に説明した如く、一般式（VI）のカルボン酸
を（ａ）一般式（VIII）のスルホン酸誘導体または
（ｂ）クロロギ酸エステル、好ましくはクロロギ酸エチ
ルで活性化し、一般式（IXａ、ｂ）の無水物を生成させ
ることが殊に有利である： 上記反応式において、式（VIII）及び（IXａ）における
Ｔは基Ｒ¹⁹−ＳＯ_２−Ｏ−またはハロゲンを表わし、そ
して Ｒ¹⁹は炭素原子１０個までを有し且つフツ素、塩素、シ
アノまたは各々の場合に炭素原子４個までを有するアル
キル、アルコキシカルボニル、アルコキシで随時置換さ
れていてもよいアルキルを表わすか、或いはフツ素、塩
素、臭素、シアノ、各々の場合に炭素原子４個までを有
するアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアル
コキシカルボニル、ニトロトリフルオロメチルまたはフ
エニルで随時置換されていてもよいフエニルを表わす。

Ｒ¹⁹が置換されている場合、好ましくは１〜３個の置換
基が存在し、 殊に好ましくは上記のものである。

Ｒ¹⁹は特に好ましくはメチルまたはｐ−トリル基を表わ
す。

一般式（IXａ、ｂ）の混成無水物は、一般式（VI）のカ
ルボン酸及びアミン１〜1.4当量を溶媒に溶解し、式（V
III）のスルホン酸誘導体またはクロロギ酸エステル１
〜1.2当量と反応させる方法によつて製造される。

適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ全ての溶媒である。
これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジエチル
エーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、クロ
ロ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは
四塩化炭素、アミド、例えばジメチルホルムアミドまた
はヘキサメチルリン酸トリアミド、或いはアセトニトリ
ルまたはアセトンが含まれる。また上記溶媒の混合物を
用いることができる。

適当なアミンは第三アミン、例えばトリエチルアミン、
エチル−ジイソプロピルアミンまたはトリベンジルアミ
ン、しかし、また立体障害された第二アミン、例えばジ
イソプロピルアミンである。また上記アミンの混合物を
用いることもできる。

反応を−８０℃乃至室温間の温度で行うことができる。
活性化は−４０℃乃至−６０℃で0.2〜２４時間、好ま
しくは0.5〜５時間にわたり、ジメチルホルムアミド中
のメタンスルホニルクロライドを用いて有利に行われ
る。

適当ならば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたは１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下において、例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて活性化され
たエステルに転化することにより一般式（VI）のカルボ
ン酸を活性化することが殊に有利である。

ここで、適当な溶媒は一般式（IX）の無水物の製造に適
するすでに述べた全ての溶媒である。

反応を−３０℃乃至＋１００℃間の温度で行うことがで
きる。活性化は有利には室温で２〜６時間、ジメチルホ
ルムアミド中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び
ジシクロヘキシルカルボジイミドによつて行われ、次に
沈殿したジシクロヘキシルウレアを吸引別し、そして
アミン塩の溶液の形態における式（XII）のβ−ラクタ
ム化合物と２〜２４時間反応させる。式（XII）のβ−
ラクタム化合物を溶解させるために式（IX）の化合物の
製造に対して述べた溶媒を用いることができ、そして塩
基として、ここで述べたアミンを用いることができる。

出発物質として用いる一般式（VI）のカルボン酸は公知
であるか、或いは公知の方法によつて製造することがで
きる［ＤＥ−ＯＳ（ドイツ国特許出願公開明細書）第
３，５０８，２５８号］。

出発物質として用いる一般式（VII＋XII）のアミノ−β
−ラクタムはある場合にのみ公知であるか、或いは公知
の方法によつて製造することがでる［ＤＥ−ＯＳ（ドイ
ツ国特許出願公開明細書）第３，４０２，６４２号；米
国特許第４，６３９，４４８号］。

本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、低毒性に加え
て、グラム陽性及びグラム陰性細菌に対して広い抗バク
テリアスペクトルを有している。これらの特性が医薬及
び獣医薬における化学療法の活性化合物としての用途を
可能にする。

本発明における化合物は微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。その助けによつて、グラム陽性及
びグラム陰性バクテリア並びにバクテリア様微生物を防
除することができ、そしてこれらの病原体に起因する病
気を予防、回復及び／または治癒することができる。

本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に活性である。従つて本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。

例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によつ
て引き起こされる局部的または全身的病気を処置及び／
または予防することできる：グラム陽性球菌科、例えば
ブドウ球菌(Staphlococci)［黄色ブドウ球菌(Staph.aur
eus)及び表皮ブドウ球菌(Staph.epidermidis)］並びに
連鎖球菌属(Streptococci)［ストレプトコツカス・アガ
ラクチアエ(Strept.agalactae)、大便連鎖球菌(Strept.
faecalis)、ストレプトコツカス・プニユーモニアエ(St
rept.pneumoniae)及び化膿連鎖球菌(Strep.pyogene
s)］；グラム陰性球菌［淋菌(Neisseria gonorrhoea
e)］及びグラム陰性棒状桿菌属(rod-shaped bacilli)、
例えば腸内菌科(Enterobacteriaceae)、例えば大腸菌(E
scherichia coli)、インフルエンザ菌(Haemophilus inf
luenzae)、シトロバクター菌(Citrobacter)［シトロバ
クター・フロインデイ(Citrob.freundii)及びシトロバ
クター・ジベルニス(Citrob.divernis)］、サルモネラ
属(Salmonella)及び赤痢菌属(Shigellal)；更にグレブ
シエラ属(Klebsiellae)［肺炎桿菌(Klebs.pneumoniae)
及びグレブシエラ・オキシトカ(Klebs.oxytoca)］、エ
ンテロバクター菌(Enterobacter)［エンテロバクター・
アエロゲネス(Ent.aerogenes)及びエンテロバクター・
アグロメランス(Ent.agglomerans)］、ハフニア属(Hafn
ia)、セラチア属(Serratia)［霊菌(Serr.marcescens)］
プロテウス属(Proteus)［奇怪変形菌(Pr.mirabilis)、
レツトゲル変形菌(Pr.rettgeri)及び尋常変形菌(Pr.vul
garis)］、プロビデンシア属(Providencia)、エルジニ
ア属(Yersinia)及びアシネトバクター属(genus Acineto
bacter)。更に抗バクテリアスペクトルにはプソイドモ
ナス属(genus Pseudomonas)［緑膿菌(Ps.aeruginosa)及
びプソイドモナス・マルトフイリア(Ps.maltophilia)］
及び厳密に嫌気性バクテリア、例えばバクテロイデス・
フラギリス(Bacteroides fragilis)、ペプトコツカス属
(Peptococcus)、ペプトストレプトコツカス属(Peptostr
eptococcus)及びクロストリジウム属(Clostridius)の代
表的なもの；更にミコプラズマ(Mykoplasma)［ミコプラ
ズマ・プニユーモニアエ(M.pneumoniae)、ミコプラズマ
・ホミニス(M.hominis)及びミコプラズマ・ウレアリチ
カム(M.urealyticum)並びにミコバクテリウム属(Mycoba
cteria)、例えば結核菌(Mycobacterium tuberculosi
s)。

本発明における物質は殊にブドウ球菌属、連鎖球菌属、
腸内球菌属及びインフルエンザ菌に対して作用を有す
る。非経口または、殊に経口投与した際、新規化合物は
微生物、例えばブドウ球菌属、連鎖球菌属、腸内菌属、
大腸菌、クレブシエラ属、サルモネラ属、赤痢菌属、嫌
気性バクテリア（例えばバクテロイデス属）及びプロテ
ウス属に対して極めて良好な作用を有する。

上記の病原体リストは単に説明のためのものであり、決
して限定するものと解釈すべきではない。

本発明における化合物によつて予防、回復及び／または
治癒することができる挙げ得る病気の例は次のものであ
る：人間における感染病、例えば耳炎、咽頭炎、肺炎、
腎孟腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身的感染、気管支炎
（慢性、急性）、敗血性感染、上部気道の病気、汎発性
気管支梢炎(diffuse panbronchiolitis)、肺気腫、赤
痢、腸炎、肝臓膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、胃
腸感染、骨及び関節の感染、のう胞性線維症、皮ふ感
染、手術後の瘡傷感染、膿瘍、蜂か織炎、瘡傷感染、感
染した火傷、火傷瘡傷、口の部分の感染、歯をみがいた
後の感染、骨髄炎、腐敗性関節炎、胆のう炎、虫垂炎に
よる腹膜炎、胆管炎、腹内膿瘍、膵炎、静脈洞炎、乳突
炎、乳腺炎、扁桃炎、腸チフス、神経系の骨膜炎及び感
染、耳管炎、子宮内膜炎、性器感染、腰部腹膜炎及び眼
の感染。

また人間に加えて、他の種の動物のバクテリア感染を処
置することができる。例として次のものを挙げることが
できる：ブタ：大腸菌性下痢、腸性中毒性、敗血症、赤
痢、サルモネラ症、子−宮筋層炎−乳腺炎−無乳症症候
群、乳腺炎；反すう動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下
痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ菌
感染症、ミコプラズマ症(mycoplasmosis)；ウマ：気管
支肺炎、腐敗性関節炎、分娩及び分娩後の感染、サルモ
ネラ症；イヌ及びネコ：気管支肺炎、下痢、皮ふ炎、耳
炎、尿道感染、前立腺炎；家禽（めんどり、七面鳥、う
ずら、はと、鑑賞用小鳥等）：ミコブラズマ症、大腸菌
感染、気道の慢性病、サルモネラ症、パスツレラ菌感染
症、オウム病。

また抗バクテリアスペクトルを上記の病原体よりも更に
病原体、例えばパスツレラ属(Pasteurella)、ブルセラ
属(Brucella)、カンピロバクター属(Campylobacter)、
リステリア属(Listeria)、エリシペロトリツクス属(Ery
sipelothrix)、コリネバクテリウム属(Corynebacteria
l)、ボレラ属(Borella)、トレポネーマ属(Treponema)、
ノカルジア属(Nocardia)、リケツチア属(Rickettsia)及
びエルジニア属(Yersinia)に広げて、家畜及び鑑賞用魚
類の繁殖及び保護中に起こるバクテリア疾患を処置する
ことも可能である。

本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による活
性化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方
法が含まれる。

また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の１、２、３または４倍或いは個々の投薬量
の1/2、1/3、または1/4を含有することができる。個々の
投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そ
して通常１日当りの投与量の全部、半分、1/3または1/4
に対応する量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。

好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤並びにス
プレーを挙げることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば澱
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに（ｉ）湿潤剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングルコール、或いは
（ａ）〜（ｉ）に示した物質の混合物。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数種のみを、或いは
主に腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような
組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は
重合体状物質及びロウである。

また活性化合物またはその複数種を随時上記の１種また
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。

坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、複
数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ₁₆−脂肪酸によるＣ₁₄−アルコール）、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマ
シ油及びコマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の0.1〜99.5重量％、好ましくは0.5〜９５重
量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによつて製造される。

上記の調製物を経口的、肛門部、非経口的（静脈内、筋
肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局部的（粉剤、軟
膏、ドロップ）に、そして腔及び体腔の感染を処置する
ために人間及び動物に使用することができる。適当な使
用可能な調製物は注射溶液、経口処置用溶液及び懸濁
液、ゲル、上に注ぐ調製物、乳液、軟膏またはドロップ
である。眼科用及び皮ふ科用調製物、銀及び他の塩、耳
用ドロップ、眼用軟膏、粉末または溶液を局部的処置に
使用することができる。また動物にはその飼料または飲
料水を介して適当な組成物中の調製物として摂取させる
ことができる。

更にゲル、粉剤、散布粉剤、錠剤、遅延作用錠剤、予備
混合物、濃厚物、粒剤、ペレット、ボール、カプセル
剤、エアロゾル、シロップ及び吸入剤を人間及び動物に
用いることができる。加えて、本発明による化合物を他
の賦形剤、例えばプラステイクス（局部処置に対するプ
ラステイク鎖）、コラーゲンまたは骨のセメント質中に
配合することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によつては数回に分けて２４時間当り合計約0.
5〜５００mg/kg体重、好ましくは５〜１００mg/kg体重
の量を投与することが有利であることがわかつた。個々
の投与物は好ましくは約１〜約８０、特に３〜３０mg/k
g体重の量で活性化合物またはその複数を含有する。し
かしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、特
にそのことは処置を受ける患者の性質及び体重、病気の
性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投与
を行う時点または間隔に依存するであろう。

かくして或る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活性
化合物の上記量を越えなければならないこともある。特
定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通せる者にとつてはの専門知識に基づき容易
に決定することができる。

新規化合物を飼料、飼料調製物または飲料水と共に普通
の濃厚物及び調製物として投与することができる。これ
いよつてグラム陰性またはグラム陽性バクテリアによる
感染を予防、回復及び／または治癒することができ、そ
して成長促進及び飼料利用における改善を達成すること
ができる。

本発明における化合物を、作用スペクトルを増加させる
目的及び特に、β−ラクタマーゼ−生成バクテリアに対
して、作用増加を達成するために、他の抗微生物的に活
性な化合物及びラクタマーゼ阻害剤、例えば殊にペニシ
リナーゼ−耐性及びクラブラン酸と配合することができ
る。かかる配合は例えばオキサシリンまたはジクロキサ
シリンとの混合であろう。

また本発明における化合物を、作用スペクトルを広げる
目的及び作用増加を達成する目的のために、アミノグル
コシド抗生物質、例えばゲンタマイシン、シソマイシ
ン、カナマイシン、アミカシンまたはトブラマイシンと
配合することもできる。

試験方法 ＭＩＣ測定を、等感作試験(Isosensitest)寒天［オキソ
イド(Oxoid)を用いて、寒天希釈法によつて行つた。試
験プレートを調製するために、抗生物質溶液１ｍをプ
ラスティク製管中で、溶融した寒天２４ｍを加えなが
ら、十分に混合した。次に寒天溶液をペトリ皿（直径1
2.5cm）に注いだ。乾燥した寒天プレートに多点接種器
［デンレィ(Denley)を用いて、試験菌株の希釈した
（１：５００）一夜培養物を接種した。３７℃で２０時
間培養後、ＭＩＣを判断した。

試験した化合物は次のものであつた： 化合物Ｉ 化合物II 等感作試験寒天(Oxoid)におけるＭＩＣ測定（μｇ／ｍ
）の結果を次の第II表に示す。

製造実施例 実施例１ ベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート ピリジン19.64ｍ（0.242モル）を塩化メチレン５００
ｍ中のベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート５０ｇ（0.0972モル）の懸濁液に室温で加えた。−
２０℃に冷却した後、五塩化リン40.48ｇ（0.0972モ
ル）を加え、この混合物を−２０℃で５分間撹拌した。
混合物を氷浴によつて０℃に加温し、１０分間撹拌し、
次に温浴で１５℃に加温し、そして１時間撹拌した。そ
に後、混合物を−７０℃に冷却し、冷メタノール７２０
ｍを速かに加えた。次に混合物を−７０℃で５分間、
０℃で１０分間、そして＋１５℃で２５分間撹拌した。
この溶液を高真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液１，４００ｍを加えた。この溶液を塩化メチレンで
３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル６０（0.04〜0.
063mm）５００ｇ上で塩化メチレンによつてクロマトグ
ラフィーにかけた。

収量：29.0ｇ（理論量の７２％） C₂₁H₁₉ClN₂O₃S(414.9) NMR(CDCl₃)：−δ＝2.06(s,2H)；3.45(d,1H)；3.62(d,1
H)；4.25-4.41(q,2H)；4.75(d,1H)；4.93(d,1H)；6.97
(s,1H)；7.25-7.46(m,10H)ppm。

実施例２ ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）−グリシルアミド］−３−クロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート テトラヒドロフラン１５０ｍに溶解したＮ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）18.07ｇ（0.0
875モル）をテトラヒドロフラン１３６ｍ及びジメチ
ルホルムアミド７７ｍ中のＤ−α−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−α−（２−アミノベンゾチアゾール−６
−イル）酢酸28.3ｇ（0.0875モル）及びベンズヒドリル
７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（実施例１）24.1ｇ（0.058モル）の混
合物に加え、次に混合物を室温で２時間撹拌し、そして
濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル１，２００ｍに懸
濁させ、懸濁液を１０分間撹拌し、未溶解成分を吸引
過によつて除去した。酢酸エチルを留去した後、残渣を
シリカゲル６０（0.04〜0.063mm）上で、トルエン／酢
酸エチル（１：１）を用いてクロマトグラフィーにかけ
た。

収量：17.6ｇ（理論量の４２％） C₃₅H₃₄ClH₅S₂O₆(720.3) NMR(DMSO)：δ＝1.37(s,9H)；3.46(d,1H)；3.64(d,1
H)；4.32-4.43(q,2H)；5.11(d,5Hz,1H)；5.31(d,1H)；
5.8-5.86(q,1H)；6.98(s,1H)；7.15-7.5(mm,14H)；7.67
(s,1H)ppm。

実施例３ ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート アセトン３００ｍ中のベンズヒドリルＤ−７−［２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−アミノ
ベンゾチアゾル−６−イル）グリシルアミド］−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（実
施例２）20.3ｇ（0.0282モル）及びヨウ化ナトリウム1
2.68ｇ（0.0846モル）の混合物を室温で２時間撹拌し、
蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル５００ｍに採り入
れ、この混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び塩
化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥
した後、溶媒を留去し、残渣をエーテル中で砕解した。

収量：２２ｇ この化合物を次の工程に直接用いた。

実施例４ ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−（トリフエニルホスホニ
オ）−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートア
イオダイド 酢酸エチル５００ｍ中のベンズヒドリルＤ−７−［２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−アミ
ノベンゾチアゾル−６−イル）グリシルアミド］−３−
ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（実施例３）２２ｇ（0.0271モル）及びトリフエニルホ
スフィン21.32ｇ（0.0813モル）の混合物を室温で１時
間撹拌した。３０分後、生成物が沈殿した。混合物を減
圧下で約１５０ｍに濃縮し、この濃縮物にエーテル５
００ｍを加えた。生じた沈殿を吸引別し、エーテル
ですすいだ。

収量：19.6ｇ（理論量の６７％） C₅₃H₄₉IN₅O₆OS₂(1074.1) NMR(DMSO)：δ＝1.35(s,9H)；3.32-3.42(dd,2H)；4.81-
4.93(t,2H)；5.2(d,1H)；5.33(d,1H)；5.72-5.79(q,1
H)；6.24(s,1H)；7.2-7.49(mm,15H)；7.6-7.79(m,15H)p
pm。

実施例５ ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−２−シクロプロ
ピルビニル］−３−セフェム−４−カルボキシレート シクロプロパンカルボキシアルデヒド6.34ｇ（0.091モ
ル）及びベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル
−６−イル）グリシルアミド］−３−（トリフエニルホ
スホニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（実施例４）7.6ｇ（0.007モル）をジメチルホルムア
ミド５０ｍ及び塩化メチレン１５０ｍ中の臭化リチ
ウム6.08ｇ（0.07モル）の冷溶液に−５℃で加えた。混
合物を−５℃で２０時間、次に室温で５時間撹拌した。
この溶液を真空下で約５０ｍに濃縮し、濃縮物を酢酸
エチル２００ｍ及び水２００ｍの溶媒混合物間に分
配した。上層を分離し、塩化ナトリウム水溶液で１回洗
浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を留去
した後、残渣をトルエンに採り入れ、シリカゲル（0.04
〜0.063mm）を充填したカラムに導入した。カラムをま
ずトルエンで、次にトルエン／酢酸エチル（５：１）及
びトルエン／酢酸エチル（１：１）の溶媒混合物を溶離
した。

収量：3.0ｇ（理論量の57.5％） C₃₉H₃₇N₅O₆S₂(737.9) 計算値：C 63.48 H 5.33 N 9.49 S 8.69 実測値：C 62.8 H 5.01 N 9.18 S 7.93 実施例６ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）
グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−２−シクロプロピル
−ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸、シス−異
性体 ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−２−シクロプロ
ピル−ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシレート
（実施例５）2.9ｇ（3.9ミリモル）を塩化メチレン２０
ｍに溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）４０ｍを
加え、混合物を室温で６０分間マグネティク・スターラ
ーによつて撹拌した。塩化メチレン及びトリフルオロ酢
酸を真空下で除去し、残つた半固体の赤色油をエーテル
中で砕解し、生成物を吸引別し、エーテルで洗浄し
た。淡黄色のトリフルオロアセテートを真空下で乾燥
し、次に水１００ｍに懸濁させ、不溶性の黄色綿状沈
殿物をケイソウ土で吸引別し、再び水３０ｍですす
いだ。まだやや濁つた溶液をメンブラン・フィルター
［ミリポアMillipore、0.45μｍ）で再過した。液
をＲＰ１８カラム［ハイバー(Hibar)２５０−２５、メ
ルク(Merck)］にポンプ導入した。カラムをまず水２０
０ｍ（フラクション１）、次に５％メタノール４００
ｍ、最後に１０％メタノールで溶離し、１０％メタノ
ールの場合、各３００ｍフラクションを捕集した（フ
ラクション３〜１２）。

フラクションを分析ＨＰＬＣによつて調べ、所望のピー
クを含むフラクション６〜１０を合液し、メタノールを
真空下で留去し、残渣を凍結乾燥した。

収量：４８０mg（理論量の25.9％） C₂₁H₂₁N₅O₄S₂(471.5) NMR(DCOOD)：δ＝0.48(m,2H)；0.81(m,2H)；1.37-1.48
(m,1H)；3.48-3.68(q,2H)；5.1-5.18(t,1H)；5.28(d,1
H)；5.72(s,1H)；5.82(d,1H)；6.15-6.2(d,1H)；7.8(q,
2H)；8.12(s,1H)ppm。

実施例７ ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−（トリ
フエニルホスホニノ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレートアイオダイド ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート32.5ｇ
（0.0609モル）をアセトン３３０ｍに溶解し、ＮａＩ
10.1ｇ（0.0674モル）及びトリフエニルホスフィン1
7.6ｇ（0.0671モル）を撹拌しながら順次加えた。混合
物を室温で1.5時間撹拌した後、不溶性物質を吸引過
によつて除去し、透明な母液をエーテル１，０００ｍ
中で撹拌した。沈殿した白色の綿状物質を吸引別し、
エーテル３００ｍで洗浄し、真空下で乾燥した。

収量：５１ｇ（理論量の９４％） C₄₇H₄₀INO₂O₄PS(886.8) NMR(DMSO)：δ＝3.51-3.61(q,4H)：4.93-5.05(t,1H)；
5.22-5.33(d及びt,2H)；5.7-5.76(q,1H)；6.26(s,1H)；
7.21-7.46(mm,15H)；7.68-7.79(m,15H)；9.14(d,1H)pp
m。

実施例８ ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−シクロプロピル−ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−（トリ
フエニルホスホニノ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレートアイオダイド15.9ｇ（17.9ミリモル）を、
容量２５０ｍの３つ口フラスコ中の塩化メチレン１０
０ｍ及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド17.56
ｇ（250.6ミリモル）に採り入れた。混合物を０℃に冷
却し、水１００ｍを加えた。次に１ＮＮａＯＨ16.3ｍ
を４時間にわたつて滴下し、pH値を8.6で一定に保持
した。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、有機相を分離
し、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾
燥剤を除去した後、塩化メチレン溶液にシクロプロパン
カルボキシアルデヒド１３ｍ（２３３ミリモル）を加
え、混合物を一夜撹拌した。次に反応溶液を濃縮乾固さ
せ、残渣を少量の塩化メチレンに再溶解し、この混合物
をシリカゲル（0.04−0.063mm）５００ｍを充填した
カラムに導入した。４００ｍフラクションを捕集し、
全てのフラクションを分析ＨＰＬＣによつて、シス−異
性体化合物について調べた。

収量：4.5ｇ（理論量の45.6％） C₃₃H₃₀N₂O₄S(550.7) 計算値：C 71.97 H5.49 N 5.09 S 4.58 実測値：C 70.5 H5.11 N 4.81 S 4.05 NMR(CDCl₃)：δ＝0.19-0.25(m,1H)；0.34-0.42(m,1H)；
0.63-0.78(mm,2H)；1.24-1.35(m,1H)；3.4-3.6(dd,2
H)；3.66(d,2H)；4.87-4.93(t,1H)；5.01(d,1H)；5.77-
5.81(q,1H)；6.08-6.12(d,1H)；6.15(d,1H)；6.93(s,1
H)；7.27-7.41(mm,15H)ppm。

実施例９ ７−フエニルアセトアミド−３−［（Ｚ）−２−シクロ
プロピル−ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−シクロプロピル−ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート12.5ｇ（0.0227モル）をアニ
ソール7.2ｍの添加によつて塩化メチレン２３ｍに
溶解し、この溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸２
３ｍを加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に
水４６ｍを加えた。反応溶液にジイソプロピルエーテ
ル４００ｍを加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し
た。晶出した生成物を吸引別し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄した。

収量：6.9ｇ（理論量の79.1％） C₂₂H₂₀H₂O₄S(384.45) NMR(DMSO)：δ＝0.39-0.47(m,2H)；0.75-0.83(m,2H)；
1.44-1.60(m,1H)；3.55(d,2H)；3.61(d,1H)；3.77(d,1
H)；4.93-5.04(m,1H)；5.16(d,1H)；5.59-5.69(q,1H)；
6.08-6.15(d,1H)；7.20-7.35(m,5H)ppm。

実施例１０ ７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−シクロプロピルビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−フエニルアセトアミド−３−［（Ｚ）−２−シクロ
プロピル−ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸６
ｇ（0.0156を水３２０ｍに懸濁させ、懸濁液を半濃度
のアンモニア溶液でpH値7.8にし、その際、ほとんど透
明な溶液を生じた。この溶液を３７℃に加温し、ペニシ
リン−アシラーゼ樹脂３５ｇを加えた。更に反応溶液を
アンモニアで滴定してpH値7.8にし、３７℃で５時間保
持した。樹脂を吸引別し、液を５０ｍの容量に濃
縮した。濃縮した溶液を２Ｎ ＨＣｌでpH値4.2にし、
その際、生成物が沈殿し、これを吸引別し、水及びア
セトンで洗浄した。

収量：3.6ｇ（理論量の86.7％） C₁₂H₁₄N₂O₃S(266.32) NMR(DCOOD)：δ＝0.53-0.61(m,2H)；0.88-0.98(m,2H)；
1.45-2.0(m,1H)；3.58(d,1H)；3.72(d,1H)；5.25-5.38
(t,1H)；5.39(d,1H)；5.48(d,1H)；6.44-6.50(d,1H)pp
m。

実施例１１ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［（Ｚ）−２−シクロプロピル−
ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸、シス−異性
体 ａ）前駆酸の活性化 Ｄ−α−［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−ビ
ニル）アミノ］−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）酢酸ナトリウム（含有量：８６％）4.12ｇ［純物質
の3.54ｇ（0.0103モル）に対応する］をジメチルホルム
アミド３０ｍ及びアセトニトリル１０ｍに溶解し、
透明な溶液を生じた。この溶液を−７０℃に冷却し、３
−ジメチルアミノプロパノール３滴及びクロロギ酸エチ
ル1.0ｍ（0.0104モル）を加え、混合物を−６０℃で
３０分間撹拌した。

ｂ）セファロスポリン成分の製造 ７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−シクロプロピル−ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸2.5ｇ（9.39ミリ
モル）をジメチルホルムアミド２０ｍ及びアセトニト
リル７ｍに懸濁させ、この懸濁液を０℃に冷却し、１
Ｎ水酸化ナトリウム（約９ｍ）の添加によつてpH値8.
5にして透明な溶液に変えた。この溶液を−５０℃に冷
却した。

ｃ）カップリング、脱ブロッキング及び粗製のベタイン
の単離 冷却したセファロスポリン溶液（ｂ）を前駆酸の混成無
水物溶液（ａ）に−６０℃で加えた。次に温度を９０分
間にわたつて−１０℃に上昇させ（冷却浴なし）、この
溶液を活性炭５００mg及びケイソウ土５００mgと共に更
に１０分間撹拌し、温度が＋１０℃まで上昇した。反応
混合物をゼイツ(Seitz)フィルター上で過し、残渣を
少量のジメチルホルムアミドですすぎ、液に０℃で濃
塩酸２ｍを加えた。１５分後、この溶液を真空下で濃
縮し、沈殿した塩を吸引別し、少量のジメチルホルム
アミドですすいだ。液を２５％アンモニア溶液でpH値
4.6にし、次にアセトン５００ｍ中で撹拌し、その
際、粗製のベタインが沈殿した。沈殿物を吸引別し、
アセトンですすぎ、この物質を真空下で乾燥した。

収量：6.1ｇ ｄ）クロマトグラフィー 粗製のベタインを水８０ｍに懸濁させ、pH値を２Ｎ
ＨＣｌで1.4にした（透明な溶液）。この溶液を吸着樹
脂ＬＰＧ４４２９［レバッティト （Lewatit ）OC
１０６２、粒径0.1〜0.5mm、バイエル(BAYER)８００ｍ
を充填したカラムに導入した。カラムをまず水１，３
００ｍで溶離した。次にカラムを水で洗浄し、これに
０％から２０％まで増加するアセトンを連続的に加え
た。溶離液２００ｍの合計１８フラクションを捕集
し、フラクション９〜１５は分析ＨＰＬＣによれば、所
望の化合物を含んでいた。Ｚ−異性体を有するフラクシ
ョンを合液し、アセトンを真空下で留去し、水性液を
凍結乾燥した。

収量：1.42ｇ（理論量の２９％） C₂₁H₂₁N₅O₄S₂・3H₂O(525.61) 計算値：C 48.0 H 5.18 N 13.32 S 12.20 実測値：C 47.9 H 5.0 N 12.5 S 11.7 NMR(DMSO)：δ＝0.48（細いm,2H）；0.81（細いm,2
H）；1.37-1.48(m,1H)；3.48-3.68(q,2H)；5.1-5.18(t,
1H)；5.28(d,1H)；5.72(s,1H)；5.82(d,1H)；6.15-6.2
(d,1H)；7.8(q,2H)；8.12(s,1H)ppm。

実施例１２ ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−［（ト
リフエニルホスホラン−イリデン）メチル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 水１５０ｍに溶解したＮａ_２ＣＯ_３14.0ｇ（0.132モ
ル）を塩化メチレン４００ｍ中のベンズヒドリル７−
フエニルアセトアミド−３−（トリフエニルホスホニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートアイ
オダイド（実施例７）78.0ｇ（0.088モル）の懸濁液に
加え、この混合物を室温で１５分間はげしく撹拌した。
ＣＨ_２Ｃｌ_２層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２２００ｍ
で再抽出し、合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥した。塩化メチレン相を濃縮乾固させ、残渣をアセト
ン約６００ｍ中で１時間撹拌した。生成物を吸引別
し、アセトンで十分にすすいだ。

収量：58.9ｇ（理論量の88.3％） C₄₇H₃₉N₂O₄SP(758.8) NMR(DMSO)：δ＝2.4(d,1H)；3.2(d,1H)；3.49(d,2H)；
5.1(d,1H)；5.19-5.24(q,1H)；5.43(d,1H)；6.75(s,1
H)；7.2-7.49（巾広いm,15H）；7.62-7.78(m,15H)；8.8
4(d,1H)ppm。

実施例１３ ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−
［（Ｚ）−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロペニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシレート ｐ−ベンゾイル安息香酸２５７mg（1.13ミリモル）を加
えた塩化メチレン３８５ｍ及びメタノール38.5ｍの
溶液を＋８℃に冷却した。トリフルオロアセトアルデヒ
ド32.5ｇ（0.332モル）を１０分間にわたつて加え、溶
液の温度を＋１５℃に上昇させた。添加して５分後、ベ
ンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−［（トリ
フエニルホスホラン−イリデン）メチル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（実施例１２）12.6ｇ（0.01
66モル）を加え、低温浴を除去し、混合物を＋３５℃
で、光を排除して、窒素下で４時間撹拌した。次に暗赤
色の溶液を濃縮乾固させ、残つた油にエーテルを加え、
放置した際に徐々に結晶化した。

収量：6.2ｇ（理論量の64.6％） C₃₁H₂₅F₃N₂O₄S(578.6) 計算値：C 64.35 H 4.36 N 4.84 S 5.54 F 9.85 実測値：C 63.72 H 4.10 N 4.27 S 5.02 F 9.27 実施例１４ ７−アミノ−３−［（Ｚ）−３−（３，３，３−トリフ
ルオロ−プロペニル］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−
［（Ｚ）−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロペニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシレート（実施例１
３）6.0ｇ（0.0104モル）を塩化メチレン６４ｍに溶
解し、この溶液をドアイアイス浴で−４０℃に冷却し、
順次、ピリジン2.1ｍ（0.026モル）及び五塩化リン2.
17ｇ（0.0104モル）を加えた。５分後、混合物を−２０
℃に加温し、その後、温度を２０分間にわたつて−１０
℃に上昇させ、最後に＋１０℃にすべきである。この溶
液を＋１０℃乃至＋１５℃で１時間撹拌した。次に混合
物を−４０℃に冷却し、メタノール（−３０℃）７０ｍ
を加え、混合物を＋１０℃で更に３０分間撹拌した。
反応溶液を徐々に濃縮し、得られた油を塩化メチレン６
００ｍに溶解し、この溶液を重炭酸ナトリウム溶液８
００ｍ中で撹拌し、混合物を１０分間撹拌した。塩化
メチレン相を分離し、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。塩化メチレン液をシリカゲル（0.04〜
0.063mm）４００ｍ上でクロマトグラフィーにかけ、
溶離をまず塩化メチレンで、次にメタノールの添加によ
る塩化メチレン（１０％まで向配溶離）で溶離した。溶
離液を分析ＨＰＬＣ及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ：塩化メチレン／メタノール＝１００：１）によつて
調べた。

収量：3.4ｇ（理論量の71.1％） C₂₃H₁₉F₃N₂O₃S(460.5) NMR(CDCl₃)：δ＝3.3(d,1H)；3.48(d,1H)；4.75(d,1
H)；4.98(d,1H)；5.45-5.55(d-q,1H)；6.07(d,1H)；6.9
6(s,1H)；7.23-7.42(m,10H)；8.6(d,2H)ppm。

実施例１５ ７−アミノ−３−［（Ｚ）−３−（３，３，３−トリフ
ルオロ−プロペニル］−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル７−アミノ−３−［（Ｚ）−３−（３，
３，３−トリフルオロ−プロペニル］−３−セフェム−
４−カルボキシレート（実施例１４）3.1ｇ（6.73ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）３０ｍ及びアニ
ソール1.5ｍの撹拌され且つ０℃に冷却した溶液に加
えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下にて３
０℃で濃縮し、油状残渣をエーテル１００ｍと共に１
時間撹拌した。沈殿物を吸引別し、エーテル５０ｍ
で洗浄し、フィルター上の残渣を真空下で３時間乾燥し
た。このトリフルオロアセテートを水２０ｍに懸濁さ
せ、懸濁液を＋５℃に冷却し、pH値を１２Ｎ ＨＣｌで
0.2〜0.4にした。生じた透明な溶液を＋５℃に冷却し、
活性炭３００mgと共に１０分間撹拌した。混合物をケイ
ソウ土上で吸引別し、残渣を0.1Ｎ ＨＣｌ約２０ｍ
ですすいだ。液を＋５℃にて２０％ＮａＯＨでpH値
2.1にし、沈殿した生成物を冷蔵庫中に１時間放置して
結晶化を完了させた。結晶スラッジを吸引別し、水２
０ｍ及びアセトン８０ｍで洗浄し、真空下で乾燥し
た。

収量：1.45ｇ（理論量の73.2％） C₁₀H₉F₃N₂O₃S(294.3) 計算値：C 40.81 H 3.08 N 9.52 S 10.89 F 19.37 実測値：C 39.60 H 2.91 N 9.02 S 10.18 F 18.52 実施例１６ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［（Ｚ）−３−（３，３，３−ト
リフルオロ−プロペニル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、シス−異性体 ａ）前駆酸の活性化 Ｄ−α−［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−ビ
ニル）アミド］−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）酢酸ナトリウム（含有量＝９５％）1.72ｇ［1.63ｇ
（4.75ミリモル）に対応する］をジメチルホルムアミド
１５ｍに溶解し、次にこの溶液をアセトニトリル７ｍ
で希釈した。溶液を−７０℃に冷却し、順次、３−ジ
メチルアミノプロパノール４０μ及びクロロギ酸エチ
ル0.456ｍ（4.75ミリモル）を加え、混合物を−７０
℃で２０分間撹拌した。

ｂ）セファロスポリン成分の調製 ７−アミノ−３−［（Ｚ）−３−（３，３，３−トリフ
ルオロ−プロペニル］−３−セフェム−４−カルボン酸
（実施例１５）1.4ｇ（4.75ミリモル）をジメチルホル
ムアミド１５ｍ及びアセトニトリル７ｍに懸濁さ
せ、この懸濁液を室温で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液4.2
ｍの添加によりpH値8.5にして透明な溶液に変えた。
溶液を−２０℃乃至−３０℃に冷却した。

ｃ）カップリング、脱カップリング及び粗製のベタイン
の単離 ３−トリフルオロプロペニルデファロスポリンｂ）の冷
却した（−２０℃）溶液をａ）による前駆酸の混成無水
物の溶液に−７０℃で滴下し、この混合物を−７０℃で
１０分間撹拌した。溶液の温度を４５分間にわたつて０
℃にし（冷却せず）、この溶液を活性炭１５０mg及びケ
イソウ土５００mgと共に更に１０分間撹拌した。反応混
合物をゼイツ・フィルター上で過し、残渣を少量のジ
メチルホルムアミドですすぎ、液に濃塩酸１ｍを加
えた。溶液の容量を２５ｍに濃縮し、沈殿した塩を分
離した。液をマグネティク・スターラーで撹拌しなが
ら、２５％ＮＨ_３溶液でpH値4.0にし、アセトン１００
ｍを加え、その際、粗製のベタインが沈殿した。沈殿
物を１０分間撹拌し、吸引別し、アセトンですすぎ、
この物質を真空下で乾燥した。

収量：1.9ｇ（理論量の74.5％） 粗製のベタインを水に懸濁させ、半濃度塩酸でpH値1.2
にして溶解し、この溶液を活性炭１９０mgと共に１５分
間撹拌した。この混合物をケイソウ土ベッド上で吸引
過し、残渣を0.1Ｎ塩酸１５ｍですすぎ、液をＲＰ
１８カラム（ハイバー２５０−２５、メルク）にポンプ
導入した。カラムをまず水で、次に５％メタノールで溶
離した。フラクションを分析ＨＰＬＣによつて調べ、Ｚ
−異性体誘導体を含むフラクションを合液し、メタノー
ルを真空下で留去し、水溶液を凍結乾燥した。

収量：５２０mg（理論量の31.7％） C₁₉H₁₆F₃N₅O₄S₂・2H₂O(535.5) NMR(DCOOD)：δ＝3.21(d,1H)；3.52(d,1H)；5.19(d,1
H)；5.78-5.91(m,3H)；6.25(d,1)；7.81-7.9(q,2H)；8.
18(s,1H)ppm。

実施例１７ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［（Ｅ）−３−（３，３，３−ト
リフルオロ−プロペニル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸、トランス−異性体 実施例１６のメタノール−含有溶離から、ハイバーカラ
ム、ＲＰ−１８で分取ＨＰＬＣ分離によつて、トランス
−異性体化合物が副生成物として得られた。

IR：（ヌジュール）νmax．１７８０、１６９０、１６
２０、１５２０、１４７０、１３８０、１３５０、１２
８０cm^-1 実施例１８ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］
−３−セフェム−４−カルボン酸、シス−異性体 実施例１６と同様にして、Ｄ−α−［（１−メチル−２
−メトキシカルボニル−ビニル）アミノ］−（２−アミ
ノベンゾチアゾル−６−イル）酢酸ナトリウム1.6ｇ、
純物質の1.52ｇ（4.43ミリモル）に対応、をジメチルホ
ルムアミド／アセトン中にて触媒量の３−ジメチルアミ
ノプロパノールと共に、クロロギ酸エチル0.425ｍ
（4.43ミリモル）で活性化し、ジメチルホルムアミド／
アセトニトリル及び水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）中に
７−アミノ−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−３
−セフェム−４−カルボン酸1.34ｇ（4.43ミリモル）の
溶液と反応させた。

実施例１６と同様にして、粗製のベタインを単離した
後、シス−異性体化合物を分取ＨＰＬＣによつて精製し
た。

収量：７３５mg（理論量の30.5％） C₂₃H₂₀N₆O₄S₂・2H₂O(544.6)IR（ヌジョール）、max．：
１７７５、１６９０、１６２０、１５３０cm^-1。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

１．一般式（Ｉ） 式中、Ｒ^１は水素を表わすか、或いは炭素原子１０個ま
でを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキルまたは
アルケニルを表わし、該基はハロゲン、ヒドロキシル、
炭素原子６個までを有するアルコキシ、シアノ、スル
ホ、炭素原子６個までを有するアルキルスルホニルまた
は随時置換されていてもよいアリール或いは式−ＮＲ^６
Ｒ^７の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ^６及びＲ^７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子８個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１４個を有する
アラルキル、炭素原子７個までを有するアシルまたはア
ミノ−保護基を表わし、或いは Ｒ^１は炭素原子６〜１２個を有し且つハロゲン、シア
ノ、ニトロ、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていて
もよいアリールを表わすか、ハロゲン、各々の場合に炭
素原子８個までを有するアルコキシ、アルキルチオもし
くはアルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシル、
フエニルチオ、フエニルオキシ、ベンジルチオ、ベンジ
ルオキシ、スルホ、スルファモイル、−ＰＯ（Ｏ
Ｈ）_２、−ＮＨＮＨ_２ 、−ＮＨＯＨ、グアニジノ、ア
ミジノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオまたはヘ
テロシクリルオキシを表わし、該一連の複素環式基はピ
ロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノ
リル、イソキノリル、インドリル、キノキサゾリル、キ
ナゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニ
ル、チオモルホリニル、フリル、チエニル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ト
リアゾリル及びテトラゾリルからなり、またこれらの基
はメチル、メトキシまたはハロゲンで置換されていても
よく、或いはＲ^１は式−ＮＲ^６Ｒ^７の基を表わし、ここ
で、 Ｒ^６及びＲ^７は上記の意味を有し、 Ｒ^２は水素、各々の場合に炭素原子８個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはアミノを表わ
し、 Ｒ^３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ^４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、 Ｒ^５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニ
ル、各々の場合に炭素原子８個までを有するアルキルス
ルホニルもしくはアルキルスルホニルオキシ、フエニル
スルホニル、トリルスルホニル、フエニルスルホニルオ
キシ、トリルスルホニルオキシ、スルファモイルまたは
各アルキル基当り炭素原子６個までを有するジアルキル
スルファモイルを表わすか、炭素原子３〜８個を有し且
つ各々の場合に炭素原子６個までを有するアルキル、ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カルボキシ
ル、カルバモイル、ハロゲン、シアノまたはフエニルで
置換されていてもよりシクロアルキルを表わすか、３〜
６環員及び炭素原子４〜１０個を有するシクロアルキル
アルキルを表わすか、炭素原子８個までを有し且つ炭素
原子６〜１２個を有するアリール、カルボキシル、炭素
原子８個までを有するアルコキシカルボニルまたはハロ
ゲンで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アル
キニルを表わすか、炭素原子６〜１２個を有し且つハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは各々の場
合に炭素原子６個までを有するアルキル、アルコキシも
しくはアルキルチオで置換されていてもよいアリールを
表わすか、チエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキ
シド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルからなる
一連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々の場合
に炭素原子６個までを有するアルキルもしくはアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロまたはシアノで置換されていても
よく、或いはＲ^５は式−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−Ｒ¹⁰ま
たは−Ｓ−Ｒ¹¹の基を表わし、ここで、 Ｒ^８及びＲ^９は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１４個を有する
アラルキル、炭素原子７個までを有するアシルまたはア
ミノ−保護基を表わすか、或いは Ｒ^８及びＲ^９は、窒素原子と一緒になつて、５〜７−員
環を形成し、該環にはＯ、Ｓ、ＮＨ、炭素原子４個まで
を有するＮ−アルキルまたはＮ−フエニルが介在してい
てもよく、 Ｒ¹⁰はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルからなる一
連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々の場合に
炭素原子６個までを有するアルキル、アルコキシもしく
はアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてい
てもよく、そして Ｒ¹¹はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサ
ゾリル及びチアジアゾリルからなる一連の複素環式基を
表わし、該複素環式基を各々の場合に炭素原子６個まで
を有するアルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたは
シアノで置換されていてもよい、 の化合物及びその塩。

２．上記に記載の一般式（Ｉ）、但し、 Ｒ^１が水素を表わすか、あるいは直鎖状、分枝鎖状また
は環式アルキルを表わし、該基はフツ素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、各々の場合に炭素原子４個までを有する
アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、シアノまた
はフエニルで、或いは式−ＮＲ^６Ｒ^７の基で置換されて
いてもよくここで、 Ｒ^６及びＲ^７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、フエニル、ベ
ンジル、または４−メトキシフエニル、３，４−ジメト
キシフエニル、４−メトキシメトキシフエニル、４−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フエニル、ベン
ジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベン
ジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリ
メトキシベンジル、メトキシ−（４−メトキシフエニ
ル）メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
ｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチ
ル−ジフエニルシリル、メトキシカルボニルメチル、ｔ
ｅｒｔ．−ブトキシカルボニルメチル及び２−ヒドロキ
シ−２−フエニルエチルからなる一連のアミノ−保護基
を表わし、或いは Ｒ^１はフツ素、塩素、臭素、炭素原子６個までを有する
アルキル、トリフルオロメチルまたはシアノで随時置換
されていてもよいフエニルを表わすか、フツ素、塩素、
臭素、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シ、アルキルチオもしくはアルキルスルボニル、メルカ
プト、ヒドロキシル、フエニルチオ、フエニルオキシま
たはスルファモイルを表わすか、或いは式−ＮＲ^６Ｒ^７
の基を表わし、ここで、 Ｒ^６及びＲ^７は上記の意味を有し、 Ｒ^２が水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、シアノ、フツ素、塩素または臭
素を表わし、 Ｒ^３が水素を表わすか、または４−メトキシフエニル、
３，４−ジメトキシフエニル、４−メトキシメトキシフ
エニル、４−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
エニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジ
メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，
４，６−トリメトキシベンジル、メトキシ−（４−メト
キシフエニル）メチル、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、ｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリル、ｔｅｒ
ｔ．−ブチル−ジフエニルシリル、メトキシカルボニル
メチル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルメチル、２−
ヒドロキシ−２−フエニルエチル、ｔｅｒｔ．−ブトキ
シカルボニル、１−メチル−２−ベンゾイル−ビニル及
び１−メチル−２−メトキシ−ビニルからなる一連のア
ミノ−保護基を表わし、 Ｒ^４が水素を表わすか、メチル、エチル、ｔｅｒｔ．−
ブチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、シアノエチル、ジフエニルメチル、トリフエニル
メチル、アセトキシメチル、アリル、ベンジル、４−メ
トキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、１−フ
エノキシエチル、２−メチル−２−プロペニル、４−ニ
トロベンジル、２−ニトロベンジル、トリメチルシリル
エチルまたはｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリルエチ
ルを表わすか、或いは式 -CH₂-OCO-C(CH₃)₃、 -CH(CH₃)-OCOOC₂H₅ または -CH₂-OCOCH₃ の基を表わし、そして Ｒ^５がフツ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、炭素原子６個までを有するアルコキ
シカルボニル、各々の場合に炭素原子６個までを有する
アルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルオキ
シ、フエニルスルホニル、トリルスルホニル、フエニル
スルホニルオキシまたはトリルスルホニルオキシを表わ
すか、各々の場合に炭素原子４個までを有するアルキ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フツ
素、塩素、臭素またはフエニルで置換されていてもよい
シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
を表わすか、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメ
チルまたはシクロヘキシルメチルを表わすか、炭素原子
６個までを有し且つフエニル、カルボキシル、炭素原子
６個までを有するアルコキシカルボニルで、またはフツ
素、塩素もしくは臭素で置換されていてもよい直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキルを表わすか、フツ素、塩素、臭
素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたは炭素原子４個までを有するアルキルも
しくはアルコキシで置換されていてもよいフエニルを表
わすか、チエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、オキサゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルか
らなる一連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々
の場合に炭素原子４個までを有するアルキルもしくはア
ルコキシ、フツ素、塩素、臭素またはニトロで置換され
ていてもよく、或いは式−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ^２−Ｒ¹⁰
または−Ｓ−Ｒ¹¹の基を表わし、ここで、 Ｒ^８及びＲ^９は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子４個までを有するアルキル、フエニル、ベ
ンジル、または４−メトキシフエニル、３，４−ジメト
キシフエニル、４−メトキシメトキシフエニル、４−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フエニル、ベン
ジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベン
ジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリ
メトキシベンジル、メトキシ−（４−メトキシフエニ
ル）メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
ｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチ
ル−ジフエニルシリル、メトキシカルボニルメチル、ｔ
ｅｒｔ．−ブトキシカルボニルメチル及び２−ヒドロキ
シ−２−フエニルエチルからなる一連のアミノ−保護基
を表わすか、或いは Ｒ^８及びＲ^９は、窒素原子と一緒になつて、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラ
ジンまたは４−メチル−もしくは４−フエニル−ピペラ
ジン環を形成し、 Ｒ¹⁰はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、オキサゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルか
らなる一連の複素環式環を表わし、該複素環式基は各々
の場合に炭素原子４個までを有するアルキルもしくはア
ルコキシ、フツ素、塩素、臭素またはニトロで置換され
ていてもよく、そして Ｒ¹¹はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾ
リル及びチアジアゾリルからなる一連の複素環式環を表
わし、該複素環式基は各々の場合に炭素原子４個までを
有するアルキルもしくはアルコキシ、フツ素、塩素、臭
素またはニトロで置換されていてもよい、 化合物及びその塩。

３．上記１に記載の一般式（Ｉ）、但し、 Ｒ^１が水素を表わすか、炭素原子６個までを有し且つフ
ツ素、塩素、メトキシ、シアノ、フエニルジメチルアミ
ノ、ヒドロキシルまたはジエチルアミノで置換されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルまたは環式の
飽和もしくは不飽和アルキル（シクロアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル）を表わすか、フツ素、塩素、メ
チル、メトキシ、トリフルオロメチル、アミノまたはト
リフルオロメトキシで置換されていてもよいフエニルを
表わすか、塩素、各々の場合に炭素原子４個までを有す
るアルコキシもしくはアルキルスルホニル、メルカプ
ト、ヒドロキシル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、グアニジ
ノ、ＮＨ−ＮＨ_２またはＮＨ−ＯＨを表わすか、或いは
式−ＮＨＲ^６の基を表わし、ここで Ｒ^６は水素、炭素原子４個までを有するアルキル、フエ
ニル、ベンジル、または４−メトキシフエニル、４−メ
トキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４
−ジメトキシベンジル及びｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチ
ルシリルからなる一連のアミノ−保護基を表わし、或い
はＲ^１が随時置換されていてもよいヘテロシクリルを表
わし、 Ｒ^２が水素を表わし、 Ｒ^３が水素を表わすか、或いは４−メトキシフエニル、
４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、
３，４−ジメトキシベンジル、ｔｅｒｔ．−ブチル−ジ
メチルシリル、１−メチル−２−メトキシ−ビニル（Ｍ
ＭＶ）またはｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）
を表わし、 Ｒ^４が水素を表わすか、メチル、エチル、ｔｅｒｔ．−
ブチル、ジフエニルメチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、アリル、アセトキシメチル、４−ニトロベンジ
ル、２−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、ベン
ジルまたはトリメチルシリルエチルを表わすか、或いは
式 -CH(CH₃)-OCOOC₂H₅ または-CH₂-OCO-C(CH₃)₃ の基を表わし、そして Ｒ^５が塩素、フツ素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、各々の場合に炭素原子４個までを有するアルコキシ
カルボニルもしくはアルキルスルホニルオキシ、フエニ
ルスルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシ、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプ
ロピルメチルまたはシクロペンチルメチルを表わすか、
炭素原子４個までを有し且つフエニル、カルボキシルま
たは炭素原子４個までを有するアルコキシカルボニルで
置換されていてもよいアルキニルを表わすか、フエニル
を表わすか、或いは式 の基を表わす、 化合物及びその塩。

４．一般式（Ｉ） 式中、Ｒ^１は水素を表わすか、或いは炭素原子１０個ま
でを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキルまたは
アルケニルを表わし、該基はハロゲン、ヒドロキシル、
炭素原子６個までを有するアルコキシ、シアノ、スル
ホ、炭素原子６個までを有するアルキルスルホニルまた
は随時置換されていてもよいアリール或いは式−ＮＲ^６
Ｒ^７の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ^６及びＲ^７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子８個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１４個を有する
アラルキル、炭素原子７個までを有するアシルまたはア
ミノ−保護基を表わし、或いは Ｒ^１は炭素原子６〜１２個を有し且つハロゲン、シア
ノ、ニトロ、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていて
もよいアリールを表わすか、ハロゲン、各々の場合に炭
素原子８個までを有するアルコキシ、アルキルチオもし
くはアルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシル、
フエニルチオ、フエニルオキシ、ベンジルチオ、ベンジ
ルオキシ、スルホ、スルファモイル、−ＰＯ（Ｏ
Ｈ）_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＯＨ、グアニジノ、アミ
ジノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオまたはヘテ
ロシクリルオキシを表わし、該一連の複数環式基はピロ
リル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル、キノキサゾリル、キナ
ゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
チオモルホリニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリア
ゾリル及びテトラゾリルからなり、またこれらの基はメ
チル、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよ
く、或いはＲ^１は式−ＮＲ^６Ｒ^７の基を表わし、ここ
で、 Ｒ^６及びＲ^７は上記の意味を有し、 Ｒ^２は水素、各々の場合に炭素原子８個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはアミノを表わ
し、 Ｒ^３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ^４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、 Ｒ^５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニ
ル、各々の場合に炭素原子８個までを有するアルキルス
ルホニルもしくはアルキルスルホニルオキシ、フエニル
スルホニル、トリルスルホニル、フエニルスルホニルオ
キシ、トリルスルホニルオキシ、スルファモイルまたは
各アルキル基当り炭素原子６個までを有するジアルキル
スルファモイルを表わすか、炭素原子３〜８個を有し且
つ各々の場合に炭素原子６個までを有するアルキル、ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カルボキシ
ル、カルバモイル、ハロゲン、シアノまたはフエニルで
置換されていてもよいシクロアルキルを表わすか、３〜
６環員及び炭素原子４〜１０個を有するシクロアルキル
アルキルを表わすか、炭素原子８個までを有し且つ炭素
原子６〜１２個を有するアリール、カルボキシル、炭素
原子８個までを有するアルコキシカルボニルまたはハロ
ゲンで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アル
キニルを表わすか、炭素原子６〜１２個を有し且つハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは各々の場
合に炭素原子６個までを有するアルキル、アルコキシも
しくはアルキルチオで置換されていてもよいアリールを
表わすか、チエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキ
シド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルからなる
一連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々の場合
に炭素原子６個までを有するアルキルもしくはアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロまたはシアノで置換されていても
よく、或いはＲ^５は式−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−Ｒ¹⁰ま
たは−Ｓ−Ｒ¹¹の基を表わし、ここで、 Ｒ^８及びＲ^９は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１４個を有する
アラルキル、炭素原子７個までを有するアシルまたはア
ミノ−保護基を表わすか、或いは Ｒ^８及びＲ^９は、窒素原子と一緒になつて、５〜７−員
環を形成し、該環にはＯ、Ｓ、ＮＨ、炭素原子４個まで
を有するＮ−アルキルまたはＮ−フエニルが介在してい
てもよく、 Ｒ¹⁰はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルからなる一
連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々の場合に
炭素原子６個までを有するアルキル、アルコキシもしく
はアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてい
てもよく、そして Ｒ¹¹はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサ
ゾリル及びチアジアゾリルからなる一連の複素環式基を
表わし、該複素環式基は各々の場合に炭素原子６個まで
を有するアルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたは
シアノで置換されていてもよい、 の化合物及びその塩を製造するにあたり、 ［Ａ］一般式（II） 式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記の意味を有し、 Ｒ^３′はアミノ−保護基を表わし、 Ｒ^４′はカルボキシル−保護基を表わし、そして Ｘは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は同一もしくは相異なるものであり、アル
キル、フェニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、 の置換されたセファロスポリン化合物を不活性溶媒中で
塩基の存在下において一般式（III） Ｒ^５−ＣＨＯ （III） 式中、Ｒ^５は上記の意味を有する、 のアルデヒドと反応させるか、 ［Ｂ］一般式（IV） Ｒ^５−ＣＨ_２−Ｘ （IV） 式中、Ｒ^５は上記の意味を有し、そして Ｘは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は同一もしくは相異なるものであり、アル
キル、フエニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、 のホスホニウム化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に
おいて一般式（Ｖ） 式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記の意味を有し、 Ｒ^３′はアミノ−保護基を表わし、そして Ｒ^４′はカルボキシル−保護基を表わす、 のセファロスポリンアルデヒドと反応させるか、或いは ［Ｃ］一般式（VI） 式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記の意味を有し、そして Ｒ^３′はアミノ−保護基を表わす、 のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチルもしくはクロ
ロギ酸イソブチルまたはメタンスルホニルクロライド混
成無水物に転化して、または酸ハライドに転化して、或
いは適当ならば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの
存在下において、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）で活性化されたエステルに転化してカルボ
キシル基の活性化後、一般式（VII） 式中、Ｒ^４及びＲ^５は上記の意味を有する、 のビニルセファロスポリンアミンと反応させ、適当なら
ば、保護基を分裂させ、そして所望の塩を製造するか、
または遊離酸を該塩から製造する ことからなる上記一般式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物及
びその塩の製造方法。

５．人間または動物の身体の治療的処置方法に使用する
一般式（Ｉ） 式中、Ｒ^１は水素を表わすか、或いは炭素原子１０個ま
でを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキルまたは
アルケニルを表わし、該基はハロゲン、ヒドロキシル、
炭素原子６個までを有するアルコキシ、シアノ、スル
ホ、炭素原子６個までを有するアルキルスルホニルまた
は随時置換されていてもよいアリール或いは式−ＮＲ^６
Ｒ^７の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ^６及びＲ^７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子８個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１４個を有する
アラルキル、炭素原子７個までを有するアシルまたはア
ミノ−保護基を表わし、或いは Ｒ^１は炭素原子６〜１２個を有し且つハロゲン、シア
ノ、ニトロ、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていて
もよいアリールを表わすか、ハロゲン、各々の場合に炭
素原子８個までを有するアルコキシ、アルキルチオもし
くはアルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシル、
フエニルチオ、フエニルオキシ、ベンジルチオ、ベンジ
ルオキシ、スルホ、スルファモイル、−ＰＯ（Ｏ
Ｈ）_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＯＨ、グアニジノ、アミ
ジノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオまたはヘテ
ロシクリルオキシを表わし、該一連の複数環式基はピロ
リル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル、キノキサゾリル、キナ
ゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
チオモルホリニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリア
ゾリル及びテトラゾリルからなり、またこれらの基はメ
チル、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよ
く、或いはＲ^１は式−ＮＲ^６Ｒ^７の基を表わし、ここ
で、 Ｒ^６及びＲ^７は上記の意味を有し、 Ｒ^２は水素、各々の場合に炭素原子８個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはアミノを表わ
し、 Ｒ^３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ^４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、 Ｒ^５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニ
ル、各々の場合に炭素原子８個までを有するアルキルス
ルホニルもしくはアルキルスルホニルオキシ、フエニル
スルホニル、トリルスルホニル、フエニルスルホニルオ
キシ、トリルスルホニルオキシ、スルファモイルまたは
各アルキル基当り炭素原子６個までを有するジアルキル
スルファモイルを表わすか、炭素原子３〜８個を有し且
つ各々の場合に炭素原子６個までを有するアルキル、ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カルボキシ
ル、カルバモイル、ハロゲン、シアノまたはフエニルで
置換されていてもよいシクロアルキルを表わすか、３〜
６環員及び炭素原子４〜１０個を有するシクロアルキル
アルキルを表わすか、炭素原子８個までを有し且つ炭素
原子６〜１２個を有するアリール、カルボキシル、炭素
原子８個までを有するアルコキシカルボニルまたはハロ
ゲンで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アル
キニルを表わすか、炭素原子６〜１２個を有し且つハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは各々の場
合に炭素原子６個までを有するアルキル、アルコキシも
しくはアルキルチオで置換されていてもよいアリールを
表わすか、チエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキ
シド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルからなる
一連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々の場合
に炭素原子６個までを有するアルキルもしくはアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロまたはシアノで置換されていても
よく、或いはＲ^５は式−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−Ｒ¹⁰ま
たは−Ｓ−Ｒ¹¹の基を表わし、ここで、 Ｒ^８及びＲ^９は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１４個を有する
アラルキル、炭素原子７個までを有するアシルまたはア
ミノ−保護基を表わすか、或いは Ｒ^８及びＲ^９は、窒素原子と一緒になつて、５〜７−員
環を形成し、該環にはＯ、Ｓ、ＮＨ、炭素原子４個まで
を有するＮ−アルキルまたはＮ−フエニルが介在してい
てもよく、Ｒ¹⁰はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジ
ルオキシド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルか
らなる一連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々
の場合に炭素原子６個までを有するアルキル、アルコキ
シもしくはアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換
されていてもよく、そして Ｒ¹¹はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサ
ゾリル及びチアジアゾリルからなる一連の複素環式基を
表わし、該複素環式基は各々の場合に炭素原子６個まで
を有するアルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたは
シアノで置換されていてもよい、 の化合物及びその塩。

６．薬剤の製造に対する上記１に記載の式（Ｉ）の化合
物の使用。

７．一般式（Ｉ） 式中、Ｒ^１は水素を表わすか、或いは炭素原子１０個ま
でを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキルまたは
アルケニルを表わし、該基はハロゲン、ヒドロキシル、
炭素原子６個までを有するアルコキシ、シアノ、スル
ホ、炭素原子６個までを有するアルキルスルホニルまた
は随時置換されていてもよいアリール或いは式−ＮＲ^６
Ｒ^７の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ^６及びＲ^７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子８個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１４個を有する
アラルキル、炭素原子７個までを有するアシルまたはア
ミノ−保護基を表わし、或いは Ｒ^１は炭素原子６〜１２個を有し且つハロゲン、シア
ノ、ニトロ、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていて
もよいアリールを表わすか、ハロゲン、各々の場合に炭
素原子８個までを有するアルコキシ、アルキルチオもし
くはアルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシル、
フエニルチオ、フエニルオキシ、ベンジルチオ、ベンジ
ルオキシ、スルホ、スルファモイル、−ＰＯ（Ｏ
Ｈ）_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＯＨ、グアニジノ、アミ
ジノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオまたはヘテ
ロシクリルオキシを表わし、該一連の複数環式基はピロ
リル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル、キノキサゾリル、キナ
ゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
チオモルホリニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリア
ゾリル及びテトラゾリルからなり、またこれらの基はメ
チル、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよ
く、或いはＲ^１は式−ＮＲ^６Ｒ^７の基を表わし、ここ
で、 Ｒ^６及びＲ^７は上記の意味を有し、 Ｒ^２は水素、各々の場合に炭素原子８個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはアミノを表わ
し、 Ｒ^３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ^４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、 Ｒ^５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニ
ル、各々の場合に炭素原子８個までを有するアルキルス
ルホニルもしくはアルキルスルホニルオキシ、フエニル
スルホニル、トリルスルホニル、フエニルスルホニルオ
キシ、トリルスルホニルオキシ、スルファモイルまたは
各アルキル基当り炭素原子６個までを有するジアルキル
スルファモイルを表わすか、炭素原子３〜８個を有し且
つ各々の場合に炭素原子６個までを有するアルキル、ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カルボキシ
ル、カルバモイル、ハロゲン、シアノまたはフエニルで
置換されていてもよいシクロアルキルを表わすか、３〜
６環員及び炭素原子４〜１０個を有するシクロアルキル
アルキルを表わすか、炭素原子８個までを有し且つ炭素
原子６〜１２個を有するアリール、カルボキシル、炭素
原子８個までを有するアルコキシカルボニルまたはハロ
ゲンで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アル
キニルを表わすか、炭素原子６〜１２個を有し且つハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは各々の場
合に炭素原子６個までを有するアルキル、アルコキシも
しくはアルキルチオで置換されていてもよいアリールを
表わすか、チエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキ
シド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルからなる
一連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々の場合
に炭素原子６個までを有するアルキルもしくはアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロまたはシアノで置換されていても
よく、或いはＲ^５は式−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−Ｒ¹⁰ま
たは−Ｓ−Ｒ¹¹の基を表わし、ここで、 Ｒ^８及びＲ^９は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１４個を有する
アラルキル、炭素原子７個までを有するアシルまたはア
ミノ−保護基を表わすか、或いは Ｒ^８及びＲ^９は、窒素原子と一緒になつて、５〜７−員
環を形成し、該環にはＯ、Ｓ、ＮＨ、炭素原子４個まで
を有するＮ−アルキルまたはＮ−フエニルが介在してい
てもよく、 Ｒ¹⁰はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルからなる一
連の複素環式基を表わし、該複素環式基は各々の場合に
炭素原子６個までを有するアルキル、アルコキシもしく
はアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてい
てもよく、そして Ｒ¹¹はチエニル、フリル、ピリジル、ピリジルオキシ
ド、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサ
ゾリル及びチアジアゾリルからなる一連の複素環式基を
表わし、該複素環式基は各々の場合に炭素原子６個まで
を有するアルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたは
シアノで置換されていてもよい、 のβ−ラクタム化合物及びその塩を含有する薬剤。

８．上記１に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する動物飼
料及び動物飼料添加物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ライナー・エンダーマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン 152アー (72)発明者 インゴ・ハラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ドルンレースヘンベーク ４ (56)参考文献 特開 昭61−207388（ＪＰ，Ａ) 米国特許4390693（ＵＳ，Ａ)

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、Ｒ^１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
   を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキルまたはア
   ルケニルを表わし、 該基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子６個までを有
   するアルコキシ、シアノ、スルホ、炭素原子６個までを
   有するアルキルスルホニルまたは随時置換されていても
   よいアリール或いは式−ＮＲ^６Ｒ^７の基での基で置換さ
   れていてもよく、ここで、 Ｒ^６及びＲ^７は同一もしくは相異なるものであり、水
   素、炭素原子８個までを有するアルキル、炭素原子６〜
   １２個を有するアリール、アミノ−保護基を表わし、 Ｒ^２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
   ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
   カプト、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはアミノを表わ
   し、 Ｒ^３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
   し、 Ｒ^４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
   か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、 Ｒ^５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ
   キシル、炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニ
   ル、各々の場合に炭素原子８個までを有するアルキルス
   ルホニルもしくはアルキルスルンホニルオキシ、フェニ
   ルスルホニル、トリルスルホニル、フェニルスルホニル
   オキシ、トリルスルホニルオキシ、スルファモイルまた
   は各アルキル基当り炭素原子６個までを有するジアルキ
   ルスルファモイルを表わすか、炭素原子３〜８個を有し
   且つ各々の場合に炭素原子６個までを有するアルキル、
   アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カルボキシ
   ル、カルバモイル、ハロゲン、シアノまたはフェニルで
   置換されていてもよいシクロアルキルを表わす、 のβ−ラクタム化合物及びその塩。
2. 【請求項２】請求項１に記載の式（Ｉ）で示されるβ−
   ラクタム化合物又はその塩の製造方法であって、 一般式（II） 式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記式（Ｉ）で定義した意味を有
   し、 Ｒ^３′はアミノ−保護基を表わし、 Ｒ^４′はカルボキシル−保護基を表わし、そして Ｘは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は同一もしくは相異なるものであり、アル
   キル、フェニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
   マイドまたはアイオダイドを表わす、 の置換されたセファロスポリン化合物を不活性溶媒中で
   塩基の存在下において一般式（III） Ｒ^５−ＣＨＯ （III） 式中、Ｒ^５は上記式（Ｉ）で定義した意味を有する、 のアルデヒドと反応させ、必要により保護基を分裂さ
   せ、そして所望の塩を製造するか、または遊離酸を該塩
   から製造することを特徴とする方法。
3. 【請求項３】請求項１に記載の式（Ｉ）で示されるβ−
   ラクタム化合物又はその塩の製造方法であって、 一般式（IV） Ｒ^５−ＣＨ_２−Ｘ （IV） 式中、Ｒ^５は上記式（Ｉ）で定義した意味を有し、そし
   て Ｘは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は同一もしくは相異なるものであり、アル
   キル、フェニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
   マイドまたはアイオダイドを表わす、 のホスホニウム化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に
   おいて一般式（Ｖ） 式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記式（Ｉ）で定義した意味を有
   し、 Ｒ^３′はアミノ−保護基を表わし、そして Ｒ^４′はカルボキシル−保護基を表わす、 のセファロスポリンアルデヒドと反応させ、必要によ
   り、保護基を分裂させ、そして所望の塩を製造するか、
   または遊離酸を該塩から製造することを特徴とする方
   法。
4. 【請求項４】請求項１に記載の式（Ｉ）で示されるβ−
   ラクタム化合物又はその塩の製造方法であって、 一般式（VI） 式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記式（Ｉ）で定義した意味を有
   し、そして Ｒ^３′はアミノ−保護基を表わす、 のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチルもしくはクロ
   ロギ酸イソブチルまたはメタンスルホニルクロライド混
   成無水物に転化して、または酸ハライドに転化して、或
   いは適当ならば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの
   存在下において、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
   ド（ＤＣＣ）で活性化されたエステルに転化してカルボ
   キシル基の活性化後、一般式（VII） 式中、Ｒ^４及びＲ^５は式（Ｉ）で定義した意味を有す
   る、 のビニルセファロスポリンアミンと反応させ、必要によ
   り、保護基を分裂させ、そして所望の塩を製造するか、
   または遊離酸を該塩から製造することを特徴とする方
   法。
5. 【請求項５】請求項１に記載の式（Ｉ）で示されるβ−
   ラクタム化合物又はその塩を含有する抗菌剤。