PT87564B - Processo para a preparacao de vinilcefalosporinas substituidas uteis como medicamentos - Google Patents

Description

O presente invento diz respeito a um pro cesso para a preparação de um antibiótico β-lactâmico de fór mula geral (I):

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE VINILCEFALOSPORINAS SUBSTITUÍDAS UTEIS COMO MEDICAMENTOS

na qual

R^x representa, por exemplo, hidrogénio, alquilo, alquenilo, ou arilo; R representa, por exemplo, hidrogénio, alquilo, alcoxi ou alquiltio; R representa hidrogénio ou um grupo 4 protector do amino; R representa hidrogénio, um grupo protector do carboxilo ou um éster; e R representa halogênio, CN, CF^, COOH, alcoxicarbonilo, alquilo ou aril-sulfonilo, alquil ou aril-sulfoniloxi, H₂NSC>₂-, facultativamente substituído, ou um grupo, facultativamente substituido, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, alquinilo, arilo, ou heterociclilo, ou de seus sais.

processo de preparação de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula geral (II):

em que:

4

R representa um grupo protector do amino, R ¹ representa um grupo protector do carboxilo e X representa, por exemplo (_em g_Ue pi? é alquilo, fenilo ou tolilo, e Ζ^θ é um ^J 5 anião heleto) com aldeídos de fórmula R -CHO em solventes inertes na presença de base.

Sabe-se que vários representativos de 7- o< -aminoacilcefalosporinas com substituintes diferentes na posição 3 da molécula, assim por exemplo, cefalexina / ácido 7-(D-<^ -fenilglicilamido)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, comparado com DE-OS (Especificação Alemã Publicada) 2432485 7, cefaclor /ácido 7-(D-<\-fenilglicilamido)-3-cloro-3-cefem-4-carboxilico, comparar com DE-OS (Especificação Alemã Publi cada) 2408698 e 2728578_7 e cefadroxil / ácido 7-(D--p-hidroxifenilglicilamido)-3-metil-3-cefem-4-carboxilico, comparar com DE-OS (Especificação Alemã Publicada) 2718741_7, têm uma boa actividade antibiótica.

Cefalosporinas 3-alquenil-substituidas são além disso descritas como compostos com uma acção oral na DE-OS (Especificação Alemã Publicada) 3402642 e a Patente US4619925.

O invento diz agora respeito a compostos -lactâmicos de fórmula geral (I)

na qual

R·*· representa hidrogénio, ou representa alquilo ou alque nilo de cadeia linear, ramificada ou ciclica o qual tem até 10 átomos de carbono e pode ser substituido por halogénio, hidroxilo, afcoxi, com até 6 átomos de carbono, ciano, sulfo, alquilsulfonilo com até 6 átomos de carbo-4-

no ou arilo opcionalmente substituido, ou por um grupo fi 7 de fórmula -NR R , em que

7

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com até 8 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono, acilo com até 7 átomos de carbono ou um grupo protector de amino, ou r! representa aril o qual tem 6 a 12 átomos de carbono e pode ser substituido por halogéneo, ciano, nitro, alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa halogéneo, alcoxi, alquiltio ou alquilsulfonilo com em cada caso até 8 átomos de carbono, mercapto, hidroxilo, feniltio, feniloxi, benziltio, benziloxi, sulfo, sulfamoilo, -PO(OH)₂, -NHNH₂, -NHOH, guanidino, amidino, heterociclil, heterocicliltio ou heterocicliloxi, com radicais heterociclicos da série formada por pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, piridil, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, quinoxazolilo, quinazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo e tetrazolilo, os quais podem por sua vez ser substituídos por metilo, metoxi ou halogéneo, ou re6 7 presenta um grupo de fórmula -NR R , em que 6 7

R e R têm o significado atrás mencionado,

R representa hidrogénio, alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 8 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano, halogéneo ou amino,

R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector de amino,

R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector de carboxilo, ou representa um éster o qual pode ser clivado in vivo, e

r

R representa halogéneo, ciano, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo com até 8 átomos de carbono, alquilsulf onilo ou alquilsulfoniloxi com em cada caso até 8 átomos de carbono, fenilsulfonil, tolilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, tolilsulfoniloxi, sulfamoilo ou dialquil sulfamoilo com em cada caso até 6 átomos de carbono por grupo alquilo, ou representa cicloalquilo o qual tem 3 a 8 átomos de carbono e pode ser substituido por alquilo alcoxi ou alcoxicarbonilo com em cada caso até 6 átomos de carbono, carboxilo, carbamoilo, halogéneo, ciano ou fenilo, ou representa cicloalquilalquilo com 3 a 6 membros de anel e 4 a 10 átomos de carbono, ou representa alquinilo de cadeia linear ou ramificada o qual tem até 8 átomos de carbono e pode ser substituido por arilo com 6 a 12 átomos de carbono, carboxilo ou alcoxicarbonilo com até 8 átomos de carbono, ou por halogéneo, ou representa arilo o qual tem 6 a 12 átomos de carbono e pode ser substituido por halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo ou alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 6 átomos de carbono, ou representa um radical heterociclico da série formada por tienilo, furilo, piridilo, óxido de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituidos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogéneo, nitro ou ciano, ou representa um grupo de fórmula -NR^SR⁹, -CH₂-R¹⁰ ou -S-R¹¹, em que r8 e R⁹ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com até 6 átomos de carbono, arilo 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono, acilo com até 7 átomos de carbono ou um grupo protector de amino, ou em que

9

R e R , em conjunto com o átomo azoto formam um anel de

5- a 7-membros, o qual pode ser interrompido por O, S,

NH, N-alquil com até 4 átomos de carbono ou N-fenil,

R^° representa um radical heterocíclico da série formada por tienilo, furilo, piridilo, óxido de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituídos por alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogêneo, nitro, ciano, trifluorometilo ou trifluorometoxi, e representa um radical heterocíclico da série formada por tienilo, furil, piridil, óxido de piridil, pirimidil, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo e tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituídos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogêneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro ou ciano, e seus sais.

Um grupo protector de amino no contexto da definição dada atrás representa em geral um dos grupos protectores, usuais na química das ^-lactamas, da série formada por: 4-metoxifenilo, 4-metoximetiloxifenilo, 4-/”(2-metoxietoxi)metiloxi7fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, benzilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, terc.-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, benzóilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, terc.-butoxicarbonilmetilo, aliloximetilo, bis-(4-metoxifenil)metilo, metoximetilo, metiltiometilo, metoxietoximetilo, 2-(metiltiometoxi)etoxicarbonilo, 2-hidroxi-2-fenilmetilo, metoxi-(4-metoxifenil)metilo, trimetil-, trietil- e trifènilsililo, terc.-butil-dimetilsililo, terc.-butil-difenil, sililo, / 2-(trimetilsilil)etoxi7metilo, 1-metil-2-benzoil-vinilo, l-metil-2-etoxi-, ou 2-metoxivinilo, mesilo e etil-sulfonilo.

grupo protector de carboxilo no contexto da definição dada anteriormente representa os grupos protectores de carboxilo vulgares na quimica dos -lactamas. Os grupos que podem ser fácilmente divididos podem ser mencionados como preferidos, tal como, por exemplo: metilo, etilo, terc.-butilo, decilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, cianometilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, acetoximetilo, alilo, benzilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, trimetilsililetilo, trimetilsililo, terc.-butil-dimetilsililo, acetomilo, 1-fenoxietilo e 2-metil-2-propenilo.

Se R representar um radical ester que pode ser fácilmente dissociado in vivo, significando por isto que os radicais ester farmacêuticamente tolerados podem ser fácilmente hidrolisados in vivo para obtermos grupos carboxil livres (R⁴=H).

Tais radicais ester são bem conhecidos no campo das β-lactamas. Na maioria dos casos, eles melhoram as propriedades de absorção dos compostos β-lactâmicos.

, radical R deve alem disso ser tal que comunica propriedades farmacêuticamente aceitáveis a um composto de fórmula (I) e liberta fragmentos farmacêuticamente aceitáveis quando dividido in vivo.

Exemplos de tais grupos são encontrados na DE-OS (Especificação Alemãs Publicadas) 2350230 e DE-OS 2228255. Grupos ester preferidos que podem ser dissociados in vivo são os das fórmulas seguintes:

-8_R12

R¹⁴ Ο

-Ç-O-C-R¹⁶ ou _R15

R¹⁴ Ο

-Ç-O-C-O-R¹⁶ r!5 em que

13

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou fenil, ou representam C^-C^-alquil, preferivelmente metil,

15

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou C,-C.-alquil, preferivelmente metil, e

R representa C^-Cg-alquil, preferivelmente C^-C^-alquil.

Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o invento podem estar na forma de ácidos livres, esteres, sais internos

Exemplo de um sal interno coo⁰

ou sais fisiologicamente tolerados não tóxicos com um contra-ião

Exemplo de um sal com um contra-catião ou se sais , é um radical positivamente carregado, não-tóxico fisiologicamente tolerados com um contra-ião

Exemplo de um sal com um contra-catião

Contra-catiões preferidos que se podem mencionar são catiões de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tal como, por exemplo, iões de sódio, potássio magnésio ou cálcio, ou iões de aluminio ou amónio, e iões não tóxicos substituídas das aminas tal como di-alguilinferior-aminas, tri-alguil inferior-aminas, procaina, dibenzilamina, . N,N'-dibenziletilenediamina, N-benzil-^ -feniletilamina, N-metilmorfolina, 1-efenamina, di-hidroabietilamina, ft^N-bis-di-hidroabietiletilenodiamina, N-alquil inferior-piperidina ou outras aminas as quais podem ser usadas para formar sais de

-10-V compostos β>-lactâmicos .

Contra-aniões preferidos que podem ser mencionados são radicais de ácido inorgânico ou orgânico, tal como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, hidrogenossulfato, fosfato, hidrogeno, fosfato, carbonato ou bicarbonato, ou sulfonato, tal como metanossulfonato, etanossulfonato, toluenossulfonato, benzenossulfonato ou naftalenodissulfonato, ou carboxilatos, tal como acetato, formato, oxalato, tartarato, citrato, maleato, fumarato, benzoato, succinato e lactato.

Os compostos de fórmula geral (I) existem (em relação à dupla ligação) na configuração Z-(cis) e na E-(trans).

Os compostos com a configuração Z-(cis) são preferidos. Por causa da presença do átomo de carbono assimétrico marcado com * (ver fórmula I), os antibióticos

-lactâmicos de fórmula geral (X) de acordo com oinvento incluem as formas D-, L- e D,L-. Ambas as misturas diastereómeras e a forma D- e a forma L- dos compostos de acordo com o invento podem ser usados para o tratamento de doenças bacterianas infecciosas. As formas D- dos compostos de acordo com o invento são particularmente preferidos.

Os compostos preferidos de fórmula geral (I) gue podem ser mencionados são agueles nos quais

R representa hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou ciclica, o qual pode ser substituido por fluor, cloro, bromo, hidroxilo alcoxi ou alcoxicarbonilo com em cada caso até 4 átomos de carbono,

7 ciano ou fenilo, ou por um grupo de fórmula -NR R , em que

7

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com até 6 átomos de carbono, fenilo, benzi-11-

lo ou um grupo protector de amino da série formada por 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoximetiloxifenilo, 4-/~(2-metoxietoxi)metoxi7-fenilo, benzilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo,

2,4,6-trimetoxibenzilo, metoxi-(4-metoxifenil)metilo, trimetilsililo, trietilsililo, terc.-butil-dimetilsililo, terc.-butil-difenilsililo, metoxicarbonilmetilo e 2-hidroxi-2-feniletilo, ou representa fenilo o qual é opcionalmente substituído por fluor, cloro, bromo, alquilo ou alcoxi com até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano, ou representa fluor, cloro, bromo, alcoxi, alquiltio ou alquilsulfonilo com em cada caso até 6 átomos de carbono, mercapto, hidroxilo, feniltio, feniloxi ou sul6 7 famoilo, ou representa um grupo de fórmula -NR R , em que

7

R e R têm o significado atrás mencionado,

R representa hidrogénio, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fluor, cloro ou bromo,

R representa hidrogénio, ou representa um grupo amino protector da série formada por: 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-/ (2-metoxietoxi)metoxi7fenilo, benzilo, 4-metoxi-benzilo, 2,4-di-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, metoxi-(4-metoxifenil)metilo, trimetilsililo, trietilsililo, terc.-butil-dimetilsililo, terc.-butil-difenilsililo, metoxicarbonilmetilo, terc.-butoxicarbonilmetilo, 2-hidroxi-2-feniletilo, terc.-butoxicarbonilo, 1-metil-2-benzoil-vinilo e l-metil-2-metoxi-vinilo,

R representa hidrogénio, ou representa metilo, etilo, terc.-butilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, cianoetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, acetoximetilo, alilo, benzilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 1-fenoxietilo, 2-metil-2-propenilo, 4-nitrobenzilo, 2-nitrobenzilo, trimetilsililetilo ou terc.-butildimetilsililetilo, ou representa um radical de fórmula

I

-CH₂-OCO-C(CH₃)₃»

-CH(CH₃)-OCOOC₂H₅

-ch₂-ococh₃ e

R representa fluor, cloro, bromo, ciano, trifluorametilo, carboxilo, alcoxicarbonilo com até 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo ou alquilsulfoniloxi com em cada caso até 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, fenilsulfoniloxi ou tolilsulfoniloxi, ou representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo os quais podem ser substituídos por alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo com em cada caso até 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo ou fenilo, ou representa ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo ou ciclohexilmetilo, ou representa alquinilo de cadeia linear ou ramificada o qual tem até 6 átomos de carbono, ou por fluor, cloro ou bromo, ou representa fenilo, o qual pode ser substituido por fluor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alquilo ou alcoxi com até 4 átomos de carbono, ou representa um radical heterociclico da série formada por tienilo, furilo, piridilo, óxido de piridilo, pirimidilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo e tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos ser sufcstituidos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 4 átomos de carbono, fluor, cloro,

, 8 9 bromo ou nitro, ou representa um grupo de fórmula -NR R , -ch₂-r¹⁰ ou -s-r¹¹, em que

9

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com até 4 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou um grupo protector de amino da série formada por 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-/~(2-metoxietoxi)metoxi7fenilo, benzilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, metoxi-(4-metoxifenil)metilo, trimetilsililo, trietilsililo, terc.-butil-dimetilsililo, terc.-butil-difenilsililo, metoxicarbonilmetil, terc.-butoxicarbonilmetilo e 2-hidroxi-2-feniletilo, ou em que

9

R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina ou 4-metil-, ou 4-fenil-piperazina, rIO representa um anel heterociclico da série formada por tienilo, furilo, piridilo, óxido de piridilo, pirimidilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo e tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituídos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo ou nitro, e

R^l representa um anel heterociclico da série formada por tienilo, furilo, piridilo, óxido de piridilo, pirimidilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo e tiadiazolilo, . sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituídos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo ou nitro, e seus sais.

Compostos particularmente preferidos de fórmula geral (I) que podem ser mencionados são aqueles em que r! representa hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alquilo ciclico, saturado

ou insaturado (ciclo-alquilo, -alquenilo ou -alquinilo) os quais têm até 6 átomos de carbono e podem ser substituídos por fluor, cloro, metoxi, ciano, fenilo, dimetilamino, hidroxilo, ou dietilamino, ou representa feni lo, o qual pode ser substituído por fluor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, amino ou trifluorometoxi, ou representa cloro, alcoxi ou alquilsulfonilo, com em cada caso até 4 átomos de carbono, mercapto, hidroxilo, SO^H, SC^NF^, guanidino, NH-NH₂ ou NH-OH (ou representa um grupo de fórmula -NHR°, em que

R designe hidrogénio, alquilo com até 4 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou um grupo protector de amino da série formada por 4-metoxifenilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo e terc.-butil-dimetilsililo, ou

R¹ representa heterociclilo opcionalmente substituído,

R representa hidrogénio,

R representa hidrogénio, ou representa 4-metoxifenilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzi lo, terc.-butil-dimetilsililo, l-metil-2-metoxi-vinilo (MMV) ou terc.-butoxicarbonilo (BOC), ou

R^ representa hidrogénio, ou representa metilo, etilo, terc.-butilo, difenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, alilo acetoximetilo, 4-nitrobenzilo,2-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo, benzilo ou trimetilsililetilo, ou represenra um radical de fórmula

ογο , -CH(CH₃)-OCOOC₂H₅ 0 ou -CH₂_OCO-C(CH₃)₃ e

R representa cloro, bromo, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo ou alquilsulfoniloxi com em cada caso até 4 átomos de carbono, fenilsulfoniloxi, tolilsulfoniloxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, cilopropilmetilo ou ciclopentilmetilo, ou representa alquinilo o qual tem até 4 átomos de carbono e pode ser substituido por fenilo, carboxilo ou alcoxicarbonilo com até 4 átomos de carbono, ou representa fenilo, ou representa um radical defórmula

e seus sais.

Compostos especialmente preferidos são além disso os listados na tabela seguinte:

η₂ν η₂ν ch₃

Η Η

Η Η

Η CH₂-OCOC(CH₃)₃

O^ch2CH₃-C£Ccf₃h₂n- h h ff sch₂nOH CH₂OCOCH₃ h₂n- oh h h₂n- h h u

-N(CH₃)₂

cf₃ £>- Η H h₂n h H Cl h₂n h h ch₂ci

Foi além disso encontrado um processo para a preparação dos compostos vinilcefalosporina substituídos de formula geral (I) de acordo com o invento, o gual é caracterizado pelo facto de / A_7 compostos cefalosporina substituídos de fórmula geral (II)

nos quais

R e R têm o significado atrás mencionado,

R representa um grupo protector de amino

R ¹ representa um grupo protector de carboxilo e

X representa um grupo de fórmula ,18

OR

-p(r¹⁷)₃z®, ,17

-P-R ou -P-OR em que

R^x e R são iguais ou diferentes e representam alquil, fenil ou tolil e

Z® representa um anião halogénio, preferivelmente cloreto, brometo ou iodeto, serem feitos reagir com aldeidos de fórmula geral (III) r⁵-CHO (III) na qual

R³ tem o signfiçado atrás mencionado, em solventes inertes na presença de bases, ou pelo facto de / B 7 compostos fosfónio de fórmula geral (IV) r⁵-ch₂-x (IV) na qual ,5

R tem o significado acima mencionado e X representa um grupo de fórmula

-p(r¹⁷)₃z®,

R

I

-P-R

II 0

OR ou

-P-OR em que

18

R e R são iguais ou diferentes e representam alquil, fenil ou tolil e ©

Z representa um anião halogéneo, preferivelmente cloreto, brometo ou iodeto, serem feitos reagir com cefalosporinaldeidos de fórmula geral (V)

na qual

12a

R e R têm o significado atrás mencionado,

R representa um grupo protector de amino e

R representa um grupo protector de carboxilo, em solventes inertes na presença de bases, ou pelo facto de / C 7 ácidos carboxílicos de fórmula geral (VI)

na qual têm o significado atrás mencionado e representa um grupo protector de amino, após activa-

ção do grupo carboxilo por conversão num anidrido misto,por exemplo com cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo ou cloreto de metanossulfonilo, ou por conversão no haleto de ácido, ou por conversão num ester activado, por exemplo com diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), se apropriado na presença de N-hidroxibenzotriazole, serem feitos reagir com as vinilcefalosporinaminas de fórmula geral (VII)

na qual

5

R e R têm o significado atrás mencionado, e, se apropriado, os grupos protectores serem removidos e os sais desejados serem preparados ou os ácidos livres serem preparados a partir dos sais.

processo de acordo com o invento pode ser ilustrado pela equação seguinte:

H₃C\-S

COOCH(C₆H₅)₂ * Boc= (H r) r'ⁿ3^cJ^C-O-CO-

-22Variante Processual B:

COOCH(C₆H₅)₂ * Boc=(H₃C)₃C-O-CO-23-

Variante Processual C:

acoplamento

* Boc=(H^C)^C-O-COExplicações sobre as

Variantes Processuais A e B

Solventes inertes apropriados para as variantes processuais A e B são os solventes orgânicos vulga res os quais não mudam ou variam sob as condições da reacção Estes incluem, preferivelmente, éteres, tal como éter dietilico, éter butil-metilico, dioxano ou tetra-hidrofurano,ou hidrocarbonetos, tal como benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hscano, ou amidas, tal como dimetilformamida ou triamida de ácido hexametilfosférico, ou álcoois, tal como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou clorohidrocarbonetos, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de car

bono, ou acetona, acetonitrilo ou acetato de etil. É também possível usar misturas dos solventes mencionados.

Bases apropriadas para as variantes processuais A e B são os compostos básicos usuais. Estes incluem, preferivelmente, hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tal como, por exemplo, hidróxido de sédio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metal alcalino, tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou alcoolatos de metal alcalino, tal como metanolato de sódio, etanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de potássio ou terc.-butilato de potássio.

A escolha do solvente ou base depende da estabilidade, sensibilidade à hidrólise ou acidez CH do composto fosforoso correspondente. Os solventes que particularmente se preferem usar são cloro-hidrocarbonetos, tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, na presença de dimetilformamida como um co-solvente. Asbases que particularmente se preferem usar são carbonatos de metal alcalino, tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, particularmente preferível na forma das suas soluções aquosas.

A reacção é em geral efectuada numa gama de temperaturas de -30°C a +80°C, preferivelmente de 0°C a +30°C.

A reacção pode ser efectuada sob pressão normal, aumentada ou reduzida (por exemplo na gama de 0,5 a bar). É em geral efectuada sob pressão normal.

Ao efectuar as variantes processuais A e

-25Β, ο composto de fósforo (II) ou (IV) é em geral empregado na quantidade de 1 a 3 mol, preferivelmente em quantidades molares, por mol do aldeído (III) ou (V). As bases são em geral empregadas numa quantidade de 1 a 5 mol, preferivelmente 1 a 2 mol, por mol de compostos fosforosos.

As variantes processuais A e B são em particular preferivelmente efectuadas como uma reacção Wittig. Ao efectuar o processo de acordo com o invento, é também possível, em vez dos sais fosfónio / X=-P(R^⁷, dos fosforanos correspondentes

os quais foram preparados préviamente a partir dos sais e base fosfónio correspondente numa reacção separada, empregarem-se directamente. No entanto, provou-se ser vantajoso efectuar a reacção com os sais de trifenilfosfónio (X=P (CgHgj^Z ) na presença de bases como um processo único como uma variante particular de um processo único, a reacção pode também ser efectuada na forma de uma reacção catalizada de transferência de fase, dependendo da estabilidade do composto de fósforo, dos éteres, hidrocarbonetos e hidrocarbonetos halogenados usados como solventes e das soluções aquosas de hidróxido de sódio ou hidróxido de potáqsio usados como bases.

Alternativamente, se a reacção é efectuada por um processo no qual o fosforano correspondente é isolado como um composto intermediário e reagiu com o aldeído numa segunda etapa, observou-se além disso que o rendimento e a relação do isómero Z/E nos produtos finais de fórmula geral (I), é melhorada por adição de um halogeneto apropriado de litio, tal como, por exemplo, cloreto de litio, brometo de litio ou iodeto de íitio. A reacção aqui é preferivelmente efectuada com 10 a 15 equivalentes de halogeneto de lítio.

No entanto, é particularmente preferível, efectuar as variantes processuais A e B como uma reacção única sem isolar o produto intermédio. As variantes processuais de acordo com o invento podem ser efectuadas, por exemplo, por um processo no qual a base e a seguir um aldeido apropriado, se for conveniente num solvente próprio, são adicionados aos compostos fosfónio, dissolvidos ou suspensos num solvente apropriado, e a mistura é aquecida, se apropriado. A transformação é efectuada da maneira usual por extracção, cromatogra e/ou cristalização.

Outras variantes processuais especificas da reacção de Wittig são descritas, inter alia, nas referências seguintes: J. Fuhrhop and G. Penzlin: Organic Synthesis, Verlag Chemie, 1983, páginas 26-35; R.K. Mackie and D.M. Smith: Guidebook to Organic Synthesis, Longman Group Limited, 1982, páginas 93-99; H.O. House: Stereochemistry of the Wittig Reaction With Stabilized ylides: J. Org. Chem. 29, 3327-3333 (1964).

Variante Processual C

Provou-se ser vantajoso activar os aminoácidos e a seguir acoplá-los com os ^-lactamas, os quais são dissolvidos como sais com aminas.

A activação de ácidos carboxílicos de fórmula geral (VI) com (a) derivados de ácido sulfónico de fórmula geral (VIII) ou com (b) esteres de ácido clorofórmico, preferivelmente cloroformato de etil, para obtermos anidridos de fórmula geral (IX), como ilustrado na equação seguinte, é particularmente vantajosa.

IXb

Nesta equação, nas fórmulas (VIII) e 19 (IXa) T representa o radical R -SC^-O- ou halogéneo e

R representa alquil o qual tem até 10 átomos de carbono e é opcionalmente substituído por fluor, cloro, ciano ou alquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi ou alquilo com em cada caso até 4 átomos de carbono, ou representa fenil, o qual é opcionalmente substituído por fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo, alcoxi, alquiltio ou alcoxicarbonilo com em cada caso até 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo ou fenilo.

*

Se R é substituído, 1 a 3 substituintes

estão preferivelmente presentes, e em particular preferivelmente os acima mencionados.

R em especial representa preferivelmente um radical p-tolilo.

Os anidridos mistos de fórmula geral (IXa, b) são preparados por um processo no qual os ácidos carboxílicos de fórmula geral (VI) e 1 a 1,4 equivalentes de uma amina são dissolvidos num solvente e reagem com 1 a 1,2 equivalentes de um derivado de ácido sulfónico de fórmula (VIII) ou de um ester de ácido clorofórmico.

Solventes apropriados são todos os solventes que não mudam sob as condições da reacção. Estes incluem preferivelmente, éteres tal como, por exemplo, éter dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou hidrocarbonetos clorados, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou amidas, tal como dimetilformamida ou triamida de ácido hexametilfosfórico, ou acetonitrilo ou acetona. É também possível usar misturas dos solventes mencionados .

Aminas apropriadas são aminas terciárias, tal como, por exemplo, trietilamina, etil-diisopropilamina ou tributilamina, mas também aminas secundárias estéricamente impedidas, tal como, por exemplo, diisopropilamina. Misturas das aminas mencionadas podem também ser usadas.

As reacções podem ser efectuadas a temperaturas entre -80°C e a temperaturas entre -80°C e a temperatura ambiente. A activação é vantajosamente efectuada com cloreto de metanossulfonil em dimetilformamida de -40°C a -60°C durante 0,2 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 5 horas.

Os solventes mencionadas na preparação dos compostos de fórmula (IX) ou água podem ser usados para dissolver as vinilcefalosporinaminas de fórmula (VII), e as aminas mencionadas podem ser usadas como base.

A activação dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (VI) por conversão num éster activado com,por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, se apropriado na presença de N-hidroxisuccinimida ou 1-hidroxibenzotriazol, é também particularmente vantajoso.

Solventes apropriados aqui são todos os solventes que são apropriadas para a preparação de anidridos de fórmula geral (IX) e já foram aqui mencionados.

As reacções podem ser efectuadas a temperaturas entre -30°C e +100°C. A activação é vantajosamente efectuada com 1-hidroxibenzotriazole e diciclo-hexilcarbódi-imida em dimetilformamida à temperatura ambiente durante 2 a 6 horas, e a diciclo-hexilureia que precipitou é a seguir filtrada com sucção ^e reagiu com as vinilcefalosporinaminas de fórmula (VII) na forma de uma solução do seu sal de amina durante 2 a 24 horas. Os solventes mencionados para a preparação dos compostos de fórmula (IX) podem ser usados para dissolver as vinilcefalosporinaminas de fórmula (VII), e as aminas aí mencionadas podem ser usadas como base.

Os aldeídos de fórmula geral (III) usados como substâncias de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos /^_Houben-Weyl¹s Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) Volume VII/1; E2 7.

Os cefalosporinaldeídos de fórmula geral (V) usados como compostos de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos por oxidação dos compostos correspondentes 3-hidroximetil-cefalosporina com trióxido de crómio em acetona (reagente Jones), tal como é descrito, por exemplo, por J.A. Webber, J.L. Ott e R.T. Vasileff em

J. Med. Chemistry 18 , 986 (1987).

Os compostos de fosfónio de fórmula geral (IV) usados como substâncias de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos /^-Houben-Weyl's Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) Volume V/lb, 383 e 872, Volume XII/1, 33, 167_7.

Os compostos cefalosporina substituidos de fórmula geral (II) usadas como substâncias de partida são novos nalguns casos.

Um processo foi encontrado para a preparação dos compostos cefalosporina substituidos de fórmula geral (II), o qual é caracterizado pelo facto dos compostos halogenometilcefalosporina de fórmula geral (X)

na qual

R¹, R , R e R⁴ têm o significado acima mencionado e Z representa halogênio, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, ser feitos reagir com compostos de fósforo de fórmula geral (XI) χ| (XI) em que

XI representa um Xlb ou XIc

IP(R¹⁷)₃

Xla composto fosforoso de fórmula Xla,

R¹⁷ OR¹⁷ , |P-R^{18 ou} |P-OR¹⁸

II II o 0

Xlb xic em que

18

R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo, fenilo ou fenilo opcionalmente substituido sem solventes ou em solventes inertes.

processo de acordo com o invento pode ser ilustrado pela equação seguinte:

Solventes inertes apropriados são os solventes orgânicos usuais os quais não mudam sob as condições da reacção. Estes incluem, preferivelmente, éteres, tal como éter dietílico, éter butil-metilico, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter de dimetil glicol, ou hidrocarbonetos, tál como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou ciclohexano, ou fracçoes de petróleo, ou hidrocarbonetos halogenados, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou clorobenzeno, ou acetato de etil, acetona, dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico ou dimetilacetamida. É também possível usar misturas dos solventes mencionados.

A reacção é em geral efectuada numa gama de temperaturas de 0°C a +150°C, preferivelmente de +20°C a +180°C.

A reacção pode ser efectuada sob pressão normal, aumentada ou reduzida. A reacção é em geral efectuada sob pressão normal.

A reacção é em geral efectuada por um processo no qual o composto halogenometilcefalosporina e o composto de fósforo são misturados num solvente inerte e a mistura é aquecida, se apropriado. 0 composto de fósforo é em geral aqui empregado numa quantidade de 1 a 5, preferível-33-

mente 1 a 2 mol por mol do composto clorometilcefalosporina.

Ao efectuar o processo de acordo com o invento, provou-se ser particularmente vantajoso usar os compostos de iodo correspondentes (X=I) como os compostos halogenometilcefalosporina, sendo estes obtidos a partir dos compostos clorometilo ou bromometilo correspondentes por tratamento com iodeto de sódio em dimetilformamida ou acetona. É além disso possível, se usarmos os compostos de clorometilo ou bromometilo, efectuar a conversão no composto de iodo e a reacção com o composto de fósforo como uma reacção única. Para tal, os correspondentes compostos bromometil- ou clorometilcefalosporina reagem num solvente apropriado, tal como, por exemplo, éteres, acetatos, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos clorados, mas preferivelmente acetona, com iodeto de sódio e os compostos correspondentes de fósforo.

os compostos halogenometilcefalosporina de fórmula geral (X) usados como substâncias de partida são novos.

Um processo foi encontrado para a preparação das halogenometilcefalosporinas de fórmula geral (X), o qual é caracterizado pelo facto de os ácidos carboxílicos de fórmula geral (VI)

na qual

2

R e R terem o significado dado e 3 ¹

R representar um grupo amino protector, após activação do grupo carboxil por conversão num anidrido misto, por exemplo com cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo ou cloreto de metanossulfonilo, ou por conversão no ácido halogenado, ou por conversão num ester activado com, por exemplo, N-hidroxibenzotriazolo e diciclo-hexilcarbodi-imida, rea girem com um composto β-lactâmico de fórmula geral (XII)

(XII) na qual 4

R e Z tem o significado acima mencionado, se apropriado, grupos protectores serem a seguir removidos e os sais desejados serem preparados ou os ácidos livre serem preparados a partir dos sais.

Um grande número de métodos conhecidos da química das cefalosporina ou penicilinas podem ser usados para acoplamento de ácidos carboxílicos (VI) ao composto -lactâmico (XII). Provou-se ser vantajoso activar os ácidos carboxílicos de fórmula geral (VI) sem um grupo protector de amino protector e a seguir acoplá-los com os compostos β -lactâmicos de fórmula (XII), os quais foram dissolvidos como sais com uma amina.

A activação de ácidos carboxílicos de fórmula geral (VI) com (a) derivados de ácido sulfónico de fórmula geral (VIII) ou com' (b) esteres de ácido clorofórmio, preferivelmente cloroformato de etil, para obtermos anidridos de fórmula geral (IXa, b), como ilustrado na equação seguinte, é particularmente vantajoso:

IXb

Nesta equação, na fórmula (VIII) e (IXa) 19

T representa o radical R -SC^-O- ou halogêneo e

R representa alquilo o qual tem até 10 átomos de carbono e é opcionalmente substituído por fluor, cloro, ciano ou alquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi ou alquilo com em cada caso até 4 átomos de carbono, ou representa fenilo, o qual é opcionalmente substituído por fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo, alcoxicarbonilo com em cada caso até 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo ou fenilo.

Se R é substituído, 1 a 3 substituintes estão preferivelmente p'resentes, e em particular preferivelmente os atrás mencionados.

representa em especial preferivelmente um radical metilo ou p-tolilo.

Os anidridos mistos de fórmula geral (IXa, b) são preparados por um processo no qual os ácidos carboxílicos de fórmula geral (VI) e 1 a 1,4 equivalentes de uma amina são dissolvidos num solvente e são feitos reagir com 1 a 1,2 equivalentes de um derivado de ácido sulfónico de fórmula (VIII) de um éster de ácido clorofórmico.

Solventes apropriados são todos os solventes que não mudam sob as condições da reacção. Estes incluem, preferivelmente, éteres tal como, por exemplo, éter dietilico, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou hidrocarbonetos clorados, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou amidas, tal como dimetilformamida ou triamida de ácido de ácidos hexametilfosfórico, ou acetonitrilo ou acetona. É também possível usar misturas dos solventes mencionados.

Aminas apropriadas são aminas terciárias, tal como, por exemplo, trietilamina, etil-di-isopropilamina ou tributilamina, mas também aminas secundárias estéricamente impedidas ou obstruidas, tal como, por exemplo, di-isopropilamina. Misturas das aminas mencionadas podem também ser usadas.

As reacções podem ser efectuadas a temperaturas entre -80°C e a temperatura ambiente. A activação é vantajosamente efectuada com cloreto de metanossulfonil em dimetilformamida de -40°C a -60°C durante 0,2 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 5 horas.

Os solventes mencionados na preparação dos compostos de fórmula (IX) ou água podem ser usados para dissolver o composto p-lactâmico de fórmula (XII), e as aminas aí mencionadas podem ser usadas como base.

A activação dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (VI) por conversão num éster activado com, por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, se apropriado na presença de N-hidroxisuccinimida ou 1-hidroxibenzotriazole, é também particularmente vantajoso.

Solventes apropriados aqui são todos os solventes que são apropriados para a preparação de anidridos de fórmula geral (IX) e foram já aí mencionados.

As reacções podem ser efectuadas a temperaturas entre -30°C e +100°C. A activação é vantajosamente efectuada com 1-hidroxibenzotriazole e diciclo-hexilcarbodi-imida em dimetilformamida à temperatura ambiente durante 2 a 6 horas, e a diciclo-hexilureia que precipitou é a seguir filtrada com sucção e feita reagir com o composto / -lactâmico de fórmula (XII) na forma de uma solução do sal de amina durante 2 a 24 horas. Os solventes mencionados para a preparação dos compostos da fórmula (IX) podem ser usados para dissolver o composto β-lactâmico de fórmula (XII), e as aminas aí mencionadas podem ser usadas como base.

Os ácidos carboxílico de fórmula geral (VI) usados como substâncias de partida são conhecidos ou podem ser preparados por mefodos conhecidos /^-DE-OS (Especificação Alemã Publicada) 3508258_7.

Os amino--lactamas de fórmula geral (VII + XII) empregadoscomo substâncias de partida são conhecidos sómente em alguns casos ou podem ser preparados por métodos conhecidos / DE-OS (Especificação Alemã Publicada) 3402642; Especificação da Patente U.S. 4639448 7os compostos de fórmula geral I de acordo com o invento têm um espectro antibacteriano amplo contra germes de Gram-positivos e Gram-negativos, em conjugação com uma toxicidade de baixa. Estas propriedades permitem que eles

sejam usados como compostos quinioterapêuticos activos na medicina humana e veterinária.

Os compostos de acordo com o invento são activos contra um espectro muito amplo de microorganismos. As bactérias e os microorganismos análogos a bactérias Gram-negativas e Gram-positivas e as doenças causadas por estes patogénios podem ser evitadas, aliviadas e/ou curadas com a ajuda destes compostos.

Os compostos de acordo com o invento são particularmente activos contra bactérias e microorganismos análogos a bactérias. Eles são portanto particularmente apropriados na medicina humana e veterinária para a profilaxia e quimioterapia de infecções locais e sistémicas causadas por estes patogénios.

Por exemplo, as doenças locais e/ou sistémicas que são causadas pelos patogénios seguintes ou por misturas dos patogénios seguintes podem ser tratadas e/ou evitadas: Cocci Gram-positivos, por exemplo Staphylococci (Staph. aureus e Staph. epidermidis) e Strptococci (Strept. agalactiae, Strep. faecalis, Strep, pneumoniae e Strep. pyogenes); Cocci Gram-negativos (Neisseria gonorrhoeae) e bacilos Gram-negativos em forma de bastonete, tal como, Enterobacteriaceae, por exemplo Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella e Shigella; e além disso Klebsiella (Klebs. pneumoniae e Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes e Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis,

Pr. rettgeri e Pr. Vulgaris), Providencia, Yersinia e o género Acinetobacter. Além disso o espectro antibacteriano inclui o género Pseudomonas (Ps. aeruginosa e Ps. maltophilia) e bactérias estrictamente anaeróbicas, tal como, por exemplo, Bacteroides fragilis, representativos do género Peptococcus, Peptostreptococcus e o género clostridium, e além disso o Mycoplasma (M. pneumoniae, M. hominis e M. urealyticum) e myco-39-

bacteria, por exemplo Mycobacterium tuberculosis. As substâncias de acordo com o invento têm uma acção em particular contra Staphylococci, Streptococci, Enterococci e Haemophilus influenzae. Na administração parenteral ou, em particular, administração oral, os novos compostos têm uma acção muito boa contra microorganismos tal como Stapylococci, Streptococci, Enterobacteriaceae, Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, bactérias anaeróbicas (por exemplo Bacteroides) e Proteus.

A lista anterior de patogéneos é dada meramente a título de exemplo e não deve ser de maneira nenhuma interpretada como limitadora. Exemplos que se podem mencionar de doenças que podem ser causadas pelos patogéneos ou infecções mistas mencionadas e podem ser evitadas, aliviadas ou curadas pelos compostos de acordo com o invento são: doenças infecciosas em seres humanos, tal como, por exemplo, otites, faringites, pneumonia, peritonite, pielonefrites, cistites, endocardite, infecções sistémicas, bronquite (aguda e crónica), infecções sépticas, doenças das vias respiratórias superiores, panbronquiolite difusa, enfisema pulmonar, desinteria, enterite, abcessos do figado, uretrites, prostatites, epidimites, infecções gastrointestinais, infecções dos ossos e das articulações, fibrose cistica, infecções da pele, infecções pos-operatórias das feridas, abcessos, fleimãos, infecções das feridas, queimaduras infectadas, feridas de queimaduras, infecções na região oral, infecções apés operações dentárias, osteomielites, artrite séptica, colecistite, peritonite com apendicite, colangite, abcessos intraabdominais, pancreatite, sinusite, mastoidite, mastite, tonsilito, tifo, meningite e infecções do sistema nervoso, salpingite, endometrite, infecções genitais, pelvioperitonite e infecções dos olhos.

Tal como nos seres humanos, as infecções bacterianas podem também ser tratadas noutras espécies. Exemplos que podem ser mencionados são: porcos: coli-diarreia,

enterotoxémia, sepsia, desinteria, salmonelose, sindroma de metrite- mastite-agalactia e mastite; ruminantes (vacas, ovelhas e cabras): diarreia, sepsia, broncopneumonia, salmonelose, pasteurelose, micoplasmose e infecções genitais; cavalos: broncopneumonia, doença das articulações ou artrite, infecções puerperal ou pós-puerperal e salmonelose; cães e gatos: broncocopneumonia, diarreia, dermatite, otite, infecções das vias urinárias e prostatite; criação (galinhas, perús, codornizes, pombos, pássaros ornamentais e outros): micoplasmose, infecções por E. coli, doenças crónicas das vias respiratórias, salmonelose, pasteurelose e psitacose.

As doenças bacterianas nos peixes de raça para criação e ornamentais podem também ser tratados, sendo o espectro antibacteriano estendido para lá dos patogénios acima mencionados a outros patogénios, tal como, por exemplo, Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynebacteria, Borellia, Treponema, Nocardia, Rickettsia e Yersinia.

O presente invento inclui formulações farmacêuticas as quais, além dos excipientes farmacêuticamenteapropriados não-tóxicos, inertes, contêm um ou mais compostos de acordo com o invento ou consiste de um ou mais compostos activos de acordo com o invento, e a processos para a preparação destas formulações.

O presente invento também inclui formulações farmacêuticas em unidades de dosagem. Isto significa que a formulação está na forma de partes individuais, por exemplo, pastilhas, drageias, cápsulas, pilulas, supositórios e ampolas, o teor do composto activo dos quais corresponde a uma fracção ou múltiplo de uma dose individual. As dosagens unitárias podem conter, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 doses individuais de V2, V3 ou ^x/4 de uma dose individual. Uma dose individual contem preferivelmente a quantidade de composto activo a qual é dada numa administração e a qual corresponde normalmente à totalidade, metade, um terço ou um quarto de uma dose diária.

Por excipientes farmacêuticamente apropriados inertes, não-tóxicos devem compreender-se sólidos, semi-sólidos ou diluentes líquidos, enchedores e formulações auxiliares de todas as espécies.

Comprimidos, drageias, cápsulas, pilulas, grânulos, supositórios, soluções, suspensões e emulsões, pastas, pomadas, geles ,cremes, loções, pós finos e atomizações podem ser mencionadas como formulações farmacêuticas.

Comprimidos, drageias, cápsulas, pilulas e grânulos podem conter o composto ou compostos activos, além dos excipientes usuais, tal como (a) agentes, de enchimento e de volume por exemplo amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silicico, (b) ligantes, por exemplo carboximetilcelulose, alginatos, gelatina ou polivinilpirrolidona (c) humidificantes, por exemplo glicerol (d) agentes desintegrantes, por exemplo agar-agar, carbonato de cálcio e carbonato de sódio, (e) retardadores de solução, por exemplo parafina e (f) aceleradores de reabsorção, por exemplo compostos de amónio quaternário, (g) agentes molhantes, por exemplo álcool cetilico e monoestearato de glicerol, (h) adsorventes, por exemplo caulino e bentonite e (i) lubrificantes, por exemplo talco, estearato de cálcio e estearato de magnésio e polietileno glicóis sólidos, ou misturas das substâncias mencionadas sob (a) a (i).

Os comprimidos, drageias, cápsulas, pilulas e grânulos podem ser fornecidos com os revestimentos e invólucros usuais, contendo opcionalmente agentes opacificantes, e podem também ser de composições tais que elas libertem o composto ou compostos activos sómente ou preferêncialmente numa certa parte da via intestinal, se apropriado numa maneira retardada, exemplos de composições eucamadas que

se podem usar sendo substâncias poliméricas e ceras.

composto ou compostos activos podem também estar na forma microencapsulada, se apropriado com um ou mais dos excipientes atrás mencionados.

Os supositórios podem conter, além do composto ou compostos activos, os excipientes usuais solúveis ou insolúveis em água, por exemplo polietileno-glicóis, gorduras, por exemplo gordura de cacau, e esteres superiores (por exemplo alcool-C^ com ácido gordo-C^g), ou misturas destas substâncias.

Pomadas, pastas, cremes e gele) podem conter, além do composto ou compostos activos, os excipientes usuais, por exemplo gorduras animal e vegetal, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno-glicóis, silicones, bentonites, ácido silicico, talco e óxido de zinco, ou misturas destas substâncias.

Pós finos e atomizações podem conter, além do composto ou compostos activos, os excipientes usuais, por exemplo lactose, talco, ácido silicico, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio e pó poliamida, ou misturas destas substâncias. As atomizações podem conter adicionalmente os propelantes usuais, por exemplo clorofluoro-hidrocarbonetos.

Soluções e emulsões podem conter, além do composto ou compostos activos, os excipientes usuais, tal como solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, por exemplo água, álcool etílico, álcool isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo propileno-glicol, 1,3-butileno-glicol, dimetilformamida, óleos, em particular óleo de semente de algodão, óleo de noz moida, óleo de germen de milho, azeite, óleo de castor e óleo de sezamo, glicerol, glicerolformal, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno-glicóis e ésteres de ácidos gordos

de sorbitano, ou misturas destas substâncias.

Para administração parentérica, as soluções e emulsões podem também estar na forma estéril a qual é isotónica com sangue.

As suspensões podem conter, além do composto ou compostos activos, os excipientes vulgares, tal como diluentes, líquidos, por exemplo água, álcool etílico ou propileno glicol, agentes de suspensão, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, esteres de polioxietileno-sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, agar-agar e tragacanto, ou misturas destas substâncias.

As formas de formulação mencionadas podem também conter agentes corantes, conservantes e aditivos os quais melhoram o cheiro e sabor, por exemplo óleo de hortelã pimenta e óleo de eucalipto, e edulcorantes, por exemplo sacarina.

Os compostos terapêuticamente activos deverão preferivelmente estar presentes nas formulações farmacêticas acima mencionadas numa concentração de cerca de 0,1 a 99,5, preferivelmente cerca de 0,5 a 95% em peso da mistura total.

As formulações farmacêuticas acima mencionadas podem também conter outros compostos farmacêuticos activos além dos compostos de acordo com o invento.

As formulações farmacêuticas acima mencionadas são preparadas da maneira usual por métodos conhecidos, por exemplo por mistura do composto ou compostos activos com o excipiente ou excipientes.

As formulações mencionadas podem ser usa-44-

das em seres humanos e animais quer oralmente, rectalmente, parenteralmente (intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente), intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente ou localmente (pós finos, pomadas, gotas) e para a terapia de infecções em espaços ocos e cavidades do corpo. Formulações apropriadas são soluções injectáveis, soluções e suspensões para terapia oral, geles, formulações de infecção, emulsões, pomadas ou gotas. Formulações oftalmológicas e dermatológicas sais de prata e outros sais, gotas dos ouvidos, pomadas da vista, pós finos ou soluções podem ser usadas para terapia local. No caso dos animais a administração pode também tomar lugar através da ração ou água de beber, em formulações apropriadas.

Geles, pés, pés finos, comprimidos, comprimidos de libertação retardada, pré-misturas, concentrados, grânulos, peletes, bolus, cápsulas, aeréssois, atomizações e inalações podem além disso ser usadas em seres humanos e animais. Os compostos de acordo com o invento podem além disso ser incorporados noutros suportes materiais, tal como, por exemplo, plásticos (cadeias de plástico para terapia local), colagénio ou cimento do osso.

Em geral, provou-se vantajoso quer na medicina humana quer veterinária, a administração do composto ou compostos activos de acordo com o invento em quantidades totais de cerca de 0,5 a cerca de 500, preferivelmente, a 100 mg/kg de peso do corpo todas as 24 horas, se apropria· do na forma de várias doses individuais, afim de obtermos os resultados desejados. Uma dose individual contem preferivelmente o composto ou compostos activos de acordo com o invento em quantidades de cerca de 1 a cerca de 80, em particular 3 a 30 mg/kg de peso do corpo. No entanto pode ser necessário afastar-nos das dosagens mencionadas e em particular para fazer isto como uma função da natureza e peso do corpo do individuo a ser tratado, a natureza e severidade da doença, a natureza da formulação e da administração do medicamento e do período ou intervalo dentro do qual a administração toma lugar .

Assim, nalguns casos pode ser suficiente usar menos do que a quantidade atrás mencionada de composto activo, enquanto noutros casos a quantidade atrás mencionada do composto activo possa ser excedida. A dosagem particular óptima necessária e o modo de administração dos compostos activos podem fácilmente ser especificados por qualquer especialista com base no conhecimento da especialidade.

Os novos compostos podem ser administrados nas concentrações e formulações usuais juntamente com a alimentação ou ração ou formulações alimentares, ou com a água de beber. A infecção por bactérias Gram-negativas ou Gram-positivas pode assim ser evitada, aliviada e/ou curada, e uma promoção no crescimento e um melhoramento na conversão da ração pode assim ser obtido.

Os compostos de acordo com o invento podem juntar-se com outros compostos antimicrobianos activos e inibidores Lactamase, por exemplo com penicilinas as quais são particularmente resistentes à penicilina e ácido clavulânico, com o fim de aumentarem o espectro da acção e afim de obtermos uma melhoria na acção, especialmente contra bactéria formadora de β,-lactamase. Tal combinação seria por exemplo, aquela com oxacilina ou dicloxacilina.

Os compostos de acordo com o invento podem também juntar-se com antibióticos amino-glicosido, tal como, por exemplo, gentamicina, sisomicina, canaminina, amicacina ou tobramicina, com a intenção de ampliarem o espectro e obtermos uma acção melhorada.

Exemplo da Preparação

Exemplo 1

7-Amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

Juntamos 19,64 ml (0,242 mol) de piridina a uma suspensão de 50 g (0,0972 mol) de 7-fenil-acetamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo em 500 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Após arrefecimento a -20°C, juntamos 40,48 g (0,0972 mol) de pentacloreto de fósforo e a mistura é agitada a -20°C durante 5 minutos . Foi aquecida a 0°C com um banho de gelo e agitada durante 10 minutos, e é a seguir aquecida a 15°C com um banho de água e agitada durante 1 hora. A seguir, a mistura é arrefecida a -70°C e juntamos rápidamente 720 ml de metanol frio. A mistura é a seguir agitada a -70°C durante 5 minutos, a 0°C durante 10 minutos e a +15°C durante 25 minutos. A solução é subsequentemente concentrada a um grau elevado in vácuo e juntamos 1400 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Esta solução é extraida três vezes com cloreto de metileno e a fase orgânica é seca com sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O produto em bruto é cromatografado sobre 500 g de silica gel 60 (0,04-0,063 mm) com cloreto de metileno .

Rendimento: 29,0 g (72% de teórico) ^C21^H19^C1N2°3^{S (414}'⁹⁾

RMN (CDC1₃): £ 3 2,06 (s, 2H); 3,45 (d, ÍH); 3,62 (d, ÍH);

4,25-4,41 (q, 2H); 4,75 (d, ÍH); 4,93 (d, ÍH); 6,97 (s, ÍH);

-Μ-

7,25-7,46 (m, 10H); ppm.

Exemplo 2

D-7-/ 2-(t-Butoxicarbonilamino)-2-(2-aminobenzotiazol-6-il)-glicilamido7-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

Dissolvemos 18,07 g (0,0875) de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), em 150 ml de tetra-hidrofurano, e juntamos a uma mistura de 28,3 g (0,0875 mol) de ácido D-ος'-t-butoxicarbonilamino e 24,1 g (0,058 mol) de 7-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 1) em 136 ml de tetrahidrofurano e 77 ml de dimetilformamida a 0°C e a mistura é subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada à secura. O resíduo é suspenso em 1200 ml de acetato de etil, a suspensão é agitada durante 10 minutos e os constituintes não dissolvidos são a seguir removidos por filtração com sucção.

Após o acetato de etilo ter sido destilado, o resíduo é cromatografado sobre silica gel 60 (0,04-0,063 mm) com tolueno/acetato de etil (1:1).

Rnedimento: 17,6 g (42% do valor teórico) ^C35^H34^C1N5^S2°6 ^(72θ»³⁾·

RMN (DMSO): 6 = 1,37 (s, 9H); 3,46 (d, 1H); 3,64 (d, 1H); 4,32

-48-4,43 (9, 2H); 5,11 (d, 5Hz, 1H); 5,31 (d, 1H); 5,8-5,86 (q, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,15-7,5 (mm, 14H); 7,67 (s, 1H) ppm.

Exemplo 3

D-7-/ 2 - (t-Butoxicarbonilami.no )-2- (2-aminobenzotiazol-6-il )glicilamido7-3-iodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

Uma mistura de 20,3 q (0,0282 mol) de D-7-/ 2-(t-butoxicarbonilamino)-2-(2-aminobenzotiazol-6-il)-glicilamido7-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 2) e 12,68 q (0,0846 mol) de iodeto de sódio em 300 ml de acetona é aqitada à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada à secura. 0 resíduo é processado em 500 ml de acetato de etilo e a mistura é lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio, áqua e solução de cloreto de sódio. Após secaqem sobre sulfato de sódio, o solvente é destilado e o resíduo é diqerido com éter.

Rendimento: 22 q

O composto é usado directamente na etapa sequinte.

Exemplo 4

Iodeto de D-7-/”2-(t-butoxicarbonilamino)-2-(2-aminobenzotiazol-6-il)glicilamido7-3-trifenilfosfónio)metil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

Uma mistura de 22 g (0,0271 mol) de D-7-/^_2-(t-butoxicarbonilamino)-2-(2-aminobenzotiazol-6-il)glicilamido7-3-iodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exem pio 3) e 21,32 g (0,0813 mol) de trifenilfosfina em 500 ml de acetato de etilo é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após 30 minutos o produto precipitou. A mistura é concentrada até cerca de 150 ml sob pressão reduzida e juntamos 500 ml de éter ao concentrado. O precipitado resultante é filtrado com sucção e lavado com éter.

Rendimento: 19,6 g (67% do valor teórico) ^C53^H49^IN5°6^PS2 ^θ⁷⁴'¹*

RMN (DMSO):J = 1,35 (s, 9H); 3,32-3,42 (dd, 2H); 4,81-4,93 (t, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,33 (d, 1H); 5,72-5,79 (q, 1H); 6,24 (s, 1H); 7,2-7,49 (mm, 15H); 7,6-7,79 (m, 15H) ppm.

Exemplo 5

D-7-/ 2 - (t-Butoxicarbonilamino)-2-(2-aminobenzotiazol-6-il)glicilamido7-3-/^-(7)-2-ciclopropilvinil7-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

Juntamos 6,34 g (0,091 mol) de cicíopropanocarboxaldeido e 7,6 g (0,007 mol) de iodeto de D-7-/”2-(t-butoxicarbonilamino)-2-(2-aminobenzotiazol-6-il)glicilamido7-3-(trifenilfosfónio)metil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 4) a uma solução fria de 6,08 g (0,07 mol) de brometo de lítio em 50 ml de dimetilformamida e 150 ml de cloreto de metileno a -5°C. A mistura é agitada a -5°C durante 20 horas e a seguir à temperatura ambiente durante 5 horas. A solução é concentrada a cerca de 50 ml em vácuo e o concentrado é dividido entre uma mistura solvente de 200 ml de acetato de etil e 200 ml de água. A camada superior é separada e lavada uma vez com solução aquosa de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio e destilação do solvente, o resíduo é processado em tolueno e introduzido numa coluna cheia com sílica gel (0,04-0,063 mm). A coluna é eluida primeiro com tolueno e a seguir com mistura solvente de tolueno/acetato de etilo (5:1) e tolueno /acetato de etilo (1:1).

Rendimento: 3,0 g (57,5% do valor teórico) ^C39^H37^N5°6^S2 ⁽⁷³⁷<⁹⁾

Calculado : C 63,48 H 5,33 N 9,49 58,69

Observado: C 62,8 H 5,01 N 9,18 57,93.

Exemplo 6

Isómero cis do ácido D-7-/ (2-aminobenzotiazol-6-il)glicilamido7-3-/^-(Z)-2-ciclopropil-vinil7-3-cefem-4-carboxilico

Dissolvemos 2,9 g (3,9 mmol) de benzidrilo D-7-/“2-(t-butoxicarbonilamino)-2-(2-aminobenzotiazol-6-il)glicilamido7-3-/^-(Z)-2-ciclopropil-vinil7-3-cefem-4-carboxilato (Exemplo 5) em 20 ml de cloreto de metileno, juntamos 40 ml de ácido trifluoroacético (TFA) e a mistura é agitada com um agitador magnético à temperatura ambiente durante 60 minutos. O cloreto de metileno e o ácido trifluoroacético são removidos em vácuo, o óleo vermelho semi-sólido é digerido em éter e o produto é filtrado com sucção e lavado com éter. O trifluoroacetato amarelo pálido é seco em vácuo e a seguir suspenso em 100 ml de água e os flocos amarelos insolúveis são filtrados com sucção sobre diatonite e lavado novamente com 30 ml de água. A solução ainda ligeiramente nebulosa é filtrada de novo sobre um filtro membrana (Millipore, 0,45 ^um). O filtrado é bombeado para uma coluna · RP18 (Hibar 250-25, Merck). A coluna é eluida primeiro com 200 ml de água (fracção 1), a seguir com 400 ml de metanol a 5% (fracção 2) e finalmente com metanol a 10%, recolhendo em cada caso fracçoes de300 ml (fracção 3 a 12).

As fracções são controladas por meio de HPLC analítica e as fracções 6 a 10, que contém o pico desejado, juntam-se, o metanol é destilado em vácuo e o resíduo é liofilizado.

Rendimento: 480 mg (25,9% do valor teórico) ^C21^H21^N5°4^S2 ⁽⁴⁷¹'⁵⁾

RMN (DCOOD) <$ = 0,48 (m, 2H); 0,81 (m, 2H); 1,37-1,48 (m, IH) 3,48-3,68 (q, 2H); 5,1-5,18 (t, IH); 5,28 (d, IH); 5,72 (s, IH); 5,82 (d, IH); 6,15-6,2 (d, IH); 7,8 (q, 2H); 8,12 (s, IH) ppm.

Exemplo 7

Iodeto de 7-fenilacetamido-3-(trifenilfosfónio)metil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

©

H₂-C0-NH'

CH₂P(C₆H₅)₃I

COOCH(C₆H₅)₂

Dissolvemos 32,5 g (0,0609 mol) de 7-fenilacetamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo em 330 ml de acetona, e juntamos 10,1 g (0,0674 mol) de Nal e 17,6 g (0,0671 mol) de trifenilfosfina em sucessão, com agitação. Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, o material insolúvel é removido por filtração com sucção e o líquido-mãe claro é agitado em 1000 ml de éter. O material floculante branco que precipitou é filtrado com sucção, lavado com 300 ml de éter e seco in vacuo Rendimento: 51 g (94% do valor teórico)

C_4?H₄₍₎INO₂O₄PS (886,8)

-53RMN (DMSO): = 3,51-3,61 (q, 4H); 4,93-5,05 (t, 1H); 5,225,33 (d e t, 2H); 5,7-5,76 (q, 1H); 6,26 (s, 1H); 7,21-7,46 (mm, 15H); 7,68-7,79 (m, 15H); 9,14 (d, 1H) ppm.

Exemplo 8

7-Fenilacetamido-3-/~(7)-2-ciclopropil-vinil7-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

15,9g (17,9 mmol) de iodeto de 7-fenilacetamido-3-(trifenilfosfónio)metil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 7) são colocados em 100 ml de cloreto de metileno e 17,56 g (250,6 mmol) de ciclopropanocarboxaldeido num frasco de 250 ml de três tubuladuras. A mistura é arrefecida a 0°C e juntamos 100 ml de água. Juntamos a seguir gota a gota 16,3 ml de NaOH IN durante 4 horas, sendo o pH constante de 8,6. A solução reagente é diluida com cloreto de metileno e a fase orgânica é separada, lavada uma vez com água e a seguir seca sobre sulfato de sódio. Após o agente de secagem ter sido removido, juntamos mais 13 ml (233 mmol) de ciclopropanocarboxaldeido à solução de cloreto de metileno e a mistura é agitada durante a noite. A solução reagente é a seguir concentrada à secura, o resíduo e de novo dissolvido num pouco de cloreto de metileno e a mistura é introduzida numa coluna cheia com 500 ml de silica gel (0,04-0,063 mm). Recolhemos fracções dè 400 ml e todas as fracções são investigadas para o composto isómero cis por meio de HPLC ana

Rendimento: 4,5 g (45,6% do valor teórico) ^C33^H30^N2°4^{S (550}'⁷⁾

Calculado: C 71,97 H 5,49 N 5,09 S 4,58

Observada: C 70,5 H 5,11 N 4,81 S 4,05

RMN (CDC1₃):«S= 0,19-0,25 (m, 1H) ; 0,34-0,42 (m, 1H); 0,63-0,78 (mm, 2H); 1,24-1,35 (m, 1H); 3,4-3,6 (dd, 2H); 3,66 (q, 2H); 4,87-4,93 (t, 1H); 5,01 (d, 1H); 5,77-5,81 (q, 1H); 6,08-6,12 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,27-7,41 (mm, 15H) ppm.

Exemplo 9

Acido 7-fenilacetamido-3-/^-(Z)-2-ciclopropilvinil7-3-cefem-4-carboxilico

COOH

Dissolvemos 12,5 g (0,0227 mmol) de 7-fenilacetamido-3-/^-(Z)-2-ciclopropil-vinil7-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo em 23 ml de cloreto de metileno com a adição de 7,2 ml de anisol, a solução é arrefecida a 0°C e juntamos 23 ml de ácido trifluoroacético. A mistura é agitada a 0°C durante 30 minutos e juntamos então 46 ml de água. Juntamos subsequentemente 400 ml de éter diisopropilico à solução reagente e a mistura é agitada a 0°C durante 30 minutos O produto que cristalizou é filtrado com sucção e lavado com éter diisopropilico.

Rendimento: 6,9 g (79,1% do valor teórico) ^C22^H20^H2°4^S (384,45)

RMN (DMSO):á= 0,39-0,47 (m, 2H); 0,75-0,83 (m, 2H); 1,44-1,60 (m, 1H); 3,55 (d, 2H); 3,61 (d, 1H); 3,77 (d, 1H); 4,93-5,04 (m, 1H); 5,16 (d, 1H); 5,59-5,69 (q, 1H); 6,08-6,15 (d, 1H); 7,20-7,35 (m, 5H) ppm.

Exemplo 10

Ãcido 7-amino-3-/ (Z )-2-ciclopropil-vinil7-3-cefem-4-carboxilico

Suspendemos 6 g (0,0156 mol) de ácido 7-fenilacetamido-3-/^-(Z)-2-ciclopropil-vinil7-3-cefem-4-carboxilico em 320 ml de água e a suspensão é levada a pH 7,8 com solução de amónia meio concentrada, formando-se uma solução quase límpida. A solução é aquecida a 37°C e juntamos 35 g de resina penicilina-acilase. A solução reagente é a seguir titulada a pH 7,8 com amónia e mantida a 37°C durante 5 horas.

A resina é a seguir filtrada com sucção e o filtrado é concentrado até um volume de 50 ml. A solução concentrada é levada a pH 4,2 com HCl 2N, precipitando um produto e é filtrado com sucção e lavado com água e acetona.

Rendimento: 3,6 g (86,7% do valor teórico) ^C12^H14^N2°3^{S (2θθ}'³²⁾

RMN (DCOOD): = 0,53-0,61 (m, 2H); 0,88-0,98 (m, 2H); 1,45-56-2,0 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,72 (d, 1H); 5,25-5,38 (t, 1H);

5,39 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,44-6,50 (d, 1H) ppm.

Exemplo 11

Isómero cis de ácido D-7-/ (2-amino-benzotriazol-6-il )glicilamido7-3-/ (Z )-2-ciclopropil-vinil7-3-cefem-4-carboxílico

a) Activação do precursor do ácido

Dissolvemos 4,12 g /correspondentes a 3,54 g (0,0103 mol) de substância pura 7 de D 0(-/ (1-metil-2-metoxicarbonil-vinil)amino7-(2-amino-benzotiazol-6-il)acetato de sódio (teor: 86%) em 30 ml de dimetilformamida e 10 ml de acetonitrilo para obtermos uma solução limpida. A solução é arrefecida a -70°C, juntamos 5 gotas de 3-dimetilaminopropanol e 1,0 ml (0,0104 mol) de cloroformato de etilo e a mistura é agitada a -60°C durante 30 minutos.

b) Preparação do componente cefalosporina

Suspendemos 2,5 g (9,39 mmol) de ácido 7-amino-3-/ (Z)-2-ciclopropil-vinil7-3-cefem-4-carboxilico em 20 ml de dimetilformanida e 7 ml de acetonitrilo e a suspensão é arrefecida a 0°C e convertida numa solução limpida por adição de solução de hidróxido' de sódio IN (cerca de 9 ml) a pH 8,5. A solução é arrefecida a -50°C.

c Acoplamento, desbloqueamento e isolamento da betaina em bruto

A solução cefalosporina arrefecida (b) é adicionada à solução agitada do anidrido do precursor de ácido (a) a -60°C. A temperatura deixa-se a seguir subir para -10°C durante 90 minutos (sem um banho de arrefecimento) e a solução é adicionalmente agitada com 500 mg de carvão activo e 500 mg de diatomite durante mais 10 minutos, enquanto a temperatura sobe para +10°C. A mistura reagente é filtrada sobre um filtro Seitz, o resíduo é lavado num pouco de dimetilformamida, e juntamos 2 ml de ácido clorídrico concentrado ao filtrado a 0°C. Após 15 minutos, a solução é concentrada em vácuo e o sal que precipitou é filtrado com sucção e lavado com um pouco de dimetilformamida. O precipitado é filtrado com sucção e lavado com acetona e o material é seco in vacuo.

Rendimento: 6,1 g

d) Cromatografia

A betaina em bruto é suspensa em 80 ml de água e o pH levada a 1,4 com HC1 2N (solução limpida). A solução é introduzida numa coluna cheia com 800 ml de resina adsorvente LPG 4429 (Lewatit^v>OC 1062, granulometria da partícula 0,1 a 0,5 mm, BAYER). A coluna é primeiro eluida com 1300 ml de água. A coluna é a seguir lavada com água, à qual juntamos continuamente um teor crescente de 0% a 20% de acetona. Recolhemos um total de 18 fracçoes de 200 ml de eluente, contendo as fracçoes 9-15 o composto desejado, de acordo com HPLC analítico de controlo. As fracçoes com o isómero Z juntam-se, a acetona é destilada in vacuo e o filtrado é liofilizado .

Rendimento: 1,42 g (29% do valor teórico) ^C21^H21^N5°4^S2-^3H2° ⁽⁵²⁵,⁶¹⁾

Calculado: C 48,0 H 5,18 N 13,32 S 12,20

Observado: C 47,9 H 5,0 N 12,5 S 11,7

-58RMN (DMSO): S = 0,48 (m estreito, 2H); 0,81 (m estreito, 2H); 1,37-1,48 (m, 1H); 3,48-3,68 (q, 2H); 5,1-5,18 (t, 1H); 5,28 (d, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,15-6,2 (d, 1H); 7,8 (q, 2H); 8,12 (s, 1H) ppm.

Exemplo 12

7-Fenilacetamido-3-/ (trifenilfosforanilideno)metil7-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

h₂-co-nhx<3 sjA^P<C₆H₅>3

COOCH₂(C₆H₅)₂

Juntamos 14,0 g (0,132 mmol) de Na₂CO₃ dissolvidos em 150 ml de água, a uma suspensão de 78,0 g (0,088 mol) de iodeto 7-fenilacetamido-3-(trifenilfosfónio)metil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 7) em 400

I ml de cloreto de metileno e a mistura é agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 15 minutos. A camada de CH₂C1₂ é evaporada, a fase aquosa é extraída de novo com 200 ml de CH₂C1₂ e as fases orgânicas concentradas sao secas so| bre sulfato de sódio. A fase de cloreto de metileno é concentrada à secura e o resíduo é agitado em cerca de 600 ml de acetona durante 1 hora. O produto é filtrado com sucção e lavado vigorosamente com acetona.

Rendimento: 58,9 g (88,3% do valor teórico) ^C47^H39^N2°4^{S1 {758}'⁸⁾

RMN	(DMSO): ò = 2,4 (d, 1H); 3,2	(d,	1H);	3,49	(s ,	2H); 5,1
(d,	1H); 5,19-5,24 (q, 1H);'5,43	(d,	1H);	6,75	(s,	1H); 7,2
-7,	49 (m amplo, 15H); 7,62-7,78	(m,	15H);	8,84	(d,	1H) ppm.

Exemplo 13

7-Fenilacetamido-3-/ (2)-3-(3,3,3-trifluoropropenil7-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

Ho-CO

0'

Ç^F3

COOCH(CfcH₅)2

Uma solução de 385 ml de cloreto de metileno e 38,5 ml de metanol, à qual juntamos 257 mg (1,13 mmol) de ácido p-benzoilbenzóico, é arrefecida a +8°C. Juntamos 32,5 g (0,332 mol) de trifluoroacetaldeido durante' 10 minutos, após o que a temperatura da reacção subiu para +15°C. 5 minutos após a adição, juntamos 12,6 g (0,0166 mol) de benzidril 7-fenilacetamido-3-/ (trifenilfosforano-ilideno)metil7-3-cefem-4-carboxilato (Exemplo 12), o banho de baixa temperatura é removido e a mistura é agitada a +35°C com exclusão da luz e sob azoto durante 4 horas. A solução vermelho escuro é a seguir concentrada à secura e juntamos éter ao óleo que resta, começando gradualmente a cristalização.

Rendimento: 6	,2 g (64,6%	do	valor	teórico)
C31H25F3N2°4S	(578,6)
Calculado:	C 64,35	H	4,36	N 4,84	S	5,54	F	9,85
Observado:	C 63,72	H	4,10	N 4,27	S	5,02	F	9,27

Exemplo 14

7-Amino-3-/^_(Z)-3-3,3,3-trifluoro-propenil7-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

H₂’

COOCHCC^Hg)2

Dissolvemos 6,0 g (0,0104 mol) de 7-fenilacetamido-3-/ (Z)-3-(3,3, 3-trifluoropropenil7-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 13) em 64 ml de cloreto de metileno, a solução é arrefecida a -40°C com um banho de gelo seco e juntamos sucessivamente 2,1 ml (0,026 moí) de piridina e 2,17 g (0,0104 mol) de pentacloreto de fósforo. Após 5 minutos, a mistura é deixada a aquecer a -20°C, e a seguir a temperatura deve subir para -10°C durante 20 minutos e finalmente para +10°C. A solução é agora agitada de +10°C a +15°C durante 1 hora. A mistura é subsequentemente arrefecida a -40°C, juntamos 70 ml de metanol (-30°C) e a mistura ó agitada a +10°C durante mais 30 minutos. A solução reagente é suavemente concentrada, o óleo que se obtem é dissolvido em 600 ml de cloreto de metileno, a solução é agitada em 800 ml de solução de bicarbonato de sódio e a mistura é agitada durante 10 minutos. A fase de cloreto de metileno é separada, lavada uma vez com água e seca sobre sulfato de sódio.

filtrado de cloreto de metileno é cromatografado sobre 400 ml de silica gel (0,04-0,063 mm), sendo a eluição primeiro efectuada com cloreto de metileno e a seguir com cloreto de metileno com adição de metanol (gradiente até 10%). O eluido é investigado por meio de HPLC analítico e cromatografia de camada fina (TLC: cloreto de metileno/metanol=100:1). Rendimento: 3,4 g (71,1% do'valor teórico)

-61^C23^H19^F3^N2°3^{S 1460,5 1}

RMN (CDC1₃): ô= 3,3 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,75 (d, 1H);

4,98 (d, 1H); 5,45-5,55 (d-q, 1H); 6,07 (d, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,23-7,42 (m, 10H); 8,6 (d, 2H) ppm.

Exemplo 15

Ãcido 7-amino-3-/ (Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenil7-3-cefem-4-carboxilico

COOH

Juntamos 3,1 g (6,73 mmol) de 7-amino-3-/ (Z)-3-(3,3,3)-trifluoropropenil7-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 14) a uma solução agitada de 30 ml de ácido trifluoroacético (TFA) e 1,5 ml de anisol, o qual é arrefecido a 0°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e a seguir concentrada a 30°C em vácuo e o resíduo oleoso é agitado com 100 ml de éter durante 1 hora.

O precipitado é filtrado com sucção e lavado com 50 ml de éter e o resíduo no filtro é seco em vácuo durante 3 horas.

O trifluoroacetato é suspenso em 20 ml de água, a suspensão é arrefecida a +5°C e o pH é levado a 0,2-0,4 com HC1 12N. A solução limpida formada é arrefecida a +5°C e agitada com 300 mg de carvão activo durante 10 minutos. A mistura é filtra- da com sucção sobre diatomite e o resíduo é lavado com cerca de 20 ml de HC1 0,lN. O filtrado é levado a pH 2,1 com NaOH a 20% a +5°C, e o produto que precipitou é deixado em repouso num frigorifico durante 1 hora a fim de completar a cristali-62-

zação. A lama cristalina é filtrada com sucção, lavada com 20 ml de água e 80 ml de acetona e seca in vacuo.

Rendimento: 1,45 g (73,2% do valor teórico) ^C10^H9^F3^N2°3^{S (294}'³⁾

Calculado: C 40,81 H 3,08 N 9,52 S 10,89 F 19,37

Observado: C 39,60 H 2,91 N 9,02 S 10,18 F 18,52

I

Exemplo 16

Isómero cis do ácido D-7-/^-(2-aminobenzotiazol-6-il)glicilamido7-3-/^-(Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenil7-3-cefem-4-carbo| xilico

a) Activação do precursor do ácido

I

Dissolvemos 1,72 g /'corresponde a 1,63 g (4,75 mmol)_7 de D-o(-/ (l-metil-2-metoxicarbonil-vinil)-aminó7-(2-aminobenzotiazol-6-il) acetato de sódio (teor = 95%) | em 15 ml de dimetilformamida e a solução é a seguir diluida com 7 ml de acetonitrilo. A solução é arrefecida a -70°C, juntamos 40 pl de 3-dimetilaminopropanol e 0,456 ml (4,75 mmol) de cloroformato de etilo, em sucessão, e a mistura é agitada a -70°C durante 20 minutos.

b) Preparação do componente cefalosporina

- ....... _Λ........... ..................

Suspendemos 1,4 g (4,75 mmol) de ácido

-637-amino-3-/^-(Z)-3-(3,3,3-trifluoropropenil7-3-cefem-4-carboxilico (Exemplo 15) em 15 ml de dimetilformamida e 7 ml de acetonitrilo e a suspensão é convertida numa solução limpida por adição de solução de hidróxido de sódio IN (4,2 ml) a pH 8,5 à temperatura ambiente. A solução é arrefecida de -20°C a -30°C

c) Acoplamento, desbloqueamento e isolamento da betaina em bruto

A solução arrefecida da 3-trifluoropropenilcefalosporina b) (~20°C) é lentamente adicionada gota a gota à solução agitada do anidrido do precursor ácido de acordo com a) a -70°C e a mistura é subsequentemente agitada a -70°C durante 10 minutos. A temperatura da solução é a seguir deixada ir para 0°C durante 45 minutos (sem arrefecimento ) e a solução é agitada com 150 mg de carvão activo e 500 mg de diatomite durante mais 10 minutos. A mistura reagente é filtrada sobre um filtro Seitz, o resíduo é lavado com um pouco de dimetilformamida, e juntamos 1 ml de ácido clorídrico concentrado ao filtrado. O volume da solução é concentrado a 25 ml, sendo separados os sais que precipitaram. O filtrado é levado a pH 4,0 com solução de NH^ a 25%, enquanto agitamos com um agitador magnético, e juntamos 100 ml de acetona, após o que a betaina em bruto precipitou. O precipitado é agitado durante 10 minutos, filtrado com sucção e lavado com acetona e o material é seco em vácuo.

Rendimento: 1,9 g (74,5% do valor teórico)

A betaina em bruto é suspensa em água e dissolvida com ácido cloridrico meio concentrado a pH 1,2 e a solução é agitada com 190 me de carvão activo durante 15 minutos. A mistura é filtrada com sucção sobre um leito de diatomite, o resíduo é lavado com 15 ml de ácido clorídrico 0,lN e o filtrado é bombeado para uma coluna RP18 (Hibar 250-25,

Merck). A coluna é eluida primeiro com água e a seguir com metanol a 5%. As fracções são investigadas por meio de HPLC analítico e juntam-se as fracções que contém o isómero Z, o me

tanol é destilado in vacuo e a solução aquosa é liofilizada. Rendimento: 520 mg (31,7% do valor teórico) ^C19^H16^F3^N5°4^S2-^2H2° ⁽⁵³⁵'⁵⁾

RMN (DCOOD):<ó = 3,21 (d, ÍH); 3,52 (d, ÍH); 5,19 (d, ÍH); 5,78-5,91 (m, 3H); 6,25 (d, 1); 7,81-7,9 (q, 2H); 8,18 (s, ÍH) ppm.

Exemplo 17

Isómero-trans de ácido D-7-/ (2-aminobenzotiazol-6-il)glicilamido7-3-/ (E)-3-(3,3,3-trifluoropropenil7-3-cefem-4-carboxilico

O composto isómero-trans é obtido como um sub-produto dos eluidos contendo metanol do Exemplo 16 por separação HPLC preparativa numa coluna Hibar, RP-18.

IV: Nujol máx. 1780, 1690, 1620, 1520, 1470, 1380, 1350, 1280 cm^-2.

Exemplo 18

Isómero-cis de ácido D-7-/ (2-aminobenzotiazol-6-il)glicilamido7-3-/^-2-(3-piridil) vinil7-3-cefem-4-carboxílico

Análogamente ao Exemplo 16, 1,6 g, correspondentes a 1,52 g (4,43 mmol) de D-^-/“(l-metil-2-metoxicarbonil-vinil)-amino7-(2-aminobenzotiazol-6-il) acetato de sódio (teor: 95%) são activadas com 0,425 ml (4,43 mmol) de cloroformato de etil com quantidades cataliticas 3-dimetilaminopropanol em dimetilformamida/acetonitrilo e reagiram com uma solução de 1,34 g (4,43 mmol) de ácido 7-amino-3-/~2-(3-piridil)vinil7-3-cefem-4-carboxílico em dimetilformamida (acetonitrilo e solução de hidróxido de sódio (IN).

Após o isolamento da betaina em bruto análogamente ao Exemplo 16, o composto cis-isómero é purificado com a ajuda de HPLC preparativa.

Rendimento: 735 mg (30,5% do valor teórico) ^C23^H20^N6°4^S2-^2H2° ⁽⁵⁴⁴'⁶⁾

IV (Nujol), más: 1775, 1690, 1620, 1530 cm \

Claims (6)

1. REIVINDICAÇOES lâ. - Processo para a preparação de compostos β-lactâmicos de fórmula geral (I) no qual r! representa hidrogénio, ou representa alquilo ou alquenilo de cadeia linear, ramificada ou ciclica, o qual tem até 10 átomos de carbono e pode ser substituído por halogénio, hidroxi, alcoxi com até 6 átomos de carbono, ciano, sulfo, alquilsulfonilo com até 6 átomos de carbono ou arilo opcionalmente 6 7 substituído ou por um grupo de fórmula -NR R , em que

   R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com até 8 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono, acilo com até 7 átomos de carbono ou um grupo protector do amino, ou R¹ representa arilo o qual tem 6 a 12 átomos de carbono e pode ser substituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa halogéneo, alcoxi, alquiltio ou alquilsulfonilo com em cada caso até 8 átomos de carbono, mercapto, hidroxilo, feniltio, feniloxi, benziltio, benziloxi, sulfo, sulfamoilo, -PO(OH)₂, -NHNH₂, -NHOH, guanidino, amidino, heterociclilo, heterocicliltio, ou heterocicliloxi, sendo os radicais heterocíclicos, seleccionados a partir da série formada por pirrolilo, pirrolidinilo, pirazo-67- lilo, imidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, quinoxazolilo, quinazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo e tetrazolilo, os quais podem por sua vez ser substituídos por metilo, metoxi ou halogéneo 6 7 ou representa um grupo de fórmula -NR R , em que

   6 7 2

   R e R têm o significado atrás mencionado, R representa hidrogénio, alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até

   8 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidro3 xilo, mercapto, nitro, ciano, halogeneo, ou amino, R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector do amino,

   R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector de carboxilo, ou representa um éster o qual pode ser dissociado in vivo, e

   R representa halogeneo, ciano, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, com até 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo ou alquilsulfoniloxi com em cada caso até 8 átomos de carbono, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, tolilsulfoniloxi, sulfamoílo, ou dialquilsulfamoílo, com em cada caso até 6 átomos de carbono por grupo alquilo, ou representa cicloalquilo o qual tem 3 a 8 átomos de carbono e pode ser substituído por alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo com em cada caso até 6 átomos de carbono, carboxilo, carbamoilo, halogeneo, ciano ou fenilo, ou representa cicloalquilalquilo com 3 a 6 membros de anel e 4 a 10 átomos de carbono, ou representa alquinilo de cadeia linear ou ramificada a qual tem até 8 átomos de carbono e pode ser substituída por arilo com 6 a 12 átomos de carbono, carboxilo ou alcoxicarbonilo com até 8 átomos de carbono, ou por halogeneo, ou representa arilo o qual tem 6 a 12 átomos de carbono e pode ser substituído, por halogeneo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio ou alquilo, alcoxi ou alquiltio, com em cada caso até 6 átomos de carbono, ou representa um ra dical heterociclico seleccionado a partir da série formadas, por tienilo, furilo, piridilo, oxido de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituidos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogéneo, nitro, ou ciano, ou representa um grupo de férmula ρ η η η ii

   -NR R , -CH₂-R , ou -S-R , em que 8 9

   R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com até 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono, acilo com até 7 átomos de carbono ou um grupo protector do amino, ou em que,

   8 9

   R e R , juntamente com o átomo azoto, formam um anel de 5 a 7 membros, o qual pode ser interrompido por 0, S, NH, N-alquil, com até 4 átomos de carbono ou N-fenil, R^x representa, um radical heterociclico seleccionado a partir da série formada por tienilo, furilo, piridilo, óxido de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituidos por alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogênio, nitro, ciano, trifluorometilo ou trifluorometoxi , e rH representa um radical heterociclico seleccionado a partir da série formada por tienilo, furilo, piridilo, oxido de piridilo, pirimidilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo e tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituidos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro ou ciano, e de seus sais, caracterizado por /'& 7 se fazer reagir compostos cefalosporina substituida de fórmula geral (II) na qual i 2 , 3¹

   R e R têm o siqnifiçado atrás mencionado, R representa um

   4 ¹ qrupo protector do amino, R representa um qrupo protector do carboxilo, X representa um qrupo de fórmula _R18 OR¹® ® I I

   -P(R¹⁷)₃Z® _t -_P-r17 -P-0R*⁷

   II °^u II

   0 ⁰ em que 17 18

   R e R são iquais ou diferentes e representam alquilo, fenilo, ou tolilo e Z® representa um anião haleto, de preferência cloreto, brometo ou iodeto, com aldeídos de fórmula qeral (III)

   R⁵ - CHO (III) na qual

   R tem o siqnifiçado atrás mencionado, em solventes inertes na presença de bases, ou por /^-Β 7 se fazer reagir compostos fosfónio de fórmula geral (IV) r⁵-ch₂-x (IV) na qual 5

   R tem o significado atrás mencionado e X representa um grupo de fórmula

   OR¹⁸ ©

   -P(R¹⁷)₃Z® ,

   R¹⁸ ou

   -P-0R¹⁷ em que 17 18

   R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo, fe θ A nilo, ou tolilo e Z representa um anião haleto, de preferen cia cloreto, brometo ou iodeto, com cefalosporinaldeídos de fórmula geral (V) na qual

   1 2 '

   R e R^z têm o significado atrás mencionado,

   3 '

   R representa um grupo protector do amino e

   4 ¹

   R representa um grupo protector do carboxilo, em solventes inertes na presença de bases, ou por /~C_7 se fazer reagir ácidos carboxilicos de fórmula geral (VI) na qual

   12* z

   R e R têm o significado atras mencionado e,

   R representa um grupo protector do amino, após activação do grupo carboxilico por conversão num anidrido misto, por exemplo, com cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo ou cloreto de metano-sulfonilo, ou por conversão num ha leto de ácido, ou por conversão num éster activado, por exem pio, com diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), se apropriado na presença de N-hidroxibenzotriazole, com as vinilcefalosporinaminas de fórmula geral (VII) na qual

   4 5*

   R e R têm o significado atrás mencionado, e, se apropriado, se remover os grupos protectores e se preparar os sais desejados ou se preparar os ácidos livres a partir dos sais.
2. 2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula geral (I), na qual 1

   R representa hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou ciclica, o qual pode ser substituído por fluor, cloro, bromo, hidroxilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo com em cada caso até 4 átomos de carbono, ciano ou fenilo, ou por 6 7 um grupo de fórmula -NR R , em que 6 7

   R e R são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com até 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou um grupo protector do amino seleccionado a partir da série formada por 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-/~(2-metoxietoxi)metoxi7fenilo, benzilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo , metoxi-(4-metoxifenil)metilo, trimetilsililo, trietilsililo, terc.-butil-dimetilsililo, terc.-butil-difenilsililo, metoxicarbonilmetilo, terc.-butoxicarbonilmetilo e 2-hidroxi-2-feniletilo, ou r! representa fenilo o qual é opcionalmente substituido por fluor cloro, bromo, alquilo ou alcoxi com até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano, ou representa flúor, cloro, bromo, alcoxi, alquiltio ou alquilsulfonilo com em cada caso até 6 átomos de carbono, mercapto, hidroxilo, feniltio, feniloxi ou sulfamoilo, ou representa um grupo da fórmula -NR°R⁷, em que 6 7

   R e R têm o significado atrás íTiencionado,

   R representa hidrogénio, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, flúor, cloro ou bromo,

   R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector do amino, seleccionado a partir da série formada por: 4-metoxi-73- fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-/~(2-metoxietoxi)metoxi7fenilo, benzilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, metoxi- ( 4-metoxif enil )metilo , trimetilsililo, trietilsililo, terc.-butil-dimetilsililo, terc.-butil-difenilsililo, metoxicarbonilmetilo, terc.-butoxicarbonilmetilo, 2-hidroxi-2-feniletilo, terc.-butoxicarbonilo, l-metil-2-benzoil-vinilo e l-metil-2-metoxi-vinilo,

   R⁴ representa hidrogénio, ou representa metilo, etilo, terc.-butilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, cianoetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, acetoximetilo, alilo, benzilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 1-fenoxietilo, 2-metil-2-propenilo, 4-nitrobenzilo, 2-nitrobenzilo, trimetilsililetilo ou terc.-butildimetilsililetilo, ou representa um radical de fórmula

   0 0

   -CH₂-0C0-C(CH₃)₃, í

   -CH(CH₃)-OCOOC₂H₅ ou

   -ch₂-ococh₃ e

   R representa flúor, cloro,'bromo, ciano, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo com até 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo, ou alquilsulfoniloxi com em cada caso até 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, ou tolilsulfoniloxi, ou representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, os quais podem ser substituídos por alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo com em cada caso até 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo ou fenilo, ou representa ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ou ciclo-hexilmetilo, ou representa alquinilo de cadeia linear ou ramificada o qual tem até 6 átomos de carbono e pode ser substituído por fenilo, carboxilo, ou alcoxicarbonilo com até 6 átomos de carbono, ou por flúor, cloro, ou bromo, ou representa fenilo, o qual pode ser substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou alquilo ou alcoxi com até 4 átomos de carbono, ou representa um radical heterocíclico seleccionado a partir da série formada por tienilo, furilo, piridilo, oxido de piridilo, pirimidilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, e tiadiazolilo sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituídos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo ou nitro, ou representa um grupo de forp π ι n ]] mula -NR R , -CH₂~R ou -S-R , em que

   R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com até 4 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou um grupo protector amino seleccionado a partir da série formada por 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-/~(2-metoxietoxi)metoxi7fenilo, benzilo 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, metoxi-(4-metoxifenil)metilo, trimetilsililo, trietilsililo, terc.-butil-dimetilsililo, terc.-butil-difenilsililo, metoxicarbonilmetilo, terc.-butoxicarbonilmetilo, e 2-hidroxi-2-feniletilo, ou em que

   R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina ou

   4-metil- ou 4-fenil-piperazina, r!° representa um anel heterocíclico seleccionado a partir de série formada por tienilo, furilo, piridilo, oxido de piridilo, pirimidilo,pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo e tiadiazolilo, sendo possível que os radicais heterociclicos sejam substituidos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo ou nitro, e

   R^^ representa um anel heterociclico seleccionado a partir da série formada por tienilo, furilo, piridilo, oxido de piridilo, pirimidilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo e tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituidos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 4 átomos de carbono, flúor cloro, bromo ou nitro, e seus sais.
3. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula geral (I), na qual r! representa hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, ou alquilo ciclico saturado ou insaturado (cicloalquilo, alquenilo ou alquinilo) o qual tem até 6 átomos de carbono e pode ser substituido por flúor, cloro, metoxi, ciano, fenilo, dimetilamino, hidroxilo ou dietilamino, ou representa fenilo o qual pode ser substituido por flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, amino ou trifluorometoxi, ou representa cloro, alcoxi ou alquilsulfonilo com em cada caso até 4 átomos de carbono, mercapto, hidroxilo, SO^H, SC^Nf^, guanidino, ΝΗ-ΝΗ₂, ou NH-OH, ou representa um grupo de fórmula -NHR^, em que θ

   R° representa hidrogénio, alquilo com até 4 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou um grupo protector do amino seleccionado a partir da série formada por 4-metoxifenilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo e terc.-butil-dimetilsililo, ou

   RL representa heterociclico opcionalmente substituido,

   R representa hidrogénio,

   R representa hidrogénio, ou representa 4-metoxifenilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, terc.

   -butil-dimetilsililo, l-metil-2-metoxi-vinilo (MMV) ou terc.

   -butoxicarbonilo (Boc) ou,

   R⁴ representa hidrogénio, ou representa metilo, etilo, terc. -butilo, difenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, alilo, acetoximetilo, 4-nitrobenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo, ben zilo ou trimetilsililetilo, ou representa um radical da fórmula

   -h₂c /CH°Y° 0

   -CH(CH₃)-OCOOC₂H₅ ou -CH₂-OCO-C(CH₃) e

   R³ representa cloro, bromo, trifluorometilo, carboxilo, alco xicarbonilo ou alquilsulfoniloxi com em cada caso até 4 átomos de carbono, fenilsulfoniloxi, tolilsulfoniloxi, ciclopro pilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopropilmetilo, ou ciclopentilmetilo, ou representa alquinilo os quais têm até 4 átomos de carbono e podem ser substituídos por fenilo, carboxilo, ou alcoxicarbonilo com até 4 átomos de carbono, ou representa fenilo, ou representa um radical da fórmula s-,

   N__ N-/C1 N--_Ί

   Xl . CA . ί 1 ^h3^c' 'S

   Tf; ςι. Jfu. í e seus sais.
4. 4â. - Processo para a preparação de me dicamentos, caracterizado por se incluir nos referidos medi camentos compostos λ -lactâmicos de fórmula geral (I) (I)

   R¹ representa hidrogénio, ou representa alquilo ou alquenilo de cadeia linear, ramificada ou ciclica, o qual tem até 10 átomos de carbono e pode ser substituido por halogénio, hidroxilo, alcoxi com até 6 átomos de carbono, ciano, sulfo, alquilsulf onilo com até 6 átomos de carbono ou arilo opcional6 7 mente substituido, ou por um grupo de fórmula -NR R , em que

   R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com até 8 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono, acilo com até 7 átomos de carbono ou um grupo protector do amino, ou r! representa arilo o qual tem 6 a 12 átomos de carbono e pode ser substituido por halogénio, ciano, nitro, alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa halogéneo, alcoxi, alquiltio ou alquilsulfonilo com em cada caso até 8 átomos de carbono, mercapto, hidroxilo,feniltio, fenoloxi, benziltio, benziloxi, sulfo, sulfamoilo, -PO(OH)₂, -NHNH₂, -NHOH, guanidino, amidino, heterociclilo, heterocicliltio ou heterocicliloxi, com radicais heterociclicos seleccionados a partir da série formada por pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, quinoxazolilo, quinazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo e tetrazolilo, os quais podem por sua vez ser substituidos por metilo, metoxi ou halogéneo, ou z 6 7 representa um grupo de formula -NR R , em que 6 7

   R e R têm o significado atrás mencionado,

   R representa hidrogénio, alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 8 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano, halogeneo ou amino,

   R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector de amino

   -Ί9-

   R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector do carboxilo, ou representa um éster o qual pode ser dissociado in vivo, e

   R representa halogéneo, ciano, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo com até 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo ou alquilsulfoniloxi com em cada caso até 8 átomos de carbono, fenilsulfoniloxi, tolilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, tolilsulfoniloxi, sulfamoilo ou dialquilsulfamoilo com em cada caso até 6 átomos de carbono por grupo alquilo, ou representa cicloalquilo o qual tem 3 a 8 átomos de carbono e pode ser substituido por alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo com em cada caso até 6 átomos de carbono, carboxilo, carbamoilo, halogéneo, ciano, ou feniio, ou representa cicloalquilalquilo com 3 a 6 membros de anel e 4 a 10 átomos de carbono, ou representa alquinilo de cadeia linear ou ramificada o qual tem até 8 átomos de carbono e pode ser substituido por arilo com

   6 a 12 átomos de carbono, carboxilo ou alcoxicarbonilo com até 8 átomos de carbono, ou por halogéneo, ou representa arilo o qual tem 6 a 12 átomos de carbono, e pode ser substituido por halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio ou alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 6 átomos de carbono, ou representa um radical heterociclico seleccionado a partir da série formada por tienilo, furilo, piridilo, óxido de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituídos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogéneo, nitro ou ciano, ou representa um grupo de fórmula -nr⁸r⁹, -ch₂-r¹⁰ ou -S-R¹¹, em que

   R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, com até 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono, acilo com até

   7 átomos de carbono ou um grupo protector do amino, ou em que 8 9

   R e R , em conjunto com o átomo de azoto formam um anel de 5

   -80a 7 membros, o qual pode ser interrompido por O, S, NH, N-al quil com até 4 átomos de carbono ou N-fenil, R^° representa um radical heterociclico seleccionado a partir da série formada por tienilo, furilo, piridilo, óxido de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, ou tiadiazoli lo, sendo possível aos radicais heterocíclicos ser substitui dos por alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogéneo, nitro, ciano, trifluorometilo ou trifluorometoxi, e

   R¹ representa um radical heterociclico seleccionado por da série formada por tienilo, furilo, piridilo, oxido de piridilo, pirimidilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo e tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterocíclicos serem substituídos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometo xi, nitro ou ciano, e seus sais, sendo a concentração de ingredientes activo de 0,1 a 99,5% de preferência de 0,5 a 95% em peso.
5. 5i. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano ou animal, caracterizado por se adminis trar ao referido paciente um composto -lactâmico de fórmu la geral (I) — 81 — na qual

   R¹ representa hidrogénio, ou representa alquilo ou alquenilo de cadeia linear, ramificada ou ciclica o qual tem até 10 átomos de carbono e pode ser substituido por halogéneo, hidroxilo, alcoxi com até 6 átomos de carbono, ciano, sulfo, alquilsulfonilo com até 6 átomos de carbono ou arilo opcionalmente substituido, ou por um grupo de fórmula -NR R , em que 6 7

   R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com até 8 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono, acilo com até 7 átomos de carbono ou um grupo protector do amino, ou

   R¹ representa arilo o qual tem 6 a 12 átomos de carbono e pode ser substituido por halogeneo, ciano, nitro, alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa halogéneo, alcoxi, alquiltio ou alquilsulfonilo com em cada caso até 8 átomos de carbono, mercapto, hidroxilo, feniltio, feniloxi, benziltio, benziloxi, sulfo, sulfamoílo, -PO(OH)₂, -NHNH₂, -NHOH, guanidino, amidino, heterociclilo, heterocicliltio, ou heterocicliloxi, com radicais heterociclicos seleccionados a partir da série formada por pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo,piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, quinoxazolilo, quinazolilo, piperidinilo, morofolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo e tetrazolilo, os quais podem por sua vez ser substituídos por metilo, metoxi ou halogéneo, ou representa um grupo de férmula -NR R , em que 6 7

   R e R têm o significado atrás mencionado,

   R representa hidrogénio, alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 8 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano, halogênio ou amino,

   R representa hidrogénio, ou representa um grupo protecttor do amino, R⁴ representa hidrogénio, ou representa um grupo protector do carboxilo, ou representa um éster o qual pode ser dissociado in vivo, e R representa halogéneo, ciano, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, com até 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo, tolilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, tolilsulfoniloxi, sulfamoilo ou dialquilsulfamoilo com em cada caso até 6 átomos de carbono por grupo alquilo, ou representa cicloalquilo o qual tem 3 a 8 átomos de carbono e podem ser substituidos por alquilo, alcoxi, ou alcoxicarbonilo com em cada caso até 6 átomos de carbono, carboxilo, carbamoilo, halogéneo, ciano, ou fenilo, ou representa cicloalquilalquilo com 3 a 6 membros no anel e 4 a 10 átomos de carbono, ou representa alquinilo de cadeia linear ou ramificada o qual tem até 8 átomos de carbono e pode ser substituído por arilo com 6 a 12 átomos de carbono, carboxilo ou alcoxicarbonilo com até 8 átomos de carbono, ou por halogéeno, ou representa arilo o qual tem 6 a 12 átomos de carbono e pode ser substituído por halogeneo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio ou alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 6 átomos de carbono, ou representa um radical heterociclico seleccionado a partir da série formada por tienilo, furilo, piridilo, oxido de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazólilo ou tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituidos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogeneo, nitro ou ciano, ou repre89 10 11 senta um grupo de fórmula -NR R , -CH^-R ou -S-R , em que

   8 9 ^z

   R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, com até 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono, acilo com até 7 átomos de carbono ou um grupo protector do amino, ou em que

   R e R , juntamente com o átomo de azoto, formam um anel de

   5 a 7 membros, o qual pode ser interrompido por O, S, NH, N-alquil com até 4 átomos de carbono ou N-fenil, R¹⁰ representa um radical heterociclico seleccionado a partir da série

   -83formada por tienilo, furilo, piridilo, oxido de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituídos por alquilo, alcoxi ou alquiltio com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogêneo, nitro, ciano, trifluorometilo ou trifluorometoxi, e

   R¹ representa um radical heterocíclico seleccionado a partir da série formada por tienilo, furilo, piridilo, oxido de piridilo, pirimidilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo e tiadiazolilo, sendo possível aos radicais heterociclicos serem substituídos por alquilo ou alcoxi com em cada caso até 6 átomos de carbono, halogêneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro ou ciano, e seus sais, sendo a gama de dosagem diária de composto activo de 0,5 a 500 mg, de preferência de 5 a 100 mg/kg de peso corporal.
6. 6ã. - Processo para a preparação de rações para animais e aditivos de rações para animais, caracterizado por se incluir nas referidas rações e aditivos compostos de fórmula (I), obtidos de acordo com a reivindicação 1.