DE2407715A1 - Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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- DE2407715A1 DE2407715A1 DE19742407715 DE2407715A DE2407715A1 DE 2407715 A1 DE2407715 A1 DE 2407715A1 DE 19742407715 DE19742407715 DE 19742407715 DE 2407715 A DE2407715 A DE 2407715A DE 2407715 A1 DE2407715 A1 DE 2407715A1
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Description
Zentralbereich Patente. Marken und Lizenzen
509 Leverkusen. Bayerwerk
Ia (Pha)
Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als
Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und
Mittel zur Förderung des Wachstums und der Futterverwertung bei Tieren.
Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte Acetamidocephalosporansäuren,
wie Cephaloglycin, die in der of-Stellung der Acetamidogruppe einen Arylrest und eine Aminogruppe tragen,
synthetisch zugänglich sind und als antibakterielle Mittel verwendet werden können (vgl» z„ B0 deutsche OffenlegungsSchriften
1 67o 625, 1 795 188 und 1 795 292, US-Patentsehriften
3 3o3 193, 3 352 858, 3 485 819 und 3 634 416, Japanische Patentanmeldung
16 871/66 sowie die britische Patentschrift 1 o73 53o). Sie vermögen jedoch nicht Infektionen, die z. B.
durch Bakterien aus der Gruppe der Pseudomonaden verursacht
werden, zu bekämpfen«
Es wurde gefunden, daß die neuen Cephalosporine der allgemeinen Formel I
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-N-CQNH-CH-CONH -. ^ -^. (I)
\_/ B „J— N-^CH2-E
COOH
in welcher
A für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Alkyl;
Aryl oder die R^-X-Gruppe steht, in welcher X die -CO-Gruppe oder die -SO2-Gruppe bedeutet und R1
Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Thienyl, Furyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino,
Pyrrolidyl oder Piperidyl bedeutet und wobei R1 weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X für die
-CO-Gruppe steht;
B für Phenyl, Methy!phenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl
oder den Rest ^\ steht; und
E für Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy steht;
und die bezüglich des ChiralitatsZentrums C' in den beiden
möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomer-en vorliegen können und deren
nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze starke antimikrobielle,
insbesondere antibakterielle Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin i-mrde gefunden, daß man die Cephalosporine der
allgemeinen Formel I erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel Il
H0H=CH-CQNH-<
" B ί
a > "s^4^ CH9-E
" COOH
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in welcher
Β,· E und C die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
N-COW (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat und ¥ für Halogen, Azid, Phenoxy, Nitrophenoxy, Dinitrophenoxy,
Mono- bis Pentahalogenphenoxy oder Benzylthio steht,
in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotika
gegebenenfalls in die freie Säure oder nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.
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Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erheblich höhere antibakterielle Wirkung, insbesondere
gegen Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae und Pseudomonadaceae, als z. B. die aus dem Stand der Technik
bekannten Cephalosporine Cephalexin und Cephalothin. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der
Pharmazie dar.
Verwendet man Cephaloglycin und 1-Chlor-carbonyl-2-oxoimidazolidin
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
(R)
-CH-CONH-
nil
(Cephaloglycin) COOH
H2OCOCH3
N-COCl
Tetrahydrofuran/H20 0 - 2o°C, pH 7
•NCQNH-CH-CONH-,
CH2OCOCH3
COOH
In den allgemeinen Formeln bedeutet gegebenenfalls substituiertes Alkyl A und R^ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
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L -
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Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, genannt.
Die Alkylreste A und R* können einen oder mehrere, vorzugsweise
1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft
aufgeführt: Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano und Nitro.
Als substituierte Alkylreste A und R^ · seien beispielhaft
genannt: Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl,
ß,ß,ß-Trifluoräthyl, Pentafluoräthyl, Cyanomethyl,
ß-Cyanoäthyl, /""-Cyanopropyl, Nitromethyl, ß-Nitroäthyl,
/"-Nitropropyl. Der Alkylrest R^ kann weiterhin eine R2-SO-Gruppe
tragen, wobei R£ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis .4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
steht, wie Methyl, Äthyl, n- und'i.-Propyl und n.-, i.- und
t.-Butyl. Bevorzugt steht als substituiertes Alkyl A Methyl, Äthyl, Cyanomethyl und ß-Cyanoäthyl und als gegebenenfalls
substituiertes Alkyl R^ Methyl, Äthyl, Cyanomethyl, Cyanoäthyl,
Trifluormethyl, Pentafluoräthyl und Methylsulfonylmethyl.
Die Arylreste A und R^ bedeuten Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise
Phenyl.
Die Monoalkyl- und Dialkylaminoreste R^ enthalten vorzugsweise
1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe«,
Beispielhaft seien genannt: Methylamin©, Diäthylamin©,
Dimethylamino und Methyl-=äthylamino. Bevorzugt sind Methylamino,
Äthylamino und Dimethylamino„
Pyrrolidyl und Piperidyl R^ sind vorzugsweise über das Stickstoffatom
an X gebundene
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Falls X für die CO-Gruppe steht, kann R^ auch Alkoxy bedeuten.
Als Alkoxy fL steht ger&dkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit
vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propoxy und
n.'-, i.- und t.-Butoxy genannt. Bevorzugt ist Methoxy.
Thienyl und Furyl R1 sind vorzugsweise in der 2-Stellung gebunden.
In Methy!phenyl, Chlorphenyl und Hydroxyphenyl B können Methyl,
Chlor und Hydroxy sich In ortho-, para- oder meta-Stellung
zur Bindung des Phenylringes befinden« Bevorzugt ist die paraStellung
.
E steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Acetoxy, insbesondere
für Acetoxy.
Als Halogen W steht vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod,
insbesondere Chlor und Brom, besonders bevorzugt Chlor.
In Nitrophenoxy und Binitrophenoxy ¥ können sich die Nitrogruppen
in ortho-, meta- und/oder para-Stellung zur Bindung des Phenylringes an das Sauerstoffatom befinden.
Mono- bis Psntahalogenphenoxy ¥ enthält 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als
Halogenatome vorzugsweise Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome, insbesondere Chlor- und/oder Bromatoee stehen.
Besonders 'bsYOPZugt steht. A für Wasserstoff, Methyl, Äthyl,
Methylsulfonyi, ß-Cyanoäthylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 2-Thienylsulfonyl»
TF±£luorciethyls alfony 1, Metliylaminosulfonyl,
Formylj, Metl^lcart-onyl, irifluor-methylcarbönyl·, Pentafluoräthylcarbonyij,
Cyanomethylcarbonyl t ß-Cyanoäthylcarbonyl, Phenylcarbonyl,
2-Thieny!carbonyl, 2-Furylcarbonyl oder für Methyl-
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sulfonylmethylsulfonyl; B für Phenyl, p-Hydroxyphenyl und
</ /V , insbesondere für Phenyl; E für Wasserstoff oder
Acetoxy; und W für Chlor und C bedeutet bevorzugt die R-Konfiguration.
Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen
Salzen der Verbindungen der Formel I gehören die Salze der sauren Carboxylgruppe, z. B. Natrium-, Kalium-,
Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie
Di- und Triniedrigalkylaminen (vorzugsweise C^ bis C^ je
Alkylgruppe), Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin,
N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin,
1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin,
N-Niedrigalky!piperidin und anderen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendeten
Amine, z. B. solchen, die auch zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
Alle Kristallformen, Salze und Hydratformen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in gleicher Weise als antibakterielle Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet.
So sind beispielsweise die freien Säuren und z. B. die Natriumsalze sowohl in amorpher wie in kristalliner Form und
sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen, beispielsweise als Monohydrat in gleicher Weise als antibakterielle
Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II lönnen in Form
aller Kristallformen, Hydratformen, Salze, der N-Silyl-verbindungen
und der leicht spaltbaren Derivate der sauren Carboxylgruppe, wie z. B. der leicht spaltbaren Ester, Amide oder
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Hydrazide, als Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung verwendet werden. .
Die Aussgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt. Sie sind z. B. in den deutschen Offenlegungsschriften
1 67o 625, 1 795 188 und 1 795 292, den US-Patentschriften 3 3oj5 193, 3 352 858, 3 485 819 und 3 634 416, der japanischen
Patentanmeldung 16 871/66 sowie der britischen Patentschrift 1 o73 53o beschrieben. Als Beispiele seien genannt:
7-(o^-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;
7-(o£-Amino-phenylacetamido)-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;
7-(Ä--Amino-phenylacetamido)-3-acetoxlmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;
7-(o^-Amino-4-methylphenylacetamido)-3-acetoxylmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;
7_( ac -Amino-4-methylpheny !acetamido) ^-methyl-ceph^-em^-
carbonsäure;
7-( OL TÄmino-4-methylpheny!acetamido)^-hydroxymethyl-ceph^-
em-4-carbonsäure;
7-(o6-Amino-4-chlorphenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;
7- ( o6-Amino-4-chlorphenylacetamido) ^-hydroxymethyl-ceph^-em-4-carbonsäure;
7-(oC-Amino-4-chlorphenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;
7-(oL-Amino-4-hydroxypheny!acetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;
7- (o6-Aminö-4-hydroxyphenylacetamido) ^-methyl-ceph^-em^-
carbonsäure;
7-(öC-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;
7-(öC-Amino-cyclohexadienyl(1)acetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;
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7-( ö6-Amino-cyclohexadienyl(1 Jacetamidoi^-methyl-ceph-^em-4-carbonsäure;
7-( <56-Amino-cyclohexadienyl(1) acetamido )-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt oder werden nach allgemein
üblichen Methoden aus den bekannten oder nach üblichen Methoden leicht erhältlichen Verbindungen der allgemeinen
Formel IV
A-lK ^NH (IV),
worin
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und z. B. Phosgen hergestellt. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Azid ist, werden aus den
entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Halogen, z. B. Chlor ist, durch Umsetzung beispielsweise
mit Alkaliaziden erhalten. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen ¥ ein unsubstituierter oder
substituierter Phenylrest oder Benzylthiorest ist, werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen ¥
Halogen ist, und den entsprechenden Phenolen oder Benzylmercaptan,
oder durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den entsprechenden Chlorkohlensäure
oder Chlorthiokohlensäureestern hergestellt.
Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen
der Formel II seien genannt;
i-Chlorcarbonyl-Z-oxo-imidazolidin;
1-Azidocarbonyl™2-oxo-imidazolidin;
1-Azidocarbonyl™2-oxo-imidazolidin;
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-to-
9ΑΠ771 ζ
1-Phenoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin; 1 -p-Nitrophenoxycar'bonyl-2-oxo-imidazolid.in;
i-o-Chlorphenoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2~oxo-3-methyl-imidazolidin;
i-Azidocarbonyl^-oxo^-methyl-imidazolidin;
i-Chlorcarbonyl^-oxo^-äthyl-imidazolidin;
1-Azidocarbonyl-2-oxo-3-äthyl-imidazolidin;
i-Chlorearbonyl^-oxo^-phenyl-imidazolidin;
1-Azidocarbonyl-2-oxo-3-phenyl-iπlidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methylsulfonyl-imidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2-oxo~3-cyanomethylsulfonyl-imidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2-oxo~3-ß-cyanoäthylsulfonyl-imidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-trxfluormethylsulfonyl-imidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-niethylaininosulfoiiyl-imidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-thienyI(2jsulfonyl-imidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furyl(2)sulfonyl-imidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-for·myl-imidazolidin
1-Chloroarbonyl~2-oxo--3-niethylcarbonyl-imidazolidin;
1-C!ilorcarbonyl-2-oxo-3-äxhylcarbonyl-imidazolidin;
i-Chlorcarbonyl^-oxo^-trifluormethylcarbonyl-imidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-pentafluoräthylcarbonyl-imidazolidin;
i-Chlorcarbonyl^-oxo^-phenylcarbonyl-imidazolidin;
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-thienylcarbonyl-imidazolidin;
i-Chlorcarbonyl-E-oxo^-furylcarbonyl-imidazolidin;
i-Chlorcarbonyl^-oxo^-cyanomethylcarbonyl-imidazolldin;
1-Chlorcarbonyl»2-oxb-3-ß-cyanoäthylcarbonyl-imidazolidin;
1-Chlorcar'bonyl-2-oxo-3-niethylsulfonyl-methylsulf onyl-imidazolidin.
Als Verdünnungsmittel bsi der erfindungsgemäßen Reaktion der
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit denen der allgemeinen Formel III eignen sich sowohl Mischungen von Wasser mit
solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar
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sind, wie Ketone, z. B. Aceton und Methyläthylketon, Äther, z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkylnitrile, z. B.
Acetonitril, Dimethylformamid, Alkylalkohole, z. B. Isopropanol und/oder Dimethylsulfoxid als auch diese organischen Lösungsmittel
(einzeln oder als Gemische) ohne den Zusatz von Wasser. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pH-Messung
während der erfindungsgemäßen Reaktion möglich, wird der pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder durch
Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5 gehalten. Die erfindungsgemäße Reaktion läßt sich aber auch
in einem anderen pH-Bereich, "beispielsweise zwischen 4,5 und
9,ο oder bei pH 2,ο bis 4,5 durchführen. Ferner ist es möglich,
die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform oder
Methylenchlorid unter Zusatz von organischen Aminen, vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen.
Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel,
wie z. B. Äther (Diäthyläther), halogenierte Kohlenwasserstoffe,
z. B. Chloroform, ferner Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, mit Wasser nicht mischbare Ketone, z. B. Isobutylmethylketon,
Ester, z. B. Essigsäureäthylester, Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist,
kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung
von Pufferlösungen zwischen etwa 4,5 und 9,ο oder z. B.
2,o und 3»o zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein, also in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln,
in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.
Als bei der erfindungsgemäßen Reaktion zuzusetzende organische
Basen verwendet man zweckmäßigerweise tertiäre, aliphatische oder aromatische Amine, z. B. Pyridin oder niedere Trialkylamine,
z. B. Tritäyhlamin, oder durch sterische Hinderung
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schweracylierbare sekundäre, aliphatische oder aromatische
Amine, z. B. Dicyclohexylamin. Die Zahl der brauchbaren Basen ist daher kaum begrenzt.
Als anorganische Basen kommen vor allem Alkali- und Erdalkalihydroxide
infrage, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und
Calciumhydroxid.
Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt (vgl. die obigen
Ausführungen). Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser
im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise etwa 1 bis 5, insbesondere etwa 2 Moläquivalente Base zugesetzt.
Als Puffergemische können beispielsweise Phosphatpuffer
(Natriumphosphat/Phosphorsäure), Acetatpuffer (Natriumacetat/ Essigsäure) und Citratpuffer (Natriumeitrat/Citronensäure)
verwendet werden, wobei die Mischungsverhältnisse zur Einhaltung der gewünschten pH-Werte leicht ermittelt werden können.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -2o
und etwa +5o°C, vorzugsweise zwischen O und +2o°C. Wie bei den
meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegegebenen verwendet
werden.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet
man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Reaktionspartner z. B. in äquimolaren Mengen miteinander zur
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Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden,
um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Cephalosporins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. Die
Mengen der Reaktionspartner der Formeln II und III können in hohem Maße ohne nachteilige Folgen variiert werden.
Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß von o,1 bis o,3 Moläquivalenten
einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen
Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten
Löslichkeit in wässrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.
Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Überschuß von
beispielsweise o,1 bis 1,o Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser
ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der
allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Überschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser
rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline
hierdurch kaum beeinträchtigt.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporine und ihrer Salze sowie die
Reinigung der neuen Verbindungen erfolgt durchweg in der aus
der Cephalosporinchemie allgemein bekannten Art und Weise. Die Herstellung der freien Säuren der Formel I kann z. B. durch
Ansäuern einer Lösung der Salze, z. B. der Natriumsalze mit einer anorganischen oder organischen Säure erfolgen, z. B. mit
verdünnter Salzsäure oder Essigsäure. Die freienSäuren der
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Formel I können in üblicher Weise in die Salze mit nichttoxischen Basen überführt werden, z. B. durch Zugeben der betreffenden
Base zu einer ätherischen Lösung der Säuren der Formel I.
Als neue Wirkstoffe seien beispielsweise im einzelnen genannt:
7- <i_D-a-Z*(2-0xo-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido_f
-^-acetoxymethyl-ceph^-em-^-carbonsaure
χ
τ s
N^^N-CONH-CH-CONH-j—·" ^i
\—/ ■ (D) n J— N^-CH2OCOCH3
\—/ ■ (D) n J— N^-CH2OCOCH3
COOH
7- {.D-a-/(2-0xo~imidazolidin-I-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido_/-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
0_
HN A N-CONH-Sh-CONH-.—.- ^.
^-^ (D) Q-J-Nv1^CH3
^-^ (D) Q-J-Nv1^CH3
COOH
7- {]D-a-/'(2-0xo--3-methyl-imxdazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phen3rlacetamido_f-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
CH3 N A N-CONH-CK-CONH-
^D^ - <*- ^^- CH8 OCOCH3
COOH
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-(S 24077J5
7- |_D-a-/](2-0xo-3-äthyl-imida2olidin-l-yl)-carbonylaminq/-phenylacetamido
_f -3-acetoxyrnethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
CH3 CH2 N^ N-CONH-CH-CONH ^ ^n
V-/ ^ 0J—N^^ CH2OCOCH3
COOH
7- {_ D-a-Z"(2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido
j-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
CH5 SO2 N-^^N-CONH-CH-CONH-r
CHp OCOCH,
COOH
7- vD-a""Zl2-0xo-3-methylaminosulfonyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminoy-phenylacetamido
j ^-acetoxymethyl-ceph^-em-4-carbonsäure
CH5 NH-SO2 N^N-CONH-CH-CONH-
CH2 OCOCH3
COOH
2OCOCH3
7-<LD-a-/'C2-0xo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-l-yl)-carbonyl»
aminoy-phenylac et amido ^ ^-acetoxymethyl-ceph^-em^-
carbonsäure
0 O
SO2 N^N-CONH-CH-CONH-j—j/ Sn
COOH Le A 15 531 ' - 15 -
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-fc« 240771 z
7- {_ D-a-Z*(2-0xo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-l-ylJ-carbony^l
aminq7-phenylacetamido j-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
^N-CONi
(D)
COOH
7- •{Ό-α-ΖΙ2-0x0-3-thienyl-(2)-sulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminqZ-phenylacetamido
\ -3-aceΐoxymethyl-ceph-3-em-4-carb
ons äure
X τ s
SO2 N^^N-CONH-CH-CONH0
ooh
7- ^_D-a-/t 2-0xo-3-formyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido
J-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
N-CONH-CH-CONH-j—^ S
>y^—/ ^D^ QiU Nn^L CH2OCOCH3
COOH
2OCOCH3
7- {. O-oc-l (2-0xo-3-acetyl-imidazolidin-1-yl) -carbonyl amino/-phenylacetamido
_^ -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
CH3 CON^n-CONH-CH-CONH-.—1^ SN
^—/ (D) Q-J-Nn^CH2OCOCH3
COOH
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7- \ Ώ-oc-£(2-Oxo-3--benzoy 1-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminqj-phenylacetamido
} ^-acetoxymethyl-ceph^-em^-
carbonsäure
O
^-CON-^N-CONH-CH-CONH-.—
^-CON-^N-CONH-CH-CONH-.—
N—/ (B) QJ— ^
COOH
7- {_ Ώ-οί-Κ 2-0xo-3-furoyl (2) -imidazolidin-1-yl) -carbonylaminoZ-ptienylacetamido
j -3-acetoxymethyl-ceph-3--em-4rcarbonsäure
^ N-CONH-CH-CONH
V-/ (D) QJ^
COOH
7- {_ D-a-/"( 2-0xo-3-thienyl (2) -carbonyl-imidazolidin-1-yl)-carbpnylaminq7-phenylacetamidoj
-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
N-CONH-CH-CONH-T—γ
fcoOH
7- £Th-OL-£{ 2-0x0-3-(mesyl)-mesyl-imidazolidin-1-yl)-earbonylaminGj^-phenylacetamidoj^-acetoxymethyl-ceph^-em^-
carbonsäure
CH3S02CHtS0eN^^N nnm" "" nnmr ^
CH2 OCOCH5 COOH
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7- £D-a-/f(2-0xo-3-cyanoacetyl-imidalzolid±n-l-yl)-carbonylaminqZ-phenylacetamido
J -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure,
N=C-CH1-CON N-CONH-CH-CONH·
(R)
fH2 OCOCH3
OOH
7- {_D-cl-£(2-0xo~3-ß-cyanopropionyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminqZ-phenylacetamido
J -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure,
N=C-CHa -CHa -CON N-CONH-CH-CONH-
^N^CHa OCOCH3
COOH
7- \. D-a-Z"( 2-0xo-3-cyanomethylsulf onyl-imidalzolidin-1-yl) ·
carbonylaminoj-phenylacetamido J -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure,
N=C-CH1 -SO1 -N N-CONH-CH-CONH-j
(R) nJ—Nx^CH. OCOCH3
COOH
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509836/093 1
7- {~D-a-/"(2-0xo-3-trifluoracetyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido
j-3-acetoxyinethyl-ceph-3-ei&-4-carbonsäure,
r3CC0N'^N-i
CONH-CH-CONH
7-{ D-a-/"(2-0xo-3-pentafluorpropionyl-imidazolidin-l-yl)·
carbonylaminq7-phenylacetamido } -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
C 3 w~vr ρ ""U
(R)
OOOH
und 7- {_ D-a-/JC 2-0xo-3-trif luormethylsulf onyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamldo_}
-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure
IaOCOCH3 COOH
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•A··
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität
und guter Verträglichkeit eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung
als Wirkstoffe in der Medizin sowohl als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen
Materialien, insbesondere von organischen Materialien . aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern,
Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe
können z.B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die
durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen.
Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der
Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch
die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aareus, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes und Gaffkya
tetragena (Staph. = Staphylococcus);
Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, α- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht
(y-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis,
Str. equi, Str.anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);
Le A 15 531 - 2o -
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Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis
und N.flava (N. = Neisseria);
Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium
diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.οvis, C.murisepticum,Listeria-Bakterien,
z.B. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix-Bakterien, z.B. Erysipelothrix insidi'osa, ■
Kurthia-Bakterien, z.B. Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium);
Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B.
Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte
atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium);
Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der CoIi-Gruppe,
Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli,
Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K. ozaenae,
Erwiniae, z.B. Erwinia spec, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsieila),
Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z.B.
Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus), Providencia z.B. Providencia sp.,
Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z.B. salmonella paratyphi A und B, S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis,
S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z.B.
Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);
Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas
aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Ba erien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.
hydrophila (A. = Aeromonas);
Le A 15 531 ■ - 21 - ·
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Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae,
V.proteus, V.fetus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien,
z.B. Spirillum minus;
Parvobacteriaseae oder Brucellaceae, wie Pasteurelle-Bakt.erien,
z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculoeis, Past.tularensis
(Past. = Pasteurella), Brucella-Bakterien, z.B. Brucella
abortus, Br.melitensis, Br.suis (Br. = Brucella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae,
H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis,
B.bronchiseptica (B. = Bordetella), Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata;
Bacterioidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien,
z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien,
z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);
Achromobacteriaceae, wie Flavobacterium Alcaligensis
faecalis, Achromobacter, z.B. Achromobacter anitratus;
Actinobacillose-Bakterien, wie z.B. Actinobacillus mallei, Act.lignieresii;
Bartonellen, wie z.B. Bartonella bacilliformis;
Mimae, wie Mima-Bakterien, z.B. Mima polymorpha, Herellea-Ba
.erien, z.B. Herellea vagninocola;
Actinomycetaceae, wie Actinomyzeten, z.B. Actinomyces Israeli, Act.bovis, Act.baudettii (Act. = Actinomyces),
Nokardien, z.B. Nocardia asteroides, N.brasiliensis ,
N.madura (N. = Nocardia);
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Bacillaceae, wie Aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis, B.subtilis, B.cereus (B. = Bacillus),
Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematiens, Cl.histolyticum,
Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium);
Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien, z.B. Borrelia recurrentia, B.vincentii (B. = Borrelia), Treponema-Bakterien,
z.B. Treponema pallidum, Tr.pertinue, Tr. carateum (Tr. = Treponema), Leptospira-Ba erien,
Leptospira interrogans, z.B. Leptospira icterohaemorrhagiae, L.canicola, L.grippotyphosa, L.pomona, L.mitis, L.bovis
(L. = Leptospira);
Rickettsiales - bakterienähnliche Mikroorganismen, wie
Rickettsiaceae, z.B. Rickettsia prowazeki, R.moosere, R.richettsi, R.sibirica, R.akari, R.orientalis, R.burneti,
R.quintana (R. = Rickettsie), Chlamydiaceae, z.B. Chlamidia psittaci (ornithosis), ChI.lymphogranulomatosisi
Chl.trachomatis, Chl.oculogenitalis (ChI. = Chlamidia);
Mykoplasmen, wie z.B. Mycoplasma pneumoniae, M.hominis,
M.suis pneumoniae, M.gallisepticum, M.hyorhinis (M. = Mycoplasma).
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können,
seien beispielsweise genannt:
Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;
Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis« Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis;
Arthritis.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten
Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen
Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten,
Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen
einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer
Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht
wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten,
wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel,
z, B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,
(e) Lösungsverzögerer, z* B. Paraffin und (f) Resorptionsbe-Le
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schleuniger, ζ. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel,
z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z, B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel,
z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste PoIyäthylenglykole
oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden
Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt
in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls
verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Po lymer subs tanzen uid Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder
mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett
und höhere Ester (z. B. C^ λ-Alkohol mit C^g-Fettsäure) oder
Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische
und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite,
Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-
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pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe
enthalten.
Lösungen und Emulsionen können reben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, LösungsVermittler
und Emulgatoren, ζ. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol,
Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle,
insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl,
Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser,
Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, ζ. B. äthoxylierte-Isostearylalkohole,
Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester,
mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe
enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde
Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel,
z. B. Saccharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in
einer Konzentration von etwa o,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa o,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische
Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den
Trägerstoffen. '
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der
erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen,»
die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe
enthalten,, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung,
Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal,
vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intramusculös
appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch, in
der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis
etwa 8oo> vorzugsweise 15 bis 3oo mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z. B. von 3 Einzelgaben
zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 3oo, insbesondere 5 bis 1oo mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch
erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht
des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen
Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten
Le A 15 531 V1,; -/27- ■■" '
;5098 3 6/09 31 ' ' . '
Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter
bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative
oder gram-positive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.
Die neuen Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft
wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können zum Zwecke der
Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung
mit Aminoglykosidantibiotika wie Gentamicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramycin kombiniert werden.
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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Cephalosporine kann
beispielhaft durch den folgenden in vitro- -und in vivo-Versuch demonstriert werden:
a) In vitro-Versuch
Die Cephalosporine der Beispiele 3, 6 und 7, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet
werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von o,1 Ge\j.-% Glucose auf einen Gehalt von
1oo /Ug/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils
1 χ 1o bis 2 χ 1o Bakterien pro Milliliter. Die
Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt.
Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei'der Dosierung von
1oo /Ug/ml waren die folgenden Akterienkultüren trübungsfrei
(sp. = species):
Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; Escherichia coli BE;
Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Bruceila
sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchisptica;
Staphylococcus aureaus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.;
Enterococcus sp.;
Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinium;
Clostridium tetani; Borrelia sp.; Mycoplasma sp.
b) In vivo-Versuch
Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung eines der erfindungsgemäßen Cephalosporine, welches als typisch für
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2407713
die erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden kann,
gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CF^ wurden intraperitoneal
mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.
Tierversuch mit der weißen Maus:
Bestimmung der ED,- nach 24 Stunden
Bestimmung der ED,- nach 24 Stunden
Keim
Dosis in mg des Cephalosporins
von Beispiel 6 pro kg/Körpergewicht
(subcutan)
Escherichia coil C 165
Staphylococcus aureus 133
Klebsiella
1 | 1 | X | 2oo |
1 | X | 1o | |
χ 1 | 5o |
Therapie: Imalig: 3o Minuten nach Infektion
Die ED(-O ist die Dosis, bei der 5o % der infizierten Tiere
nach 24 Stunden noch überleben.
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- 3o -
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel -I sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:
Erläuterung der verwendeten Abkürzungen:
Gew.TIe. = Gewichtsteile Gew.TIn. = Gewichtsteilen
Vol.TIe. = Volumenteile Vol.TIn. = Volumenteilen
Min. =. Minuten Std. = Stunde Stdn. = Stunden Fp. = Schmelzpunkt ■ Zers.-p. = Zersetzungspunkt
i. V. = im Vakuum
Essigester = Essigsäureäthylester Äther = Diäthyläther DMSO = Dimethylsulfoxid
Mesyl = Methylsulfonyl
Mesyl = Methylsulfonyl
Alle Ausbeuteangaben in % beziehen sich auf % der Theorie.
Alle Temperaturen sind in C angegeben.
Die in den folgenden Beispielen verwendete 7-(ot -Amino-phenylacetamido)-3-me thyl-ceph-^-em-A—carbonsäure
enthielt etwa 5 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie
7- (oC -Amino -pheny Iac et amido) ^-methyl-ceph^-em^-
carbonsäure verwenden.
Die in den Beispielen verwendete
7- ( ot-Aminö-phenylacetamido) -^-acetoxymethyl-ceph^-em^-
carbonsäure enthielt 8 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-('ö6-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure
verwenden.
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Mit "Cel'alexin" ist diejenige 7-(a-Amino-phenylacetamido)-i-methyl-ceph-^-em-A-carbonsäure
und mit "Cephaloglycin" diejenige 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-A-carbonsäure
mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
Die NMR-Spektren der Cephalosporine wurden, sofern nicht
in den Beispielen anders angegeben, in CD3OD-Lb"sung aufgenommen.
Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:
s = Singulett m = Multiplett
d = Dublett AB = AB-System
t = Triplett AX = AX-System
q = Quartett A2B8 = A8B8-System
Die IR-Spektren der Cephalosporine wurden in Nujol-Suspension
aufgenommen.
Der ß-Lactam-Gehalt der Cephalosporine wurde aus der
Extinktion der ß-Lactamcarbonyl-Bande des IR-Spektrums
sowie aus dem NMR-Spektrum ermittelt.
A) HIfSi-CONH-CH-CONH-
Die Suspension von 1,3 Gew.TIn. Cephaloglycin-Dihydrat in
15 Vol.TIn. 80#igem wäßrigem Tetrahydrofuran wurde mit
Triäthylamin auf pH 7,5 eingestellt und portionsweise im Verlauf von 1o Min. bei Temperaturen zwischen 1o und 2o°C mit
o,51 Gew.Tin. i-Chiorcarbonyl-2-oxo-imidazolidin versetzt,
wobei der pH mit Triäthylamin auf 7-8
Le A 15 531 - 32 -
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gehalten wurde. Man rührte nach, bis zur Aufrechterhaltung von pH 7-8 keine Triäthylaminzugabe mehr erforderlich war.
Nun wurde mit 20 Vol.TIn. Wasser versetzt, das Tetrahydrofuran
bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer abgezogen, die wäßrige Lösung mit Essigester einmal extrahiert und
abfiltriert. Man überschichtete
mit 20 Vol.TIn. Essigester und säuerte unter Eiskühlung
mit 2η HCl auf pH = 2 an, wobei die freie Säure des
Cephalosporins, die in Wasser und Essigester schwer löslich ist, als kristalliner Niederschlag ausfiel. Es wurde abgesaugt
und mit Essigester gewaschen. Das Produkt wurde am Rotationsverdampfer kurz getrocknet und dann in 5 Vol.TIn.
Dimethylacetamid. gelöst und mit 3 Vol.TIn. einer einmolaren Lösung von Natrium-2-'äthylhexanoat in Äther, der
etwas Methanol enthielt, versetzt. Die Lösung wurde nun in 30 Vol.TIe Aether-Methanolgemisch (Vol.Verhältnis 10:1)
unter Eiskühlung eingerührt. Man ließ absitzen, dekantierte
das Lösungsmittel ab, schlämmte mit Aether auf und saugte zur Trockne ab. Man trocknete im Vakuum-Exsiccator über
P2O5 und Paraffinschnitzeln 24 Stunden.
Ausbeute an Natrium-7-<fD-a-/{2-0xo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidOj>
-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat: 80 %.
IR-Banden bei 3250, 3060, 1765, 1723, 1652, 1607, 1540,
1274, 1235 und 1032 cm"1.
NMR-Signale bei T = 2.55 (s, 5H), 4.27 + 4.95 (AX,IH+lH)t
■ 4.5 (s, IH), 5.2 (s, 2H), 6.05-6.8 (AX, 4H), 6.5+6.8 (AB, 2H) und 7.9 ppm (s, 3H) (in Dt0).
Das Elektropherogramm zeigte Kur einen Fleck mit antibiotischer
Aktivität gegen B.subtilis, Escherichia coli
und Pseudomonas aeruginosa.
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B) " HIT^ N-COCl
Zur heftig gerührten Lösung von 3,5 Gew.TIn. Imidazolidinon(2)
(hergestellt nach Fischer und Koch, Ann. 232, S.224 (1886)) in
50 Vol.TIn. absolutem Tetrahydrofuran tropfte man 4 Gew.TIe.
Phosgen in 10 Vol.TIn. absolutem Tetrahydrofuran im Verlauf
von 15 Min. zu. ^schließend wurde bei 100C 3 Stunden
gerührt und danach durch das Reaktionsgemisch ein Strom von trockener Luft geleitet, um die entstandene Salzsäure
und Reste Phosgen auszublasen. Nun wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockne eingedampft und der feste
Rückstand über konzentrierter Schwefelsäure und bei etwa 12 Torr getrocknet.
Ausbeute: 93# l-Chlorcarbonyl-2-oxo-imidazolidinon
Fp. = 1530C nach Umkristallisation aus Aceton-Pentan.
berechnet: C 32,3 H 3,4 N 18,8 Cl 23,9 gefunden : C 32,3 H(4,5) N 18,7 Cl 23,9
NMR-Signale bei T = 5,7 bis 6,1 (2H) und 6,3 bis,6,7 (2H),
(Aceton-dg als Lösungsmittel) symmetrisches AaBa-System.
IR-Banden bei 3230, 1790, 1700, 1270 und 1150 cm"1.
HN^ N-CONH-CH-CONH-(D)
COOH
7- Γ D-oc-/( 2-Oxo-imidazolidin-l-yl) -carbonylaminqZ-phenylacetamidoj-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 1,83 Gew.TIn.
Le A 15 531 - 34 -
509836/0931
Cephalexin-Monohydrat und 0,82 Gew.Tin. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-imidazolidin
in Fthrm der kristallinen freien Cephalosporinsäure
hergestellt.
Ausbeute: 86 %.
IR-Banden bei 3335, 3270, 3040, 1782, 1724, 1663, 1530,
1310 und 1240 cm'1.
NMR-Signale bei = 0.6 (d,lH), 0.8 (d, IH), 2.3 (s,lH),
2.6 (s,5H), 4.0-4.4 (m,2H), 5.0 (q,lH), 5.9-6.9 (m,6H) und 7.9 ppm (3H) (in DMSO-dg ) ·
Das Elektropherogramm zeigte nur einen Fleck mit antibiotischer
Wirksamkeit.
(R)
CH3-N^CO^N-CO-NH-CH-CO-NH
CH2 -0-CO-CH3
COONa
2,2 Gew.TIe. Cephaloglycin wurden in 30 Vol.TIn. 80#igem
wäßrigem Tetrahydrofuran mittels der gerade eben nötigen Menge Triäthylamin gelöst. Bei 2O0C wurden dann 0,85 Gew.TIe,
l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methyl-imidazolidin unter Rühren eingetragen. Durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin
hielt man dabei und anschließend den pH auf 7,0. Es wurde so lange nachgerührt, bis zur Aufrechterhaltung des pH 7,0
kein Triäthylamin mehr zugegeben werden mußte (ca. 1 Std.). Dann wurde mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, der pH
auf 6,5 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, die verbleibende wäßrige Lösung mit einem Gemisch
aus Aether und Essigsäureäthylester (1:1) überschichtet,
Le A 15 531 - 35 -
509836/0931
unter Rühren und gelinder Kühlung bis auf pH 2 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels einer etwa 1-molaren Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung in methanolhaltigem
Aether das Natriumsalz des Cephalosporins ausgefällt. Das Natriumsalz fiel als gelartiger aber absaugbarer
Niederschlag aus. Nach dem Vaschen mit Aether wurde es im Exsiccator getrocknet.
Ausbeute: 2,1 Gew.TIe. 7- £l)-a-/~(3-Methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamidoj"
3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
ß-Lactamgehalt: etwa 75 %-
IR-Banden im Carbonylbereich 1780,1720,1650,1610 und
1540cm"1 (in NuJoI).
NMR-Signale beil"= 2.4-2.8 (5H); 4.15-4.35 (IH); 4.9-5.2
(4H); 6.2-6.8 (6H); 7.2 (3H) und 7.95 ppm (3H).
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methyl-imidazolidin
wurde aus l-Methyl-2-oxoimidazolidin und Phosgen in Tetrahydrofuran hergestellt.
Schmelzpunkt: 94 - 95 0C
(R)
C2 H5 -N^^N-CO-NH-CH-CO-NH-
C2 H5 -N^^N-CO-NH-CH-CO-NH-
CH2 -0-CO-CH3 OONa
Dieses Cephalosporin-Natriumsalz wurde in der im Beispiel
3 beschriebenen Weise aus 2,2 Gew.TIn. Cephaloglycin
Le A 15 531 - 36 -
509836/0 9 31
und 0,8 Gew.Tin. l-Chlorcarbonyl-Z-oxo^-äthyl-imidazolidin
hergestellt.
Ausbeute: 1,9 Gew.TIe. 7-{^D-ci-Zl3-Aethyl-2-oxo-imida-
zolidin-l-yl)-carbonylaminq/-phenylacetamido} -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-A~carbonsaures-Natrium.
ß-Lactamgehalt: etwa 82 %.
IR-Banden im Carbonylbereich 1780,1720,1675,1610 und 1540
cm™ .
Das Cephalosporin-Natriumsalz enthielt etwa 2 Mol Wasser
und war verunreinigt durch etwa 0,5 Mol Natrium-2-äthylhexanoat.
Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt.
berechnet: C 49,0 H 5,5. N 10,2 S 4,7 gefunden : C 48,7 H 5,5 N 10,4 S 4,9
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-äthyl-imidazolidin,
Schmelzpunkt (der nicht ganz analysenreinen Substanz) 540C, wurde aus l-Aethyl-2-oxoimidazolidin
durch Umsetzung mit Phosgen in Tetrahydrofuran erhalten. Das l-Aethyl-2-oxo-imidazolidin wurde aus 2-0xoimidazolidin
durch Umsetzung mit Aethyljodid in tert.-Butanol/Na-tert.-Butanolat
erhalten. Es hat einen Siedepunkt von Kp = 70 - 96°,
0,7-1,0 mm.
Le A 15 531 - 37 -
509836/0931
(R)
C2 H5 -N'CCHj-CO-NH-CH-CO-NH
C2 H5 -N'CCHj-CO-NH-CH-CO-NH
O q//
^^
COOH
Dieses Cephalosporin-Natriumsalz wurde in der im Beispiel 3
beschriebenen Weise aus 2,1 Gew.TIn. Cephalexin und 1,0 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl^-oxo^-äthyl-imidazolidin hergestellt
und als freie Säure isoliert. Die Cephalosporinsaure war beim Ansäuern als schleimiger, in der Aether-Essigester-Phase
unlöslicher Niederschlag ausgefallen.
Ausbeute: 3,1 Gew.TIe. 7-£D-a-/~(3-Aethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido}-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
ß-Lactamgehalt: etwa 81 #.
NMR-Signale beiT= 2.4-2.8 (5H); 4.1-4.4 (2H); 4.9-5.1 (IH);
6.1-6.9 (8H); 7.8-8.0 (3H) und 8.7-9.0 ppm (3H).
IR-Banden im Carbony!bereich: 1770, 1710, 1650 und 1530 cm"1.
1
I s
(D)
COONa
Natrium-7 ^_D-a-/"( 2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l**^rl)-carbonyl-
amino7-phenylacetamidoj -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat
wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise
Le A 15 531 - 38 -
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24077ia
aus 1,3 Gew.Tin. Cephaloglycin-Dihydrat und 0,77 Gew.Tin.
l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-mes$El-imidazolidin in 71 $>
Ausbeute hergestellt.
IR-Banden bei 3230, 1760, 1727, 1654, 1598, 1518, 1250, 1230, 1157, 1120 und 973 cm"1.
NMR-Signale bei7T= 2.3-2.7 U,5H); 4.25+4.95 (AX,lH+lH);
4.4 (s,lH); 5.1 (d,2H); 6.05 (s,4H); 6.6 (m,5H)
und 7.9 ppm (3H).
Im Elektropherogramm tritt nur ein Fleck mit antibiotischer Wirksamkeit auf.
B) l-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-imidazolidinon(2):
\j
16,4 Gew.TIe. l-Methylsulfonyl-imidazolidlnonfe) wurden in
Dioxan 3 Tage mit 27 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan und 20
Gew.TIn. Triäthylamin gekocht. Man filtrierte vom ausgefallenen
Triäthylaminhydrochlorid, versetzte mit 11 Gew.TIn. Phosgen und ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Anschließend wurde zur Trockne eingedampft und aus siedendem Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 70 $>\ Fp. =178°.
berechnet: C 26,5 H 3,1 Cl 15,7 N 12,4 S 14,1 gefunden : C 27,2 H 3,4 Cl 15,3 N 12,0 S 14,1
NMR-Signale beif = 5.6-6.2 (4H) und 6.6 ppm (3H).
IR-Banden bei 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 und 742 cm"*1,
Le A 15 531 - 39 -
509836/0931
Das gleiche Produkt läßt sich auch gut aus 1-Methylsulfonylimidazo3MJiiDn(2)und
überschüssigem Phosgen in Methylenchlorid herstellen.
C) N-Methylsulfonyl-imidazolidinon-2 :
CH3-SO8-N^NH
/
Vorschrift 1 .
Zur Suspension von 43 Gew.TIn. Imidazolidinon-2 in 400 Vol.TIn.
trockenem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raumtemperatur 63 Gew.TIe. Methansulfochlorid, rührte 1 Stunde bei 30-40°C
und erhitzte dann 1 Stunde am Rückfluß. Anschließend destillierte man das Lösungsmittel i.V. ab und hielt 1 Std.
bei 60°C an der Oelpumpe. Der Rückstand wurde aus warmem Aceton umkristallisiert. '
Ausbeute: 25 % ; Fp. 1930C
berechnet: C 29,3 H 4,9 N 17,1 S 19,5 gefunden : C 29,0 H 5,0 N 17,2 S 19,6
IR-Banden bei 3250, 3115, 1715, 1350 und 1160 cm"1.
NMR-Signale bei C = 2.4 (IH); 6.2 (2H); 6.5 (2H) und
6.8 ppm (3H).
Le A 15 531 - 4o -
509836/093 1
Zur Suspension von 43 Gew.TIn. Imidazolidinon-2 in 300 Vol.TIn,
trockenem Tetrahydrofuran tropfte man im Verlauf von 30 Min. unter Rühren 80 Gew.TIe. Methansulfochlorid und anschließend
56 Gew.TIe. Triäthylamin, so daß die Innentemperatur bei 35-40°C lag. Man rührte 2 Stdn. bei 45°C nach, zog dann im
Vakuum das Lösungsmittel ab, extrahierte den verbleibenden Rückstand zweimal mit je 150 Vol.TIn. Chloroform und kristallisierte
die verbleibenden Kristalle aus Methanol um;
Ausbeute: 49 $>,
Das Produkt stimmt nach Fp. und IR-Spektrum mit dem oben
beschriebenen N-Methylsulfonylimidazolidinon-2 überein.
0
A) /^ysOaN^N-CONH-CH-CONH-j
A) /^ysOaN^N-CONH-CH-CONH-j
CH2OCOCH3 COONa
Natrium-7 {_D-a-/.( 2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido
J ^-acetoxymethyl-ceph^-em-4-carboxylat
wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 1.3 Gew.TIn. Cephaloglycin-Dihydrat und 1.0 Gew.TIn.
l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin in 64 io Ausbeute hergestellt.
IR-Banden bei 3250, 1760, 1728, 1670, 1604, 1515, 1240, 1170
und 1118 cm"*1.
Le A 15 531 - 41 -
509836/0931
NMR-Signale bei V= 0.5 (d,lH); 1.25 (d,lH); 1.7-2.0 (m,2H);
2.0-2.3 (m,3H); 2.3-2.8 (m,5H); 4.1-4.5 (m,2H); 4.8-5-1 (m,3H); 6.05 (breites s, 4H);
6.6 (m,2H) und 7.9 ppm (s,3H) (in DMS0-d$ ).
ß-Lactamgehalt nach NMR- und IR-Spektrum 80-90 $. ·
O
B) VT-SO2 N^N-COCl
B) VT-SO2 N^N-COCl
Eine Mischung aus 80 Gew.Tin. l-Phenylsulfonyl-2-oxoimidazolidin,
69 Gew.Tin. Phosgen, 31.6 Gew.TIn. Pyridin
und 350 Vol.TIn. Methylenchlorid, die bei 00C hergestellt
worden war, wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Anschließend
wurde in 500 Vol.TIn. Eiswasser aufgeschlämmt und abgesaugt,
der Rückstand wurde in 500 Vol.TIn. Methylenchlorid aufgenommen,
über MgSO4 getrocknet, abfiltriert und wieder zur Trockne eingedampft. Man kristallisierte aus Aceton/Petroläther
um. Fp. = l6l°C. Ausbeute 64 % an 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin.
berechnet: C 41,6 H 3,5 Cl 12,3 N 9,7 S 11,1
gefunden : C 41,6 H 3,0 Cl 12,2 N 9,7 S 10,7
IR-Banden bei 1802, 1732, 1318 und 1200 cm"1 (in NuJoI).
NMR-Signale bei T = 1.8-2.1 (2H); 2.1-2.5 (3H) und
5.7-6.1 ppm (4H).
Le A 15 531 - 42 -
509836/0931
Die Mischung aus 86 Gew.Tin. 2-Oxo-imidazolidin, 194 Gew.Tin.
Benzolsulfonylchlorid, 800 Vol.Tin. Tetrahydrofuran,
500 Vol.Tin. Chloroform und 101 Gew.TIn. Triäthylamin
wurde über Nacht bei 500C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft-. Der Rückstand wurde nach
und nach unter Rühren zu 1000 Vol.TIn. Eiswasser gegossen,
anschließend abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Fp. = 155°C
Ausbeute an l-Phenylsulfonyl-2-oxo-imidazolidin: 35 %.
berechnet: C 47,7 H 4,4 N 12,4 S 14,2 gefunden : C 47,8 H 4,5 N 12,2 S 14,3
IR-Banden bei 3280, 1740, 1700, Ϊ280, 1178, 1095 und
1060 cm"1 (in Nujol).
NMR-Signale bei T = 1.8-2.6 (6H); 6.1 (2H) und 6.7 ppm (2H)
(in DMSO-d6 ).
ji
A) CH3 NH-SO2 N. N-CONH-CH-CONH
(D) n Jr-N^^L CHa OCOCH3
JOONa
Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 1,5 Gew.TIn. Cephaloglycin-Dihydrat und
0,95 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl^-oxo^-methylaminosulfonylimidazolidin
hergestellt.
Le A 15 531 - 43 -
509836/0931
Ausbeute an Natrium-7-£ D-a-/(2-oxo-3-methylaminosulfonylimidazolidin-l-yl)-cart)onylaminq/~phenylacetamidoj>
3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat: 52 %.
IR-Banden bei 3220, 1760, 1718, 1665, 1600, 1518, 1252,
1230 und 1175 cm"1.
NMR-Signale beiT = 2.4-2.9 (m,5H); 4.35+5.05 (AX,1H+1H);
4.45 (s,lH); 5.1 (d,2H); 6.15 (s,4H); 6.6 (AB,2H); und 8.0 ppm (3H).
ß-Lactamgehalt nach IR- und NMR-Spektrum : 85-90 $.
Die Suspension von 17,9 Gew.Tin. 1-Methylaminosulfonyl-2-oxo-imidazolidin
in 100 Vol.Tin. Methylenchlorid wurde bei 100C tropfenweise mit der Lösung von 7,1 Vol.TIn.
Phosgen in 30 Vol.TIn. Tetrahydrofuran versetzt. Anschließend
tropfte man 7,9 Vol.TIe. Pyridin in 30 Vol.TIn.
Tetrahydrofuran bei 1O0C zu, rührte 30 Minuten bei 100C
und 3 Stdn. bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum zur Trockne ein, nahm in 100 Vol.TIn. Methylenchlorid auf,
schüttelte mit 25 Vol.TIn. Wasser und trocknete die Methylenchloridlösung über MgSO4. Nach Eindampfen der
Lösung im Vakuum wurde der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Fp. = 79 - 8O0C.
Ausbeute: 80 # an l-Chlorcarbonyl^-oxo^-methylaminosulfonyl-imidazolidin.
IR-Banden bei 3250, 1795, 1720,. 1285, 1232, 1175, 1140 und 955 cm"1 (in Nujol).
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O 8
CH3NH-SO2-N-^
24Q7715
CH3NH-SO2-N-^NH
8,6 Gew.Tie. 2-Oxo-imidazolidin wurden in 70 Vol.Tin.
Acetonitril bei 150C tropfenweise mit 13,0 Gew.Tin.
N-Chlorsulfonyl-methylamin in 20 Vol.TIn. Acetonitril
versetzt, anschließend tropfte man 10,0 Gew.TIe. Triäthylamin zu, rührte 1 Std. bei Raumtemperatur und 1 Std. bei
500C. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde abgesaugt,
mit Acetonitril ausgewaschen und die vereinigten Acetonitrilphasen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft;
den Rückstand kristallisierte man aus Aceton um.
Ausbeute: 50 ^, Fp. = 1820C.
Durch erneute Umkristallisation aus Isopropanol erhielt man
l-Methylaminosulfonyl-2-oxo-imidazolidin vom Fp. = 184°C
in 44 % Ausbeute.
berechnet: C 26.8 H 5.0 N 23.2 S 17.9 gefunden : C 27.0 H 5.1 N 23.3 S 17.6
IR-Banden bei 3240, 1704, 1260, 1170, 1130 und 1080 cm"1
(in Nuool).
A) . NC-CH2 -CO-N-^N-CONH-CH-CONHj
\—/ (D) QJ—H^^ CH2 OCOCH3
COONa
2.2 Gew.TIe. Cephaloglycin-Dihydrat wurden in 30 Vol.TIn.
Methylenchlorid suspendiert, mit 1.3 Gew.TIn. Triäthylamin versetzt, auf -20° gekühlt und eine Lösung von 1.0 Gew.TIn,
Le A 15 531 - 45 -
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l-Chiorcarbonyl-3-cyanomethylcarbonyl-imidazolidinon(2) in
6 Vol.Tin. Methylenchlorid zugegeben. Nach 30 Min. Rühren
bei -100C und 30 Min bei 200C wurde das Methylenchlorid
abgezogen. Die Aufarbeitung zum Natrium-7-C D-α-Z"(2-oxo-3-cyanacetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino_7-phenylacetamido
}· ^-acetoxymethyl-ceph^-em^-carboxylat erfolgte
wie in Beispiel 3.
ß-Lactamgehalt: 70 - 75 ^.
Charakteristische IR-Banden: 2210, 1760, 1670, 1610 cm"1.
B) l-Chlorcarbonyl-3-cyanomethylcarbonyl-imidazolidinon(2);
0
NC-CH2-CO-N^n-COCI
NC-CH2-CO-N^n-COCI
10,0 Gew.TIe. l-Cyanomethylcarbonyl-imidazolidinon(2)
wurden in 100 Vol.TIn. Methylenchlorid suspendiert, auf
-1O0C gekühlt und mit 9,2 Gew.TIn. Phosgen versetzt und
30 Min. bei 00C gerührt. Es wurden 7,7 Gew.TIe. Pyridin
zugetropft und über Nacht gerührt. Das ausgefallene Pyridinhydrochlorid wurde abgesaugt, das F.iltrat eingeengt und
der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
C) 1-Cyanomethylcarbonylimidazolidinon(2):
NC-CH2-CO-N^NH
8,6 Gew.TIe. Imidazolidinon(2) wurden in 30 Vol.TIn. Tetrahydrofuran
suspendiert und eine Lösung von 10,4 Gew.TIn. Cyanacetylchlorid in 20 Gew.TIn. Tetrahydrofuran unter
Kühlung zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 25-300C
gehalten wurde. Anschließend wurde mittels eines Stickstoff-
Le A 15 531 - 46 -
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strons der entstandene Chlorwasserstoff ausgetrieben (ca.
1 Std.) und das Reaktionsprodukt abgesaugt. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhielt man 6,3 Gew.TIe.
(52 %) l-Cyanomethylcarbonyl-imidazolidinon(2) vom Fp. 214-217°.
berechnet: | C | 47,06 | H | 4, | 61 | N | 27, | 44 |
gefunden : | C | 47,2 | H | 4, | 8 | N | 27, | 5 |
Charakteristische IR-Banden: 2260, 1750, I670 cm"1.
NMR-Signale in <f (DMSO): 7,80 (s,lH); 4.35 (s,2H);
m zentriert bei 3.84 (2H); m zentriert bei 3.35 (2H).
0
A) NC-(CH8 )a-CO-N^-N-CONH-CH-CONH-—f 3N
A) NC-(CH8 )a-CO-N^-N-CONH-CH-CONH-—f 3N
\—I (D) OJ—NN^SJ--CH2 OCOCH3
COONa
2,2 Gew.TIe. Cephaloglycin-Dihydrat wurden mit 1,1 Gew.TIn.
l-Chlorcarbonyl-3-ß-cyanopropionyl-imidazolidinon(2) in der im Beispiel 9A angegebenen Weise umgesetzt. 3,2 Gew.TIe.
Reaktionsprodukt (71 %) vom Zers.-p. 203°C mit einem
ß-Lactamgehalt von 90 # : Natrium-7-{.~D-a-/"(2-oxo-3-ßcyanopropionyl-imidazolidin-l-ylj-carbonylamino^-phenylacetamido^}
^-acetoxymethyl-ceph^-em^-carboxylat.
berechnet: C 50,32 H 4,06 N 13,54 S 5,17 gefunden : C 49,6 H 4,2 N 13,6 S 5,2
Charakteristische IR-Banden: 2250, 1765, 1735, 1675, 1610 cm"1,
Le A 15 531 - 47 -
509 836/0931
B) l-Chlorcarbonyl-3-ß-cyanopropionyl-imidazolidinon(2):
NC- (CH2 ) 2 -CO-N^v N-COCl
8,5 Gew.Tie. l-ß-Cyanopropionyl-imidazolidinon(2) wurden mit
9,9 Gew.Tln.Phosgen wie in Beispiel 9B umgesetzt. Das Produkt
wurde mit wenig kaltem Wasser angerieben, abgesaugt und getrocknet. 5,1 Gew.TIe. (44 $>) vom Zers.-p. 127-1300C
berechnet : C 41,85 H 3,51 N 18,30 Cl 15,44 gefunden : C 42,2 H 3,4 N 17,9 Cl 15,8
Charakteristische IR-Banden: 2250, 1795, 1715, 1685 cm"1.
C) l-ß-Cyanopropionyl-imidazolidinon(2)
0
NC-(CH2 )2-CO-N^NH
NC-(CH2 )2-CO-N^NH
5,3 Gew.TIe. ß-Cyanpropionsäurechlorid wurden mit 3,9
Gew.Tln. Imidazoü.dinon(2) wie in Beispiel 9C umgesetzt.
Umkrist. aus Aceton, 3,6 Gew.TIe. (48 #) vom Fp. 130-1320C.
berechnet: C 50,30 H 5,43 N 25,15 gefunden : C 50,2 H 5,5 N 25,1
Charakteristische IR-Banden: 2250, 1750, 1670 cm"1.
NMR-Signale in cT (DMSO): 7.62 (s,lH); 3.80 (t,2H);
m zentriert bei 3.3 (4H); 2.67 (t,2H)
Le A 15 531 . - 48 -
509836/0931
A) NC-CH2 -SO2 N^ N-CONH-CH-CONH-r ^
TLX
CH2OCOCH3 COONa
2,2 Gew.TIe. Cephaloglycin-Dihydrat wurden mit 1,3 Gew.TIn.
l-Chlorcarbonyl-3-cyanomethylsulfonyl-imidazolidinon(2) in der im Beispiel 9A angegebenen Weise zu Natrium-7- {_D-a-
[X 2-oxo-3-cyanme thylsulf onyl-imidazol'idin-1-yl) carboriylaminoj -
phenylacetamidoj -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-carboxylat umgesetzt
(ß-Lactamgehalt aus dem IR-Spektrum 70-75 %).
Charakteristische IR-Banden: 2210, 1760, 1735, 1675, 1610 cm""1.
B) NC-CHa-SO2N^N-COCl ·
l-Chlorcarbonyl-3-cyanomethylsulfonyl-imidazolidinon(2).
9,5 Gew.TIe. l-Cyanomethylsulfonyl-imidazolidinon(2) wurden
mit 9,9 Gew.TIn. Phosgen wie in Beispiel 9B umgesetzt.
C) NC-CH2-SO2N^NH
l-Cyanomethylsulfonyl-imidazolidinon(2).
13,4 Gew.TIe. Cyanomethylsulfonylchlorid wurden mit
8,6 Gew.TIn. Imidazolidinon(2) wie in Beispiel 9C umgesetzt. Umkrist. aus Methyläthylketon, 4,1 Gew.TIe. (21,6 %) vom
Zers.-p. 168-1720C.
berechnet: | C | 31 | ,75 | H | 3, | 73 | N | 22, | 21 | S | 16, | 95 |
gefunden : | C | 31 | ,8 | H | 3, | 8 | N | 22, | 2 | S | 16, | 9 |
Charakteristische IR Banden: 2260, 1730 cm""1.
NMR-Signale in o" (Aceton): 4.90 (s,2H); 4.12 (t,2H);3.64 (t,2H).
Le A 15 531 - 49 -
509836/0931
Claims (1)
- PatentansprücheA für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Aryl oder die R^-X-Gruppe steht, in welcher X die -CO-Gruppe oder die -SOp-Gruppe bedeutet, und R^ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Thienyl, Furyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidyl oder Piperidyl bedeutet und wobei R^ weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X für die -CO-Gruppe steht;B für Phenyl, Methy!phenyl, Chlorphenyl, Hydroxy- . phenyl oder den Rest (\^\\ steht; undE für Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy steht;und die bezüglich des ChiralitätsZentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.Le A 15 531 - 5o -509836/09312. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für ' Wasserstoff steht.3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für Methyl steht.4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für GH3SO2- steht.5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für CH3NH-SO8- steht.6. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für- steht.7. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für CH3CO- steht.8. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A fürΛ-CO- steht.9. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für- steht.10. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für CH3NHCO- steht.11. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für CH3OCO- steht.12. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen B für Phenyl steht.13. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen B fürsteht.Le A 15 531 - 51 -509836/0931tf-14. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen C in derD- = R-Konfiguration vorliegt.15. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen E für CH3COO- steht.16. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für Wasserstoff, Methyl, CH3 SO2 , /~\-S02 oder
CH3NH-SO2 steht,B für Phenyl oder ί JL steht,C in der D- = R-Konfiguration vorliegt undE für CH3COO- steht.17. 7-*J_ D-a-/"(2-0xo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido j ^-acetoxymethyl-ceph^-em^- carbonsäure ^ der FormelN-CONH-CH-CONH-
\—/ (D) ~'>—Nv ^^ CH2 OCOCH3COOHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.18. 7- <j_ D-α-/~(2-Oxo-imidazolidin-l-yl) - car bony Iamino7-phenylacetamido J>-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel q(D) 0^-N^-CH3COOH
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.19. 7- {^D-a-/r(2-0xo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido } -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der ^ FormelCH3 -N-^-N-CONH-ÖH-CONH·i2 OCOCH3JOOHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.Le A 15 531 - 52 -509836/093120. 7- -{_D-a-/l(2-Oxo-3-äthyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino/-phenylacetamido f^-acetoxymethyl-ceph^-em-4-carbonsäure der FormelCH3CH2N^n-CONH-CH-CONH "S-CH2OCOCH5COOHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.21. 7- <i.D-a-ZX2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido j ^-acetoxymethyl-ceph^-em-4-carbonsäure der Formelc QJL ι ς." CH3 SO2 N^^N-CONH-CH-CONH-—| ^ 0N\—/ (D) 0J— N-Nj^L CH2 OCOCH3COOHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.22. 7-\_ D-oc-/'(2-0xo-3-methylaminosulf onyl-imidazolidin-1-yl)-carboxylamino7-phenylacetamidOj>-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure der FormelCH3 NH-SO8N"^ N-CONH-CH-CONHCOOH und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.Le A 15 531 - 53 -50 98*36/09 3123. 7-\_D-α-ΖΧ2-Qxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminqj-phenylacetamido J -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formelti Tt N^-N-CONH-CH-CONH-(D)CH2OCOCh3COOH und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.24. 7- {_D-a-Z(2-Qxo-3~phenylsulfonyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido j ~3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der FormelO2 N-^N-CONH-CH-CONH·V-/ (D) 0-l-N^CH3COOH und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.25. 7- {_ D-α-ΖΧ 2-0xo~3-thienyl- (2 )-sulf onyl-imidazolidin-1-yl )· carbonylaminqZ-phenylacetamido J -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel0
, N^K-CONH-CH-CONH-r' ,J-CHaOCOCH3 COOH-.—> LJ,und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Le A 15 531 - 54 -509836/093126. 7-\ D-a-/"(2-0xo-3-formyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino_7-phenylacetamido / -^-acetoxymethyl-ceph^-em-4-carbonsäure der Formelο γH-CO-N-^N-CONH-CH-CONH-j—jV-/ (D) . 0J—N^iKCH2 OCOCH3I2 1/1/UUfI3COOHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.27. 7- •{_D-a7i(2-0xo-3--acetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido ~]> -^-acetoxymethyl-ceph-^-em-4-carbonsäure der Formel0
CH3 CON·(D)ji 0C0CHjiCOOHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.28. 7- {JD-a-/"(2-0xo-3-benzoyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminq/-phenylacetamido \ -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der FormelCOOHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.Le A 15 531 - 55 -509836/09312A0771529. 1- {^D-a-/"(2-0xo-3-furoyl(2)Timidazolidin-l-yl)-carbonylaminoy-phenylacetamido^ ^-acetoxymethyl-ceph-^-em-4—carbonsäure der FormelVcON^N-CONH-CH-CONH-.·VV (D)O'COOHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.30. 7- { D-a-Z(2-0xo-3-thienyl(2)-carbonyl-imidazolidin-1-yl) ■ carbonylaminq7-phenylacetamido_i -3-acetoxymethyl-ceph- 3-em-4-carbonsäure d-er Formel\JNx^-CH2OCOCH3 COOHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.31. 7- £D-a-/~(2-0xo-3-(mesyl)-mesyl-imidazolidin-l-yl)- carbonylamino.7-phenylacetamido j -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaure derFormelι. ^ 0CH3 SO2 CH2 SO2 IT^ N-CONH-ÖH-CONH-Jr—n^k. CH2 OCOCH3COOHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.Le A 15 531 - 56 -509836/093132. 7- i_ D-a-/~(2-Oxo-3-cyanoacetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido } -3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure der Formel_ -CON^ N-CONH-CH-CONH-—S S ^j\__/ (R) J__ν ^jffK CH2OCOCH3COOHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.33. 7-l.D-a-/"(2-0xo-3-ß-cyanopropionyl -irnidazolidin-l-yl) carbonylaminoZ-phenylacetamidq^ -3-aceto2cymethyl-cepil-3_em_4».Carbonsäure der Formel: -CH2 -CON^N-CONH-CH-CONH-y—j·^ SNCH2OCOCH3COOH und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.34. 7-<[ D-a-/f(2-0xo-3-cyanomethylsulfonyl-imidazolidinl-yl}-carbonylamino7-phenylacetamido \ -3-acetoxymethyl ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel-SO2 -N^N-CONH-CH-CONH-—,^ \_y (R) I ji.ciooHund ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Le A 15 531 - 57 -509836/0931= 7~ j_D—α—/(2-0x0-3-trifluoracetyl-imidazolidin-1-yl)--7 ΊGarbonyiaffiinoy-phenylacetamido/ -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel9 V\ / 0-: I—N -H^xCH2 OCOCH3F3 CCGE^N-CQNII-Oh-CONH-COOH und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze36. 7°- {_ D-a-/"( 2-0x0-3- pentaf luorpropionyl-imidasolidin-l-yl )■ carbonylaminoJ-piienylacetaiEido T-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formelü T ςF3 C-CF8 -COK'TJ-COEH-CH-CONHr—f '/ (R) J-M-^^CHa OCOCH3COOH und ihre pharmazeutisch, verträglichen Salze.37. 7-= *lD-o:-£*( 2-0x0-3-trif luarmethylsulf onyl-imidazolidinl-yi)~carboxylamino/-pheriylacetamido J -3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbcnsäur-e der Formelο OF5 C-SQ2 -K^^N-CONH-CH-CONH-=^-!''SCOOHund ihre pharmazeutisch '/erträglichen Salze Le A 15 531 - 58 -509836/093138. Die Natriumsalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 37.39. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel IN-CONH-CH-CONH-, fS^, (j)COOHin welcherA für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Alkyl; ' Aryl oder die R.-X-Gruppe steht, in welcher X die -C0-Gruppe oder die -SOp-Gruppe bedeutet und R^ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Thienyl, Furyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidyl oder Piperidyl bedeutet und wobei R^ weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X für die CO-Gruppe steht;B für Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl oder den Rest fin steht; undE für Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy steht;■χ· und die bezüglich des Chiralitätszentrums'C in' den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und von deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen," dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IILe A 15 531 - 59 -509836/0931H2N-CH-CONH-COOHin welcher
B, E und C die oben angegebene Bedeutung haben,mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIIN-COW (III)in welcherA die oben angegebene Bedeutung hat und ¥ für Halogen, Azid, Phenoxy, Nitrophenoxy, Dinitro-phenoxy, Mono- bis Pentahalogenphenoxy oder Benzyl -thio steht,in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotika gegebenenfalls in die freie Säuren oder in nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.40. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Cephalosporin gemäß den Ansprüchen 1 bis 38.41. Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalosporine gemäß den Ansprüchen 1 bis 38 mit inerten,nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.Le A 15 531 - 6o -509836/0931
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2525541A1 (de) * | 1975-06-07 | 1976-12-16 | Bayer Ag | Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2826546A1 (de) * | 1977-06-16 | 1979-01-04 | Ajinomoto Kk | Imidazoldicarbonsaeure-derivate |
US4235774A (en) | 1978-03-08 | 1980-11-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillin derivatives |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2528079A1 (de) * | 1975-06-24 | 1977-01-20 | Bayer Ag | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2528077A1 (de) * | 1975-06-24 | 1977-01-20 | Bayer Ag | Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
CH624958A5 (en) * | 1975-06-24 | 1981-08-31 | Bayer Ag | Process for the preparation of beta-lactam compounds |
CH634848A5 (de) * | 1976-08-17 | 1983-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung neuer 7-(n-substituierter 2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeuren. |
DE2658906A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Bayer Ag | Beta-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
EP0015240A1 (de) * | 1979-02-16 | 1980-09-03 | Ciba-Geigy Ag | Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4464366A (en) * | 1979-12-19 | 1984-08-07 | Ciba Geigy Corporation | Cephem compounds having a terminal aminocarboxylic acid grouping and containing an azacyclyl(thio)ureido group |
CN114552015B (zh) * | 2022-02-25 | 2024-04-05 | 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 | 电解液添加剂、锂离子电池电解液及锂离子电池 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2018600A1 (de) * | 1969-04-18 | 1970-11-05 | Lilly Co Eli | 3-Mercatothiazol- oder -Mercaptotetrazoloephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2104580A1 (en) * | 1971-02-01 | 1972-08-10 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido benzyl penicillins antibacterial agents esp - against klebsiella |
DE2234280A1 (de) * | 1971-07-17 | 1973-02-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung |
DE2152967A1 (de) * | 1971-10-23 | 1973-05-03 | Bayer Ag | Neue penicilline |
DE2316866A1 (de) * | 1972-06-14 | 1974-01-03 | Smith Kline French Lab | Cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1974
- 1974-02-18 DE DE2407715A patent/DE2407715C2/de not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR257669A patent/AR207586A1/es active
- 1975-02-04 NO NO750351A patent/NO750351L/no unknown
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- 1975-02-18 HU HUBA3208A patent/HU168594B/hu unknown
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2018600A1 (de) * | 1969-04-18 | 1970-11-05 | Lilly Co Eli | 3-Mercatothiazol- oder -Mercaptotetrazoloephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2104580A1 (en) * | 1971-02-01 | 1972-08-10 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido benzyl penicillins antibacterial agents esp - against klebsiella |
DE2234280A1 (de) * | 1971-07-17 | 1973-02-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung |
DE2152967A1 (de) * | 1971-10-23 | 1973-05-03 | Bayer Ag | Neue penicilline |
DE2316866A1 (de) * | 1972-06-14 | 1974-01-03 | Smith Kline French Lab | Cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. Antibiot. 28 (1975), 465 und 466 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2525541A1 (de) * | 1975-06-07 | 1976-12-16 | Bayer Ag | Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2826546A1 (de) * | 1977-06-16 | 1979-01-04 | Ajinomoto Kk | Imidazoldicarbonsaeure-derivate |
US4235774A (en) | 1978-03-08 | 1980-11-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillin derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO750351L (de) | 1975-08-19 |
BE825623A (fr) | 1975-08-18 |
EG11586A (en) | 1978-06-30 |
AT334533B (de) | 1976-01-25 |
JPS50116489A (de) | 1975-09-11 |
ATA118975A (de) | 1976-05-15 |
ZA75965B (en) | 1976-01-28 |
ES434797A1 (es) | 1977-02-01 |
SE7501719L (de) | 1975-08-19 |
LU71860A1 (de) | 1975-12-09 |
DD118649A5 (de) | 1976-03-12 |
FR2261010B1 (de) | 1980-01-11 |
GB1476905A (en) | 1977-06-16 |
HU168594B (de) | 1976-06-28 |
RO66018A (fr) | 1980-01-15 |
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PL98594B1 (pl) | 1978-05-31 |
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FR2261010A1 (de) | 1975-09-12 |
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BG26394A3 (bg) | 1979-03-15 |
NL7501914A (nl) | 1975-08-20 |
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AU7820875A (en) | 1976-08-19 |
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