DE2407715A1

DE2407715A1 - Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2407715A1
Application number: DE19742407715
Authority: DE
Inventors: Hansbodo Dr Koenig; Karl-Georg Dr Metzger; Michael Dr Preiss; Wilfried Dr Schroeck; Michael Dr Walkowiak
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-02-18
Filing date: 1974-02-18
Publication date: 1975-09-04
Also published as: JPS50116489A; BG26394A3; AU7820875A; EG11586A; GB1476905A; IL46631A0; FR2261010B1; FR2261010A1; BE825623A; HU168594B; AR207586A1; FI750417A; NL7501914A; DK57275A; SE7501719L; AT334533B; LU71860A1; DD118649A5; ZA75965B; DE2407715C2

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente. Marken und Lizenzen

509 Leverkusen. Bayerwerk

^{Ia (Pha)}

Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und Mittel zur Förderung des Wachstums und der Futterverwertung bei Tieren.

Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte Acetamidocephalosporansäuren, wie Cephaloglycin, die in der of-Stellung der Acetamidogruppe einen Arylrest und eine Aminogruppe tragen, synthetisch zugänglich sind und als antibakterielle Mittel verwendet werden können (vgl» z„ B₀ deutsche OffenlegungsSchriften 1 67o 625, 1 795 188 und 1 795 292, US-Patentsehriften 3 3o3 193, 3 352 858, 3 485 819 und 3 634 416, Japanische Patentanmeldung 16 871/66 sowie die britische Patentschrift 1 o73 53o). Sie vermögen jedoch nicht Infektionen, die z. B. durch Bakterien aus der Gruppe der Pseudomonaden verursacht werden, zu bekämpfen«

Es wurde gefunden, daß die neuen Cephalosporine der allgemeinen Formel I

Le A 15 531 - 1 -

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-N-CQNH-CH-CONH -. ^ -^. (I)

\_/ ^B „J— N-^CH₂-E

COOH

in welcher

A für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Aryl oder die R^-X-Gruppe steht, in welcher X die -CO-Gruppe oder die -SO₂-Gruppe bedeutet und R₁ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Thienyl, Furyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidyl oder Piperidyl bedeutet und wobei R₁ weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X für die -CO-Gruppe steht;

B für Phenyl, Methy!phenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl oder den Rest ^\ steht; und

E für Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy steht;

und die bezüglich des ChiralitatsZentrums C' in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomer-en vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze starke antimikrobielle, insbesondere antibakterielle Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin i-mrde gefunden, daß man die Cephalosporine der allgemeinen Formel I erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel Il

H₀H=CH-CQNH-<

" B ί

a > "s^⁴^ CH₉-E

" COOH
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in welcher

Β,· E und C die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

N-COW (III)

in welcher

A die oben angegebene Bedeutung hat und ¥ für Halogen, Azid, Phenoxy, Nitrophenoxy, Dinitrophenoxy, Mono- bis Pentahalogenphenoxy oder Benzylthio steht,

in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotika gegebenenfalls in die freie Säure oder nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.

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Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erheblich höhere antibakterielle Wirkung, insbesondere gegen Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae und Pseudomonadaceae, als z. B. die aus dem Stand der Technik bekannten Cephalosporine Cephalexin und Cephalothin. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man Cephaloglycin und 1-Chlor-carbonyl-2-oxoimidazolidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

(R)

-CH-CONH-

nil

(Cephaloglycin) COOH

H₂OCOCH₃

N-COCl

Tetrahydrofuran/H₂0 0 - 2o°C, pH 7

•NCQNH-CH-CONH-,

CH₂OCOCH₃

COOH

In den allgemeinen Formeln bedeutet gegebenenfalls substituiertes Alkyl A und R^ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

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L -

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Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, genannt.

Die Alkylreste A und R* können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano und Nitro. Als substituierte Alkylreste A und R^ · seien beispielhaft genannt: Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, ß,ß,ß-Trifluoräthyl, Pentafluoräthyl, Cyanomethyl, ß-Cyanoäthyl, /""-Cyanopropyl, Nitromethyl, ß-Nitroäthyl, /"-Nitropropyl. Der Alkylrest R^ kann weiterhin eine R2-SO-Gruppe tragen, wobei R£ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis .4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, wie Methyl, Äthyl, n- und'i.-Propyl und n.-, i.- und t.-Butyl. Bevorzugt steht als substituiertes Alkyl A Methyl, Äthyl, Cyanomethyl und ß-Cyanoäthyl und als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R^ Methyl, Äthyl, Cyanomethyl, Cyanoäthyl, Trifluormethyl, Pentafluoräthyl und Methylsulfonylmethyl.

Die Arylreste A und R^ bedeuten Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.

Die Monoalkyl- und Dialkylaminoreste R^ enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe«, Beispielhaft seien genannt: Methylamin©, Diäthylamin©, Dimethylamino und Methyl-=äthylamino. Bevorzugt sind Methylamino, Äthylamino und Dimethylamino„

Pyrrolidyl und Piperidyl R^ sind vorzugsweise über das Stickstoffatom an X gebundene

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5 0 9 8 3,6 / 0 9 3 1

Falls X für die CO-Gruppe steht, kann R^ auch Alkoxy bedeuten. Als Alkoxy fL steht ger&dkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propoxy und n.'-, i.- und t.-Butoxy genannt. Bevorzugt ist Methoxy.

Thienyl und Furyl R₁ sind vorzugsweise in der 2-Stellung gebunden.

In Methy!phenyl, Chlorphenyl und Hydroxyphenyl B können Methyl, Chlor und Hydroxy sich In ortho-, para- oder meta-Stellung zur Bindung des Phenylringes befinden« Bevorzugt ist die paraStellung .

E steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Acetoxy, insbesondere für Acetoxy.

Als Halogen W steht vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom, besonders bevorzugt Chlor.

In Nitrophenoxy und Binitrophenoxy ¥ können sich die Nitrogruppen in ortho-, meta- und/oder para-Stellung zur Bindung des Phenylringes an das Sauerstoffatom befinden.

Mono- bis Psntahalogenphenoxy ¥ enthält 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome, insbesondere Chlor- und/oder Bromatoee stehen.

Besonders 'bsYOPZugt steht. A für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methylsulfonyi, ß-Cyanoäthylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 2-Thienylsulfonyl» T_F±£luorciethyls alfony 1, Metliylaminosulfonyl, Formylj, Metl^lcart-onyl, irifluor-methylcarbönyl·, Pentafluoräthylcarbonyij, Cyanomethylcarbonyl _t ß-Cyanoäthylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 2-Thieny!carbonyl, 2-Furylcarbonyl oder für Methyl-

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sulfonylmethylsulfonyl; B für Phenyl, p-Hydroxyphenyl und </ /V , insbesondere für Phenyl; E für Wasserstoff oder

Acetoxy; und W für Chlor und C bedeutet bevorzugt die R-Konfiguration.

Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören die Salze der sauren Carboxylgruppe, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylaminen (vorzugsweise C^ bis C^ je Alkylgruppe), Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalky!piperidin und anderen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendeten Amine, z. B. solchen, die auch zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.

Alle Kristallformen, Salze und Hydratformen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in gleicher Weise als antibakterielle Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet. So sind beispielsweise die freien Säuren und z. B. die Natriumsalze sowohl in amorpher wie in kristalliner Form und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen, beispielsweise als Monohydrat in gleicher Weise als antibakterielle Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II lönnen in Form aller Kristallformen, Hydratformen, Salze, der N-Silyl-verbindungen und der leicht spaltbaren Derivate der sauren Carboxylgruppe, wie z. B. der leicht spaltbaren Ester, Amide oder

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Hydrazide, als Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung verwendet werden. .

Die Aussgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt. Sie sind z. B. in den deutschen Offenlegungsschriften 1 67o 625, 1 795 188 und 1 795 292, den US-Patentschriften 3 3oj5 193, 3 352 858, 3 485 819 und 3 634 416, der japanischen Patentanmeldung 16 871/66 sowie der britischen Patentschrift 1 o73 53o beschrieben. Als Beispiele seien genannt:

7-(o^-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure; 7-(o£-Amino-phenylacetamido)-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;

7-(Ä--Amino-phenylacetamido)-3-acetoxlmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;

7-(o^-Amino-4-methylphenylacetamido)-3-acetoxylmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;

7_( ac -Amino-4-methylpheny !acetamido) ^-methyl-ceph^-em^- carbonsäure;

7-( OL TÄmino-4-methylpheny!acetamido)^-hydroxymethyl-ceph^- em-4-carbonsäure;

7-(o6-Amino-4-chlorphenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;

7- ( o6-Amino-4-chlorphenylacetamido) ^-hydroxymethyl-ceph^-em-4-carbonsäure;

7-(oC-Amino-4-chlorphenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;

7-(oL-Amino-4-hydroxypheny!acetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;

7- (o6-Aminö-4-hydroxyphenylacetamido) ^-methyl-ceph^-em^- carbonsäure;

7-(öC-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;

7-(öC-Amino-cyclohexadienyl(1)acetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure;

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7-( ö6-Amino-cyclohexadienyl(1 Jacetamidoi^-methyl-ceph-^em-4-carbonsäure;

7-( <56-Amino-cyclohexadienyl(1) acetamido )-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt oder werden nach allgemein üblichen Methoden aus den bekannten oder nach üblichen Methoden leicht erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel IV

A-lK ^NH (IV),

worin

A die oben angegebene Bedeutung hat,

und z. B. Phosgen hergestellt. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Azid ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Halogen, z. B. Chlor ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen ¥ ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest oder Benzylthiorest ist, werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen ¥ Halogen ist, und den entsprechenden Phenolen oder Benzylmercaptan, oder durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den entsprechenden Chlorkohlensäure oder Chlorthiokohlensäureestern hergestellt.

Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen der Formel II seien genannt;

i-Chlorcarbonyl-Z-oxo-imidazolidin;
1-Azidocarbonyl™2-oxo-imidazolidin;

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-to-

9ΑΠ771 ζ 1-Phenoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin; 1 -p-Nitrophenoxycar'bonyl-2-oxo-imidazolid.in; i-o-Chlorphenoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2~oxo-3-methyl-imidazolidin; i-Azidocarbonyl^-oxo^-methyl-imidazolidin; i-Chlorcarbonyl^-oxo^-äthyl-imidazolidin; 1-Azidocarbonyl-2-oxo-3-äthyl-imidazolidin; i-Chlorearbonyl^-oxo^-phenyl-imidazolidin; 1-Azidocarbonyl-2-oxo-3-phenyl-iπlidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methylsulfonyl-imidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2-oxo~3-cyanomethylsulfonyl-imidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2-oxo~3-ß-cyanoäthylsulfonyl-imidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-trxfluormethylsulfonyl-imidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-niethylaininosulfoiiyl-imidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-thienyI(2jsulfonyl-imidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furyl(2)sulfonyl-imidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-for·myl-imidazolidin 1-Chloroarbonyl~2-oxo--3-niethylcarbonyl-imidazolidin; 1-C!ilorcarbonyl-2-oxo-3-äxhylcarbonyl-imidazolidin; i-Chlorcarbonyl^-oxo^-trifluormethylcarbonyl-imidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-pentafluoräthylcarbonyl-imidazolidin; i-Chlorcarbonyl^-oxo^-phenylcarbonyl-imidazolidin; 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-thienylcarbonyl-imidazolidin; i-Chlorcarbonyl-E-oxo^-furylcarbonyl-imidazolidin; i-Chlorcarbonyl^-oxo^-cyanomethylcarbonyl-imidazolldin; 1-Chlorcarbonyl»2-oxb-3-ß-cyanoäthylcarbonyl-imidazolidin; 1-Chlorcar'bonyl-2-oxo-3-niethylsulfonyl-methylsulf onyl-imidazolidin.

Als Verdünnungsmittel bsi der erfindungsgemäßen Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit denen der allgemeinen Formel III eignen sich sowohl Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar

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sind, wie Ketone, z. B. Aceton und Methyläthylketon, Äther, z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkylnitrile, z. B. Acetonitril, Dimethylformamid, Alkylalkohole, z. B. Isopropanol und/oder Dimethylsulfoxid als auch diese organischen Lösungsmittel (einzeln oder als Gemische) ohne den Zusatz von Wasser. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pH-Messung während der erfindungsgemäßen Reaktion möglich, wird der pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5 gehalten. Die erfindungsgemäße Reaktion läßt sich aber auch in einem anderen pH-Bereich, "beispielsweise zwischen 4,5 und 9,ο oder bei pH 2,ο bis 4,5 durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von organischen Aminen, vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther (Diäthyläther), halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, ferner Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, mit Wasser nicht mischbare Ketone, z. B. Isobutylmethylketon, Ester, z. B. Essigsäureäthylester, Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen etwa 4,5 und 9,ο oder z. B. 2,o und 3»o zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein, also in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.

Als bei der erfindungsgemäßen Reaktion zuzusetzende organische Basen verwendet man zweckmäßigerweise tertiäre, aliphatische oder aromatische Amine, z. B. Pyridin oder niedere Trialkylamine, z. B. Tritäyhlamin, oder durch sterische Hinderung

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schweracylierbare sekundäre, aliphatische oder aromatische Amine, z. B. Dicyclohexylamin. Die Zahl der brauchbaren Basen ist daher kaum begrenzt.

Als anorganische Basen kommen vor allem Alkali- und Erdalkalihydroxide infrage, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid.

Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt (vgl. die obigen Ausführungen). Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise etwa 1 bis 5, insbesondere etwa 2 Moläquivalente Base zugesetzt.

Als Puffergemische können beispielsweise Phosphatpuffer (Natriumphosphat/Phosphorsäure), Acetatpuffer (Natriumacetat/ Essigsäure) und Citratpuffer (Natriumeitrat/Citronensäure) verwendet werden, wobei die Mischungsverhältnisse zur Einhaltung der gewünschten pH-Werte leicht ermittelt werden können.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -2o und etwa +5o°C, vorzugsweise zwischen O und +2o°C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegegebenen verwendet werden.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Reaktionspartner z. B. in äquimolaren Mengen miteinander zur

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Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Cephalosporins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. Die Mengen der Reaktionspartner der Formeln II und III können in hohem Maße ohne nachteilige Folgen variiert werden. Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß von o,1 bis o,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wässrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Überschuß von beispielsweise o,1 bis 1,o Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Überschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporine und ihrer Salze sowie die Reinigung der neuen Verbindungen erfolgt durchweg in der aus der Cephalosporinchemie allgemein bekannten Art und Weise. Die Herstellung der freien Säuren der Formel I kann z. B. durch Ansäuern einer Lösung der Salze, z. B. der Natriumsalze mit einer anorganischen oder organischen Säure erfolgen, z. B. mit verdünnter Salzsäure oder Essigsäure. Die freienSäuren der

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Formel I können in üblicher Weise in die Salze mit nichttoxischen Basen überführt werden, z. B. durch Zugeben der betreffenden Base zu einer ätherischen Lösung der Säuren der Formel I.

Als neue Wirkstoffe seien beispielsweise im einzelnen genannt:

7- ^<i_D-a-Z*(2-0xo-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido_f -^-acetoxymethyl-ceph^-em-^-carbonsaure

χ τ s

N^^N-CONH-CH-CONH-j—·" ^i
\—/ ■ (D) _n J— N^-CH₂OCOCH₃

COOH

7- {.D-a-/(2-0xo~imidazolidin-I-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido_/-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

0_

HN A N-CONH-Sh-CONH-.—.- ^.
^-^ (D) Q-J-Nv₁^CH₃

COOH

7- {]D-a-/'(2-0xo--3-methyl-imxdazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phen3rlacetamido_f-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

CH₃ N A N-CONH-CK-CONH-

^^D^ - <*- ^^- CH₈ OCOCH₃ COOH

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-(S 24077J5

7- |_D-a-/](2-0xo-3-äthyl-imida2olidin-l-yl)-carbonylaminq/-phenylacetamido _f -3-acetoxyrnethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

CH₃ CH₂ N^ N-CONH-CH-CONH ^ ^n

V-/ ^ ₀J—N^^ CH₂OCOCH₃

COOH

7- {_ D-a-Z"(2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido j-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

CH₅ SO₂ N-^^N-CONH-CH-CONH-r

CHp OCOCH,

COOH

7- v^D-^a""Zl2-0xo-3-methylaminosulfonyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminoy-phenylacetamido j ^-acetoxymethyl-ceph^-em-4-carbonsäure

CH₅ NH-SO₂ N^N-CONH-CH-CONH-

CH₂ OCOCH₃

COOH

₂OCOCH₃

7-<LD-a-/'C2-0xo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-l-yl)-carbonyl» aminoy-phenylac et amido ^ ^-acetoxymethyl-ceph^-em^- carbonsäure

0 O

SO₂ N^N-CONH-CH-CONH-j—j/ ^Sn

V-/ (^D) ₀J—N-yJ- CH₂ OCOCH₃

COOH Le A 15 531 ' - 15 -

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-fc« 240771 ^z

7- {_ D-a-Z*(2-0xo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-l-ylJ-carbony^l aminq7-phenylacetamido j-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

^N-CONi

(D)

COOH

7- •{Ό-α-ΖΙ2-0x0-3-thienyl-(2)-sulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminqZ-phenylacetamido \ -3-aceΐoxymethyl-ceph-3-em-4-carb ons äure

X τ s

SO₂ N^^N-CONH-CH-CONH⁰

ooh

7- ^_D-a-/t 2-0xo-3-formyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido J-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

N-CONH-CH-CONH-j—^ ^S

^>y^—/ ^^D^ QiU N_n^L CH₂OCOCH₃

COOH

₂OCOCH₃

7- {. O-oc-l (2-0xo-3-acetyl-imidazolidin-1-yl) -carbonyl amino/-phenylacetamido _^ -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

CH₃ CON^n-CONH-CH-CONH-.—1^ ^SN

^—/ (^D) Q-J-N_n^CH₂OCOCH₃

COOH

Le A 15 531 - 16 -

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7- \ Ώ-oc-£(2-Oxo-3--benzoy 1-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminqj-phenylacetamido } ^-acetoxymethyl-ceph^-em^- carbonsäure

O
^-CON-^N-CONH-CH-CONH-.—

N—/ (B) _QJ— ^

COOH

7- {_ Ώ-οί-Κ 2-0xo-3-furoyl (2) -imidazolidin-1-yl) -carbonylaminoZ-ptienylacetamido j -3-acetoxymethyl-ceph-3--em-4rcarbonsäure

^ N-CONH-CH-CONH V-/ (D) QJ^

COOH

7- {_ D-a-/"( 2-0xo-3-thienyl (2) -carbonyl-imidazolidin-1-yl)-carbpnylaminq7-phenylacetamidoj -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

N-CONH-CH-CONH-T—γ

fcoOH

7- £Th-OL-£{ 2-0x0-3-(mesyl)-mesyl-imidazolidin-1-yl)-earbonylaminGj^-phenylacetamidoj^-acetoxymethyl-ceph^-em^- carbonsäure

CH₃S0₂CH_tS0_eN^^N ^nnm" "" ^nnmr ^

CH₂ OCOCH₅ COOH

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7- £D-a-/f(2-0xo-3-cyanoacetyl-imidalzolid±n-l-yl)-carbonylaminqZ-phenylacetamido J -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure,

N=C-CH₁-CON N-CONH-CH-CONH·

(R)

fH₂ OCOCH₃ OOH

7- {_D-cl-£(2-0xo~3-ß-cyanopropionyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminqZ-phenylacetamido J -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure,

N=C-CH_a -CH_a -CON N-CONH-CH-CONH-

^N^CHa OCOCH₃ COOH

7- \. D-a-Z"( 2-0xo-3-cyanomethylsulf onyl-imidalzolidin-1-yl) · carbonylaminoj-phenylacetamido J -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure,

N=C-CH₁ -SO₁ -N N-CONH-CH-CONH-j

(R) nJ—Nx^CH. OCOCH₃ COOH

Le A 15 531 - 18 -

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7- {~D-a-/"(2-0xo-3-trifluoracetyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido j-3-acetoxyinethyl-ceph-3-ei&-4-carbonsäure,

r₃CC0N'^N-i

CONH-CH-CONH

7-{ D-a-/"(2-0xo-3-pentafluorpropionyl-imidazolidin-l-yl)· carbonylaminq7-phenylacetamido } -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

C 3 w~vr ρ ""U

(R)

OOOH

und 7- {_ D-a-/JC 2-0xo-3-trif luormethylsulf onyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamldo_} -3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure

F₃ C-SOa ~N N-CONH-CH-CONH-r—j/

IaOCOCH₃ COOH

Le A 15 531 - 19 -

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•A··

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität und guter Verträglichkeit eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Wirkstoffe in der Medizin sowohl als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien . aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z.B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aareus, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, α- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis, Str. equi, Str.anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus); Le A 15 531 - 2o -

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Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.οvis, C.murisepticum,Listeria-Bakterien, z.B. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix-Bakterien, z.B. Erysipelothrix insidi'osa, ■ Kurthia-Bakterien, z.B. Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium);

Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B. Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium);

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der CoIi-Gruppe, Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K. ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsieila), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus), Providencia z.B. Providencia sp., Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z.B. salmonella paratyphi A und B, S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);

Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Ba erien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A. hydrophila (A. = Aeromonas);

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Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V.proteus, V.fetus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B. Spirillum minus;

Parvobacteriaseae oder Brucellaceae, wie Pasteurelle-Bakt.erien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculoeis, Past.tularensis (Past. = Pasteurella), Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus, Br.melitensis, Br.suis (Br. = Brucella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis, B.bronchiseptica (B. = Bordetella), Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata;

Bacterioidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);

Achromobacteriaceae, wie Flavobacterium Alcaligensis faecalis, Achromobacter, z.B. Achromobacter anitratus;

Actinobacillose-Bakterien, wie z.B. Actinobacillus mallei, Act.lignieresii;

Bartonellen, wie z.B. Bartonella bacilliformis; Mimae, wie Mima-Bakterien, z.B. Mima polymorpha, Herellea-Ba .erien, z.B. Herellea vagninocola;

Actinomycetaceae, wie Actinomyzeten, z.B. Actinomyces Israeli, Act.bovis, Act.baudettii (Act. = Actinomyces), Nokardien, z.B. Nocardia asteroides, N.brasiliensis , N.madura (N. = Nocardia);

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Bacillaceae, wie Aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis, B.subtilis, B.cereus (B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematiens, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium);

Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien, z.B. Borrelia recurrentia, B.vincentii (B. = Borrelia), Treponema-Bakterien, z.B. Treponema pallidum, Tr.pertinue, Tr. carateum (Tr. = Treponema), Leptospira-Ba erien, Leptospira interrogans, z.B. Leptospira icterohaemorrhagiae, L.canicola, L.grippotyphosa, L.pomona, L.mitis, L.bovis (L. = Leptospira);

Rickettsiales - bakterienähnliche Mikroorganismen, wie Rickettsiaceae, z.B. Rickettsia prowazeki, R.moosere, R.richettsi, R.sibirica, R.akari, R.orientalis, R.burneti, R.quintana (R. = Rickettsie), Chlamydiaceae, z.B. Chlamidia psittaci (ornithosis), ChI.lymphogranulomatosisi Chl.trachomatis, Chl.oculogenitalis (ChI. = Chlamidia);

Mykoplasmen, wie z.B. Mycoplasma pneumoniae, M.hominis, M.suis pneumoniae, M.gallisepticum, M.hyorhinis (M. = Mycoplasma).

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;

Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis« Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis.

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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z, B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z* B. Paraffin und (f) Resorptionsbe-Le A 15 531 - 24 -

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schleuniger, ζ. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z, B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste PoIyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Po lymer subs tanzen uid Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C^ λ-Alkohol mit C^g-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-

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pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können reben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, LösungsVermittler und Emulgatoren, ζ. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, ζ. B. äthoxylierte-Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa o,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa o,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden

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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Trägerstoffen. '

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen,» die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten,, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intramusculös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch, in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 8oo> vorzugsweise 15 bis 3oo mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z. B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 3oo, insbesondere 5 bis 1oo mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Le A 15 531 V¹,; -/27- ■■" '

^;5098 3 6/09 31 ' ' . '

Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.

Die neuen Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung mit Aminoglykosidantibiotika wie Gentamicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramycin kombiniert werden.

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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Cephalosporine kann beispielhaft durch den folgenden in vitro- -und in vivo-Versuch demonstriert werden:

a) In vitro-Versuch

Die Cephalosporine der Beispiele 3, 6 und 7, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von o,1 Ge\j.-% Glucose auf einen Gehalt von 1oo /Ug/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 χ 1o bis 2 χ 1o Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei'der Dosierung von 1oo /Ug/ml waren die folgenden Akterienkultüren trübungsfrei (sp. = species):

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; Escherichia coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Bruceila sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchisptica; Staphylococcus aureaus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.;

Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinium; Clostridium tetani; Borrelia sp.; Mycoplasma sp.

b) In vivo-Versuch

Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung eines der erfindungsgemäßen Cephalosporine, welches als typisch für

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2407713

die erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden kann, gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CF^ wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

Tabelle 1

Tierversuch mit der weißen Maus:
Bestimmung der ED,- nach 24 Stunden

Keim

Dosis in mg des Cephalosporins

von Beispiel 6 pro kg/Körpergewicht

(subcutan)

Escherichia coil C 165

Staphylococcus aureus 133

Klebsiella

1	1	X	2oo
1	X	1o
χ 1	5o

Therapie: Imalig: 3o Minuten nach Infektion

Die ED(-_O ist die Dosis, bei der 5o % der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.

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- 3o -

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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel -I sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:

Erläuterung der verwendeten Abkürzungen:

Gew.TIe. = Gewichtsteile Gew.TIn. = Gewichtsteilen Vol.TIe. = Volumenteile Vol.TIn. = Volumenteilen Min. =. Minuten Std. = Stunde Stdn. = Stunden Fp. = Schmelzpunkt ■ Zers.-p. = Zersetzungspunkt i. V. = im Vakuum

Essigester = Essigsäureäthylester Äther = Diäthyläther DMSO = Dimethylsulfoxid
Mesyl = Methylsulfonyl

Alle Ausbeuteangaben in % beziehen sich auf % der Theorie. Alle Temperaturen sind in C angegeben.

Die in den folgenden Beispielen verwendete 7-(ot -Amino-phenylacetamido)-3-me thyl-ceph-^-em-A—carbonsäure enthielt etwa 5 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7- (oC -Amino -pheny Iac et amido) ^-methyl-ceph^-em^- carbonsäure verwenden.

Die in den Beispielen verwendete

7- ( ot-Aminö-phenylacetamido) -^-acetoxymethyl-ceph^-em^- carbonsäure enthielt 8 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-('ö6-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.

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Mit "Cel'alexin" ist diejenige 7-(a-Amino-phenylacetamido)-i-methyl-ceph-^-em-A-carbonsäure und mit "Cephaloglycin" diejenige 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-A-carbonsäure mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Die NMR-Spektren der Cephalosporine wurden, sofern nicht in den Beispielen anders angegeben, in CD₃OD-Lb"sung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:

s = Singulett m = Multiplett

d = Dublett AB = AB-System

t = Triplett AX = AX-System

q = Quartett A₂B₈ = A₈B₈-System

Die IR-Spektren der Cephalosporine wurden in Nujol-Suspension aufgenommen.

Der ß-Lactam-Gehalt der Cephalosporine wurde aus der Extinktion der ß-Lactamcarbonyl-Bande des IR-Spektrums sowie aus dem NMR-Spektrum ermittelt.

Beispiel 1

A) HIfSi-CONH-CH-CONH-

Die Suspension von 1,3 Gew.TIn. Cephaloglycin-Dihydrat in 15 Vol.TIn. 80#igem wäßrigem Tetrahydrofuran wurde mit Triäthylamin auf pH 7,5 eingestellt und portionsweise im Verlauf von 1o Min. bei Temperaturen zwischen 1o und 2o°C mit o,51 Gew.Tin. i-Chiorcarbonyl-2-oxo-imidazolidin versetzt, wobei der pH mit Triäthylamin auf 7-8

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gehalten wurde. Man rührte nach, bis zur Aufrechterhaltung von pH 7-8 keine Triäthylaminzugabe mehr erforderlich war. Nun wurde mit 20 Vol.TIn. Wasser versetzt, das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer abgezogen, die wäßrige Lösung mit Essigester einmal extrahiert und

abfiltriert. Man überschichtete

mit 20 Vol.TIn. Essigester und säuerte unter Eiskühlung mit 2η HCl auf pH = 2 an, wobei die freie Säure des Cephalosporins, die in Wasser und Essigester schwer löslich ist, als kristalliner Niederschlag ausfiel. Es wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Das Produkt wurde am Rotationsverdampfer kurz getrocknet und dann in 5 Vol.TIn. Dimethylacetamid. gelöst und mit 3 Vol.TIn. einer einmolaren Lösung von Natrium-2-'äthylhexanoat in Äther, der etwas Methanol enthielt, versetzt. Die Lösung wurde nun in 30 Vol.TIe Aether-Methanolgemisch (Vol.Verhältnis 10:1) unter Eiskühlung eingerührt. Man ließ absitzen, dekantierte das Lösungsmittel ab, schlämmte mit Aether auf und saugte zur Trockne ab. Man trocknete im Vakuum-Exsiccator über P₂O₅ und Paraffinschnitzeln 24 Stunden. Ausbeute an Natrium-7-<fD-a-/{2-0xo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidOj> -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat: 80 %.

IR-Banden bei 3250, 3060, 1765, 1723, 1652, 1607, 1540, 1274, 1235 und 1032 cm"¹.

NMR-Signale bei T = 2.55 (s, 5H), 4.27 + 4.95 (AX,IH+lH)_t ■ 4.5 (s, IH), 5.2 (s, 2H), 6.05-6.8 (AX, 4H), 6.5+6.8 (AB, 2H) und 7.9 ppm (s, 3H) (in D_t0).

Das Elektropherogramm zeigte Kur einen Fleck mit antibiotischer Aktivität gegen B.subtilis, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa.

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B) " HIT^ N-COCl

Zur heftig gerührten Lösung von 3,5 Gew.TIn. Imidazolidinon(2) (hergestellt nach Fischer und Koch, Ann. 232, S.224 (1886)) in 50 Vol.TIn. absolutem Tetrahydrofuran tropfte man 4 Gew.TIe. Phosgen in 10 Vol.TIn. absolutem Tetrahydrofuran im Verlauf von 15 Min. zu. ^schließend wurde bei 10⁰C 3 Stunden gerührt und danach durch das Reaktionsgemisch ein Strom von trockener Luft geleitet, um die entstandene Salzsäure und Reste Phosgen auszublasen. Nun wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand über konzentrierter Schwefelsäure und bei etwa 12 Torr getrocknet.

Ausbeute: 93# l-Chlorcarbonyl-2-oxo-imidazolidinon

Fp. = 153⁰C nach Umkristallisation aus Aceton-Pentan.

berechnet: C 32,3 H 3,4 N 18,8 Cl 23,9 gefunden : C 32,3 H(4,5) N 18,7 Cl 23,9

NMR-Signale bei T = 5,7 bis 6,1 (2H) und 6,3 bis,6,7 (2H), (Aceton-dg als Lösungsmittel) symmetrisches A_aB_a-System.

IR-Banden bei 3230, 1790, 1700, 1270 und 1150 cm"¹.

Beispiel 2 _Q

HN^ N-CONH-CH-CONH-(D)

COOH

7- Γ D-oc-/( 2-Oxo-imidazolidin-l-yl) -carbonylaminqZ-phenylacetamidoj-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 1,83 Gew.TIn.

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Cephalexin-Monohydrat und 0,82 Gew.Tin. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-imidazolidin in Fthrm der kristallinen freien Cephalosporinsäure hergestellt.

Ausbeute: 86 %.

IR-Banden bei 3335, 3270, 3040, 1782, 1724, 1663, 1530, 1310 und 1240 cm'¹.

NMR-Signale bei = 0.6 (d,lH), 0.8 (d, IH), 2.3 (s,lH), 2.6 (s,5H), 4.0-4.4 (m,2H), 5.0 (q,lH), 5.9-6.9 (m,6H) und 7.9 ppm (3H) (in DMSO-dg ) ·

Das Elektropherogramm zeigte nur einen Fleck mit antibiotischer Wirksamkeit.

Beispiel 3

(R)

CH₃-N^^CO^N-CO-NH-CH-CO-NH

CH₂ -0-CO-CH₃ COONa

2,2 Gew.TIe. Cephaloglycin wurden in 30 Vol.TIn. 80#igem wäßrigem Tetrahydrofuran mittels der gerade eben nötigen Menge Triäthylamin gelöst. Bei 2O⁰C wurden dann 0,85 Gew.TIe, l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methyl-imidazolidin unter Rühren eingetragen. Durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin hielt man dabei und anschließend den pH auf 7,0. Es wurde so lange nachgerührt, bis zur Aufrechterhaltung des pH 7,0 kein Triäthylamin mehr zugegeben werden mußte (ca. 1 Std.). Dann wurde mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, der pH auf 6,5 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, die verbleibende wäßrige Lösung mit einem Gemisch aus Aether und Essigsäureäthylester (1:1) überschichtet,

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unter Rühren und gelinder Kühlung bis auf pH 2 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels einer etwa 1-molaren Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung in methanolhaltigem Aether das Natriumsalz des Cephalosporins ausgefällt. Das Natriumsalz fiel als gelartiger aber absaugbarer Niederschlag aus. Nach dem Vaschen mit Aether wurde es im Exsiccator getrocknet.

Ausbeute: 2,1 Gew.TIe. 7- £l)-a-/~(3-Methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamidoj" 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.

ß-Lactamgehalt: etwa 75 %-

IR-Banden im Carbonylbereich 1780,1720,1650,1610 und 1540cm"¹ (in NuJoI).

NMR-Signale beil"= 2.4-2.8 (5H); 4.15-4.35 (IH); 4.9-5.2 (4H); 6.2-6.8 (6H); 7.2 (3H) und 7.95 ppm (3H).

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methyl-imidazolidin wurde aus l-Methyl-2-oxoimidazolidin und Phosgen in Tetrahydrofuran hergestellt. Schmelzpunkt: 94 - 95 ⁰C

Beispiel 4

(R)
C₂ H₅ -N^^N-CO-NH-CH-CO-NH-

CH₂ -0-CO-CH₃ OONa

Dieses Cephalosporin-Natriumsalz wurde in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aus 2,2 Gew.TIn. Cephaloglycin

Le A 15 531 - 36 -

509836/0 9 31

und 0,8 Gew.Tin. l-Chlorcarbonyl-Z-oxo^-äthyl-imidazolidin hergestellt.

Ausbeute: 1,9 Gew.TIe. 7-{^D-ci-Zl3-Aethyl-2-oxo-imida-

zolidin-l-yl)-carbonylaminq/-phenylacetamido} -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-A~carbonsaures-Natrium.

ß-Lactamgehalt: etwa 82 %.

IR-Banden im Carbonylbereich 1780,1720,1675,1610 und 1540 cm™ .

Das Cephalosporin-Natriumsalz enthielt etwa 2 Mol Wasser und war verunreinigt durch etwa 0,5 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt.

berechnet: C 49,0 H 5,5. N 10,2 S 4,7 gefunden : C 48,7 H 5,5 N 10,4 S 4,9

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-äthyl-imidazolidin, Schmelzpunkt (der nicht ganz analysenreinen Substanz) 54⁰C, wurde aus l-Aethyl-2-oxoimidazolidin durch Umsetzung mit Phosgen in Tetrahydrofuran erhalten. Das l-Aethyl-2-oxo-imidazolidin wurde aus 2-0xoimidazolidin durch Umsetzung mit Aethyljodid in tert.-Butanol/Na-tert.-Butanolat erhalten. Es hat einen Siedepunkt von Kp = 70 - 96°,

0,7-1,0 mm.

Le A 15 531 - 37 -

509836/0931

Beispiel 5

(R)
C₂ H₅ -N'^CCHj-CO-NH-CH-CO-NH

O ^q//

^^ COOH

Dieses Cephalosporin-Natriumsalz wurde in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aus 2,1 Gew.TIn. Cephalexin und 1,0 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl^-oxo^-äthyl-imidazolidin hergestellt und als freie Säure isoliert. Die Cephalosporinsaure war beim Ansäuern als schleimiger, in der Aether-Essigester-Phase unlöslicher Niederschlag ausgefallen.

Ausbeute: 3,1 Gew.TIe. 7-£D-a-/~(3-Aethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido}-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.

ß-Lactamgehalt: etwa 81 #.

NMR-Signale beiT= 2.4-2.8 (5H); 4.1-4.4 (2H); 4.9-5.1 (IH); 6.1-6.9 (8H); 7.8-8.0 (3H) und 8.7-9.0 ppm (3H).

IR-Banden im Carbony!bereich: 1770, 1710, 1650 und 1530 cm"¹.

Beispiel 6

1 I s

A) CH₃ SO₂ N-^N-CONH-CH-CONH-p-," ^ö

(D)

COONa

Natrium-7 ^_D-a-/"( 2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l**^rl)-carbonyl- amino7-phenylacetamidoj -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise

Le A 15 531 - 38 -

509836/0931

24077ia

aus 1,3 Gew.Tin. Cephaloglycin-Dihydrat und 0,77 Gew.Tin. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-mes$El-imidazolidin in 71 $> Ausbeute hergestellt.

IR-Banden bei 3230, 1760, 1727, 1654, 1598, 1518, 1250, 1230, 1157, 1120 und 973 cm"¹.

NMR-Signale bei⁷T= 2.3-2.7 U,5H); 4.25+4.95 (AX,lH+lH);

4.4 (s,lH); 5.1 (d,2H); 6.05 (s,4H); 6.6 (m,5H) und 7.9 ppm (3H).

Im Elektropherogramm tritt nur ein Fleck mit antibiotischer Wirksamkeit auf.

B) l-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-imidazolidinon(2):

CH₃SO₄-N^N-COCl

\j

16,4 Gew.TIe. l-Methylsulfonyl-imidazolidlnonfe) wurden in Dioxan 3 Tage mit 27 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan und 20 Gew.TIn. Triäthylamin gekocht. Man filtrierte vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid, versetzte mit 11 Gew.TIn. Phosgen und ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurde zur Trockne eingedampft und aus siedendem Aceton umkristallisiert.

Ausbeute: 70 $>\ Fp. =178°.

berechnet: C 26,5 H 3,1 Cl 15,7 N 12,4 S 14,1 gefunden : C 27,2 H 3,4 Cl 15,3 N 12,0 S 14,1

NMR-Signale beif = 5.6-6.2 (4H) und 6.6 ppm (3H). IR-Banden bei 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 und 742 cm"*¹,

Le A 15 531 - 39 -

509836/0931

Das gleiche Produkt läßt sich auch gut aus 1-Methylsulfonylimidazo3MJiiDn(2)und überschüssigem Phosgen in Methylenchlorid herstellen.

C) N-Methylsulfonyl-imidazolidinon-2 :

CH₃-SO₈-N^NH /

Vorschrift 1 .

Zur Suspension von 43 Gew.TIn. Imidazolidinon-2 in 400 Vol.TIn. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raumtemperatur 63 Gew.TIe. Methansulfochlorid, rührte 1 Stunde bei 30-40°C und erhitzte dann 1 Stunde am Rückfluß. Anschließend destillierte man das Lösungsmittel i.V. ab und hielt 1 Std. bei 60°C an der Oelpumpe. Der Rückstand wurde aus warmem Aceton umkristallisiert. '

Ausbeute: 25 % ; Fp. 193⁰C

berechnet: C 29,3 H 4,9 N 17,1 S 19,5 gefunden : C 29,0 H 5,0 N 17,2 S 19,6

IR-Banden bei 3250, 3115, 1715, 1350 und 1160 cm"¹.

NMR-Signale bei C = 2.4 (IH); 6.2 (2H); 6.5 (2H) und

6.8 ppm (3H).

Le A 15 531 - 4o -

509836/093 1

Vorschrift 2

Zur Suspension von 43 Gew.TIn. Imidazolidinon-2 in 300 Vol.TIn, trockenem Tetrahydrofuran tropfte man im Verlauf von 30 Min. unter Rühren 80 Gew.TIe. Methansulfochlorid und anschließend 56 Gew.TIe. Triäthylamin, so daß die Innentemperatur bei 35-40°C lag. Man rührte 2 Stdn. bei 45°C nach, zog dann im Vakuum das Lösungsmittel ab, extrahierte den verbleibenden Rückstand zweimal mit je 150 Vol.TIn. Chloroform und kristallisierte die verbleibenden Kristalle aus Methanol um;

Ausbeute: 49 $>,

Das Produkt stimmt nach Fp. und IR-Spektrum mit dem oben beschriebenen N-Methylsulfonylimidazolidinon-2 überein.

Beispiel 7

0
A) /^ysOaN^N-CONH-CH-CONH-j

CH₂OCOCH₃ COONa

Natrium-7 {_D-a-/.( 2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido J ^-acetoxymethyl-ceph^-em-4-carboxylat wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 1.3 Gew.TIn. Cephaloglycin-Dihydrat und 1.0 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin in 64 io Ausbeute hergestellt.

IR-Banden bei 3250, 1760, 1728, 1670, 1604, 1515, 1240, 1170 und 1118 cm"*¹.

Le A 15 531 - 41 -

509836/0931

NMR-Signale bei V= 0.5 (d,lH); 1.25 (d,lH); 1.7-2.0 (m,2H);

2.0-2.3 (m,3H); 2.3-2.8 (m,5H); 4.1-4.5 (m,2H); 4.8-5-1 (m,3H); 6.05 (breites s, 4H); 6.6 (m,2H) und 7.9 ppm (s,3H) (in DMS0-d_$ ).

ß-Lactamgehalt nach NMR- und IR-Spektrum 80-90 $. ·

O
B) VT-SO₂ N^N-COCl

Eine Mischung aus 80 Gew.Tin. l-Phenylsulfonyl-2-oxoimidazolidin, 69 Gew.Tin. Phosgen, 31.6 Gew.TIn. Pyridin und 350 Vol.TIn. Methylenchlorid, die bei 0⁰C hergestellt worden war, wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Anschließend wurde in 500 Vol.TIn. Eiswasser aufgeschlämmt und abgesaugt, der Rückstand wurde in 500 Vol.TIn. Methylenchlorid aufgenommen, über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und wieder zur Trockne eingedampft. Man kristallisierte aus Aceton/Petroläther um. Fp. = l6l°C. Ausbeute 64 % an 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin.

berechnet: C 41,6 H 3,5 Cl 12,3 N 9,7 S 11,1 gefunden : C 41,6 H 3,0 Cl 12,2 N 9,7 S 10,7

IR-Banden bei 1802, 1732, 1318 und 1200 cm"¹ (in NuJoI).

NMR-Signale bei T = 1.8-2.1 (2H); 2.1-2.5 (3H) und

5.7-6.1 ppm (4H).

Le A 15 531 - 42 -

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Die Mischung aus 86 Gew.Tin. 2-Oxo-imidazolidin, 194 Gew.Tin. Benzolsulfonylchlorid, 800 Vol.Tin. Tetrahydrofuran, 500 Vol.Tin. Chloroform und 101 Gew.TIn. Triäthylamin wurde über Nacht bei 50⁰C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft-. Der Rückstand wurde nach und nach unter Rühren zu 1000 Vol.TIn. Eiswasser gegossen, anschließend abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Fp. = 155°C

Ausbeute an l-Phenylsulfonyl-2-oxo-imidazolidin: 35 %.

berechnet: C 47,7 H 4,4 N 12,4 S 14,2 gefunden : C 47,8 H 4,5 N 12,2 S 14,3

IR-Banden bei 3280, 1740, 1700, Ϊ280, 1178, 1095 und 1060 cm"¹ (in Nujol).

NMR-Signale bei T = 1.8-2.6 (6H); 6.1 (2H) und 6.7 ppm (2H) (in DMSO-d₆ ).

Beispiel 8

ji

A) CH₃ NH-SO₂ N. N-CONH-CH-CONH

(^D) _n Jr-N^^L CH_a OCOCH₃ JOONa

Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 1,5 Gew.TIn. Cephaloglycin-Dihydrat und 0,95 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl^-oxo^-methylaminosulfonylimidazolidin hergestellt.

Le A 15 531 - 43 -

509836/0931

Ausbeute an Natrium-7-£ D-a-/(2-oxo-3-methylaminosulfonylimidazolidin-l-yl)-cart)onylaminq/~phenylacetamidoj^> 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat: 52 %.

IR-Banden bei 3220, 1760, 1718, 1665, 1600, 1518, 1252, 1230 und 1175 cm"¹.

NMR-Signale beiT = 2.4-2.9 (m,5H); 4.35+5.05 (AX,1H+1H); 4.45 (s,lH); 5.1 (d,2H); 6.15 (s,4H); 6.6 (AB,2H)_; und 8.0 ppm (3H).

ß-Lactamgehalt nach IR- und NMR-Spektrum : 85-90 $.

Die Suspension von 17,9 Gew.Tin. 1-Methylaminosulfonyl-2-oxo-imidazolidin in 100 Vol.Tin. Methylenchlorid wurde bei 10⁰C tropfenweise mit der Lösung von 7,1 Vol.TIn. Phosgen in 30 Vol.TIn. Tetrahydrofuran versetzt. Anschließend tropfte man 7,9 Vol.TIe. Pyridin in 30 Vol.TIn. Tetrahydrofuran bei 1O⁰C zu, rührte 30 Minuten bei 10⁰C und 3 Stdn. bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum zur Trockne ein, nahm in 100 Vol.TIn. Methylenchlorid auf, schüttelte mit 25 Vol.TIn. Wasser und trocknete die Methylenchloridlösung über MgSO₄. Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum wurde der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Fp. = 79 - 8O⁰C.

Ausbeute: 80 # an l-Chlorcarbonyl^-oxo^-methylaminosulfonyl-imidazolidin.

IR-Banden bei 3250, 1795, 1720,. 1285, 1232, 1175, 1140 und 955 cm"¹ (in Nujol).

Le A 15 531 - 44 -

509836/0931

O 8

CH₃NH-SO₂-N-^

24Q7715

CH₃NH-SO₂-N-^NH

8,6 Gew.Tie. 2-Oxo-imidazolidin wurden in 70 Vol.Tin. Acetonitril bei 15⁰C tropfenweise mit 13,0 Gew.Tin. N-Chlorsulfonyl-methylamin in 20 Vol.TIn. Acetonitril versetzt, anschließend tropfte man 10,0 Gew.TIe. Triäthylamin zu, rührte 1 Std. bei Raumtemperatur und 1 Std. bei 50⁰C. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde abgesaugt, mit Acetonitril ausgewaschen und die vereinigten Acetonitrilphasen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft; den Rückstand kristallisierte man aus Aceton um.

Ausbeute: 50 ^, Fp. = 182⁰C.

Durch erneute Umkristallisation aus Isopropanol erhielt man l-Methylaminosulfonyl-2-oxo-imidazolidin vom Fp. = 184°C in 44 % Ausbeute.

berechnet: C 26.8 H 5.0 N 23.2 S 17.9 gefunden : C 27.0 H 5.1 N 23.3 S 17.6

IR-Banden bei 3240, 1704, 1260, 1170, 1130 und 1080 cm"¹ (in Nuool).

Beispiel 9

A) . NC-CH₂ -CO-N-^N-CONH-CH-CONHj

\—/ (D) _QJ—H^^ CH₂ OCOCH₃

COONa

2.2 Gew.TIe. Cephaloglycin-Dihydrat wurden in 30 Vol.TIn. Methylenchlorid suspendiert, mit 1.3 Gew.TIn. Triäthylamin versetzt, auf -20° gekühlt und eine Lösung von 1.0 Gew.TIn,

Le A 15 531 - 45 -

509836/0931

l-Chiorcarbonyl-3-cyanomethylcarbonyl-imidazolidinon(2) in 6 Vol.Tin. Methylenchlorid zugegeben. Nach 30 Min. Rühren bei -10⁰C und 30 Min bei 20⁰C wurde das Methylenchlorid abgezogen. Die Aufarbeitung zum Natrium-7-C D-α-Z"(2-oxo-3-cyanacetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino_7-phenylacetamido }· ^-acetoxymethyl-ceph^-em^-carboxylat erfolgte wie in Beispiel 3.

ß-Lactamgehalt: 70 - 75 ^.

Charakteristische IR-Banden: 2210, 1760, 1670, 1610 cm"¹.

B) l-Chlorcarbonyl-3-cyanomethylcarbonyl-imidazolidinon(2);

0
NC-CH₂-CO-N^n-COCI

10,0 Gew.TIe. l-Cyanomethylcarbonyl-imidazolidinon(2) wurden in 100 Vol.TIn. Methylenchlorid suspendiert, auf -1O⁰C gekühlt und mit 9,2 Gew.TIn. Phosgen versetzt und 30 Min. bei 0⁰C gerührt. Es wurden 7,7 Gew.TIe. Pyridin zugetropft und über Nacht gerührt. Das ausgefallene Pyridinhydrochlorid wurde abgesaugt, das F.iltrat eingeengt und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.

C) 1-Cyanomethylcarbonylimidazolidinon(2):

NC-CH₂-CO-N^NH

8,6 Gew.TIe. Imidazolidinon(2) wurden in 30 Vol.TIn. Tetrahydrofuran suspendiert und eine Lösung von 10,4 Gew.TIn. Cyanacetylchlorid in 20 Gew.TIn. Tetrahydrofuran unter Kühlung zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 25-30⁰C gehalten wurde. Anschließend wurde mittels eines Stickstoff-

Le A 15 531 - 46 -

509836/0931

strons der entstandene Chlorwasserstoff ausgetrieben (ca. 1 Std.) und das Reaktionsprodukt abgesaugt. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhielt man 6,3 Gew.TIe. (52 %) l-Cyanomethylcarbonyl-imidazolidinon(2) vom Fp. 214-217°.

berechnet:	C	47,06	H	4,	61	N	27,	44
gefunden :	C	47,2	H	4,	8	N	27,	5

Charakteristische IR-Banden: 2260, 1750, I670 cm"¹.

NMR-Signale in <f (DMSO): 7,80 (s,lH); 4.35 (s,2H);

m zentriert bei 3.84 (2H); m zentriert bei 3.35 (2H).

Beispiel 10

0
A) NC-(CH₈ )a-CO-N^-N-CONH-CH-CONH-—f ³N

\—I (D) _OJ—N_N^_SJ--CH₂ OCOCH₃

COONa

2,2 Gew.TIe. Cephaloglycin-Dihydrat wurden mit 1,1 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl-3-ß-cyanopropionyl-imidazolidinon(2) in der im Beispiel 9A angegebenen Weise umgesetzt. 3,2 Gew.TIe. Reaktionsprodukt (71 %) vom Zers.-p. 203°C mit einem ß-Lactamgehalt von 90 # : Natrium-7-{.~D-a-/"(2-oxo-3-ßcyanopropionyl-imidazolidin-l-ylj-carbonylamino^-phenylacetamido^} ^-acetoxymethyl-ceph^-em^-carboxylat.

berechnet: C 50,32 H 4,06 N 13,54 S 5,17 gefunden : C 49,6 H 4,2 N 13,6 S 5,2

Charakteristische IR-Banden: 2250, 1765, 1735, 1675, 1610 cm"¹, Le A 15 531 - 47 -

509 836/0931

B) l-Chlorcarbonyl-3-ß-cyanopropionyl-imidazolidinon(2):

NC- (CH₂ ) ₂ -CO-N^v N-COCl

8,5 Gew.Tie. l-ß-Cyanopropionyl-imidazolidinon(2) wurden mit 9,9 Gew.Tln.Phosgen wie in Beispiel 9B umgesetzt. Das Produkt wurde mit wenig kaltem Wasser angerieben, abgesaugt und getrocknet. 5,1 Gew.TIe. (44 $>) vom Zers.-p. 127-130⁰C

berechnet : C 41,85 H 3,51 N 18,30 Cl 15,44 gefunden : C 42,2 H 3,4 N 17,9 Cl 15,8

Charakteristische IR-Banden: 2250, 1795, 1715, 1685 cm"¹.

C) l-ß-Cyanopropionyl-imidazolidinon(2)

0
NC-(CH₂ )₂-CO-N^NH

5,3 Gew.TIe. ß-Cyanpropionsäurechlorid wurden mit 3,9 Gew.Tln. Imidazoü.dinon(2) wie in Beispiel 9C umgesetzt. Umkrist. aus Aceton, 3,6 Gew.TIe. (48 #) vom Fp. 130-132⁰C.

berechnet: C 50,30 H 5,43 N 25,15 gefunden : C 50,2 H 5,5 N 25,1

Charakteristische IR-Banden: 2250, 1750, 1670 cm"¹.

NMR-Signale in cT (DMSO): 7.62 (s,lH); 3.80 (t,2H);

m zentriert bei 3.3 (4H); 2.67 (t,2H)

Le A 15 531 . - 48 -

509836/0931

A) NC-CH₂ -SO₂ N^ N-CONH-CH-CONH-r ^

TLX

CH₂OCOCH₃ COONa

2,2 Gew.TIe. Cephaloglycin-Dihydrat wurden mit 1,3 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl-3-cyanomethylsulfonyl-imidazolidinon(2) in der im Beispiel 9A angegebenen Weise zu Natrium-7- {_D-a- [X 2-oxo-3-cyanme thylsulf onyl-imidazol'idin-1-yl) carboriylaminoj - phenylacetamidoj -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-carboxylat umgesetzt (ß-Lactamgehalt aus dem IR-Spektrum 70-75 %).

Charakteristische IR-Banden: 2210, 1760, 1735, 1675, 1610 cm""¹.

B) NC-CHa-SO₂N^N-COCl ·

l-Chlorcarbonyl-3-cyanomethylsulfonyl-imidazolidinon(2).

9,5 Gew.TIe. l-Cyanomethylsulfonyl-imidazolidinon(2) wurden mit 9,9 Gew.TIn. Phosgen wie in Beispiel 9B umgesetzt.

C) NC-CH₂-SO₂N^NH

l-Cyanomethylsulfonyl-imidazolidinon(2).

13,4 Gew.TIe. Cyanomethylsulfonylchlorid wurden mit 8,6 Gew.TIn. Imidazolidinon(2) wie in Beispiel 9C umgesetzt. Umkrist. aus Methyläthylketon, 4,1 Gew.TIe. (21,6 %) vom Zers.-p. 168-172⁰C.

berechnet:	C	31	,75	H	3,	73	N	22,	21	S	16,	95
gefunden :	C	31	,8	H	3,	8	N	22,	2	S	16,	9

Charakteristische IR Banden: 2260, 1730 cm""¹. NMR-Signale in o" (Aceton): 4.90 (s,2H); 4.12 (t,2H);3.64 (t,2H).

Le A 15 531 - 49 -

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Claims

Patentansprüche

A für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Aryl oder die R^-X-Gruppe steht, in welcher X die -CO-Gruppe oder die -SOp-Gruppe bedeutet, und R^ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Thienyl, Furyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidyl oder Piperidyl bedeutet und wobei R^ weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X für die -CO-Gruppe steht;

B für Phenyl, Methy!phenyl, Chlorphenyl, Hydroxy- . phenyl oder den Rest (\^\\ steht; und

E für Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy steht;

und die bezüglich des ChiralitätsZentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Le A 15 531 - 5o -

509836/0931

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für ' Wasserstoff steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für Methyl steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für GH₃SO₂- steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für CH₃NH-SO₈- steht.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für

- steht.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für CH₃CO- steht.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für

Λ-CO- steht.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für

- steht.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für CH₃NHCO- steht.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für CH₃OCO- steht.

12. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen B für Phenyl steht.

13. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen B für

steht.

Le A 15 531 - 51 -

509836/0931

tf-

14. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen C in der

D- = R-Konfiguration vorliegt.

15. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen E für CH₃COO- steht.

16. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für Wasserstoff, Methyl, CH₃ SO₂ , /~\-S0₂ oder
CH₃NH-SO₂ steht,

B für Phenyl oder ί JL steht,

C in der D- = R-Konfiguration vorliegt und

E für CH₃COO- steht.

17. 7-*J_ D-a-/"(2-0xo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido j ^-acetoxymethyl-ceph^-em^- carbonsäure ^ der Formel

N-CONH-CH-CONH-
\—/ (^D) ~'>—Nv ^^ CH₂ OCOCH₃

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

18. 7- <j_ D-α-/~(2-Oxo-imidazolidin-l-yl) - car bony Iamino7-phenylacetamido J>-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel q

(D) ₀^-N^-CH₃

COOH
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

19. 7- {^D-a-/^r(2-0xo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido } -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der ^ Formel

CH₃ -N-^-N-CONH-ÖH-CONH·

i₂ OCOCH₃

JOOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Le A 15 531 - 52 -

509836/0931

20. 7- -{_D-a-/l(2-Oxo-3-äthyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino/-phenylacetamido f^-acetoxymethyl-ceph^-em-4-carbonsäure der Formel

CH₃CH₂N^n-CONH-CH-CONH "^S

-CH₂OCOCH₅

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

21. 7- <i.D-a-ZX2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido j ^-acetoxymethyl-ceph^-em-4-carbonsäure der Formel

c Q

JL ι ς.

" CH₃ SO₂ N^^N-CONH-CH-CONH-—| ^ ⁰N

\—/ (D) ₀J— N-_Nj^L CH₂ OCOCH₃

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

22. 7-\_ D-oc-/'(2-0xo-3-methylaminosulf onyl-imidazolidin-1-yl)-carboxylamino7-phenylacetamidOj>-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

CH₃ NH-SO₈N"^ N-CONH-CH-CONH

COOH und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Le A 15 531 - 53 -

50 98*36/09 31

23. 7-\_D-α-ΖΧ2-Qxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminqj-phenylacetamido J -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

ti T

_t N^-N-CONH-CH-CONH-(D)

CH₂OCOCh₃

COOH und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

24. 7- {_D-a-Z(2-Qxo-3~phenylsulfonyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido j ~3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

O₂ N-^N-CONH-CH-CONH·

V-/ ^(D) ₀-l-N^CH₃

COOH und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

25. 7- {_ D-α-ΖΧ 2-0xo~3-thienyl- (2 )-sulf onyl-imidazolidin-1-yl )· carbonylaminqZ-phenylacetamido J -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

0
, N^K-CONH-CH-CONH-r

' ,J-CHaOCOCH₃ COOH

-.—> LJ,

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Le A 15 531 - 54 -

509836/0931

26. 7-\ D-a-/"(2-0xo-3-formyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino_7-phenylacetamido / -^-acetoxymethyl-ceph^-em-4-carbonsäure der Formel

ο γ

H-CO-N-^N-CONH-CH-CONH-j—j

V-/ (^D) . ₀J—N^iKCH₂ OCOCH₃

I₂ 1/1/UUfI₃

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

27. 7- •{_D-a7i(2-0xo-3--acetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido ~]> -^-acetoxymethyl-ceph-^-em-4-carbonsäure der Formel

0
CH₃ CON·

(D)

_{ji 0C0CHji}

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

28. 7- {JD-a-/"(2-0xo-3-benzoyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminq/-phenylacetamido \ -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Le A 15 531 - 55 -

509836/0931

2A07715

29. 1- {^D-a-/"(2-0xo-3-furoyl(2)Timidazolidin-l-yl)-carbonylaminoy-phenylacetamido^ ^-acetoxymethyl-ceph-^-em-4—carbonsäure der Formel

VcON^N-CONH-CH-CONH-.·

VV (D)

O'

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

30. 7- { D-a-Z(2-0xo-3-thienyl(2)-carbonyl-imidazolidin-1-yl) ■ carbonylaminq7-phenylacetamido_i -3-acetoxymethyl-ceph- 3-em-4-carbonsäure d-^er Formel

\J

Nx^-CH₂OCOCH₃ COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

31. 7- £D-a-/~(2-0xo-3-(mesyl)-mesyl-imidazolidin-l-yl)- carbonylamino.7-phenylacetamido j -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaure derFormel

ι. ^ 0

CH₃ SO₂ CH₂ SO₂ IT^ N-CONH-ÖH-CONH-

Jr—n^k. CH₂ OCOCH₃

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Le A 15 531 - 56 -

509836/0931

32. 7- i_ D-a-/~(2-Oxo-3-cyanoacetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido } -3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

_ -CON^ N-CONH-CH-CONH-—S ^S ^j

\__/ (R) J__ν ^jffK CH₂OCOCH₃

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

33. 7-l.D-a-/"(2-0xo-3-ß-cyanopropionyl -irnidazolidin-l-yl) carbonylaminoZ-phenylacetamidq^ -3-aceto2cymethyl-cepil-3__em_4»._Carbonsäure der Formel

_: -CH₂ -CON^N-CONH-CH-CONH-y—j·^ ^SN

CH₂OCOCH₃

COOH und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

34. 7-<[ D-a-/f(2-0xo-3-cyanomethylsulfonyl-imidazolidinl-yl}-carbonylamino7-phenylacetamido \ -3-acetoxymethyl ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

-SO₂ -N^N-CONH-CH-CONH-—,^ \_y (R) I ji.

ciooH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Le A 15 531 - 57 -

509836/0931

= 7~ j_D—α—/(2-0x0-3-trifluoracetyl-imidazolidin-1-yl)-

-7 ^Ί

Garbonyiaffiinoy-phenylacetamido/ -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

9 V

\ / ₀-_: I—N -H^xCH₂ OCOCH₃

F₃ CCGE^N-CQNII-Oh-CONH-

COOH und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze

36. 7°- {_ D-a-/"( 2-0x0-3- pentaf luorpropionyl-imidasolidin-l-yl )■ carbonylaminoJ-piienylacetaiEido T-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

ü T ς

F₃ C-CF₈ -COK'TJ-COEH-CH-CONHr—f '

^/ (R) J-M-^^CHa OCOCH₃

COOH und ihre pharmazeutisch, verträglichen Salze.

37. 7-= *lD-o:-£*( 2-0x0-3-trif luarmethylsulf onyl-imidazolidinl-yi)~carboxylamino/-pheriylacetamido J -3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbcnsäur-e der Formel

ο O

F₅ C-SQ₂ -K^^N-CONH-CH-CONH-=^-!''^S

COOH

und ihre pharmazeutisch '/erträglichen Salze Le A 15 531 - 58 -

509836/0931

38. Die Natriumsalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 37.

39. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel I

N-CONH-CH-CONH-, f^S^, (j)

COOH

in welcher

A für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Alkyl; ' Aryl oder die R.-X-Gruppe steht, in welcher X die -C0-Gruppe oder die -SOp-Gruppe bedeutet und R^ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Thienyl, Furyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidyl oder Piperidyl bedeutet und wobei R^ weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X für die CO-Gruppe steht;

B für Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl oder den Rest fin steht; und

E für Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy steht;

■χ· und die bezüglich des Chiralitätszentrums'C in' den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und von deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen," dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

Le A 15 531 - 59 -

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H₂N-CH-CONH-

COOH

in welcher
B, E und C die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

N-COW (III)

in welcher

A die oben angegebene Bedeutung hat und ¥ für Halogen, Azid, Phenoxy, Nitrophenoxy, Dinitro-

phenoxy, Mono- bis Pentahalogenphenoxy oder Benzyl -

thio steht,

in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotika gegebenenfalls in die freie Säuren oder in nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.

40. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Cephalosporin gemäß den Ansprüchen 1 bis 38.

41. Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalosporine gemäß den Ansprüchen 1 bis 38 mit inerten,nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

Le A 15 531 - 6o -

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