DE2152967A1 - Neue penicilline - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Penicilline, mehrere
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel in der Humanmedizin, als therapeutische Mittel
bei Geflügel und Säugetieren, Futtermittelzusätze und als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren.
Die neuen synthetischen Verbindungen sind als therapeutische Mittel bei Geflügel und Säugetieren sowie beim Menschen bei
der Behandlung von durch Grae-positive und Gram-negative Bakterien und insbesondere von durch Bakterien aus der Gruppe
der Enterobakterien und Pseudononaden verursachten Infektionskrankheiten
wertvoll. Sie sind oral und parenteral anwendbar .
Antibakterielle Mittel wie Aapicillin (USA-Patentschrift
2 985 648) haben sich bei der Therapie von Infektionen durch
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Gram-positive und Grair;-negative Bakterien als sehr wirksam
erwiesen. Sie vermögen jedoch nicht Infektionen, die z.B. durch Bakterien der Gruppe Klebsiella-Aerobacter oder durch
indolpositive Proteus-Stämme verursacht werden, zu bekämpfen.
Carbenicillin (USA-Patentschriften 3 142 673 und 3 282 926) ist beim Menschen bei Infektionen durch Bakterien der Gruppe
Klebsiella-Aerobacter nur wirksam, wenn es in anhaltend hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion erreicht, gegeben
wird.
|| Die vorliegende Erfindung betrifft Methylpenicilline, die in
der Methylgruppe durch einen Rest B und einen Acyl-Biureido-Rest
substituiert sind, dessen Carbonylfunktion in der Acyl-
Gruppe durch eine -SO2-Gruppe ersetzt sein kann :
Acyl-N-C-N-C-N- ( =E ist : =0, =S, =N-)
E 0(S)
S-Ca-BiureidoJ-acetamido-penicillansäuren sind in der USA-Patentschrift
Nr. 3 483 188 und der deutschen Offenlegungsschrift
Nr. 1 959 920 beschrieben, jedoch haben alle in diesen Patenten beschriebenen und beanspruchten 6-(oc-Biureido)-acetamido-penicillansäuren
keinen Acylrest an dem in der ) 5-Stellung befindlichen Stickstoffatom des Biureidorestes.
Die vorliegende Erfindung betrifft ausserdem ein Verfahren
zur Herstellung solcher Verbindungen, die bei der Behandlung von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Keime,
insbesondere durch Bakterien aus der Gruppe der Enterobakterien, bei niedriger Dosierung wertvolle Hilfe zu leisten
vermögen.
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3 0 9 8 1 9 / ι 1 S δ
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
A-Z-NH-CH-CONH
E3 COOH
worin A eine Gruppe
N- N=C-N-Y-N
J
Ik
R1 -X-N"" Y^ N- R1 -X-N-Y-N-
RA Λ K3
R1 -C—N-Y-N- R1 -X-N- Ijj-N-
N-Q1 R3 Q1-^N R3
R1-C1-N-Y-N- darstellt,
C-N
N-C-
N-C-
Le A U 057 - 3 -
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X eine Gruppe -§- oder -C- oder -C- ,
Y eine Gruppe -C-, -C-, -C-,
N-R N-Aryl N-SO2-R N-SO2-Aryl
**O"" f
""Ο*· j
^\^mm
ΟΟ.ΘΓ ""L/"~ j
Z eine Gruppe -C- oder -C- ist, Q1 eine Gruppe
-C-CO-C- -c-o-C- ,
3,
KJt
GRG G
oder -lO-C- , ψο oder 1
G- und
Q2 eine Gruppe
· -9-0-1}- . "9"H" · *M
G GGGRG
tp ' -i-co-P- . -ty c-o-i- , ^
RGGGG
Le A U 037 - 4 -
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G /=\ G
^(C) darstellt,
worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit "bis zu 5 C-Atomen,
R1 Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis
zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
Vinyl, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl,
H2N-, R-NH-, (R)2N-, Aryl-NH-, Arylniedrigalkylamino, Al- x
koxy+' mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy"1"' mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen,
Aryloxy4"/ eine Gruppe R-O-V-, R-S-V-, N-C-V-,
R-O-CO-V-, H8N-CO-V-, R-NH-CO-V-,
R5
R5
"Ή
bedeutet,
V einen bivalenten organischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
: nur, wenn X2 gleichzeitig nicht -S0Ä- ist.
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η eine ganze Zahl von O bis einschliesslich 2,
R2 und R1 jeweils Wasserstoff, Alkyl und Alkenyl rait je bis
zu 8 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Allyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Mono-,
Di- und Trihalogenniedrigalkyl oder Aryl bedeutet,
R4, R5 und R4 jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, (R)2T=N-,
(R)P=N-CO-, R-CD-NH-, R-O-CO-, R-CO-O-, R-, R-O-, H2N-SO2-,
Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl,
und
G Wasserstoff oder R bedeutet, der Pfeil in dem divalenten
Zwischenstück Y^ J zum Ausdruck bringen soll, dass die
durch die beiden freien Valenzen dieses Zwischenstückes hervorgerufene Verknüpfung zweier Atome nicht beliebig,
sondern in der durch den ffeil gekennzeichneten Weise erfol
gen soll,
3 eine Gruppe der Formel " R7
und
R1, R^ und R1 Wasserstoff, Halogen, R-, R-O-, R-S-,
R-SO-, R-SO2-, Nitro, (R)2 -T=N-, R-CO-NH-, HO, R-CO-O-bedeutet,
wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
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Die Penicilline der allgemeinen Formel I und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze können
bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der
daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen.
Erfindungsgemäss wurde nun ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch geschaffen,
dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II
B-CH-CO-NH-1—r"SV''CH3 II
COOH
oder Kondensationsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Carbony!verbindungen wie Aceton (USA-Patentschrift
Nr. 3 198 804) der allgemeinen Formel III
III
COOH oder Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder V
COO-Si^R1 y
^R
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B-CH-CONH
worin B und G die oben angegebene Bedeutung haben, und R10 , R11 und R1 z Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII, IX oder X
A-Z-W , N=C-N-Y-N=Z , R1-X-N-Y-N=Z ,
2 2
VI VII VIII
R1 -C-N-Y-N=Z , X N-Y-N=Z
ILi1 ^Q/
IX X
worin A, Q1 , Q2, R1 , R2, X, Y und Z die oben angegebene
Bedeutung haben und W Halogen, Azid oder eine Gruppe -N-Niedrigalkyl bedeutet, im Falle der Verwendung der Ver-
bindungen der allgemeinen Formeln II und III in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base,
im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien
Lösungsmitteln mit oder ohneZusatz einer Base bei einer
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Temperatur im Bereich von etwa -50°bis +5O0C zur Umsetzung
bringt,
Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen
Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie die Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium,
und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain,
Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin,
N-Methyl- und N-Aethylmorpholin, 1-Ephenamin,
Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin,
N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung
von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
Mit dem Ausdruck "Niedrigalkyl" sei in der vorliegenden
Erfindung sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Im
Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in "Diniedrigalkylamino" bezieht sich der Ausdruck "-niedrigalkyl-" nur auf
den Alkylteil der betreffenden Gruppe.
Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese der erfindungsgemässen Penicilline Verbindungen der allgemeinen
Formeln II oder III_und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen
Formel VI,VII, VIII,IX oder X um, so kann diese Reaktion
beispielsweise in Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie
Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Isopropanol durchführen.
Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen
zwischen 2,0 und 9,0. Die erfindungsgemässe Reaktion wird
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jedoch vorzugsweise in den pH-Bereichen zwischen 4,5 und 9,0 t ^r 2,0 - 3,0 durchgeführt.
Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, zum Beispiel Chloroform oder
Methylenchlorid unter Zusatz von vorzugsweise Triäthylamin, Diethylamin oder N-Aethylpiperidin durchzuführen. Weiterhin
läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Vasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z.B.
Aether, Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Isobutylmethylketon, ^ssigsäureäthylester, Benzol ausführen,
wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen
fc zwischen 4,5 und 9,0 oder z.B. 2,0 und 3,0 zu halten. Verwendet
man als Ausgangsmaterial für die Synthese Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V und setzt diese Substanz
mit Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII, IX oder X um, so muß man in wasser- und hydroxylgruppenfrei-
an Lösungsmitteln, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform,
Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid arbeiten. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig,
man kann dadurch jedoch in einzelnen Fällen die Ausbeute und Reinheit der Produkte verbessern. Der umgekehrte
Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre Amine, wie
Pyridin oder TriäthyLamin oder durch sterische Hinderung
|l sohweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin
sein. Die Zahl der brauchbaren Basen ist daher kaum begrenzt;.
W..e bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere
ocer niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich
Uter die dort angegebenen. Werte hinaus, werden in zunehmendem
Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute
Le A H 037 - 10 -
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vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen.
Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark,
daß Ausbeuteminderungen auftreten können. Es sind daher Reaktionstemperaturen im Bereich von -20°C bis +500C bevorzugt,
wobei eine Temperatur von etwa O0C bis +2O0C besonders
be vo rzugt ist.
Die Reaktionspartner können in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch
zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Ueberschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung
des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. Beispielsweise kann man die Reaktionspartner
der allgemeinen Formeln II oder III mit einem Ueberschuß von 0,1 bis 0,3-Moläquivalenten einsetzen und
dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII, IX oder X in dem wasserhaltigen
Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Ueberschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II oder III läßt
sich wegen der guten Löslichkeit in wäßriger Mineralsäure beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.
Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII, IX oder X
mit einem Ueberschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner
beispielsweise der allgemeinen Formeln II oder III besser ausgenutzt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen
Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII, IX oder X kompensiert.
Da die im Ueberschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII, IX oder X sich in Wasser
rasch in neutrale Verbindungen umwandeln, die sich leicht
entfernen lassen,
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wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.
Die Menge der verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt.
Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im
Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen
Formeln II oder III vorzugsweise 2 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen
Formeln IV oder V entweder gar keine Base oder vorzugsweise 1 Moläquivalent Base zugesetzt.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemässen Penicilline und ihrer Salze erfolgt
durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.
Die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten
Verbindungen der allgemeinen Formel II können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der
Seitenkette (: C *) in der D- = R-Form oder L- = S-Form vorkommen. Sie sind in der deutschen Patentschrift Nr.
1 156 078, in den USA-Patenten Nr. 3 342 677, 3 157 640,
2 985 648, 3 140 282, in dem Südafrikanischen Patent Nr.
\ &Ql?23Q>
sowie ( eine wasserfreie Form ) in dem USA-Patent Nr. 3 144 445 beschrieben. Alle Kristallformen und Konfigurationen
der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässe Reaktion
geeignet. Die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
III, IV oder V können bezüglich der Konfiguration am
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asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette(; C ) ebenfalls
in der D-= R-Form ode L- = S-Form vorkommen. Die Konfiguration
der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillansäure-Kerns in den Verbindungen der allgemeinen Formeln II,
III, IV und V sollen mit den entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopenicillansäure, die z.B. aus Penicillin-G
durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein.
Die Darstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V ist in dem
niederländischen Patent Nr. 68/18057 beschrieben.
Die Darstellung der als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
VI, VII, VIII, IX oder X ist in den Beispielen näher beschrieben.
Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft. In der folgender^
Tabelle 1 sind die in vitro Hemmwerte (MHK) in E/ml medium angegeben. Die Bestimmung erfolgte in flüssigem
Medium im Röhrchen-Reihenverdünnungstest, wobei die Ablesung nach 24-stündiger Bebrütung bei 370C erfolgte.
Die MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium
folgender Zusammensetzung benutzt:
ifähr-
Lab Lemco (OXOID) 10 g
Pepton (DIFCO) 10 g
NaCl 3 g
D(+) Dextrose (MERCK) 10 g
Puffer pH 7,4 1000 ml
x) 1 Mol Penicillin hat bekanntlich 5,9514 χ ΙΟ8 Ε
Le A U 037 - 13 -
3098 18/1169
Die den Penicillinen hier zugeordneten Nummern entsprechen den Nummern der Beispiele, in denen die Darstellung des
jeweiligen Penicillins beschrieben ist.
Das Wirkungsspektrum umfasst sowohl Gram-negative als auch Gram-positive Bakterien. Der besondere Vorteil der erfindungsgemässen
Penicilline liegt darin, dass sie sowohl in vitro als auch im Tierversuch gegen Ampicillin- und
Carbenicillin-resistente Bakterien aus der Gruppe Klebsiella-Aerobacter,
g^gen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente indolpositive Proteus- und Providencia-Bakterien,
gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente Escherichia ψ coli Stämme und gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente
Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens Bakterien wirksam sind.
Die zur Abtötung notwendigen Konzentrationen werden im Serum nach paranteraler Gabe erreicht. Die Tierversuchsergebnisse
für einige der erfindungsgemässen Penicilline
sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Die allgemein ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erreicht. Die erfindungsgemässen Penicilline sind gegen Magensäure stabil.
Einige der neuen Penicilline sind ausgezeichnet verträg-" lieh, was besonders deutlich gemacht wird durch die extrem
hohe Dosis, die bei der Maus bei intravenöser Gabe in die Schwanzvene komplikationslos vertragen wird (Tabelle 4).
Tabelle 1 gibt eine Reihe von minimalen Hemmkonzentrationen des Penicillins Nr. 4 (siehe Beispiel 4a) im Vergleich mit
Carbenicillin an.
Le A H 037 -H-
309818/1169
A'
| Minimale Hemmkonzen | Ln E/ml | |
| trationen ; | Carbeni | |
| Penicillin | cillin | |
| Nr. 4 | ||
| Bakterienart | 200 | |
| Pseudomonas Bonn | 16 - 32 | 100 |
| aeruginosa Walter | 8 ' | 100 |
| F 41 | 25 | 100 |
| E 27 500 | X2,5 | 100 |
| V 10 818 | 25 | 50 |
| V 10 797 1 |
12,5 | 100 |
| V 10 887 | 12,5 | 50 |
| V 10 900 | 12,5 | 25 |
| A | 12,5 | 100 |
| Klebsieila- 60 | <0,8 | 100 |
| Aerobacter 62 | 1,6 | 400 |
| 63 | 4- 16 | >400 |
| 69 | 1,6 | 400 |
| 70 | 3 | >400 |
| 1852 | >400 | >400 |
| K 10 | 4- 16 | 400 |
| 1871 | 6 | > 400 |
| 75 | 6 | 400 |
| aerogenes 418 | 3 | 1,6 |
| Escherichia 14 | <1 | 400 |
| coil A 261 | 32 - 64 | 12,5 |
| C 165 | 1-4 | 12,5 |
| 183/58 | 1-4 | — |
| B | (0,8 | 1,6 |
| B 94 | <0,8 | — |
| v5 B 5 | <0,8 |
Le A 14 057
- 15 309818/1169
| Bacillus Proteus | Minimale Hemmkonzen trationen in E/ml |
Carbeni cillin |
|
| Bakterienart | rettgeri Sp. | Penicillin Nr. 4 |
>400 |
| Escherichia T 7 | 1 050 824 mirabilis Sp. |
>400 >400 3 6 400 |
|
| coil T 20/2 1465 26/6 N S |
G. 605 1 235 morganii Sp. |
>400 | 12,5 |
| Serratia 2 | 932 1 102 vulgaris 1 017 |
>400 >400 <0,8 1,6 32 |
400 |
| marcescens 3 | 3 400 | 1,6 | 12,5 12,5 100 6 6 6 |
| 4 6 7 9 13 K |
12,5 | 6 | |
| Providencia 930 | 1,6 1,6 1,6 (0,8 <0,8 <0,8 |
3 3 |
|
| 933 945 |
< 0,8 | ||
| 12,5 <0,8 |
1,6 | ||
| >400 >400 1,6 |
|||
| 0,8 | . 1,6 400 3 3 |
||
| 400 >400 1,6 |
6 >800 3 |
||
| <0,4 3 1,6 3 |
|||
| 6 200 1,6 |
|||
| 6 |
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Bakterienart
Minimale Hemmkonzentrationen in E/ml
Penicillin
Nr. 4
Carbenicillin
Haemophilus 2 689 influenzae 2 718
2 786
2 788
2 684
0,25
0,1
0,06
0,5
0,1
1,6
0,8
1,6 (0,4
Streptococcus
faecalis
faecalis
8 709 8 711 8 698
12,5 3 1,6
200
100
Staphylococcus
aureus
aureus
BRL 1
133
P
SG
200 1
(0,8 <0,8
200 1
(0,8 (0,8
Tabelle 2 gibt die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte)
in E/ml einiger Penicilline der vorliegenden Erfindung gegen eine Reihe von Bakterienarten an:
Ie A 14 037
- 17 30981 8/1169
O CX) CX)
| Eseherichia coIi | 14 | A 261 | C 165 | 183/58 | Bakterienart | Prot. morg. 932 |
- | aerug | Klebsi K 10 |
ella 63 |
Staph. aur. 1756 E 133 |
Strept.faec. ATCC 9790 |
|
| Peni cillin Nr. ■ |
(0,8 | 400 | 3 | 3 | Prot. vulg. 1017 |
6 | Psdm. | Walter | 100 | 25 | 400 (0,8 | 25 | |
| 1 | <q,8 | 100 | 1,6 | 1,6 | 6 | 1,6 | Bonn | 50 | 50 | 12,5 | 200 (0,8 | 50 | |
| 2 | (1 | 256 | 4 | 4 | 6 | 8 | 25 | 25 | 16 | 16 | )256 4 | 64 | |
| (1 | 32-64 | 1-4 | 1-4 | 8 | 6 | 50 | 16 | 4-16 | 4-16 | 64-256 1 | 16-32 | ||
| L' | (1 | 256 | 4 | 4 | 1,6 | 32 | 16 | 8 | 32 | 16 | >256 (1 | 32 | |
| 5 | >256 | 4 | 4 | 4 | 64 | 16-32 | 32 | 16 | 32 | 64 (1 | 32 | ||
| 6 | <1 | >256 | 4 | (1 | 16 | 4 | 32 | 32 | 4 | 4 | 128 (1 | 16 | |
| 7 | 4 | >256 | 4 | 4 | 16 | 64 | 32 | 8 | 8 | 32 | 128 4 | 128 J^ | |
| 8 | <1 | )256 | 4 | 4 | 32 | 32 | 16 | 32 | 4 | 8 | )256 4 | 128 | |
| 9 | (1 | >256 | k | 4 | 32 | 4 | 32 | 32 | 8 | 8 | >256 4 | 128 | |
| IC | (1 | >256 | 4 | <1 | 8 | 8 | 64 | 256 | 4 | 4 | 64 (1 | 16 | |
| 11 | (1 | 64 | 4 | <1 | 16 | 8 | 64 | 16 | 4 | 8 | 256 (1 | 32 | |
| 12 | (1 | 128 | 4 | (1 | 4 | <1 | 32 | 32 | 4 | 8 | 128 (1 | 16 | |
| 13 | <1 | 128 | 4 | <1 | 4 | <1 | 32* | 16 | 4 | 4 | 128 (1 | 32 | |
| 14 | 4 | 16* | 32 | ||||||||||
| 32* | |||||||||||||
= Psdm. aerug. F 41
Le A 14 057
- 18 -
cn
CO cn
| Portsetzung | Escherichia coli | 14 | A 261 | C 165 | 183/58 | Bakterienart | Prot. | Psdm. | aerug. | Klebsiella | 63 | Staph. aur. | 133 | Strept.faec. |
| 4 | >256 | 8 | 16 | Prot. vulg. 1017 |
932 | Bonn | Walter | K 10 | — | 1756 E | — | ATCC 9790 | ||
| Peni- | 4 | )256 | 8 | 64 | 16 | 32 | — | __ | — | 64 | — | <1 | — | |
| cixiin Nr. |
<1 | 256 | 4 | <1 | 16 | 8 | 8* | 16 | 32 | 8 | 128 | <1 | 32 | |
| 19 | 0,8 | )400 | 6 | 200 | 4 | 4 | 32* | 32 | 8 | 100- 200 |
256 | <1 | 64 | |
| 20 | 1,6 | 400 | 12,5 | 12,5 | 400 | 200 | 200 | 100 - 200 |
400 | 1 | 12,5 . | |||
| 21 | 3 | 6 | 200 | 100 | >400 | 200 | ||||||||
| Ampi cillin |
||||||||||||||
| Carbeni cillin |
||||||||||||||
= Psdm. aerug. F
Le A U 037
Ol ISJ
co σ»
«Ο
Die Tabellen 1 und 2 geben die Ueberlegenheit der neuen Penicilline in ihrer in vitro-Wirkung gegenüber den Handelsprodukten
Ampicillin und Carbenicillin und dem aus der Patentliteratur als besonders gut wirksam bekannten
D-a-[(Imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium
wieder.
Die Tabelle 3 gibt die wirksame Dosis (ED50-Werte) an
intraperitoneal mit den angegebenen Bakterien infizierten Mäusen wieder. Daraus ergibt sich die Ueberlegenheit
der erfindungsgemäßen Penicilline im Tierversuch mit Gramnegativen Bakterien gegenüber Carbenicillin. Weiter geht
aus Tabelle 3 auch die gute Wirkung gegen Gram-positive Bakterien hervor.
Le A 14 057 - 20 -
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Tabelle 3 : Ergebnisse der Tierversuche mit der weißen Maus für einige der
erfindungsgemäßen Penicilline (ED30 bei subcutaner Behandlung in E/kg)
| 63 | Carbeni cillin |
χ 300.000 | χ 2.000 | Penicillin | 2 χ | Nr. | 000 | 2 | X | 4 | |
| 1871 | ) 2 | χ 500.000 | 1 | 2 | 1 | X | 40.000 | ||||
| Bakterienart | 1017 | > ι | χ 50.000 | 2 χ 60.000 | 2 χ | 40. | 000 | 2 | X | 350.000 | |
| Klebsieila | 932 | 2 | χ 75.000 | 2 | X | 25.000 | |||||
| Klebsiella | , Walter | 2 | χ 150.000 | 25 | 4 | X | 75.000 | ||||
| Prot.vulg. | . F 41 | 4 | χ 100.000 | 4 | X | 150.000 | |||||
| Prot.morg. | 4 | Propicillin | 25.000 | ||||||||
| Psdm.aerug | 133 | 2 | 2 χ | .000 | 2 | X | |||||
| Psdm.aerug | 2 χ 3.000 | 2.500 | |||||||||
| 4 | |||||||||||
| Staph.aur. |
Tabelle 4 gibt die extrem gute Verträglichkeit einiger
der erfindungsgemäßen Penicilline wieder.
| Penicillin - Nr. |
DL50 vene |
bei bei |
intravenöser Injektion in die Schwanz- der Maus in mg/kg |
.000 |
| 2 | > 3 | 000 | ||
| 4 | > 3 |
Le A 14 037
- 22 -
309818/ 1 169
Die verfahrensgemassen Penicilline können alleine oder in
Kombination mit einer' pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise
formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die zum Beispiel
zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typen von Tonerde u.s.w. enthalten können, oder in Form von Kapseln,
Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie
können ausserdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder
Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
Ferner können die verfahrensgemassen Penicilline durch
parenterale Applikation, z.B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht
werden. Im Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere
Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche
Lösungen zu bereiten, kann man zweckmässigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden. Bei
oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/Tag zweckmässig.
Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale
Behandlung kann man die verfahrensgemassen Penicilline als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.
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Das in den Beispielen verwendete α-Aminobenzylpenicillin
enthielt etwa 14 </o Wac.r er, man kann aber auch ebensogut
wasserfreies oc-Aminobenzylpenicillin /"Vergl. US-Patent
3 144 445_7 einsetzen.
Wo nicht ausdrücklich anders angegeben, ist mit "Ampicillin11
dasjenige oc-Aminobenzylpenicillin mit der D(-)- = R-Konfiguration
in der Seitenkette gemeint.
Der ß-Lactamgehalt wurde jodometrisch bestimmt. Alle.hier
beschriebenen Penicilline zeigten ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum.
Die Aufnahme der NMR-Spektren erfolgte in CD3OD-Losung,
die bei den Beispielen angegebenen Signale stimmen mit der jeweiligen Struktur überein; die Lage der Signale ist in
't-Werten angegeben.
Bei der Berechnung der Analysenwerte ist der Wassergehalt berücksichtigt.
Bei der Angabe: "Wirksamkeit im Tierversuch" bedeutet 1SL",
dass das betreffende Penicillin an der Maus bei subcutaner Anwendung gegen Pseudomonas aeruginosa F 41 wirksamer als
Carbenicillin ist, "B", dass es gegen Klebsiella 63 wirksamer als Carbenicillin ist, "C", dass es gegen Klebsißlla 63 wirksamer
als Cephalothin ist und 11D", dass es gegen Klebsiella
63 wirksamer als Cephalexin ist.
Die bei den Wirksamkeiten gegen bestimmte Bakterien angegebenen
Zahlen (E/ml) sind minimale Hemmkonzentrationen im Röhrchen-Reihenverdünnungstest nach 24-stündiger Bebrütung.
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3 0 9 8 1 8 / 1 1 G 9
A) D-a-/~( 3-Acetyl-iiuidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin£7-benzylpenicillin-Natrium:
CH3 -CO-NK^N-CONH-CH-CONH
W (R) J^-L^
COONa
17,5 Gew.Tie. Ampicillin wurden in 80 Seigern wässrigen Tetrahydrofuran
(l40 Vol.Tle.) suspendiert und tropfenweise unter Rühren bei 200C mit soviel Triäthylamin versetzt (ca. 6,3
Vol.Tle.), dass eben eine klare Lösung entstand und der pH-Wert sich zwischen 7,5 und 8,2 befand (Glaselektrode).
Man kühlte auf O0C und fügte unter Rühren nach und nach
portionsweise 7,6 Gew.TIe. 3-Acetyl-imidazolidin-2-on-lcarbonylchlorid
im Verlauf von 30 Min. zu, wobei durch gleichzeitig erfolgende ~Zugabe von Triäthylamin der pH-Wert
zwischen 7 und 8 gehalten wurde. Man rührte 10 Min. bei O0C und anschliessend so lange bei Raumtemperatur nach,
bis zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 7-8 keine Triäthylaminzugabe mehr erforderlich war. Nun wurden 150
Vol.Tle. Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur im Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Die
verbleibende wässrige Lösung schüttelte man einmal mit Essigester aus, überschichtete anschliessend mit 250 Vol.
TIn. frischem Essigester und säuerte unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH 1,5-2,0 an. Man trennte die
organische Phase ab, wusch zweimal mit je 50 Vol.TIn.
Wasser aus, und trocknete 1 Std. über wasserfreiem MgSO4
im Eisschrank. Nach Filtrieren versetzte man die Lösung des Penicillins mit etwa 45 Vol.TIn. einer 1 molaren Lösung
Le A U 037 - 25 -
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von Natrium-2-äthyl-hexanoat in methanolhaltigem Aether.
Das Gemisch wurde nun am Rotationsverdampfer bis zur öligen Konsistenz eingeengt, durch kräftiges Schütteln in der ausreichenden
Menge Methanol gelöst und unter heftigem Rühren in 500 VoI Tie. Aether rasch eingetropft, der 10 $ Methanol
enthielt. Man liess 30 Min. absitzen, dekantierte die
Lösung vom Niederschlag, schlämmte diesen noch einmal mit Aether auf, saugte ab und wusch mit wasserfreiem Aether
aus. Nach dem Trocknen über P2O3 im Vakuumexsiccator wurde
das Natriumsalz des Penicillins in Form eines weissen festen Stoffes erhalten.
Ausbeute:95 °/°
ß-Lactamgehalt: 84 $
ß-Lactamgehalt: 84 $
berechnet: C 48,3 H 4,9 N 12,8 S 5,8 gefunden: C 48,6 H(6,2) N 11,7 S 5,6
NMR-Signale bei ^= 2,3-2,7 (5 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2 H),
5?8 (1 H), 6,15 (4 H), 7,5 (3 H), 8,4
und 6,45 ppm (3 H).
Das Produkt zeigte im Elektropherogramm nur einen antibiotisch wirksamen Fleck.
w Wirksamkeit im Tierversuch: B und C Wirksamkeit gegen E. coli 183/58 : 3
Wirksamkeit gegen Prot.morg. 932 : 6 Wirksamkeit gegen Psdm.aerug.Bonn: 25 Wirksamkeit gegen Klebs. 63 : 25
IeA U 037 - 26 -
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B) 3-Acetyl~imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
O
CH3-CO-N^N-COCl
CH3-CO-N^N-COCl
20 Gew.Tie. N-Acetyl-imidazolidon-2 wurden im Gemisch mit
25 Gew.Tin. Triäthylamin und 150 Vol.TIn. trockenem
Benzol vorgelegt und im Verlauf von 30 Min. unter Rühren "bei Raumtemperatur m:t 27 Gew.TIn. Trtoethylchlorsilan in
40 Vol.TIn. Benzol tropfenweise versetzt. Unter Feuchtigkeitsausschluss
kochte man anschliessend 18 Std. am Rückfluss, filtrierte nach dem Abkühlen vom ausgefallenen
Triäthylaminhydrochlorxd (22 Gew. TIe. = 100 #), das sorgfältig
mit trockenem Benzol ausgewaschen wurde. Die so erhaltene Benzollösung wurde bei 50C mit der Lösung von
17 Gew.TIn. Phosgen in 50 Vol.TIn. Benzol versetzt und über
Nacht bei 5°C stehengelassen. Anschliessend zog man das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknete den Rückstand an
der Oelpumpe. Es wurde aus Aceton/Pentan-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: 81 % Fp = 104°C
berechnet: C 37,7 H 3,7 Cl 18,6 N 14,7 gefunden: C 39,3 H 4,3 Cl 17,7 N 14,7
IR-Banden bei 1798, 1740, 1690 und 1660 cm""1.
NMR-Signale bei f= 5,65 - 6,3 (4 H) und 7,45 ppm (3 H).
Das Produkt enthielt nach dem NMR-Spektrum noch 5-10 %
N-Acetyl-imidazolon, was jedoch bei der Umsetzung mit
Le A 14 057 - 27 -
3 0 9 8 I (? / 1 1 ü 9
Ampicillin (Beispiel 1 A) nicht stört. C) N-Acetyl-imidazolidon-2
O
CH3 CO-nAnH
CH3 CO-nAnH
Zur Suspension von 25,8 Gew.TIn. Imidazolon-2 in 350 Vol.
TIn. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man im Verlauf von 60 Min. bei 00C 23,6 Gew.TIe. Acetylchlorid in 100 Vol.
TIn. Tetrahydrofuran. Es wurde 3 Std. bei Raumtemperatur ^ gerührt, anschliessend eine Zeitlang trockene Luft durch
die Lösung geblasen, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus siedendem Nitromethan umkristallisiert
.
Ausbeute: 52 fi Fp = 188:C
berechnet: C 46,9 H 6,9 N 21,9 gefunden : C 47,0 H 6,2 N 22,5
IR-Banden bei 3230, 1730 und 1640 cm"*1.
NMR-Signale bei V= 6,2 (2 H), 6,5 (2 H) und 7,6 ppm (3 H).
A) D-a-/"(3-Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino_7-benzylpenicillin-Natrium:
Ϊ (R)
CH3 -NH-CO-N^N-CONH-CH-CONH
Le A U 037 - 28 -
3 0 9 8 18/1 100
Dieses Penicillin wurde in der bei Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 6.5 Gew.TIn. l-(N-Methyl-N-trimethylsilyl-aminocarbonyl)-imidazolidon-2
und 14 Gew.TIn. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 27 1°
ß-Lactamgehalt: 83 ^
ß-Lactamgehalt: 83 ^
berechnet: C 46,5 H 4,9 N 14,8 S 5,6 gefunden: C 46,0 H 5,6 N 14,0 S 5,2
IR-Banden bei 3330, 1765, 1722, 1672 und 1266 cm
NMR-Signale bei t= 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H),
5,85 (1 H), 6,25 (4 H), 7,15 (3 H), 8,45 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B, C und D. Wirksamkeit gegen E. coli 183/58 : 1.6
Wirksamkeit gegen Prot.morg. 932 : 1.6 Wirksamkeit gegen Psdm.aerug.Walter: 25
Wirksamkeit gegen Klebsiella 63 : 12
B) 3-(N-Methyl-N-trimethylsilyl-aminocarbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
0 CH3 -N-CO-N^N-COCl
Die Suspension von 7.1 Gew.TIn. N-Methylaminocarbonylimidazolidon-2
in 150 Vol.TIn. Benzol und 12 Gew.TIn.
Triäthylamin wurde im Verlauf von 30 Min. tropfenweise
unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur mit 13 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan versetzt und anschliessend
24 Std. am Rückfluss gehalten. Anschliessend kühlte
Le A U 037 - 29 -
3 0 9 8 18/1169
man ab, saugte vom Triätliylaminhydrochlorid ab, wusch mit Benzol aus und verset. te mit 5 Gew.TIn. Phosgen in 20 Vol.
TIn. Benzol. Man liess im Kühlschrank über Nacht stehen,
zog das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknete an der Oelpumpe. Der Rückstand wurde mit einem l:l-Gemisch aus
Benzol und Pentan aufgeschlämmt und abgesaugt, das FiItrat
zur Trockne eingedampft, mit trockenem Aether aufgeschlämmt
und wieder abgesaugt. Das so erhaltene Filtrat kühlte man in Eis für etwa 1 Std., saugte wieder vom ausgefallenen
Niederschlag ab und dampfte die erhaltene Lösung zur Trockne ein. Man trocknete die halbfeste Masse an der Oelpumpe.
" Die so erhaltene Substanz bestand nach dem NMR-Spektrum aus
einem 3:1-Gemisch' aus l-Methylaminocarbonylimidazolidon-2
(NMR-Signale bei 6,1, 6,5 und 7,15T) und 3-(N-Methyl-N-trimethylsilylamino-carbonyl)-imidazolidin~2-on-l-carbonylchlorid
(NMR-Signale bei 6,0, 7,0 und 9.7 ppm), das sich mit Ampicillin zum entsprechenden Penicillin umsetzen liess.
(Beispiel 2 A).
C) N-(Methylaminocarbonyl)-imidazolidin-2-on:
CH3 NH-CO-N^SMi
ψ Zur Lösung von 20 Vol.TIn, einer 50 ^igen wässrigen Methy.laminlösung
in 50 Vol.TIn. Tetrahydrofuran, die mit konzentrierter
Salzsäure auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt worden war, fügte man unter Eiskühlung portionsweise 14,9
Gew.TIe. N-Chlorcarbonylimidazolidon-2 zu und hielt dabei
einen. pH-Wert von 8,5 durch gleichzeitige Zugabe von Triäthylamin
aufrecht. Anschliessend rührte man so lange nach,
Le A U 057 - 30 -
3 0 9 8 1 8 / 11 6 .j
bis sich der pH-Wert auch ohne Triäthylaminzugabe 15 Min. nicht mehr verändert Latte. Man stellte durch HCl-Zugabe
einen pH-Wert von 6,5 ein und zog das Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Man saugte ab, wusch mit wenig Eiswasser aus
und kristallisierte aus Methanol um.
Ausbeute: 72 <$>
Fp. = 1980C.
berechnet: C 41,9 H 6,3 N 29,4
gefunden: C 41,7 H 6,5 N 30,2
gefunden: C 41,7 H 6,5 N 30,2
IR-Banden bei 3220, 1728 und 1645 cm"1. NMR-Signale bei ^= 2,0 (l H), 2,5 (1 H), 6,2 (2 H), 6,6 (2H)
und 7,2 ppm (3 H).
A) D-a-/""(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino_7-benzylpenicillin-Natrium:
0 (R)
CH3 O-CO-N^N-CO-NH-CH-CONH-
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 7,8 Gew.TIn. 3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid
und 17,5 Gew.TIn. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute : 97 $
ß-Lactamgehalt: 87 5&
ß-Lactamgehalt: 87 5&
berechnet: C 48,8 H 4,4 N 12,9 S 5,9 gefunden: C 48,6 11(6,7) N 11,0 S 5,5
Le A H 057 - 31 -
3 (J 9 3 1 M ,·
IR-Banden bei 3300, 1775, 1740, 1667, l605 und 1262 cm"1
NMR-Signale bei <£ = 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (l H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,15 (3 H), 6,0-6,3 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
Das Produkt zeigt im Elektropherogramm nur einen antibio tisch wirksamen Fleck.
Wirksamkeit im Tierversuch: B und C. Wirksamkeit gegen E. ooli 183/58: 4
Wirksamkeit gegen Prot. morg. 932: 8 Wirksamkeit gegen Psdm.aerug. Walter:16
Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10 :
B) 3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid
0 CH3 O-CO-N^N-COCl
Dieses Carbaminsaurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 8 Gew.TIn. N-Methoxycarbonyl~
imidazolidon-2, 9,7 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan, 9 Gew. TIn. Triäthylamin und 6,2 Gew.TIn. Phosgen hergestellt.
imidazolidon-2, 9,7 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan, 9 Gew. TIn. Triäthylamin und 6,2 Gew.TIn. Phosgen hergestellt.
Ausbeute: 72 fo Fp. = 1290C
berechnet: C 34,8 H 3,4 Cl 17,2 N 13,6 gefunden: C 34,8 H 3,4 Cl 17,1 N 13,6
IR-Banden bei 1820, 1737, 1690 und 1260 cm"1. NMR-Signale bei ^= 5,7-6,3 (4 H) und 6,1 ppm (3 H).
Ίλ A U 037 - 32 -
3098 18/1169
C) N-Methoxycarbonyl-imidazolidon-2
O CH3 O-CO-N^NH
14,9 Gew.TIe. N-Chlorcarbonyl-imid.azolidon-2 wurden in
70 Vol.TIe. eiskaltes Methanol eingetragen und 1 Std.
bei Raumtemperatur, anschiiessend 1 Std. bei 40-500C
gerührt. Nach Abziehen des überschüssigen Methanols wurde aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 55 % Fp. = 1850C
berechnet: C 41,6 H 5,5 N 19,4 gefunden; C 41,8 H 4,8 N 19,2
IR-Banden bei 3320, 1745 und 1670 cm"1.
Beispiel 4
nylamin£7-benzylpenicillin-Natrium
0 (R) CH3 -SO2 -N^-N-CONH-CH-CONH-
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 5,1 Gew.TIn. 3-Methylsulfonyl-imidazolicliri-2~on~
1-carbonylchlorid und 9,3 Gew.TIn. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute,·» > 90 $
ß-Lactamgehalt: 81 fo
ß-Lactamgehalt: 81 fo
Le A 14 037 - 33 -
3 0 9 :? 1 S / 1 1 8
berechnet: C 42,7 H 4,6 N 11,8 S 10,8 gefunden: C 42,7 H .,4 N 11,6 S 11,4
IR-Banden bei 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 und
1174 cm"1.
NMR-Signale bei V= 2,3-2,7 (5 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 5,8-6^2 (4 H), 6,65 (3 H),
8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A, B, C und D Wirksamkeit gegen E.coli A 261 : 32-64
Wirksamkeit gegen E.coli 183/58 : 1-4 Wirksamkeit gegen Proteus 1017 : 1,6
Wirksamkeit gegen Psdm. aerug.Walter: 4-16
Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10 : 4-16
B) l-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-imidazolidone2):
CH3 SO2 -N^ti-COCl
16,4 Gew.TIe. l-Methylsulfonyl-imidazolidon(2) wurden in
Dioxan 3 Tage mit 27 Gew.Tin. Trimethylchlorsilan und 20
Gew.TIn. Triäthylamin gekocht. Man filtrierte vom ausgefallenen
Triäthylaminhydrochlorid, versetzte mit 11 Gew.
TIn. Phosgen und liess über Nacht bei Raumtemperatur
stehen. Anschliessend wurde ^ur Trockne eingedampft und
auii siedendem Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 70 °/o.
Fp. -- 178°.
stehen. Anschliessend wurde ^ur Trockne eingedampft und
auii siedendem Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 70 °/o.
Fp. -- 178°.
berechnet: C 26,5 H 3,1 Cl 15,7 N 12,4 S 14,1
gefunden: C 27,2 H 3,4 Cl 15,3 N 12,0 S 14,1
A,14.QjV - 34 -
BAD ORIGINAL
18/1169
NMR-Signale belt' = 5,6-6,2 (4 H) und 6,6 ppm (3 H).
IR-Banden bei 3010, Iöü7, 1721, I36O, 1165, 984 und 742 cm"1
Das gleiche Produkt lässt sich auch gut aus 1-Methylsulfonylimidazolon(2)
und überschüssigem Phosgen in Methylenchlorid herstellen.
C) N-Methylsulfonyl-imidazolidon-2:
3aN
Zur Suspension τοη 43 öew.fln. peidaeolidon-2 in 400 Vol.
fin. trocken·» letrafcydrofuran tropft· aan bei Raustenpe~
ratur 63 δ·ν.Τ1·. lfethanaulfochlorid, rührt· 1 Std. "bei
30-4O0C und erhitst· dann 1 Std. aa Rückfluss. Anechli«ß«nd
destilliert· man Um Löeungeeittel i.Y. ab und hielt
1 Std. bei 6O0C an der Oelpuepe. Der Rückstand wurde aus
waraea Aceton uakristallisiert.
Ausbeute: 25 $> Fp. 193°C
berechnet: C 29,3 H 4,9 N 17,1 S 19,5 gefunden: C 29,0 H 5,0 N 17,2 S 19,6
IR-Banden bei 3250, 3115, 1715, 1350 und 1160 cm*"1.
NMR-Signale bei T= 2,4 (1 H), 6,2 (2 H), 6,5 (2 H) und
6,8 ppm (3 H).
Le A 14 037 - 75 -
3098 18/1169
Vorschrift 2
Zur Suspension von 43 Gew. TIn. Imidazolidon-2 in 300 Vol.
TIn. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man im Verlauf von 30 Min. unter Rühren 80 Gew. TIe. Methansulfochlorid und
anschliessend 56 Gew.TIe. Triäthylamin, so dass die Innentemperatur bei 35-400C lag. Man rührte 2 Stdn. bei
450C nach, zog dann im Vakuum das Lösungsmittel ab,
extrahierte den verbleibenden Rückstand zweimal mit je 150 Vol.TIn. Chloroform und kristallisierte die verbleibenden
Kristalle aus Methanol um.
Ausbeute: 49 i°. Das Produkt stimmt nach Fp. und IR-Spektrum
mit dem oben beschriebenen N-Methylsulfonylimidazolidon-2
überein.
A) D-a-/~(3-Aminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino__7-t>enzylpenicillin-Natrium:
H2 N-CO-N-^N-CONH-CH-CO-NH
16,2 Gew.TIe. Ampicillin wurden in 170 Vol.TIn. Methylenchlorid
mit 10 Gew.TIn. Triäthylamin und 20 Gew.TIn. wasserfreiem
Natriumsulfat 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend saugte man ab und versetzte die so erhaltene
Lösung bei O0C mit der Suspension von 11 Gew.TIn. 3-Aminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid
in 30 Vol.TIn. Methylenchlorid. Man rührte 1 Std. bei O0C und 1 Std. bei
Le A 14 037 - 36 -
309818/1 169
Raumtemperatur, goss in 200 Vol.Tie. Wasser ein, stellte
pH=7 ein und zog das h-thylenchlorid i.V. ab. Die so
erhaltene wässrige Lösung wurde einmal mit 100 Vol.TIn.
Essigester extrahiert, mit 300 Vol.TIn. frischem Essigester überschichtet und unter Eiskühlung mit verdünnter
Salzsäure auf pH = 1,5-2,0 gestellt. Der ausgefallene in Essigester relativ schwerlösliche Niederschlag, bestehend
aus der etwas verunreinigten freien Säure des Penicillins wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man trennte nun
die organische Phase /om Wasser ab, wusch einmal mit Wasser, trocknete über MgSO4 und erhielt wie im Beispiel IA beschrie
ben nach Zugabe von Natrium-2-äthylhexanoat das Penicillin
in Form seines Natriumsalzes.
Ausbeute: 25 %
ß-Lactamgehalt: 76 $
ß-Lactamgehalt: 76 $
berechnet: C 45,5 H 4,7 N 15,2 S 5,8 gefunden: C 45,6 H 6,0 N 13,7 S 5,6
IR-Banden bei 3300, 1760, 1725, 1670 und 1275 cm"1.
NMR-Signale bei T= 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 8,4 (3 H) und
8,5 ppm (3 H).
Die in 37 % Ausbeute erhaltene freie Penicillinsäure zeigte
einen ß-Lactamgehalt von 65 # und hatte nach Analyse und Spektren die richtige Struktur.
Ie A U 037 - 37.-
30981 3/1169
Wirksamkeit im Tierversuch: B, C und D. Wirksamkeit gegen E.coli 183/58: 4
Wirksamkeit gegen Proteus 1017 ϊ 4 Wirksamkeit gegen Psdm.aerug.Walter: 32
Wirksamkeit gegen Klebsiella 63: 16
B) 3-Aminocarbonyl-imidazolidin-2-on-i-carbonylchlorid;
H2N-CO-N-^N-COCl
Das Gemisch aus 7,7 Gew.TIn. N-Aminocarbonyl-imidazolidon-2,
16,3 Gew.TIn. Trimethvlchlorsilan. 15 Gew. TIn. Triäthyl-
aain und 100 Tel.fin.' Benzol wurd· in der i« Beispiel 2 B
beschriebenen Weise eueret in die Silylverbindung und anschließend mit 6 Gew.TIn. Phosgen in Aas Carbaainsäurechlorid
überführt.
Ausbeute: 11,6 Gew.TIe.
IR-Banden bei 3400, 3300, 2950, 2895, 1795 und 1600 cm"1.
C) N-Aminocarbonyl-imidazolidon-2
H2N-CO-N-^NH W
29,7 Gew.TIe. N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 wurden bei
pH = 8,5 mit 20 Vol. TIn. einer 25 %igen wässrigen NH3-Lösung
in 80 ^igem wässrigem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur
umgesetzt. Wach Abziehen des Tetrahydrofurans im
Vakuum wurde vom ausgefallenden Produkt abgesaugt und dieses
Le A H 037 - 3P -
3 0 9 3 18'1I69
«ι
mit wenig Eiswasser gewaschen. Ausbeute nach Trocknen über
PjjO5 im Exsiccator: 6k ^. Fp = 2000Q .
berechnet: C 37,2 H 5,4 N 32,6 gefunden: C 37,7 H 5,3 N 33,2
IR-Banden bei 3345, 3260, 3200, 1740, 1677 und 1590 cm"1.
Aus dem zur Trockne eingedampften Filtrat der Hauptfällung Hessen sich durch Auskochen mit mehreren Portionen Aceton
nochmals 12 <$> des Produkts gewinnen (Fp = 199°C, IR-Banden
wie bei der Hauptmenge).
A) D-a-/"(3-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium:
CH
3^N
3^N
COONa
Dieses Penicillin wurde in der bei Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 7,1 Gew.TIn. 3-Dimethylaminocarbonylimidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid
und 13 Gew.TIn.
Ampicillin hergestellt.
Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 76 fo
ß-Lactamgehalt: 93 5°
ß-Lactamgehalt: 93 5°
berechnet: C 47,9 H 5,1 N 14,6 S 5,5 gefunden: C 48,1 H 5,7 N 14,0 S 6,1
Le A 14 037 - 39 -
3098 18/1169
HrO
IR-Banden bei 3290, 1760, 1722, 1662, 1600 und 1260 cm""1.
NMR-Signale bei C» 2,4-2,75 (5 H), 4,4 (1 H), 4,53 (2 H),
5,8 (1 H), 6,2 (4 H)., 7,0 (6 H), 8,43 (3 H) lind 8,5 ppm (3 H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B, C und D. Wirksamkeit gegen E.coli 183/58: 4
Wirksamkeit gegen Proteus 1017 ! 16 Wirksamkeit gegen Psdm.aerug. Walter:
Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10: 16
B) 3-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonyl-Chlorid:
^N-CO-N
CH3 \
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 6 Gew.TIn. N-Dimethylaminocarbonyl
imidazolidon-2 hergestellt. Kristalline Substanz.
Ausbeute: 93 $
berechnet: C 38,3 H 4,6 Cl 16,2 N 19,1 fc gefunden: C 38,8 H 5,0 Cl 16,4 N(17,3)
IR-Banden bei 2930, 1800, 1758, 1720 und 1675 cm"1.
Le A U 037 - 40 -
309818/1169
C) N-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidon-2
Das Gemisch aus 50 Vol.Tin. einer 50 %igen wässrigen
Dirnethylaminlösung und 70 Vol.TIn. Tetrahydrofuran wurde mit
5 η Salzsäure auf pH = 8 eingestellt. Dazu fügte man nach und nach unter Rühren und Eiskühlung 14,9 Gew.TIe,-N-Chlorcarbonyl-imidazolidon^
und hielt den pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe weiterer Dirnethylaminlösung aufrecht.
Es wurde bis zur pH-Konstanz nachgerührt, dann das Tetrahydrofuran abgezogen, mit Kochsalz gesättigt und mit Essigester
mehrfach extrahiert. Man wusch die organische Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknete über MgSO4,
filtrierte und dampfte das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und im Vakuumexsiccator
über P2O3 getrocknet.
Ausbeute: 36 ?έ Fp = 1350C
berechnet: C 45,9 H 6,4 N 26,8 gefunden: C 45,9 H 6,8 N 27,1
IR-Banden bei 3280, 1740, 1715 und 1660 cm"1.
Le A 14 037 - 41 -
309818/1169
A) D-a-/""(3-i-Propyloxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)
carbonylamino__7-benzylpenic illin-Natr ium:
J? (R)
CH-O-CO-If^N-CONH-CH-CONHιf \
V_/ Χ LlL /\ CH
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 6,3 Gew.Tin. 3-(i-Propyloxycarbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid
und 10,9 Gew.TIn. Ampicillin hergestellt .
| Ausbeute : | : C 49, | 85 | * | 5 | ,1 | N | 11, | 9 | S | 5 | ,5 |
| : 62 96 | C 49, | 1 | H | 6 | ,2 | N | 11, | 6 | S | 5 | ,6 |
| ß-Lactamgehalt: | 2 | H | |||||||||
| berechnet; | |||||||||||
| gefunden: |
IR-Banden bei 3300, 1765, 1665, l600 und 126o cm"1.
NMR-Signale bei T= 2,3-2,8 (5 H), 4,3 (l H), 4,5 (2 H),
4,5-5,1 (1 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,4 (6 H) und 8,6 ppm (6 H). "
Wirksamkeit im Tierversuch: B, C und D. Wirksamkeit gegen E.coli 183/58:
<1 Wirksamkeit gegen Proteus morg.932: 4 Wirksamkeit gegen Psdm. aerug.Walter:8
Wirksamkeit gegen Klebsieila K 10 : 4
Le A U 037 - 42 -
3098 18/1169
2152987
B) 3-(i-Propyloxycarbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
\ 9
"XH-O-CO-IfNl-COCl
IfNl
\_y
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B
"beschriebenen Weise aus 11 Gew.TIn. N-i-Propyloxycarbonylimidazolidon-2,
13,5 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan und 7 Gew.TIn. Phosgen hergestellt. Umkristallisation aus
Aceton/Pentan.
Ausbeute: 6,8 Gew.Tie. Fp. = 98-1020C,
Nach dem NMR-Spektrum und der Analyse bestand die Substanz
aus 65 i° Endprodukt und 35 # Ausgangsmaterial, was sich
aber bei der Umsetzung zum Penicillin nicht als störend erwies.
berechnet für 65 % Endprodukt und 35 i» Ausgangsmaterialϊ
C 43,7 H 5,5 Cl 9,9 N 13,5 gefunden: C 44,3 H 5,5 Cl 10,1 N 14,5
IR-Banden bei 3220, 1820, 1760, 1740, 1695 und 1685 cm"1.
NMR-Signale bei T= 4,85, 6,1 und 8,6 ppm (Endprodukt)
und bei *t= 4,9, 6,4 und 8,7 ppm (Ausgangsmaterial)
Le A 14 037 - 43 -
3098 18/1169
C) N-(i-Propyloxycarbonyl)-imidazolidon-2
Ji H-O-CO-IT^NH
14,9 Gew.Tie. N-Chlorcarbonylimidazolidon-2 wurden in
100 Vol.TIn. i-Propanol und 100 Vol.TIn. Dioxan 3 Ötd.
auf 50°C erwärmt. Nach Abziehen des Lösungsmittels kristallisierte man aus Aceton um.
Ausbeute: 67 5^ Fp = 860C
" IR-Banden bei 3320, 1764 und 1670 cm"1.
NMR-Signale bei 1TL 5,05 (1 H), 5,7-6,75 (5 H) und
8,75 ppm (6 H).
A) D-a-/"~( 3-Pyrrolidyl-N-carbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl )
carbonylamino__7-benzylpenic illin-Natr ium:
CCX)Na
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 8 Gew.TIn. 3-Pyrrolidyl-N-carbonyl-imidazolidin-2-on-lTcarbonylcnlorid
und 13,2 Gew.TIn. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 82 $>
ß-Lactamgehalt: 95 %
ß-Lactamgehalt: 95 %
Le A U 037 - 44 -
309818/1 169
berechnet: C 49,2 H 5,3 N 13,8 gefunden: C 49,3 H(M) N 13,4
IR-Banden bei 3290, 1760, 1720, 1655, 1600 und 1250 cm""1.
NMR-Signale bei T= 2,4-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H),
5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 6,3-6,6 (4 H), 7,9-8,3 (4 H), 8,45 (3 H) und 8,5 ppm(3 H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A, B und C Wirksamkeit gegen E.ooli 183/58:
Wirksamkeit gegen Proteus 1017: Wirksamkeit gegen Psdm.aerug.Walter:
Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10:
B) 3-(Pyrrolidyl-N-carbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
-co-n^n-coci
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B
beschriebenen Weise aus 9,2 Gew.TIn. N-(Pyrrolidyl-N-carbonyl)-imidazolidon-2,
13,6 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan und 5,6 Gew.TIn. Phosgen hergestellt.
Umkristallisation aus Aceton/Aether.
Ausbeute: 1. Fraktion vom Fp. = 1250C : 71 ρ
2. Fraktion vom Fp. = 120-1220C : 25
1. Fraktion:
berechnet: C 44,0 H 4,9 Cl 14,5 N 17,1 gefunden: C 44,1 H 5,3 Cl 15,0 N 16,8
IR-Banden bei 1795, 1755, 1725 und 1660 cm"1
le A U 037 - 45 -
3098 T 8/116
C) N-(Pyrrolidyl-N-carbonyl)-imidazolidon-2:
O ΕΟ-ϊΛίΗ
\_y
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 6 C beschriebenen Weise aus N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 und Pyrrolidin
hergestellt.
Ausbeute: 56 $ Fp = 1550C
berechnet: C 52,3 H 7,1 N 22,9
gefunden: C 51,5 H 7,0 N 22,6
gefunden: C 51,5 H 7,0 N 22,6
IR-Banden bei 3240, 1720, 1698, 1647 und 1620 cm"1.
NMR-Signale bei ^= 6,0-6,8 (8 H) und 8,0-8,3 (4 H).
A) D-a-/~(3-Piperidyl-N-carbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino__7-benzylpenicillin-Natrium:
-CONH-CH-CONH
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 5,0 Gew.TIn. 3-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidin
2-on-l-carbonylchiorid und 7,6 Gew.Tin. Ampicillin hergestellt.
Le A U 037 - 46 -
3098 18/1169
Ausbeute: 92 $
ß-Lactamgehalt: 94 $
ß-Lactamgehalt: 94 $
berechnet: C 51,0 H 5,4 N 13,7 S 5,2 gefunden: C 50,7 H(6,8) N 13,5 S 5,7
IR-Banden bei 3295, 3050, 1765, 1725, 1667, 1608 und
NMR-Signale bei 1C= 2,3-2,7 (5 H), 4,3 (1 H), 4,65 (2 H),
5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 6,3-6,6 (4 H) und 8,1-8,5 ppm (12 H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B und C
Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 4
Wirksamkeit gegen Proteus 1071 : 32
Wirksamkeit gegen Psdm.aerug. Walter: 32
Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10: 4
B) 3-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 15,7 Gew.Tin. N-(Piperidyl-N-carbonyl
)-imidazolidon-2, 21,7 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan und 8,4 Gew.TIn. Phosgen hergestellt.
Umkristallisation aus Aceton/Aether.
Ausbeute: 1. Fraktion vom Fp. = 1170C : 27,5 %
2. Fraktion vom Fp. = 1120C : 49 $
Le A 14 037 - 47 -
309818/1169
1. Fraktion:
berechnet: C 46,3 H 5,4- Cl 13,7 N 16,2
gefunden: C 46,3 H 5,8 Cl 14,6 N 15,8
IR-Banden bei 3060, 1793, 1710, 1659 und 1234 cm""1.
C) N-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidon-2:
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 6 C beschriebenen Weise aus N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 und Piperidin
hergestellt.
Umkristallisation aus Nitromethan.
Ausbeute 85 $> Fp. = 1870C
berechnet: C 54,8 H 7,6 N 21,3 gefundenj C 55,2 H 7,8 N 20,3
IR-Banden bei 3240, 1710, 1675 und 1640 cm"1.
NMR-Signale bei £= 6,0-7,0 (8 H) und 8,0-8,6 ppm (6 H).
A) D-oc-/~(3~Phenylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino__7-t>enzylpenicillin-Natrium:
"Vnh-co-nAn-conh-ch-conh
OONa
Le A 14 037 - 48 -
3098 18/1169
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aub 2,4 Gew.TIn. 3-(Phenylaminocarbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid
und 4,4 Gew. TIn. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 54 i>
ß-Lactamgehalt: 86 %
ß-Lactamgehalt: 86 %
berechnet: C 50,9 H 4,9 N 13,2 S 5,0 gefunden: C 51,3 H 5,5 N 12,2 S 5,2
IR-Banden bei 3390, 3290, 1782, 1720, 1678 und 1598 cm"1.
NMR-Signale bei T= 2,3-3,0 (10 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,4 (3 H) und
8,5 ppm (3 H).
Wirksamkeit im Tierversuch:B und C.
Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 4
Wirksamkeit gegen Proteus morg. 932: 4
Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10 : 8
B) 3-(Phenylaminocarbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
"Vnh-co-^n-coci
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 15,0 Gew.TIn. N-Phenylaminocarbonyl
imidazolidon-2, 15,8 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan und
7,2 Gew.TIn. Phosgen hergestellt.
Umkristallisation aus Aceton/Pentan.
Umkristallisation aus Aceton/Pentan.
Le A U 037 - 49 -
3098 18/1169
SO
Ausbeute: 12 56 Fp. = 198-2000C.
Eine Nachfällung von 8,3 Gew.TIn. war erheblich unreiner.
IR-Banden bei 3240, 1785, 1715, 1690 und 1598 cm"1.
C) N-Phenylaminocarbonyl-imidazolidon-g:
10,2 Gew.Tie. Anilin wurden in 120 Vol.TIn. 80 %igem
wässrigen Tetrahydrofuran bei pH = 8 vorgelegt und bei Raumtemperatur portionsweise unter Rühren mit 14,9 Gew.
TIn. N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 versetzt, wobei man
den pH-Wert durch gleichzeitige Triäthylaminzugabe bei
7-8 hielt. Man rührte bis zur pH-Konstanz nach, gab 80 Vol.TIe. Wasser zu, zog das Tetrahydrofuran im Vakuum
ab, stellte auf pH = 2,5 ein, und filtrierte nach einstündigem Stehen im Eisbad das ausgefallene Produkt ab.
Man wusch mit Eiswasser und trocknete über P2O5 im Vakuumexsiccator.
Ausbeute: 91 # Fp. = 164°C
Umkristallisation aus Aceton ergab in einer Ausbeute von
78 i> ein Produkt, das ebenfalls bei 164°C schmolz.
berechnet: C 58,5 H 5,4 N 20,5 gefunden: C 59,0 H 5,4 N 20,7
IR-Banden bei 3275, 3090, 1735-1715, 1658, 1616 und 1600 cm"1.
Le A U 037 - 50 -
30981 8/1169
Beispiel 11 &4
A) D-a-i/f"(3-Plienoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino__7-benzylp
eni c ill in-Na tr ium:
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 5 Gew.TIn. 3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid
und 8,1 Gew.TIn. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 42 c/o
ß-Lactamgehalt: 88 °/o (aufgrund des analytischen Craig-
Verteilungsehromatogramms bestimmt).
berechnet: C 53,7 H 4,3 N 11,6 S 5,3
gefunden: C 53,5 H(5,8) N 11,1 S 5,4
IR-Banden bei 3300, 3050, 1775, 1740 (Schulter), I67O,
1600 und 1198 cm"1.
NMR-Signale bei ti= 2,3-2,9 (10 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,05 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B und C.
Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: <1
Wirksamkeit gegen Prot.morg.932: 8
Wirksamkeit gegen Psdm.aerug.Walter: 16
Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10 : 4
le A 14 037 - 51 -
3098 18/1169
B) 3~Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
V^
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 11 Gew.TIn. N-Phenoxycarbonylimidazolidon-2,
11,7 Gew.Tin. Trimethylchlorsilan und 5,3 Gew.TIn. Phosgen hergestellt.
Umkristallisation aus Aceton/Pentan.
Ausbeute: 21 $> Fp. ca. 1300C
IR-Banden bei 1780, 1758, 1682 und 159^ cm"1.
C) N-Phenoxycarbonyl-imidazolidon-2;
12,7 Gew.TIe. Natriumphenolat wurden in 120 Vol.TIn.
80 %igem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf
pH = 8 eingestellt. 14,9 Gew.Tie. N-Chlorcarbonylimidazolidon-2
trug man nun unter Rühren ein, wobei der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von Triethylamin
auf 8 konstant gehalten wurde. Man rührte so lange nach bis auch ohne Zugabe von Triäthylamin der pH konstant
blieb. Nun fügte man 100 Vol.TIe. Wasser zu, zog das
Tetrahydrofuran im Vakuum ab, stellte mit Natronlauge pH = 10 ein und extrahierte die Lösung mit Essigester.
Le k U 037 -. 52 -
309818/1169
Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingedampft, an der Oelpumpe bei 600C
1 Std. getrocknet und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 56 j6 Fp. = 1820C
berechnet: C 58,3 H 4,9 N 13,6 gefunden: C 58,5 H 5,1 N 13,6
IR-Banden bei 3260, 3110, 3050, 1780-1760, 1695, 1684, 1597 und 1182 cm"1.
A) D-a-/~(3-Benzoyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Natrium:
I w
-CO-KK^N-CONH-CH-CONH-
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 5,5 Gew.TIn. 3-Benzoyl-imidazolidin-2-on-l~
carbonylchlorid und 10,1 Gew.TIn. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 92 j£
ß-Lactamgehalt: 89 1°
ß-Lactamgehalt: 89 1°
berechnet: C 49,2 H 5,2 N 10,8 S 4,9 gefunden: C 49,2 H 5,3 N 10,8 S 5,2
Le A U 037 - 53 -
3098 18/1169
21529G7
IR-Banden bei 3220, 3050, 1755, 1725 und 1667 cm .
NMR-Signale bei 1C= 2,2-2,8 (10 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H),
NMR-Signale bei 1C= 2,2-2,8 (10 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H),
5,85 (1 H), 6,05 (4 H), 8,4 (3 H)
und 8,5 ppm (3 H).
B) 3-Benzoyl-imidaEolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
/"Vco-irSi-coci
Dieses Carbaminsäurechlorxd wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 4,8 Gew.TIn. N-Benzoyl-imidazolidon-
-2, 4,4 Gew.Tin. Trimethylchlorsilan und 2,8 Gew.TIn.
Phosgen hergestellt.
Ausbeute: 100 % Fp. = 153-4°C
berechnet: C 52,2 H 3,6 Cl 14,0 N 11,1
gefunden: C 51,2 H 4,4 Cl 13,2 N 11,1
IR-Banden bei 3060, I768, 1725 und 1672 cm"1.
NMR-Signale bei T= 2,5 (5 H) und 6,0 ppm (4 H).
C) N-Benzoyl-imidaz olidon—2:
8,6 Gew.TIe. Imidazolidon-2 in 100 Vol.TIn. trockenem
Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 15 Min. bei
5-100C mit 15,5 Gew.TIn. Benzoylchlorid in 30 Vol.TIn. Tetrahydrofuran versetzt und anschliessend 3 Std. bei
5-100C mit 15,5 Gew.TIn. Benzoylchlorid in 30 Vol.TIn. Tetrahydrofuran versetzt und anschliessend 3 Std. bei
Ie A U 057 - 54 -
3098 18/1169
10°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand
mit einem Gemisch aus Chloroform und wässriger NaHCO3-Lösung 15 Min. geschüttelt, das Chloroform abgetrennt,
das Wasser noch einmal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen,
über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Den Rückstand
kristallisierte man aus Essigester/Aether um.
Ausbeute: 30 % Fp. = 169-7O0C
berechnet: C 63,2 H 5,3 N 14,8
gefunden: C 63,0 H 5,3 N 14,8
gefunden: C 63,0 H 5,3 N 14,8
IR-Banden bei 3190, 3110, 1742, 1718 und 1655 cm*"1.
NMR-Signale bei ^= 2,2-2,9 (5 H), 3,9 (1 H), 6,0 (2 H)
und 6,6 ppm (2 H).
A) D-a-/~(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino^T-tenzylpenicillin-Natrium:
Il CR)
CO-N^fJ-CONH-CH-CONH-
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen
Weise aus 6,0 Gew.TIn. 3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid
und 12,1 Gew,Tln, Ampicillin hergestellt.
Le A U 037 - 55 -
3098 18/1169
Ausbeute: 90 $>
ß-Lactamgehalt: 97 i°
ß-Lactamgehalt: 97 i°
berechnet: C 50,0 H 4,4 N 11,6 S 5,3 gefunden: C 49,9 H 4,9 N 11,1 S 6,1
IR-Banden bei 3300, 1770 (Schulter), 1740, 1670, 1605 und 1260 cm""1.
NMR-Signale bei ^= 2,2 (1 H), 2,3-2,8 (6 H), 3,4 (1 H),
4,35 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (l H),
6,1 (4 H), 8,45 (3 H) und 8,5 ppm (3 H)
6,1 (4 H), 8,45 (3 H) und 8,5 ppm (3 H)
B) 3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 9 Gew.TIn. N-Furoyl(2)-imidazolidon-2,
8,7 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan und 6,0 Gew.TIn. Phosgen hergestellt.
Umkristallisation aus Benzol.
Ausbeute: 55 $ Fp. = 1190C
berechnet: C 44,5 H 2,9 Cl 14,6 N 11,5 gefunden: C 45,0 H 3,6 Cl 13,4 N 11,5
IR-Banden bei 3150, 3100, 1800, 1745, 1715, 1650, 1620 und
1255 cm"1.
NMR-Siganle bei Γ= 2,3 (1 H), 2,5 (1 H), 3,4 (1 A) vnd 5,9
ppm O Vj .
Le A 14 037 - 56 -
309818/116 9
C) N-Furoyl(2)-imidazolidon-2:
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 12 C beschriebenen Weise aus Imidazolon-2 und Furan-a-carbonsäurechlorid
hergestellt. Statt bei 1O0C wurde 3 Std. bei 30-40°C
nachgerührt. Umkristallisation aus Nitromethan.
Ausbeute : 53 # Fp. = 144-60C
berechnet: C 53,2 H 4,5 N 15,6 gefunden: C 51,2 H 4,5 N 15,3
IR-Banden bei 3245, 3120, 1740, 1622, 1560, 1257 und
1240 cm"1.
NMR-Signale bei 1T= 2,25 (l H), 2,6 (1 H), 3,35 (1 H),
6,0 (2 H) und 6,4 ppm (2 H).
A) D-oc-/"~( 3-n-Butyryl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminoT-benzylpenicillin-Natrium:
1 (R) CH3 -CH2 -CH8 -CO-N^N-CONH-CH-CONH
COONa Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschrie-
Le A U 037 - 57 -
309
benen Weise aus 6,0 Gew.Tin. 3-n-Butyryl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid
und 13-,3 Gew.TIn. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 100 $
ß-Lactamgehalt: 93,5 %
ß-Lactamgehalt: 93,5 %
berechnet: C 50,5 H 5,3 N 12,2 S 5,6 gefunden: C 50,1 H 6,0 N 11,8 S 6,7
IR-Banden bei 3310, 3055, 1760, 1730, 1680, 1603, 1265 und
1230 cm""1.
NMR-Signale bei T= 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H),
NMR-Signale bei T= 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,25 (4 H), 7,1 (2 H), 8,2 (2 H) 8,4 (3 H), 8,5 (3 H) und 9,0 ppm (3 H).
B) 3-n-Butyryl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid:
CH3 -CH2 -CH2 -CON^N-COCl
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 10,0 Gew.TIn. N-n-Butyryl-imidazolidon-2,
11,4 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan und 7,0 Gew. TIn.
Phosgen hergestellt. Zweimal aus Aceton/Pentan umkristallisiert.
Ausbeute: 65 $> Fp. = 1030C,
berechnet: C 40,2 H 4,4 Cl 14,9 N 11,8 gefunden: C 40,2 H 4,8 Cl 14,7 N 11,7
Le A U 037 - 58 -
3 09 818/1189
IR-Banden bei 3060, 1792, 1722, 1686 und 1220 cm .
NMR-Signale bei ^= 6,0 (4 H), 7,1 (2 H), 8,4 (2 H) und
9,0 ppm (3 H).
C) N-n-Butyryl-imidazolidon-2:
CH3 CH2 CH2CON^f
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 12 C beschriebenen Weise aus Imidazolidone-2 und n-Butyrylchlorid hergestellt.
Statt bei 100C wurde 1 Std. bei Raumtemperatur und 1 Std.
bei 500C nachgerührt. Zweimal Umkristallisieren aus Methanol.
Ausbeute: 36 £ Fp. = 960C
berechnet: C 53,9 H 7,7 N 18,0 gefunden: C 53,5 H 7,6 N 18,3
IR-Banden bei 3200, 3120, 1740, 1662 und 1262 cm"1. NMR-Signale bei t* 6,15 (2 H), 6,5 (2 H), 7,2 (2 H),
8,4 (2 H) und 9,1 ppm (3 H).
Setzt man in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise 0,05 Mol
3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid,
3-Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid,
3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid,
3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid,
Le A 14 037' - 59 -
30981 8/1169
3-Aminocarbonyl-imidazolidin~2-on-l~carbonylchlorid,
3-Phenoxycarbonyl-imid zolidin-2-on-l-carbonylchlorid,
3-Furoyl (2)~imidazolidin-2-on-l-carbonylch3,orid bzw.
3--Aethylsulfonyl-iniidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid mit
Jeweils 0,05 Mol α-Amino-p-methylbenzylpenicillin
α-Amino-p-methoxy-benzylpenicillin, a-Amino-p-methylthio-benzylpenicillin,
a-Amino-p-hydroxy-benzyIpenic illin,
a-Amino-p-chlor-benzylpenicillin,
a-Amino-p-nitro-benzylpenicillin,
a-Amino-a-thienyl(2)-methylpenicillin bzw. a-Amino-a-thienyl(3)-niethylpenicillin um, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:
a-Amino-p-nitro-benzylpenicillin,
a-Amino-a-thienyl(2)-methylpenicillin bzw. a-Amino-a-thienyl(3)-niethylpenicillin um, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:
a-/~(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin£7"-p-inethyl·-
benzylpenic illin,
oc-/"*( 3- Acetyl- imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonylaminoZ-p-meth-
oxybenzylpenicillin,
a-/~( 3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl )-carbonylamin£7-P-niethyl-
thiobenzylpenicillin,
a-/~(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin£7-p-
hydroxybenzylpenicillin, a-/~(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7~P-chlor-
benzylpenicillin,
a-/~"( 3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl )-carbonylamino7-P-nitro-.
benzylpenicillin,
* a.-£"( 3- Acetyl- imidaz olidin-2-on-l-yl) -carbonylamino7~athienyl(2)-methylpenicillin,
a-/*"( 3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonylamimiT-a-"
thienyl(3)-methy!penicillin,
Le A U 037 - 60 -
309818/116 9
«.-£"( 3-Methoxycarbpnyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminoT-
p-me thoxyb enzyIp eni c il1in»
a-/~*( 3-Methoxycarbony 1-imidazolidin-2-on-l-yl )-carbonylamino/^-
a-/~*( 3-Methoxycarbony 1-imidazolidin-2-on-l-yl )-carbonylamino/^-
p-methylthiobenzylpenicillin,
-Methoxycarbonyl-imidazolidin~2-on-l-yl)-carbonylamino7-
-Methoxycarbonyl-imidazolidin~2-on-l-yl)-carbonylamino7-
p-hydr oxybenzylpeni c illin,
-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-
-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-
p-chlorbenzylpenicillin,
a-/~(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin£7-
a-/~(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin£7-
p-nitrobenzylpenicillin,
a-/~(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l~ylJ-carbonylaming^-
a-/~(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l~ylJ-carbonylaming^-
a-thienyl(2)-methylpenicillin,
a-/~"(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin^·
a-/~"(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin^·
a-thienyl(3)*iethylpenicillin>
a-/~( 3-Methylsulf onyl~-imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonylamino/-
a-/~( 3-Methylsulf onyl~-imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonylamino/-
p-methylbenzylpenicillin,
öl-£"{ 3-Methylsulf onyl-imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonylamino/-
öl-£"{ 3-Methylsulf onyl-imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonylamino/-
p-methoxybenzylpenicillin,
a-/"( 3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-
a-/"( 3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-
p-methylthiobenzylpenicillin,
a~Z~(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)~carbonylamino7-
a~Z~(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)~carbonylamino7-
p-hydruxybenzylpenicillinj,
a-/~(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino/-
a-/~(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino/-
p-chlorbenzylpenicilliri,
a--/~"(3-Methylsulfonyl~in3iaai:olidin-'2-on-l~yl)~carbonylaaino7·"
p-nitrobenzylpenicillin,
öl-£~( 3-Msthyl.sulf onyl-iciidazolidin-2-on-l-yl) - carbonylaminoT-
öl-£~( 3-Msthyl.sulf onyl-iciidazolidin-2-on-l-yl) - carbonylaminoT-
α-thienyl(2)-methy!penicillin,
a-/~(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminoT-
a-/~(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminoT-
a-thienyl(3)-methylpenicilliri»
a-/~(3-Aminociirboriyl-imidazolidin-2-cn-'l-yl)-carbonylaminop·
a-/~(3-Aminociirboriyl-imidazolidin-2-cn-'l-yl)-carbonylaminop·
p-methy!benzylpenicillin,
OL-JT (3-Methylaminocarbonyl-iinidazolidin~2-cn-l-yl) -carbonyl-
OL-JT (3-Methylaminocarbonyl-iinidazolidin~2-cn-l-yl) -carbonyl-
amin2^i)-methylbenzylpeniiclllinr
-Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-
-Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-
aminoj-p-nethoxybenzylpenicillin,
L· A U 037
3 0 9 8 ·:; ι ι ϊ a
6t
α_[ (3_Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl -
amino]-p-methyltl·^benzylpenicillin,
α_[ (3_Methylaminocarbonyl-.iraidazolidin-2-on-l-yl) -carbonyl-
amino^-p-hydroxybenzylpenicillin,
a-[ (3_Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonyl-
a-[ (3_Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonyl-
aminol-p-chlorbenzylpenicillin,
oc-[ (J-Methylaminocarbonyl-imidazolidin-Z-on-l-yl)-carbonyl-
oc-[ (J-Methylaminocarbonyl-imidazolidin-Z-on-l-yl)-carbonyl-
amino]-p-nitrobenzylpenicillin,
a_[(3_Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-
a_[(3_Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-
amino]-ot-thienyl(2)-methylpenicillin,
a-[ (3-Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-
amino]-a-thienyl (3) -inethylpenicillin,
a_[(3_Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-
p-methylbenzylpenicillin,
a-/~( 3-AminocaΓbonyl-imidazolidin-2-onr·l-yl) -carbonylamin£7-p-methoxybenzylpenicillin,
α-/ (3-Aminocarbonyl~iniidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaraino7-p-methylthiobenzylpenicillin,
a-/~"(3-Ajninocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-p-hydroxybenzylpenicillin,
-Aminocarbonyl~imidazolidin-2-on-i-yl)-carbonylamin£7-p-chlorbanzylpenicillin,
AIninocarbonyl-ilnidazolidin-2-cn-l-yl )-carbonylamino7-p-nitrobenzylpenicillin,
a~Z""(?--An'inocarbcnyl~imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin£7-
a-thienyl(2)-methy!penicillin,
«-/""(3-Aminocarbonyl-imidaz.olidin-2-on-l-yl) -carbonylaminc^-
«-/""(3-Aminocarbonyl-imidaz.olidin-2-on-l-yl) -carbonylaminc^-
a-thi enyl(3)-methylp6nicillin,
w a-/_"~(3-Phenoxycartoni,. l-iinida.zolidi2i-2-on-l-yl)-carbonylamin£7-
w a-/_"~(3-Phenoxycartoni,. l-iinida.zolidi2i-2-on-l-yl)-carbonylamin£7-
p-methylbenzylpeni oillir,,
oc-/"( 3-Phenoxycarbonyl-imiCi.a ^olidin-2-on-l-yl) -carbonylaminoT-
oc-/"( 3-Phenoxycarbonyl-imiCi.a ^olidin-2-on-l-yl) -carbonylaminoT-
p-methoxybenzylpenicillin,
oc-/~( 3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2~cn-l-yl) -caΓbonylamin£7-
oc-/~( 3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2~cn-l-yl) -caΓbonylamin£7-
p-methylthiobenzylpenicillin,
oc-/~(3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on~l-yl)-carbonylamin£7-
oc-/~(3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on~l-yl)-carbonylamin£7-
p-hydroxybenzylp sni c il1in,
cx-/~ (3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl )~carbonylamino7-
cx-/~ (3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl )~carbonylamino7-
p-chlorbenzylpenicillin,
I« i Vi ΓΗ - 62 -
3 ü 9 β 18/11S9
a-[(3-(Phenoxycarbonyl-imida2olidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
p-nitrobenzylpenj cillin,
oc-[ (3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3~
oc-[ (3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3~
a-thienyl(2)-methylpenicillin,
a-[ (3-Piienoxycarbonyl~imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
a-thienyl( 3 )-methylpenicillin, a-[ ( 3-Furoyl ( 2) -imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonylamino3-p-
methy!benzylpenicillin,
a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminol-p-
a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminol-p-
methoxybenzylpenicillin,
a-[ (3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonylamino3-p-
a-[ (3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonylamino3-p-
methylthiobenzylpenicillin,
a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-p-
a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-p-
hydroxybenzyipenicillin,
oc-t ( 3-Furoyl( 2 )-imidazolidin-2-on-l-yl) - carbonylamino 1-p-
oc-t ( 3-Furoyl( 2 )-imidazolidin-2-on-l-yl) - carbonylamino 1-p-
chlorbenzylpenicillin,
a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl(-carbonylamino3-p-
a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl(-carbonylamino3-p-
nitrobenzylpenicillin,
a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-a-
a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-a-
thienyl(2)-methylpenicillin,
a-E(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3~a-
a-E(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3~a-
thienyl(3)-methylpenicillin,
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l- 1)-carbonylamino3-
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l- 1)-carbonylamino3-
p-methylbenzylpenicillin,
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
p-methoxybenzylpenicillin,
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
p-methylthiobenzylpenicillin,
oc-[ (3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
oc-[ (3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
p-hydroxybenzylpenicillin,
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on~l-yl)-carbonylamino3-
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on~l-yl)-carbonylamino3-
p-chlorbenzylpenicillin,
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
p-nitrobenzylpenicillin,
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino3-
a-thienyl(2)-methylpenicillin,
bzw. a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino
3-a-thienyl(3)-methylpenicillin.
Le A U 037 - 63 -
3098 18/1169
Setzt man in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise je 0,05 Mol l-Chlorcarbonyl-l^-dimethyl^-acetyl-harnstoff,
1-Chlorcarbonyl-1,3-dimethyl-3-methylsulfonyl-harnstoff,
1-Chlorcarbonyl-1,3-dimethyl-3-methoxycarbonyl-harnstoff,
N-(Isothiazolidin-1,l-dioxid~2-yl-carbonyl)-N-methyl-
carbaminsäurechlorid,
1-Chlorcarbonyl-3-p-methoxybenzoyl-imidazolidone 2),
1-Chlor carbonyl-3-methylsulfonyl-4-lnethyl-" imidazolidone 2),
l-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-5-methyl-imidazolidone2),
1-Chlorcarbonyl-l-methyl-3-methylsulfonyl-harnstoff,
1-Chlorcarbonyl-1,3-diaza-4-thia-cyclohexan-2-on-4,4-
dioxid bzw.
1-Chlorcarbonyl-4-thia-imidazolidin-2-on-4,4-dioxid
1-Chlorcarbonyl-4-thia-imidazolidin-2-on-4,4-dioxid
mit Je 0,05 Mol Ampicillin um, so erhält man die folgenden
Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:
D-α-(5-Acetyl-3,5-dimethyl-biureido)-benzylpenicillin,
D-α-(5-Methylsulfony1-3,5-dimethyl-biureido)-benzylpenicillin,
D-α-- (5-Methoxycarbony1-3,5-dimethyl-biureido ^benzylpenicillin,
D-a-/~3~(Isothiazolidin-1,l-dioxid-2-yl-carbonyl)-3-methyl-
D-a-/~3~(Isothiazolidin-1,l-dioxid-2-yl-carbonyl)-3-methyl-
ureidoj-benzylpenicillin,
D-a-/~3-(p-Methoxybenzoyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-
D-a-/~3-(p-Methoxybenzoyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-
aminoj-benzylpenicillin,
D-a-/~(3-Methylsulfonyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
D-a-/~(3-Methylsulfonyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
carbonylamin£7-benzylpenicillin,
D-a-/"( 3-Methylsulfonyl-5-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
D-a-/"( 3-Methylsulfonyl-5-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
carbonylamin£7-benzylpenicillin,
D-α-(3-Methyl-5-methylsulfonyl-biureido)-benzylpenicillin,
D-α-(1,3-Diaza-4-thia-cyclohexan-2-on-4,4-dioxid-l-yl-
carbonylamino)-benzylpenicillin
bzw. D-a-(4-Thia-imidazolidin~2-on~4,4-dioxid-l-y3-caroonyl-
bzw. D-a-(4-Thia-imidazolidin~2-on~4,4-dioxid-l-y3-caroonyl-
amino)-benzy!penicillin.
Le A U 037 - 64 -
3098 18/1169
Setzt man in der im Beispiel 1 A. beschriebenen Weise Je
0,05 Mol
N-Benzoyl-N-methyl-carbamoylisocyanat,
N-Benzoyl-N-methyl-carbamoylisothiocyanat,
N-Acetyl-N-methyl-carbamoylisocyanat, N-Acetyl-N-methyl-carbamoylisothiocyanat,
Imidazolidone2)-l-yl-carbonylisoeyanat,
Imidazolidone2)-l-yl-carbonylisothiocyanat,
Pyrrolidone 2)-l-yl-carbonylisocyanat, Pyrrolidon(2)-l-yl-carbonylisothiocyanat,
1,3,3-Trimethyl-ureido-l-carbonylisocyanat,
1,3,3-Trimethyl-ureido-l-carbonylisothiocyanat,
N-Methylsulfonyl-N-methyl-carbamoylisocyanat,
N-Methylsulfonyl-N-methyl-carbamoylisothiocyanat,
1,3-Dimethylureido-l-carbonylisocyanat,
1,3-Dimethylureido-l-carbonyli sothio cyanat,
N-Furoyl(2)-N-methylcarbamoylisocyanat,
N-Furoyl(2)-N-methylcarbamoylisothiocyanat,
Isothiazolidin-1,l-dioxid-2-yl-carbonylisocyanat bzw.
Isothiazolidin-l,l-dioxid-2-yl-carbonylisothiocyanat
mit jeweils 0,05 Mol Ampicillin um, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze :
D-α- (5-3enzoyl-5"-methyl-biureido) -benzylpenicillin,
D-α-(5-Benzoyl-5-methyl-2~thio-biureido)-benzylpenicillin,
D-α-(5-Acetyl-5-raethyl-biureido)-benzylpenicillin,
D-α-(5-Acetyl-5-methyl-2-thio-biureido)-benzylpenicillin,
D-a-[3-(Imidazolidin-2-on-l-yl-carbonyl)-ureido]-benzylpenicillin,
D-a-[3~eiaiiiJ.azolidin-2-on-l-yl-carbonyl)-thioureiao]-benzylpenicillin,
D-a-[3-ePyrrolidin~2-on-l-yl-carbonyl)-ureido]uenzyipeni-
cillin,
D-a-[3-ePy-r<rolidin-2-on-l-yI-carbonyl)-thioureido]-benzyl-
D-a-[3-ePy-r<rolidin-2-on-l-yI-carbonyl)-thioureido]-benzyl-
penicillin,
Le A U 037 - 65 -
3 0 9 8 18/1169
Sb
D-a-/~5-Dimethylaminocarbonyl-5-methyl-biureid£7-benzyl-
penicillin,
D-a-/~5-Dime thylamino c arbonyl-5-methyl—2-thio-biure id£7-
D-a-/~5-Dime thylamino c arbonyl-5-methyl—2-thio-biure id£7-
benzylpenicillin,
D-α- (5-Methylsulf onyl-5-methyl-biureid.o)-benzylpenicillin,
D-α-(5-Methylsulfonyl-5-methy1-2-thio-biureido)-benzylpenicillin,
D-α- (5-Methylaminocarbonyl-5-Iflethyl—biiireido )-benzylpeni-
D-α- (5-Methylaminocarbonyl-5-Iflethyl—biiireido )-benzylpeni-
cillin,
D-α-(5-Methylaminocarbonyl~5-methyl~2-thio-biureido)-benzylpenicillin,
D-α-(5-Furoyl(2)-5-methyl-biureido)-benzy!penicillin,
D-α-(5-Furoyl(2)-5-methy1-2-thio-biureido)-benzy !penicillin,
D-a-/~3-(Isothiazolidin-1,l-dioxid-2-yl-carbonyl)-ureid£7-
benzylpenicillin bzw.
D-a-/~3-(Isothiazolidin-1,l-dioxid-2-yl-carbonyl)-thioureid£7
benzylpenicillin.
Setzt man in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise je 0,05 Mol
l-Ch.lorcarbonyl-3-propionyl-imidazolidon(2).
l-Chlorcarbonyl-3-acetyl-4-methyl-imidazolidon(2),
l-Chlorcarbonyl^3-acetyl-5--methyl~iaidazolidon (2),
l-Chlorcarbonyl-3-acetyl-l,3-diaza-cyolohexanon(2), l-Chlorcarbonyl-3-n-propylsulfonyl-imidazolidone 2),
i-Chlorcarbonyl-3-äthylsul.f onyl-4-methiyl-iEiidazolidon( 2),
l-Chlorcarbonyl-3-äthylsuif onyl-5-Hiethyl-i2aidazolidon (2),
l-Chlorcarbonyl-3-äthylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexanon(2),
l~Chlorearbönyl-3-methylsul.fonyl-l, 3-diaza-cyclohexanon( 2),
l-Chlorcarbonyl-3-n-propylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexanon(2),
l-Chiorcarbonyl-3-i— propylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexanol2),
Le A If 037 - 66 -
30981 8/1169
l-Chlorcarbonyl-3-i-propylsulfonyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbony1-3-i-p* opylsulfonyl-4-methyl-imidazolidone2),
1-Chlorcarbonyl-3-i-propylsulfonyl-5-methyl-imidazolidon(2),
1-Chlorcarbonyl-3-n-propylsulfonyl-4-methyl-imidazolidone 2),
1-Chlorcarbonyl-3-n-propylsulfonyl-5-methyl-imidazolidon(2),
l-Chlorcarbonyl-3-phenylsulfonyl-imidazolidon(2),
1-Chlorcarbonyl-3-p-methylphenylsulfonyl-imidazolidone 2),
l-Chlorcarbonyl-3-cyclohexylsulfonyl-imidazolidone2)t
l-Chlorcarbonyl-3-thienyie2)-sulfonyl-imidazolidone2),
l-Chlorcarbonyl-3-foimyl-4-methyl-imidazolidone2),
1-Chlorcarbony1-3-formyl-5-methyl-imidazolidone 2),
l-Chlorcarbonyl-3-formyl-1,3-diazacyclohexanon(2),
l-Chlorcarbonyl-3-me■thylaminocarbonyl-4-methyl-imidazolidone),
l-Chlorcarbonyl^-methylaminocarbonyl^-methyl- imidazolidone),
1-Chlorcarbonyl-3-methylaminocarbony1-1,3-diaza-cyclohexanon-
l-Chlorcarbonyl-3-methαcycarbonyl-4-methyl-imidazolidone 2),
1-Chlorcarbonyl-3-methoxycarbonyl-5-methyl-imidazolidon(2),
1-Chlorcarbonyl-3-methoxycarbonyl-l,3-diazacyclohexanone2),
1-Chlorcarbony1-3-i-propyloxycarbonyl-^methyl-imidazolidon^i
l-Chlorcarbonyl-3-i-propyloxycarbonyl-5-methyl-imidazolidon(2) 1-Chlorcarbonyl-3-i-propyloxycarbonyl-l,3-diazacyclohexanon (2)
l-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-4f 5-dimethyl-imidazolidone 2)
l-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-4,4-dimethyl-imidazolidon( 2)
bzw.
l-Chlorcarbonyl-3-methylsulf onyl-5,5-dimethyl-imidazlidon( 2)
l-Chlorcarbonyl-3-methylsulf onyl-5,5-dimethyl-imidazlidon( 2)
mit je 0,05 Mol Ampicillin um, so erhält man die folgenden
Penicilline in Form ihrer Natriumsalze ι
Le A U 037 - 67 -
818/1169
6?
D-a-/~(3~Propionyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-
benzylpenicillin,
D-a-/~(3-Acetyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-
D-a-/~(3-Acetyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-
aminoT-benzylpenicillin»
D-a-/~(3-Acetyl-5-methyl-imidazolidin-2~on-i-yl)-carbonyl-
D-a-/~(3-Acetyl-5-methyl-imidazolidin-2~on-i-yl)-carbonyl-
aminoT-benzylpenicillin,
D-a-/~~( 3-Acetyl-l,3-diaza-cyclohexan-2-on-l-yl)-carbonyl-
D-a-/~~( 3-Acetyl-l,3-diaza-cyclohexan-2-on-l-yl)-carbonyl-
amino_7-benzylpenicillin,
Ώ-<χ-£~{ 3-n-Propylsulf onyl-imidazolidin-2-on-l-yl /-carbonyl-
Ώ-<χ-£~{ 3-n-Propylsulf onyl-imidazolidin-2-on-l-yl /-carbonyl-
amin.£7-benzylpenicillin,
D-a-/~3-Aethylsuifonyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
D-a-/~3-Aethylsuifonyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
carbonylamin£7-benzylpenicillin,
D-a-/""(3-Aethylsulfonyl-5-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
carbonylamino7-tenzylpenicillin, D-a~/~(3-Aethylsulfonyl-l,3-diaza-cyclohexan-2-on-l-yl)-
carbonylamin£7-t>enzylpenicillm,
D-a-/"(3-Methylsulfonyl-l,3-diaza-cyclohexan-2~on-l-yl)-
carbonylasiinoT-benzylpenicillin,
D-a-_/~~( 3-n~ Propylsulf onyl-1,3"-diaza-cyclohexan-2-on-l-yl) -
carbonylamin£7-benzy!penicillin,
D-α-/ 3~i-Pr'opylsulfonyl-l,3-diaza-cyclohexan-2-on'-l-yl)-
carbonylamin£7-benzylpenicillin, D-a-/""3-i-Propylsulfonyl-imidazolidin-2-cn-l-yl)-carbonyl-
amino7-benzylpenicillini
D-a-/~( 3-i-Propylsulfonyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
D-a-/~( 3-i-Propylsulfonyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
carbonylamin£7-benzylpenicillin,
D-a-i/~(3-i-Propylsulfonyl-5-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
carbonylamin£7~benzylpenicillin,· D-oc-/~ (3-n- Propylsulf onyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
carbonylaminoT-benzylpenicillin,
D-a-/"(3-n-Propylsulfonyl-5-methyl-imidazolidine2-on-l-yl)-
carbonylamin£7-benzylpenicillin,
Le A U 037 - 68 -
30981 8/1169
D-α-/ (3-Phenylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-
amino7-benzylpenicillin,
D-a-/~"(3-p-Methylphenylsulfonyl-imid.azolidin-2-on-l-yl)-
D-a-/~"(3-p-Methylphenylsulfonyl-imid.azolidin-2-on-l-yl)-
carbonylamin£7--benzylpenicillin,
D-a-/~(3-Cyclohexylsulfonyl-iraidazolidin-2-on-l-yl)-
carbonylaminoj-benzylpenicillin,
D-a-/~( 3-Thienyl(2)-sulfonyl-iraidazolidin-2~on-l-yl)-
D-oc-/"~( 3-Formyl-4-methyl-imIdazolidin-2-on-l~yl) -carbony 1-
amin£7-benzylpenicillin,
D-a-/"(3-Formyl-5-methyl-imidazolidin-2-on~l~yl)-carbcnyl-
D-a-/"(3-Formyl-5-methyl-imidazolidin-2-on~l~yl)-carbcnyl-
aminoj-benzyilpenicillin,
D-a-/~(3-Formyl-l,3-diazacyclohexan-2~on-l-yl)-carbonyl-
D-a-/~(3-Formyl-l,3-diazacyclohexan-2~on-l-yl)-carbonyl-
aminoj-benzylpenicillin,
D-a-/~(3-Methylaminocarbonyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-
D-a-/~(3-Methylaminocarbonyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-
l-yl)-carbonylamino7-tenzylpenicillin,
D-a-/"(3-Methylaminocarbonyl-5-methyl-imidazolidin-2-on-
l-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin, D-a-/""(3-Methylaminocarbonyl-l, 3-diaza-cyclohexan-2-on-
1-yl)-carbonylaminoj-beiizylpenicillin,
D-a-^C3-Methoxycarbonyl-4-mβthyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
carbonylamirioT-benzylpenicillin,
D-a-/~(3-Methoxycarbonyl-5-niethyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-
carbonylaminoj-tenzylpenicillin,
D-a-/"(3-Methoxycarbonyl-l, 3-diaza-cyd.jDhexan-2-on-l-yl )-
carbonylamln£7-benzylpenicillin, D-a-/~(3-i~Propyloxycarbonyl-4-methyl-imidazolidin-2-on-l-
yl)-carbonylamin£7-benzylpenicillin, D-a-/~(3-i-Propyloxycarbonyl-5-methyl-imidazolidin-2-on-l-
yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin,
D-a-/~(3-i-Propyloxycarbonyl-i,3-diazacyclobexan-2-on-l-
yl)-carbonylamino7-benzy!penicillin,
Le A 14 037 - 69 -
3098 18/1169
D-α-/ (3-Methylsulfonyl-4,S-dimethyl-imidazolidin-Z-on-l-
yl)-carbonylamino/-benzylpenicillin,
D-a-/~(3-Methylsulfonyl-4,4-dimethyl-imidazolidin-2-on-l-
D-a-/~(3-Methylsulfonyl-4,4-dimethyl-imidazolidin-2-on-l-
yl)-carbonylamino7~"t>enzylpenicillin. bzw.
D-oc~/~"( 3-Methylsulf ony 1-5, S-dimethyl-imidazolidin^-on-l-
D-oc~/~"( 3-Methylsulf ony 1-5, S-dimethyl-imidazolidin^-on-l-
yl}~carbonylamino7~benzylpenicillin.
A) D-α-/""(2-Methylsulfonylamino-imidazolin(2)-1-y 1)-bli7hliilliNti
CH3-SO2-NH
N^N-CO-NH-CH-CONH
Cr) 0
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen
Weise aus 4,8 Gew.Tin. l-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonylaraino-4,5-dihydroimidazol
und 9 Gew.TIn. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute; 38 f°
ß-Lactamgehalt: 96 $
ß-Lactamgehalt: 96 $
IR-Banden bei 3060, 1764, 1670, 1605 und 1130 v.a"1.
NMR-Signale bei T= 2,3-2,9 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H),
5,8 (1 H), 5,9-6,5 (4 H), 6,95 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
Le A U 037 - 70 -
3 09818/1169
Wirksamkeit gegen Ξ. coil C Ι6ί? : 8
Wirksamkeit gegen Prot. vulg. 1017 : 16
B) l-Chlorcarbonyl-^-methylsulfonylamino-4,5-dihydroimidazol:
CH3-SO2-NH .
nA'-
8,2 Gew.Tie. 2-(N-Methylsulfonyl-imino)-imidazolin wurden
mit 8,0 Gew.TIn. Phosgen in wasserfreiem Dioxan bei 60-70°C zur Umsetzung gebracht. Das erhaltene Rohprodukt
ergab aber bei der Umsetzung mit
Ampicillin das Penicillin mit der erwarteten Struktur.
D-oc-/~~( 3-Formyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-aminoT-benzylpenicillin-Natrium:
N^Usii-CO-NH-CH~CO-NH
COONa
D-a-Aminobenzylpenicillin (5,7 Gew.TIe.) wurde in 80 %igem
wässrigen Tetrahydrofuran (60 Vol.TIe) suspendiert und
dann tropfenweise unter Rühren bei 200C mit soviel Triäthylamin
versetzt, dass eben eine klare Lösung entstand.und der
Le A 14 037 - 71 -
309818/ 1 169
pH-Wert der Mischung sich zwischen 7,5 und 8,2 (Glaselektrode) befand. Dann wurde auf 00C abgekühlt und die Lösung von
3-Formyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid (2,2 Gew. TIe.)
in Tetrahydrofuran (20 Vol.TIe.) zugetropft. Dabei wurde
durch entsprechende Zugabe von Triäthylamin der pH der
Mischung bei 7,5 bis 8,0 gehalten. Es wurde 30 Minuten bei O0C nachgerührt. Dann war keine Zugabe von- Triäthylaniin
zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 7,5 bis 8,0 mehr erforderlich. Nach Zugabe von Wasser (60 Vol.TIe.)
wurde der pH mit verdünnter Salzsäure auf 6,5 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer weitgehend
entfernt. Die verbleibende wässrige Lösung wurde einmal mit Aether ausgeschüttelt (der ätherische Extrakt wurde ver-™
worfen), anschliessend mit einer l:l-Mischung (VoI : VoI)
yon Aether und Essigsäureäthylester überschichtet und unter
Rühren und Eiskühlung der pH mittels verdünnter Salzsäure auf 1-2 eingestellt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat bei 00C etwa eine Stunde getrocknet und nach Filtration mit etwa
dem halben Volumen Aether verdünnt. Durch Zugabe einer etwa 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem
Aether wurde dann das Natriumsalz gefällt. Die Fällung war zunächst ölig, konnte aber nach Abdekantieren der
überstehenden Lösung und Verreiben mit Aether in einen amorphen festen Körper übergeführt werden.
Ausbeute: 0,9 Gew.TIe. (Rohprodukt) ß-Lactamgehalt: 77 i»
Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum pro Mol 3,5 Mol
0,3 Mol Hatriu*-2-äthylh«xanoat. Dieses wurde bei den
Le A 14 0?7 - 72 -
309818/1 16S
berechneten Werten der Analysendaten berücksichtigt;
berechnet: C 45,1 H 5,4 N 11,2 S 5,1 gefunden: C 45,2 H 5,3 N 11,0 S 5,3
NMR-Signale bei T= 1,0 (l H), 2,4-2,8 (5 H), 4,3-4,6 (3 H),
5,8 (1 H), 6,1-6,3 (4 H) und 8,3-8,5 ppm
(6 H).
Wirksamkeit gegen E. coli C 165 : 8
Wirksamkeit gegen Prot. morg. 932 : 8
Wirksamkeit gegen Psdm. F 41 : 8
Wirksamkeit gegen Klebs. K 10 : 32
Das bei der Herstellung dieses Penicillins verwendete 3-Formyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid wurde auf
folgendem Wege erhalten:
N-Formyl-imidazolidin-2-on:
Imidazolidon-2-on (8,6 Gew.TIe.) wurde in Tetrahydrofuran
(100 Vol.TIe.) suspendiert, unter Rühren bei Raumtemperatur
Ameisensäure-essigsäure-anhydrid (10 Gew.TIe.) zugegeben
und anschliessend nach 3 1/4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Der vorhandene Niederschlag wurde abgesaugt,
mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet.
A U 037 - 73 -
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ία
Ausbeute: 6,4 Gew.Tie. *
Schmelzpunkt: 156-158 ü '■'·
berechnet: C 42,1 H 5,3 N 24,6 gefunden: C 42,2 H 5,4 N 25,3
NMR-Signale bei 1C - 1,2 (1 H) und 5,9 bis 6,5 ppm (4 H).
3~Formyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
Die Mischung von N-Formyl-iffiidazolidin-2-on (6,0 Gew.TIe.)
Benzol (40 Vol.TIe.) und Triäthylamin (11,8 Vol.TIe.) wurde
unter Rückfluss gekocht und dabej. die Lösung von Tricethylchlorsilan
(8,5 Gew.TIe.) in Benzol (20.Vol.TIe.) zugetropft.
Anschliessend wurde noch 5 Std. weiter gekocht, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, der vorhandene
Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten benzolischen Lösungen schieden beim Stehen
über Nacht weitere Mengen Niederschlag aus, die abgesaugt wurden. Zum FiItrat wurde dann eine Lösung von Phosgen
(15,6 Gew.TIe.) in Dichlormethan (30 Vol.TIe.) hinzugetropft
und die Mischung anschliessend über Nacht im Eis-' schrank stehengelassen. Dann wurde die Mischung im Rotationsverdampfer
völlig zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, eine nicht fest durchkristallisierte Masse, wurde so für
die Umsetzung mit Ampicillin verwendet.
Ie A U 037 - 74 -
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Ώ-α-£~( 3-Pivaloyl-imi'" ■ zolidin-2-on-l-yl )-carbonylamino7-benzylpenicillin-Natrium:
(CH3 )5 sC-
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise aus Ampicillin (9,8 Gew.TIa) und 3-Pivaloyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid
(4,9 Gew.TIe.) hergestellt.
Ausbeute: 8,6 Gew.TIe.
ß-Lactamgehalt: 97,8 $
ß-Lactamgehalt: 97,8 $
berechnet: C 50,3 H 5,6 N 12,2 S 5,6 gefunden: C 50,6 H 5,9 N 11,6 S 5,6
NMR-Signale bei T = 2,4-2,8 (5 H), 4,3-^,7 (3 H), 5,8 (1 H),
6,0-6,4 (4 H) und 8,3-8,9 ppm (15 H).
Wirksamkeit gegen E. coli C 165 : 4
Wirksamkeit gegen Prot.morg. 932 : (1
Wirksamkeit gegen Psdm. F 41 : 4
Wirksamkeit gegen Klebs. K 10 : 8
Le A 14057 - 75 -
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N-Pivaloyl-imidazolIdin-2-on:
Zu der auf O0C abgekühlten Suspension von Imidazolidin-2-on-(17,2
Gew.TIe.) in Tetrahydrofuran (200 YoI.TIe.) wurde im
Laufe einer Stunde bei gleicher Temperatur Pivaloylchlorid (24,2 Gew.TIe.) zugetropft.. Die Mischung wurde dann noch
3 Stunden bei O0C gerührt, anschliessend Triethylamin (27,8
Vol.TIe.) zugetropft, wobei mit Eiswasser gekühlt wurde und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann
wurde das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat mit Hilfe eines Rotationsverdampfers im Vakuum
völlig eingeengt und der Rückstand noch 1 Std. im Vakuum in einem Bad von 6O0C erwärmt. Das ölige Produkt (Rohausbeute:
32,8 Gew.TIe.) wurde so weiterverarbeitet. Bei einem Versuch, die Substanz im Vakuum zu destillieren, trat starke
Zersetzung ein.
3-Pivaloyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
Zur siedenden Mischung von N-Pivaloyl-imidazolldin-2-on
(17,5 Gew.Tle.), Benzol (100 Vol.TIe.) und Triäthylamin
(23 Vol.TIe.) wurde die Lösung von Trimethylchlorsilan
(16,65 Gew.Tle.) in Benzol (15 Vol.TIe.) im Laufe von einer Stunde zugetropft, anschliessend noch 6 Std. weitergekocht
und dann das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wurde mit einer Lösung von Phosgen
(13 Gew.Tle.) in Benzol (20 Vol-Tle.) vereinigt und die
Mischung dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum völlig eingedampft
und der ölige Rückstand im Exsiccator über NaOH getrocknet. Rohausbeute 22,2 Gew.Tle. Das Produkt wurde in dieser Form
mit Ampicillin umgesetzt.
L« A U 057 - 76 -
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D-α f/"~3-(Aethoxy-carbonyl-amino-sulfonyl)-imidazolidin-2-on
l-ylJ-carbonyl-aminoj-benzylpenicillin-Natrium:
^C0^-C0-NH-CH-C0-NH-j--4''S\^ CH3
^H2-CH2 Aj ^M^A^ CH3
C2 H5 0-CO-NH-SO2 -ψ'
' COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise aus Ampicillin (9,8 Gew.TIe.) und 3-(Aethoxy-carbonyltrimethylsilylamino)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid
(8,0 Gew.TIe.) hergestellt.
Ausbeute: 2,8 Gew.TIe. ß-Lactamgehalt: 76,8 #
NMR-Signale bei T= 2,4-2,7 (5 H), 6,3-6,7 (3 H), 5,8 (1 H),
5,85-6,4 (6 H), 8,3-8,6 (6 H) und 8,6-8,95 ppm (3 H).
Im k U 037 - 77 -
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Das bei der Herstellung dieses Penicillins verwendete 3-(Aethoxy-carbonyl-trimethylsilylamino)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorlu.
wurde auf folgendem Wege erhalten:
3-(Aethoxy-carbonyl-trimethylsilylamino)-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid
C2H5O-CO-N-
Eine Mischung aus dem inneren Salz des Aethyl(carboxysulfamoyl)triäthylammoniumhydroxyds
(G.M. Atkins, Jr., E.M.Burgers) k (12,5 Gew.Tie.) und Imidazolidin-2-on (4,0 Gew.TIe.) wurde
2 Stunden in einem Bad von 100° erwärmt, das trhaltene
dicke OeI in Dichlormethan (80 Vol.TIe.) gelöst, Triäthylamin
(10,9 Vol.TIe.) zugegeben, diese Lösung dann zu2>
Sieden erhitzt und dabei die Lösung von Trimethylchlorsiian (15,8 Gew.TIe.) in Benzol (30 Vol.TIe.) zugetropft. Anschlieasend
wurde 3 Std. weiter unter Rückfluss gekocht.. Dann wurden weitere 80 Vol.TIe. Benzol zugegeben und abermals
3 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach Stehen über Nacht bei 200C wurde Lösungsmittel unter Normaldurck bis zu einem
Siedepunkt von 70-750C abdestilliert, dann noch heiss das
Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat nach dem Abkühlen mit der Lösung von Phosgen (5,3 Gew.TIe.)
W in Benzol (20 Vol.TDe.) vereinigt. Diese Mischung liess
man 24 Stdn. gut verschlossen bei 200C stehen. Dann wurde
vom ungelösten Material abgesaugt und das Filtrat im Rotationsverdampfer völlig eingedampft. Es hinterblieb ein
OeI, welches im IR-Spektrum im Carbonylbereich eine Doppelbande
mit peaks bei 1790 und 1730 cm (in Dichlormethan) besitzt. Die Substanz wurde ohne weitere Reinigung für
die Umsetzung mit Ampicillin verwendet.
Ιλ A U 037 - 78 -
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D-oc/"~( 3-Cyclohexyloxy .rbonyl-imidazolidin-2~on-l-yl).-cart)O-nyl-amino7-benzylpenicillin-Natrium:
("Vo-CO-N^^-CO-NH-CH-CO-NH-j—K "°^
\ / J^ LJ [-CÖÖNa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 20 beschriebenen
Weise aus Ampicillin (6,6 Gew.TIe.) und 3-Cyclohexyloxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid
(4,0 Gew.TIe.) hergestellt.
Ausbeute: 1,6 Gew.TIe.
ß-Lactamgehalt: 63,7 $
ß-Lactamgehalt: 63,7 $
berechnet: C 48,3 H 5,8 N 10,5 S 4,8 gefunden: C 47,5 H 7,0 N 10,5 S 5,1
NMR-Signale bei?= 2,5-2,7 (5 H), 4,3-4,7 (3 H), 5,8 (1 H),
6,0-6,3 (5 H) und 8,1-9,2 ppm (16 H).
Le A U 037 - 79 -
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215296?
3-Cyclohexyloxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
Zur Mischung von Imidazolidin^-on-l-carbonylchlorid (7,4
Gew.Tle.), Tetrahydrofuran (50 Vol.Tie.) und Cyclohexanol (5,5 Gew.Tle.) wurde unter Rühren und Kühlung mit Eis
Triäthylamin (5,8 Gew.Tle.) hinzugetropft, anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur langsam gerührt, anschliessend
noch 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und heiss vom Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wurde im
Vakuum total eingedampft, der Rückstand mit Cyclohexan angerieben, das feste Produkt abgesaugt und 3 Tage im
Exsiccator getrocknet. Ausbeute: 5,0 Gew.Tle. Diese Substanz (5,0 Gew.Tle.) wurde dann in Tetrahydrofuran suspendiert,
Triäthylamin (5,2 Vol.TIe.) zugegeben, die Mischung unter
Rückfluss gekocht und dabei die Lösung von Trimethylchlorsilan
(3,8 Gew.Tle.) in Tetrahydrofuran (10 Vol.TIe.) zugetropft.
Anschliessend wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht, und dann heiss vom Ungelösten abgesaugt. Zum
Filtrat gab man bei Raumtemperatur die Lösung von Phosgen (2,6 Gew.Tle.) in Tetrahydrofuran (10 Vol.TIe.) langsam
hinzu und liess die Mischung 24 Std. bei Raumtemperatur
gut verschlossen stehen. Dann wurde ein vorhandener Niederschlag (grösstenteils Triäthylaminhydrochlorid) abgesaugt
und das Filtrat im Vakuum völlig eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde im Exsiccator getrocknet. Die Substanz
hat im Carbonylbereich des IR-Spektrums (Nu^öl) eine breite
Absorption zwischen 1680 und H
Form mit Ampicillin umgesetzt.
Form mit Ampicillin umgesetzt.
Absorption zwischen 1680 und 1820 cm . Sie wurde in dieser
Ie A U 037 - 80 -
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215296?
D-a/~( 3-Aethansulf ony I -imidazolid.in-2-on-l-yl) -car bony 1-amino7-benzylpenicillin-Natrium:
C2 H5 -SO2 -W ww N-CO-NH-CH-CO-NH
^^ COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise aus Ampicillin (9,4 Gew.Tie.) und 3-Aethansulfonylimidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid
(5,0 Gew.TIe.) hergestellt.
Ausbeute: 5,7 Gew.TIe. ß-Lactamgehalt: 89,1 %.
Das Penicillin enthält etwa 3,3 % Natrium-2-äthylhexanoat
und 6,7 # Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Werten der Analysendaten berücksichtigt.
berechnet: C 43,2 H 5,1 N 11,0 S 10,0
gefunden: C 43,3 H 5,8 N 10,8 S 9,9
gefunden: C 43,3 H 5,8 N 10,8 S 9,9
L·· A U 037 . - 81 -
30981 8/1169
3-Aethansulfonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
C2 H3 -SO2 -
N-Aethansulfonyl-imidaz olidin-2-on:
Die Mischung von Imidazolidin-2-on (21,5 Gew.Tie.) und
Aethansulfonsäurechlorid (32,5 Gew.Tie.) wurde 4 Std. in
einem Bad 150° bis 180° erwärmt. Dann war die HCl-Entwicklung
weitgehend beendet. Das Reaktionsprodukt wurde dann auf dem Wasserbad nacheinander je zweimal mit Benzol,
Aceton und Essigsäureäthylester ausgekocht und die Extrakte abgegossen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum völlig
eingedampft und der Rückstand einmal aus Essigsäureäthylester und einmal aus Aceton (hier unter Zusatz von Kohlepulver)
umkristallisiert. Ausbeute 8,1 Gew.TIe. Schmelzpunkt: 114°C.
Das N-Aethansulfonyl-imidazolidin-2-on wurde dann in Dichlormethan
suspendiert, bei 00C ein großer Ueberschuß Phosgen
eingeleitet, etwas Pyridin zugegeben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Dann wurde der Ueberschuß durch
Einleiten von trockener Luft weitgehend entfernt und das Produkt in Dichlormethan aufgeschlämmt und abgesaugt.
Schmelzpunkt : 174°C.
berechnet : C 30,0 H 3,8 Cl 14,8 N 11,6 S 13,3
gefunden : C 30,1 H 3,8 Cl 14,7 N 11,8 S 13,3
IeAU 037 - 82 -
3 09818/1169
Claims (1)
- 300Hworin A eine GruppeIsC-N^ ^- N=C-N-Y-N-R1 -X-N^ x ^N- R1 -X-N-Y-N-1 -C-N-Y-N-N-U1 R3R1 -C-N-Y-N- R1 -X-J R3R1-X-N-(Jj N- X- 4I-Y-N215296?Patentansprüche;1,) Penicilline der allgemeinen Pormel I:A-Z-NH-CH-CO-NH-CH—CH \ .CH3 TI I I C< IfB v£ N-^. / CH3CT CHdarstellt,Le A 14 037 - 83 -3098 18/1189X eine Gruppe -S- oder -C- oder -C-Υ eine Gruppe -C- , -C- , -C-N-R N-Aryl N--SO2-R N-SOg-Aryloder -C-Z eine Gruppe -C- oder -C- ist, Q1 eine Gruppe1'2 oder 3 ' -Q-CO-Q- ,G G 9 G-ψ-Ο- , ^>o oder 1 υ~υ" ' ^;0 oderRGG GRG GQ^ eine Gruppeoder 4 ' ™ι~ ~J * "^-N-γ , _— G GG G R G GIe A 14 057 - 84 -309818/1169Of)2- .. -fco-ξ- , - C=C-J- . ^j IG GG G GG GVO Gdarstellt,worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 C-AtomenRi , H ++\ Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, H,N-, R-NH-, (R)£r>N-, Aryl-NH-, Arylniedrigalkylamino, Alkoxy + 'mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy +' mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy +' mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aryloxy +' eine Gruppe R-O-V-, R-S-V-, N=C-V- , R-O-CO-V- , H2N-CO-V- , R-NH-CO-V-,+': nur, wenn X gleichzeitig nicht -SO2- ist, ++'i nur, wenn X gleichzeitig -rCO- ist.LiAU 057 - 85 -3.0 9 8 1 8 / 1 1 6 9bedeutet,V einen bivalenten organischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,η eine ganze Zahl von 0 bis einschliesslich 2,R^ und JRj jeweils Wasserstoff, Alkyl und Alkenyl mit je bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Allyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl oder Aryl bedeutet,R4 , R^ und Rj jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, (R)P=N-(R)4P=SN-CO-, R-CO-NH-, R-O-CO-, R-CO-O-, R-, R-O-, HaN-SOa-, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl,G Wasserstoff oder R bedeutet, der Pfeil in dem divalenten Zwischenstück x^Q ^/ zum Ausdruck bringen soll, dass die durch die beiden freien Valenzen dieses Zwischenstückes hervorgerufene Verknüpfung zweier Atome nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll,Ie A 14 057 - 86 -3098 18/1169B eine Gruppe der Formel
R7undR2, Rg, und R1 Wasserstoff, Halogen, R-, R-O-, R-S-, R-SO-, R-SO2-, Nitro, (R)£>N-, R-CO-NH- , HO, R-CO-O- bedeutet, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei die Penicilline der allgemeinen Formel 1 und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze bezüglich des Chiralitätszentrums C__ in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können.2) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe ACH3-SO2-N^W- ist.3) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe ACH CO-N^N- ist.4) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe ACH3NH-CO-N^N- ist.L· i. U 037 - 87 -309818/11695) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe AO
CH3OCO-N^N- ist.6) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe AXH-O-CO-KK^N- ist. \7) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe Ai- ist.8) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe A- ist.9) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe ACH3CH2-SO2-N-^N- ist.10) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe B Phenyl ist.11) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe BCH- -/"V ist.l·· A 14 037 - 88 -309818/116 9215296?12) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe BCl-ZjV ist.13) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe BQ- ist.14) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe Bist.15) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen C in der R-Konfiguration vorliegt.16) D-oc-/""( 3-Acetyl-imidazolidin-2-on~l-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin.3 CO-N-^N-CH5 CO-N^N-CONH-qH-CONH-(fCOOH17) D-OC-/""(3-MethylaIninocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl )-carbonylaminoj-benzylpenicillin.Λ' -' ' c CH-CGNH-CH-CONHt—r^\ / 'w ι Ti XCHjCOOH18) D-a-/~"( 3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl) -carbonylamino7-benzy!penicillin.l·· A U 037 - 89 -3098 18/116921529R7CH3 OCO-N-Ntf-CONH-CH-CONHCOOH19) D-a-/~(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminoj-benzy!penicillin.-rKSl-i
CH3 SO2 -rKSl-CONH-CH-CONH-COOH20) D-a-/~(3-Aminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7~benzylp enic illin.JL (R) s HaN-CO-N^N-CONH-CH-CONH-T—r"S\ ^CKl3Un3COOH21) D-a-/~( 3-DimethylaIninocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl) · carbonylamino7~benzy!penicillin.(CH3 )aN CO-N^-CONH-CH-CONHCOOHIe A U 037 - 90 -13/ 1 169ίΜ22) D-a-/~(3-i-Propyloxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)" carbonylaminoj-benzylpenicillin.1 (R)(CH3)2CH-OCO-N-^N-CONH-CH-CONHnCOOH23) D-α-/ (3-Pyrrolidyl-N-carbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl) carbonylaminoj-benzylpenicillin.24) D-a-/~(3-Piperidyl-N-carbonyl-iInidazolidin-2-on-l-yl)· carbonylaminoT-benzylpenicillin.00H25) D-oc-/~( 3-Pllenylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)■ carbonylaminoj-benzylpenicillin.V R) p. PU_. ..-CONKCOOHLe A 14 037 - 91 ■-3 0 9 8 18/1169-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-/~Voco-(R)
-CONH-CH-CONH-CH3 CH3COOH27) D-α-/"(3-Benzoyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-t>enzylpenicillin.0 (R)/"VCO-N^N-CONH-CH-CONH-CH3COOH28) D-α-/ (3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7~t>enzy !penicillin.-CO-(R)-CONH-CH-CONHCH3
CH3COOH29) D-a-/""(3-n-Butyryl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin£7~t)enzylpenicillin.CH3CH2CH2COI (R)-N-Ni-CONH-CH-•CONH-1COOHLe A 14 057- 92 -309818/1 16930) I>-a-/~(2-Methylsulfonylamino-imidazolin(2)-l-yl)-carbonylamin£7-be ^ylpenicillin.CH3-SO2-NH-CONH-CH-CONH-(R)0*H3
H3COOH31) D-oc-/~(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-benzylpen-> cillin.CH3 CH2 SO2 -N^W-CONH-CH-CONH-H3 H3COOH32) D-a-/~'(3-Formyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin.i-CO-N^N-C-CONH-CH-CONH-i—TCOOH33) D-a-/""(3-Cyclohexyloxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin£7-benzy!penicillin.(R)!-CONH-CH-CONH"COOH- 93 -'509818/1169I I S / 9 b /34) D-α-/ (3-Pivaloyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-benzylpeni' ^ Hin.Il (R)(CH3 ^C-CO-N-^N-CONH-CH-CONH0^-Ν-γ - CH.COOH35) D-a~/~3-(lsothiazolidin-l,l-dioxid-2-yl-carbonyl)-3-methyl-ureid£7-benzy!penicillin.-CO-N-CONH-QH-CONH-■3COOH36) D-a-/~3-(p-Methoxybenzoyl-imidazolidin-2-onl-yl) · carbonylamim^-benzylpenicillin.CH3 0-f y CO-N^N-CONH-CH-CONHCOOH37) D-a-/~( 3-Methylüulfonyl-^methyl-imidazolidin-a-on-l-yl)· carbonylamin£7-Lβnzylρenicillin.CPi3 SO2 -COOHLa A 14 037 - 91- -9 8 I Π / 1 I 6 9ORIGINAL hNSPEGTEO38) D-OC-/"(3-Methy 1 sul fonyl-5-methyl-imidazolidin-2-on-l-yl)- .iwi.noj-\}p ,sylpenicillin.CH3,(R)-N\/ ^CH3 COOH39) D-a-(5-Methylsulionyl-3-methyl-biureido)-?benzylpenicillin.(R) ςCH3 S0Ä -NH-CO-N-CONH-CH-COM^—f \^CH3^H3 if^s, ni-]U/^CH3 ^ COOH40) D-α-(1,3-Diaza-4-thia-cyclohexan~2-on-4,4-dioxid~l-yl-CtJ jboiiylamino) -benzylpenicill in.X _ (R)O2S^JCOOH41) I)- α ^4-Thia-iiuidazolidin-2-on-4,4-dioxid-l-yl-carbonylaraiiio)-t eiizylpenj jillin.H (R)HN-^N- CONH-CH-CONH-O tCOOH42) D-a-/*"C3-Methyltulfonyl-imidazolidin-2-on~l-yl carboi)ylaiiino7~4-chlor-benzylpenicillin.-CH-CONH-COOH ClLe A 14 037 - 95 -309818/11643) D-α-/"(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl-carbonylamino7-4-chlor-benzylpeni c illin.J? (R)CH3 CO-frHf-CONH-CH-CONHq—r"Cl44) D-a~/~(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-4-chlor-benzylpenicillin.(R) c, rwCH, OCO-N^iJ-CONH-CH-CONH-T—κΆ ^ 0H3CH3 COOHCl45) D-a-/~( 3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin£7-4-methyl-benzylpenicillin.0
CH3 S0£ -COOH
CH346) D-a-/~( 3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-4-methyl-benzylpenicillin.CH3 -CO-nAn-CONH-CH-CONH-i—χ^\ CH3" "" γ ^CH3 COOHLe k U 037 - 96 -30981 8/116947) D-α-/"(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl) carbonylamin£7-4~0iethyl-benzylpenicillin.f WCH3 OCO-N^N-CONH-CH-CONH-COOH CH348)D-a-/"(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminoT-4-nitro-benzylpenicillin.CH3 -SO2 -N-^i-CONH-CH-CONH-i—f \^ CH3-CH3COOH O249) D-a-/"(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-4-nitro-benzylpenicillin.1 (R) s.CH3 -CO-lrSj-CONH-pH-CONH- ^ sCOOH NO250) D~oc-/~( 3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl) · carbonylaminoT-4-nitro-benzylpenicillin.CH3 OCO-lAi-CONH-CH-CONH-iCOOHΊα L U 037 - 97 -3098 18/116951) D-α-/ (3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7~-4-hydroxy-l snzylpenicillin.1 {R)CH3-SO2-N^NN-CONH-CH-CONHCOOH OH52) D-a-/""(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino7-4-hydroxy-benzyljfc.enicillin.X (R)CH3 CO-IT^i-CONH-CH-CONH-^ COOHOH53) D-a-/~( 3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminoT-^-hydroxy-benzylpenicillin.0 CH3 OCO-N^-N-CONH-CH-CONH-i fCOOH Ή54) D-Ci- (3,5-Dimethyl-5-acetyl-biureido)-benzylpenicillin.N-CO-N-CONH-CH-CONH-r—r^1 CH, CH, (R) „i-IKCOOHIe A 14037 - 98 -3098 18/116955) D-α-(3,5-Dimethyl-5-methylsul£onyl-blureido)-benzylpenicillin.CH3 SOa-N-CO-N-CONH-CH-CONH CH3 CH3 (R)COOH56) D-α-(3,S-Dimethyl-S-methoxycarbonyl-biureido)-benzylpenicillin.H3 CH3 (R)ΌθΗ57) Verwendung der Penicilline nach Anspruch 1-56 als antibakterielle Mittel.58) Verwendung der Penicilline nach Anepruch 1-56 ale Arzneimittel in der Humanmedizin.59) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Penicillinen gemäß Anepruch 1 - 56.60) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I:A-Z-NH-CH-CO-NH-T—r"CH3 COOHworin A, B, Z und C* die oben angegebene Bedeutung haben und von deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinenLe A 14 057 - 99 -3098.1 8/1 169JOOFormel II'CH3w /\NH2B-CH-CO-NH--CH3COOHoder Kondensationsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Carbonylverbindungen wie Aceton, der allgemeinen Formel IIIB-CH-C'·£■S/XG J'S .CH, IIICHCOOHoder Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und VB-CH-C0NH-1 i^S\ / ιο RCOO-Si-R11R12B-CH-CONH-i ^ \ /CH3€H-(
I7tTr //-"^ —3I ° I /Rio' f-x COO-Si -R3 iLe A 14 077 - 100 -. 3 0 9 fi 1 8 / 1 1 ι.215296?worin B und G die oben angegebene Bedeutung haben und R10, R1 Λ und R12 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet mit Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII, IX oder XA-Z-W, N=C-N-Y-N=Z , R1-X-N-Y-N=Z ,R2 RgVI VII VIIIR1 -C-N-Y-N=Z , Χ -N-Y-N=ZN-Q1 V-Q2-/IX Xworin A, Q1 , Q2, R1 , R2, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und W Halogen, Azid, oder eine Gruppe -N<C*t? d . T lk ·, bedeutet, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50*bis +500C zur Umsetzung bringt.61) Verfahren naeh Aniprueb 60) wobei V Chlor bedeutet.Ie i. 14 037 - 101 -30981 8/1169
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