DE2152967B2

DE2152967B2 - Acylureidopenicilline

Info

Publication number: DE2152967B2
Application number: DE2152967A
Authority: DE
Inventors: Hans-Bodo Dr. Koenig; Karl-Georg Dr. Metzger; Wilfried Dr. Schroeck
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1971-10-23
Filing date: 1971-10-23
Publication date: 1981-02-19
Also published as: JPS57843B2; DK134992C; FR2157908B1; DE2152967C3; PL89056B1; AU4806472A; IE37123L; AT320152B; JPS4849787A; IL40628A; CA1019323A; CY947A; HK18578A; CS188883B2; HU167986B; NO143909B; AR195805A1; RO63066A; IE37123B1; DD106044B3

Description

Die Erfindung betrifft neue Acylureidopenicilüne sowie sie enthaltende Arzneimittel.

Die neuen synthetischen Verbindungen sind als therapeutische Mittel bei Geflügel und Säugetieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und insbesondere von durch Bakterien aus der Gruppe der Enterobakterien und Pseudomonaden verursachten Infektionskrankheiten wertvoll. Sie sind oral und parenteral anwendbar.

Antibakterielle Mittel wie Ampicillin (US-Patentschrift 29 85 648) haben sich bei der Therapie von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen. Sie vermögen jedoch nicht Infektionen, die z. B. durch Bakterien der Gruppe Klebsiella-Aerobacter oder durch indopositive Proteus-Stämme verursacht werden, zu bekämpfen.

Carbenicillin (US-Patentschriften 3142 673 und 32 82 926) ist beim Menschen bei Infektionen durch Bakterien der Gruppe Klebsiella-Aerobacter nur wirksam, wenn es in anhaltend hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion erreicht, gegeben wird.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1. ίο 6-(«-Biureido)-acetamido-penicillansäuren sind in der US-Patentschrift 34 83 188 und der deutschen Offenlegungsschrift 19 59 920 beschrieben, jedoch haben alle in diesen Patenten beschriebenen und beanspruchten 6-(a-Biureido)-acetamido-penicillansäuren keinen Aeylrest an dem in der 5-Stellung befindlichen Stickstoff atom des Biureidorestes.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen durch Gram-positive und Gramnegative Keime, insbesondere durch Bakterien aus der Gruppe der Enterobakterien.

Die Penicilline der allgemeinen Formel I und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze können bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen.

Diese Verbindungen können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ίο Verbindungen der allgemeinen Formel II

B—CH-CO —NH NH₂

CH₃

CH,

COOH

oder Kondensationsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Aceton (US-Patentschrift 3198 804) der allgemeinen Formel III

Formel Il mit Carbonylverbindungen wie

B-CH

H₃C

CH₃

COOH

oder Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder V

B—CH-CONH ' \ ^^u>

NH₂

CH₃

Si

/Ί\

Rio Rn Ru

worin B die in Aespmch 1 angegebene Bedeutung hat. und Rio, Rn und Ri₂ Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI

Il

A — C — W

Vl

worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und W Halogen, Azid oder eine Gruppe

— N-Niedrigalkyl NO

bedeutet, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50° bis +50° C zur Umsetzung bringt.

Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie die

Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-,

Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie

Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N₁N'- Dihenzy läthylendiamin, N-Benzyl-/?-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, I-Ephenamin, Dehydroabietylamin,

Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyl-äthylendiamin,

N-Niedrigalkylpiperidin

und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.

Mit dem Ausdruck »Niedrigalkyl« sei sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden.

Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese der erfindungsgemäßen Penicilline Verbindungen der allgemeinen Formeln II oder IH und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI um, so kann man diese Reaktion beispielsweise in Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Isopropanol durchführen. Dabei hält

man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 2,0 und 9,0. Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise in den pH-Bereichen zwischen 4,5 und 9,0 oder 2,0-3,0 durchgeführt Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, zum Beispiel Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von vorzugsweise Triethylamin, Diethylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z. B. Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Isobutylmethylketon, Essigsäureäthylester, Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 4,5 und 9,0 oder z. B. 2,0 und 3,0 zu halten. Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V und setzt diese Substanz mit Verbindungen der allgemeinen Formel Vl um, so muß man in wasser- und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid arbeiten. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, man kann dadurch jedoch in einzelnen Fällen die Ausbeute und Reinheit der Produkte verbessern. Der umgekehrte Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, Wie Dicyclohexylamin sein. Die Zahl der brauchbaren Basen ist daher kaum begrenzt.

Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegeben verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteminderungen auftreten können. Es sind daher Reaktionstemperaturen im Bereich von -20⁰C bis + 50° C bevorzugt, wobei eine Temperatur von etwa O⁰C bis + 20°C besonders bevorzugt ist

Die Reaktionspartner können in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen, beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II oder III mit einem Überschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der

allgemeinen Formel VI in dem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formeln Ii oder III läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßriger Mineralsäure beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel VI mit einem Überschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner beispielsweise der allgemeinen Formeln II oder III besser ausgenutzt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel Vl kompensiert. Da die im Überschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VI sich in Wasser rasch in neutrale Verbindungen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.

Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II oder III vorzugsweise 2 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V entweder gar keine Base oder vorzugsweise 1 Moläquivalent Base zugesetzt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline und ihre Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.

Die in der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette (: C*) in der D- = R-Form oder L- = S-Form vorkommen. Sie sind in der deutschen Patentschrift 11 56 078, in den US-Patenten 33 42 677, 31 57 640, 29 85 648. 31 40 282, in dem Südafrikanischen Patent 68/P290 sowie (eine wasserfreie Form) in dem US-Patent 3144 445 beschrieben. Alle Kristallformen und Konfigurationen der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Reaktion geeignet. Die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV oder V können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette (:C*) ebenfalls in der D- = R-Form oder L- = S-Form vorkommen. Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillansäure-Kerns in den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und V sollen mit den entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopenicillansäure, die z.B. aus Penicillin-G durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, iden tisch sein.

Die Darstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V ist in dem niederländischen Patent 68/18057 beschrieben.

Die Darstellung der als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VI ist in den Beispielen näher beschrieben.

Die Darstellung der als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VlI, VIII, IX oder X ist in den Beispielen näher beschrieben.

Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft. In der folgenden Tabelle 1 sind die in vitro Hemmwerte (MHK) in E/ml*) Nährmedium angegeben. Die Bestim-

^r> mung erfolgte in flüssigem Medium im Röhrchen-Reihenverdünnungstest, wobei die Ablesung nach 24stündiger Bebrütung bei 37°C erfolgte. Die MHK ist durch das trübungsfreien Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium

in folgender Zusammensetzung benutzt:

Lab Lemco')	10g	76,9%
Pepton	10g	19.1%
NaCI	3g	6.2%
D( +) Dextrose	10g	4.3%
Puffer pH 7,4	1000 ml	9.2%
Durchschnittsanalyse einiger Fabrikationsserien
Trockengewicht	1.5%
Asche	4.8%
Salz (als NaCI)	922 ppm
Phosphat (als P₂O₅)	<0.1%
Gesamtstickstoff	0.4%
Aminosäurestickstoff	<2 ppm
(Formoltitration)	0.05%
Total Kreatinin	2 ppm
Nikotinsäure	51 ppm
Fett	1 ppm
Koagulierbare Bestandteile	0.2%
Arsenik	5.8%
Kalzium	4.9%
Kupfer
Eisen
Blei
Magnesium
Kalium
Natrium

Die den Penicillinen hier zugeordneten Nummern entsprechen den Nummern der Beispiele, in denen die Darstellung des jeweiligen Penicillins beschrieben ist.

Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gram-negative als auch Gram-positive Bakterien. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro als auch im Tierversuch gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente Bakterien aus der Gruppe Klebsieila-Aerobacter, gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente indolpositive Proteus- und Providencia-Bakterien, gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente Escherichia coli Stämme und gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente Pseudomas

so aeruginosa und Serratia marcescens Bakterien wirksam sind.

Die zur Abtötung notwendigen Konzentrationen werden im Serum nach paranteraler Gabe erreicht. Die Tierversuchsergebnisse für einige der erfindungsgemä-

Ben Penicilline sind in Tabelle 3 zusammengefaßt

Die allgemein ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erreicht Die erfindungsgemäßen Penicilline sind gegen Magensäure stabil. Einige der neuen Penicilline sind ausge- zeichnet verträglich, was besonders deutlich gemacht wird durch die extrem hohe Dosis, die bei der Maus bei intravenöser Gabe in die Schwanzvene komplikationslos vertragen wird (Tabelle 4). Tabelle 1 gibt eine Reihe von minimalen Hemmkon zentrationen des Penicillins Nr. 4 (siehe Beispiel 4a) im Vergleich mit Carbenicillin an.

·) IMoI Penicillin hat bekanntlich 5,9514 χ ΙΟ⁸ Ε

ίο

Tabelle 1	14 Λ 261	Minimale llemmkonzen-	E/ml	Carbeni	10	Baklcrienurl	IVI ι ti ι in ϊΐΙ ο Il cm in k ti	n/cii-	K K) 63	Slisph.aur.	Erfindung
	1 <0,8 400	Irationen in	cillin			IV\| I Il Jl I ΚΙΙί \ IbIIIIlInV/ inilionen in K/ml		50 100 25
Uiiklci ienart	2 <0,8 100	Penicillin				Penicillin	Carbeni-	25 50 12,5
	3 <1 256	INr. 4				Nr. 4	cillin	16 16 16	175(i Ii 133
									400 <0,8	Slrunl.
			200	15	Serratia marcescens				200 <0,8	Hicc.
			100		9	<0,8	6	>256 4	ATfC
		16-32	100		13	<0,8	6	«7911
Pseudomonas aeruginosa	8	100		K	<0,8	6	25
Bonn	25	100					50
Walter	12,5	50	20	Providencia			64
F 41	25	100		930	<0,8	6
E 27 500	12.5	50		933	12,5	3
V 10818	12,5	25		945	<0,8	3
V 10 797	12,5		25
V 10 887	12,5			ßacillus Proteus rettgeri
V 10 900		100 100		Sp.	0,8	1,6
A		400	i!)	1050	>400	>400
	<0,8 1,6	>400		824	>400	>400
Klebsiella-Aerobacter	4-16	400		mirabilis
60 62	1,6	>400		Sp.	1,6	1,6
63	3	>400 400	J5	G.	<0,4	1,6
69	>400	>400		605	3	400
70	4-16 6		40	1235	1,6	3
1852	6	400		morganii
K 10 1871				Sp. 932	3 6	3 6
75	3	1,6		1102	200	>800
aerogenes		400 12,5 12,5	45	vulgaris
418	<!	1,6		1017	1,6	3
Escherichia coli	32-64 1- 4 1- 4 <0,8			3400	6	50
14			50	Haemophilus influenzae 2689 2718	0,25 0,1	1,6 0,8
A 261 C 165 183/58 B	<08	>400		2786	0,06	1,6
B 94		>400		2788	0,5	<0,4
55 B 5	>400	>400 3		2684	0,1	—
	>400	6 400	55	Streptococcus faecal is
Escherichia coli T7	>400 <0,8			8709	12,5	200
T 20/2	1,6 32			8711 8698	3 1,6	50 100
1465 26/6		12,5		Staphylococcus aureus
N S		400		BRL 1756	200	200
	1,6	12,5		133 P 209	1 <0,8	1 <0,8
Serratia marcescens	12,5	12,5		SG 511	<0,8	<0,8
2	1,6	100
3	1,6					Tabelle 2 gibt die minimalen Hemmkonzentrationen
4	1,6	Hiiklcricniirt		(MHK-Werte) in E/ml einiger Penicilline der
6		Pint Prot IN(Im.		gegen eine Reihe von Bakterienarten an:
7		vulg. morg. Bonn
Tabelle 2
Penicillin- Hschcrichiu cnli		1017 932	ucrug Kicnvicllu
Nr.		6 6 25	Waller
	C 165 183/58	6 1,6 50
	3 3	8 8 16
1,6 1,6
4 4

	14	\ 31.1	11	1-4	n.iku-iK- I'lul ΜΐΙμ.	21	52	967	k I,. 1'M₁IL₁	1	4-16	2	.1111	I.ii-v
	<\|	32-64		4	ΙΙΙΓ				K In		16		I.!.!	,ν,;,¹
Fortsetzung	<1	256		4	1,6	11.111 I'lol. HWM -μ.	I).mn		4-16		32	NU\|.h.	1	16-32
IViiK-illin- \l	4	>256	I 11.5	<1	4	»j 1 j			32		4	ι -«. ι	<1	32
	<1	>256	1-4	4	16	6	16-32	8	16	32	64-256	<\|	32
4	4	>256	4	4	16	32	32	32	4	8	>256	<1	16
5	<l	>256	4	4	32	64	32	32	8	8	64	4	128
6	<l	>256	4	<1	32	4	16	8	4	4	128	4	128
7	<1	>256	4	<1	8	64	32	32	8	8	128	4	128
8	<1	64	4	<1	16	32	64	32	4	8	>256	<l	16
9	<1	128	4	<1	4	4	64	256	4	4	>256	<1	32
10	<1	128	4	64	4	8	32	16	4	64	64	<1	16
Il	4	>256	4	<l	4	8	32*)	32	4	8	256	<1	32
12	<1	256	4	200	16	<1	16*)	16	32	100-200	128	<1	32
13	0,8	>400	4	12,5	4	<1	32*)	32	8	400	128	<1	64
14	1,6	400	8		400	8	8*)	16	100-200	128		12,5
18		4		3	4	32*)	32	>400	256	1
19		6		200	200
Ampi cillin		12,5	6	200	100 :	200
Carbeni cillin

*) = Psdm. acrug. F41.

Die Tabelle 1 und 2 geben die Überlegenheit der neuen Penicilline in ihrer in vitro-Wirkung gegenüber den Handelsprodukten Ampicillin und Carbenicillin wieder.

Die Tabelle 3 gibt die wirksame Dosis (ED₅₀-Wert) an intraperitoneal mit den angegebenen Bakterien infizierten Mäusen wieder. Daraus ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Penicilline im Tierversuch mit Gram-negativen Bakterien gegenüber Carbenicillin. Weiter geht aus Tabelle 3 auch die gute Wirkung gegen j) Gram-positive Bakterien hervor.

Tabelle 3	mit der weißen Maus	für einige der erfindungsgemäßen Penicilline	(ED_S0	bei subcu-
Ergebnisse der Tierversuche
taner Behandlung in E/kg)	Carbenicillin	Penicillin Nr.
Uaklericnarl		1 2	4
	>2 X 300 000	2 X 60 000 2 X 40 000	2X	40Ü00
Klebsieila 63	> 1 x 500 000		1 x	350 000
Klebsieila 1871	2 X 50 000	2 x 25 000	2 X	25 000
Prot.vulg. 1017	2 X 75 000		2 X	75 000
Prot.morg. 932	4 x 150 000		4X	150 000
Psdm.aerug. Walter	4 X 100 000		4X	25 000
Psdm.aerug. F 41	Propicillin
	2 X 2 000	2 x 3 000 2 x 4 000	2X	2 500
Staph.aur. 133

Tabelle 4 gibt die extrem gute Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Penicilline wieder. Tabelle 4

Penicillin DL511 bei intravenöser Injektion in die Nr. Schwanzvene bei der Maus in mg/kg

2
4

>3000
>3000

13 14

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Acylurei- (Ampicillin und Carbenicillin sind wirkungslos),

dopenicilline gegenüber Ampicillin und Carbenicillin Pseudo-Infektion: Dosierung 4 χ 3000 Einheiten pro

ergibt sich auf den nachfolgenden Tabellen. Maus subcutan zum Zeitpunkt 0,5, 2, 4 und 6 Stunden

Die folgende Tabelle 5 gibt die Wirksamkeit im nach Infektion.

Tierversuch (Maus) gegen Pseudomonas aeruginosa ' Klebsiella-Infektion: Dosierung 2 χ 3000 Einheiten

F 41 für die angegebenen Verbindungen im Vergleich zu pro Maus subcutan zum Zeitpunkt 0,5 und 1,5 Stunden

Carbenicillin (Ampicillin ist wirkungslos) sowie gegen nach Infektion.
Klebsieila 63 für die angegebenen Verbindungen an

Tabelle 5	Pscudonionas	Klcbsiclhi	2. Tag
Verbindung	Überlebe nsralc	Ühcrlcbcnsratc	_
	in "/,.	in %	80
	1. Tag 2. Tag	I. Tag	100
	0-30 0	_	100
Carbenicillin	20 20	100
Beispiel 5	100 30	100
Beispiel 8	nicht	100
Beispiel 18	durchgeführt

Die folgende Tabelle 6 enthält die M M K-Werte von unmcldungsgcmälicn Verbindungen der allgemeinen Formel

S CH,

R₁-X-N N —CO —NH-CH- CO-NH

Rι — X und B sind in der Tabelle aufgerührt.

J.

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128

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Strep

~

»-

U)
to

n

ΓΪ

130 108/38

IiNH

ι—

Γ"

4(1

3.

ι

001

V
Jk

S

400

200

—

ι

17

18

In der folgenden Tabelle 7 werden die biologischen Wirkdaten (MHK in E/ml) von anmeldungsgemaßen Verbindungen der Formel

CH₃

R₁-X-N Ν — CO—NH- ΓΗ — CO — NH-

(Ri — X — N und B sind in der Tabelle angegeben) denen von Ampicillin und Carbenicillin gegenübergestellt.

Tabelle 7

Wirkdaten (MHK) in E/ml

E. coli	C 165	183/58	Proteus	mutg. 1017	Klebsiella	63	Ent.
Λ 261	6	200	morg. 932	400	K 10	100-200	ATCC 9790
>400	12,5	12,5	-	3	100-200	400	12,5
400		6	>400	_

AMPICILLIN CARBENICLLIN

CH₁NHSOj HjN-SO,

CII₃CHjNHSO,

η η—CO

-CO

CO CO

64-128	¹	<!	1-4	1-4	1-4	1-4	4-16
128-256	2-4	8-16	32-64		8-16	8-16	4-8
128-265	2-4		32-64	8-16	8-16	8-16	2-4
	2-4	2-4	64-128		2-4		8-16

8-16

32-64	< I	8-16	32-64
32-64	2-4	2-4	8-16
8-16		2-4	8-16

8-16 8-16

8-16

2-4

8-16 2-4

8-16 8-16

2-4 8-16

CO

8-16 <1 2-4

2-4

CO

8-16

2-4

SO,

32-64 <1 2-4

8-16

2-4

128-256

2-4 32-64

8-16 K-16

SO, HO

32-64

3-16 8-16

8-16

CH₁SO,

HO

2-4

19

20

Fortsetzung

Κι — X

CH₃CH₁SO₁	HO
CH₃NHSOj	HO
I 1—CO	HO

-co

HO-

HO

CO HO-

-CO

HO

CO HO-

SO, HO

O
ii—SO,

O CH₁SO,

CtI₁CHjCII,

CH₁NIISO,
π π—CO

HO

co

π— CO

κγτ

U. coli I'rolcus

Λ 261 C 165 183/58 rmirg.

932

Klebsiellü

K 10 63

128-256

8-16 32-64

32-64 <1 2-4 2-4 4-8

128-256 2-4 2-4 8-16 2-4

816

<l 4-8 8-16

32-64 <1 2-4 8-16

|1_ 32-64 2-4 2 4 32-64

l£ni.

ATCC 9790

4-8

8-16

4-8

128-256 2-4 8-16 128-256 8-16 8-16

128-256 2-4 128-256 8-16 8-16

32-64 <1 2-4 32-64 8-16 8-16 8-16

32-64 <1 2-4 8-16 8-16

128-256 <l 8-16 32-64

128-256 <l 8-16 16-32 4-8

32-64 2-4 2-4 32-64

32-64 <1 2-54 8-16

32-64 2-4 2-4 8-16

<! 2-4 32-64

32-64 <| 8-16 32-64

8-16 128-256

128-256 2-4 K-16 128-256 8-16 8-16

2-4 2-4

8-16 2-4

8-16 8-16

8-16 K-16

2-4 8-16

8-16 8-16

2-4 8-16

8-i6 8-16

8-16 8-16 8-16

8-16 K-Hi

8-16 8-16

2-4 4-8

2-4 816

8-16 8-16

CIl₁SO,

256

4 4

16

Fortsetzung κ, \

Λ 2hl

C 165 1X3/5X

niori!. 432

ηιιιΐμ.

ΚΙΠ

Klch-ielb

K 111 63

lim.

M(C

17¹NI

H₁SO;

C^-H₁NlISO..

128-256

128-250

32 -M

2-4 8-16

2-4

8-16

2-4 X-16 32-64

8-16

X-Ib

X-16

8-16

Die erfindungsgemäßen Penicilline können alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die zum Beispiel zusätzlich Stärke, Milchzucker oder gewisse Typen von Tor erde enthalten können, oder in Form von Kapsein, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.

Ferner können die erfindungsgemäßen Penicilline durch parenterale Applikation, z. B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden. Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die erfindungsgemä-Ben Penicilline als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Das in den Seispielen verwendete «-Aminobenzylpenicillin enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies «-Aminobenzylpenicillin (vergl. US 3144 445) einsetzen.

Wo nicht ausdrücklich anders angegeben, ist mit »Ampicillin« dasjenige «-Aminobenzylpenicillin mit der D( —)- = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Der ß-Laclamgehalt wurde jodometrisch bestimmt. Alle hier beschriebenen Penicilline zeigten ein ihrer Konstruktion entsprechendes IR-Spektrum.

Die Aufnahme der NMR-Spektren erfolgte in CDjOD-Lösung, die bei den Beispielen angegebenen Signale stimmen mit der jeweiligen Struktur überein; die Lage der Signale ist in r- Werten angegeben.

Bei der Berechnung der Analysewerte ist der Wassergehalt berücksichtigt

Beispiel 1 .A) D-fl-[(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminoj-benzylpenicillin-Natrium

CH₃-CO-N N —CONK —CH-CONH ^-^ (R)

17,5 Gew.-Tle. Ampicillin wurden in 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran (140 Vol.-Tle.) suspendiert und tropfenweise unter Rühren bei 2O⁰C mit soviel Triäthylamin versetzt (ca. 6,3 Vol.-Tle.), daß eben eine klare Lösung entstand und der pH-Wert sich zwischen 7,5 und 8,2 befand (Glaselektrode). Man kühlte auf 0°C und fügte unter Rühren nach und nach portionsweise 7,6

COONa

Gew.-Tle. 3- Acetyl-imidazolidin-2-οπ-1 -carbonylchlorid im Verlauf von 30 Min. zu, wobei durch gleichzeitig erfolgte Zugabe von Triäthylamin der pH-Wert zwischen 7 und 8 gehalten wurde. Man rührte IO Min. bei 0°C und anschließend so lange bei Raumtemperatur nach, bis zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 7 — 8 keine Triäthylaminzugabe mehr erforderlich war.

Nun wurden 150 VoI-TIe. Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur im Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Die verbleibende wäßrige Lösung schüttelte man einmal mit Essigester aus, überschichtete anschließend mit 250 Vol.-Tln. frischem Essigester und säuert unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 — 2,0 an. Man trennte die organische Phase ab, wusch zweimal mit je 50 Vol.-Tln. Wasser aus, und trocknete 1 Std. über wasserfreiem MgSÜ4 im Eisschrank. Nach Filtrieren versetzte man die Lösung des Penicillins mit etwa 45 Vol.-Tln. einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in methanolhaltigem Aether. Das Gemisch wurde nun am Rotationsverdampfer bis zur öligen Konsistenz eingeengt, durch kräftiges Schütteln in der ausreichenden Menge Methanol gelöst und unter heftigem Rühren in 500 Vol.-Tle. Aether rasch eingetropft, der 10% Methanol enthielt. Man ließ 30 Min. absitzen, dekantierte die Lösung vom Niederschlag, schlämmte diesen noch einmal mit Aether auf, saugte ab und wusch mit wasserfreiem Aether aus. Nach dem Trocknen über P2O5 im Vakuumexsiccator wurde das Natriumsalz des Penicillins in Form eines weißen festen Stoffes enthalten.

Ausbeute: 95%

/?-Lactamgehalt: 84%

berechnet: C 48,3, H 4,9, N 12,8, S 5.8, gefunden: C 48,6, H (6,2), N 11,7, S 5,6.

NMR-Signalebeir = 2,3-2,7 (5 H), 4,3(1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6.15 (4 H), 7,5 (3 H), 8,4 (3 H) und 8.45 ppm (3H).

Das Produkt zeigte im Elektropherogramm nur eine entibiotisch wirksamen Fleck.

B) S-Acetyl-imidazolidin^-on-1 -carbonylchlorid

CH₁-CO-N

N-COCi

20 üew.-Tle. N-Acetyl-imidazolidon-2 wurden im Gemisch mit 25 Gew.-Tln. Triäthylamin und 150 Vol.-Tln. trockenem Benzol vorgelegt und im Verlauf

K)

I)

3")

Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan in 40 Vol.-Tln. Benzol tropfenweise versetzt. Unter Feuchtigkeitsausschluß kochte man anschließend 18 Std. am Rückfluß, filtrierte nach dem Abkühlen vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid (2? Gew.-Tle. = 100%), das sorgfältig mit trockenem Benzol ausgewaschen wurde. Die so erhaltene Benzollösung wurde bei 5°C mit der Lösung von 17 Gew.-Tln. Phosgen in 50 Vol.-Tln. Benzol versetzt und über Nacht bei 5°C stehengelassen. Anschließend zog man das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknete den Rückstand an der Ölpumpe. Es wurde aus Aceton/Pentan-Gemisch umkristallisiert.

Ausbeute: 81% Fp = 104⁰C
Berechnet: C 37,7, H 3,7, Cl 18,6, N 14,7.
gefunden: C 39,3, H 4,3, Cl 17,7, N 14,7.

IR-Banden bei 1798,1740,1690 und 1660 cm-'.
NMR-Signale bei τ = 5,65-6,3 (4 H) und 7,45 ppm (3H).

Das Produkt enthielt nach dem NMR-Spektrum noch 5-10% N-Acetyl-imidazolon, was jedoch bei der Umsetzung mit Ampicillin (Beispiel 1 A) nicht stört.

C) N-Acetyl-imidazolidon-2
O

CH₁CO-N

NH

Zur Suspension von 25,8 Gew.-Tln. lmidazolon-2 in 350 Vol.-Tln. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man im Verlauf von 60 Min. bei 0⁰C 23,6 Gew.-Tle. Acetylchlorid in 100 Vol.-Tln. Tetrahydrofuran. Es wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eine Zeitlang trockene Luft durch die Lösung geblasen, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus siedendem Nitromethan umkristallisiert.

Ausbeute: 52% Fp = 188°C
berechnet: C 46,9, H 6,9, N 21,9,
gefunden: C 47,0, H 6,2, N 22,5.

IR-Banden bei 3230,1730 und 1640 cm -'.
NMR-Signale bei τ = 6,2 (2 H), 6,5 (2 H) und 7,6 ppm

von 30 Min. unter Rühren bei Raumtemperatur mit 27 (3 H).

Beispiel 2

A) D-o-llS-Methylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-l-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium O

(R) CH₃-NH-CO —N N — CONH —CH-CONH-

CH₃

COONa

Dieses Penicillin wurde in der bei Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 6,5 Gew.-Tln. 1-(N-Methyl-N-trimethylsilyl-aminocarbonyl)-imidazoIidon-2 und 14 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt

65 Ausbeute: 27% 0-Lactamgehalt: 83% berechnet: C 46,5, H 4,9. N 14Ä S 5,6, gefunden: C 46,0, H 5,6, N 14,0, S 5,2.

IR- Banden bei 3330,1765,1722,1672 und 1266 cm -'. NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8(5 H), 4,4(1 H). 4,55 (2 H), 5,85 (1 H), 6,25 (4 H), 7,15 (3 H), 8,45 (3 H) und 8,5 ppm (3H).

B)3-(N-Methyl-N-trimethylsilyl-aminocarbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:

Die so erhaltene Substanz bestand nach dem NMR-Spektrum aus einem 3 :1-Gemisch aus 1-Methylaminocarbonylimidazolidon-2 (NMR-Signale bei 6,1,6,5 und 7,15 τ) und 3-(N-Methyl-N-trimethylsilylamino-carbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid (NMR-Signale bei 6,0, 7,0 und 9,7 ppm), das sich mit Ampicillin zum entsprechenden Penicillin umsetzen ließ (Beispiel 2A).

CH₃-N-CO-N N —COCl Si(CHj)₃

15 C)N-(Methylaminocarbonyl)-imidazolidin-2-on

CH₃NH-CO-N

NH

Die Suspension von 7,1 Gew.-Tln. N-Methylaminocarbonyl-imidazo!idon-2 in 150 VoL-TIn. Benzol und 12 Gew.-Tln. Triäthylamin wurde im Verlauf von 30 Min. tropfenweise unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur mit 13 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan versetzt und anschließend 24 Std. am Rückfluß gehalten. Anschließend kühlte man ab, saugte vom Triäthylaminhydrochlorid ab, wusch mit Benzol aus und versetzte mit 5 Gew.-Tln. Phosgen in 20 Vol.-Tln. Benzol. Man ließ im Kühlschrank über Nacht stehen, zog das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknete an der ölpumpe. Der Rückstand wurde mit einem 1 :1-Gemisch aus Benzol und Pentan aufgeschlämmt und abgelaugt, das Filtrat zur Trockene eingedampft, mit trockenem Aether aufgeschlämmt und wieder abgesaugt Das so erhaltene Filtrat kühlte man in Eis für etwa 1 Std., saugte wieder vom ausgefallenen Niederschlag ab und dampfte die erhaltene Lösung zur Trockene ein. Man trocknete die halbfeste Masse an der ölpumpe.

Zur Lösung von 20 Vol.-Tln. einer 50%igen wäßrigen Methylaminlösung in 50 Vol.-Tln. Tetrahydrofuran, die mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt worden war, fügte man unter Eiskühlung potionsweise 14,9 Gew.-Tle. N-Chlorcarbonylimidazolidon-2 zu und hielt dabei einen pH-Wert von 8,5 durch gleichzeitige Zugabe von Triäthylamin aufrecht. Anschließend rührte man so lange nach, bis sich der pH-Wert auch ohne Triäthylaminzugabe 15 Min. nicht mehr verändert hatte. Man stellte durch HCl-Zugabe einen pH-Wert von 6,5 ein und zog das Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Man saugte ab, wusch mit wenig Eiswasser aus und kristallisierte aus Methanol um.

Ausbeute: 72% Fp. = 198° C.
berechnet: C 41,9, H 6,3, N 29,4,
gefunden: C 41,7, H 6,5, N 30,2.

IR-Banden bei 3220,1728 und 1645 cm-'.
NMR-Signale bei τ = 2,0 (1 H), 2,5 (1 H), 6,2 (2 H), 6,6 (2 H) und 7,2 ppm (3 H).

35

Beispiel 3

A) D-a-tQ-Methoxycarbonyl-imidazolidin^-on-l-yO-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium O

(R)

CH₃O-CO-N Ν — CO — NH- CH- CONH

COONa

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 eo IR-Banden bei 3300, 1775, 1740, 1667, 1605 und

beschriebenen Weise aus 7,8 Gew.-Tln. 3-MethoxycarbonyI-imidazolidin-2-on-l -carbonylchlorid und 17,5 Gew.-Tln. Ampliciilin hergestellt

Ausbeute: 97%

jJ-Lactamgehalt: 87%
berechnet: C 48,8, H 4,4, N 123, S 5,9, gefunden: C 48,6, H (6,7), N 11,0, S 5,5.

1262 cm-'.

NMR-Signale bei τ = 23-2,8 (5 H),4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,15 (3 H), 6,0-63 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).

65 Das Produkt zeigt im Elektropherogramm nur einen antibiotisch wirksamen Fleck.

B)3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid

CH₃O-CO — N N — COCI

C)N-Methoxycarbonyl-imidazolidon-2

CH₃O-CO-N NH

Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 8 Gew.-Tln. N-MethoxycarbonyI-imidazolidon-2, 9,7 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan, 9 Gew.-Tln. Triethylamin und 6,2 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt.

Ausbeute: 72% Fp. - 129° C
berechnet: C 34,8 H 3,4 Cl 17,2 N 13,6
gefunden: C 34,8 H 3,4 Cl 17,1 N 13,6

IR-Bandenbei 1820,1737,1690 und 1260 cm¹.
NMR-Signalebeir = 5,7-6,3(4 H)und 6,1 ppm(3 H).

ίο 14,9 Gew.-Tle. N-Chlorcarbonyl-imidazolidon^ wurden in 70 Vol.-Tle. eiskaltes Methanol eingetragen und 1 Std. bei Raumtemperatur, anschließend 1 Std. bei 40-50° C gerührt. Nach Abziehen des überschüssigen Methanols wurde aus Aceton umkristallisiert.

'"' Ausbeute: 55% Fp. = 185°C

berechnet: C 41,6, H 5,5, N 19,4,
gefunden: C 41,8, H 4,8, N 19,2.

IR-Bandenbei 3320,1745und 1670 cm-¹·.

20

Beispiel 4
A) D-a-KS-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-l-yO-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium

(R)

CH₃-SO₂—N Ν —CONH —CH-CONH

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 5,1 Gew.-Tln. 3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid und 9,3 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt

Ausbeute: >90%
0-Lactamgehalt: 81%

berechnet: C 42,7, H 4,6, N 11,8, S 10,8,
gefunden: C 42,7, H 5,4, N 11,6, S 11,4.

IR-Banden bei 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 und 1174 cm-'.

NMR-Signalebeir = 23-2,7(5 H),4,35(1 H),4,5(2 H), 5,8 (1 H), 5,8-6^ (4 H), 6,65 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm

B) 1 -Chlorcsb'bonyl-S-methylsulfonylimidazolidon(2)

CH₃SO₂-N Ν —COCl

16,4 Gew.-Tle. l-Methylsulfonyl-imidazolidon(2) wurden in Dioxan 3 Tage mit 27 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 20 Gew.-Tln. Triethylamin gekocht Man filtrierte vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid, versetzte mit 11 Gew.-Tln. Phosgen und ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurde zur Trockene eingedampft und aus siedendem Aceton umkristallisiert

60

CH₃

50 COONa

Ausbeute: 70% Fp. = 178°C
berechnet: C 26,5, H 3,1, Cl 15,7, N 12,4,

S 14,1,
gefunden: C 27,2, H 3,4, Cl 153, N 12,0.

S 14,1.

NMR-Signalebeir = 5,6-6,2(4 H) und 6,6 ppm (3 H).
IR-Banden bei 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 und 742 cm-'.

Das gleiche Produkt läßt sich auch gut aus l-Methyl-sulfonylimidazoIon(2) und überschüssigem Phosgen in Methylenchlorid herstellen.

C)N-MethylsuIfonyl-imidazolidon(2)

55 CH₃-SO₂-N

NH

Vorschrift 1

Zur Suspension von 43 Gew.-Tln. Imidazolidon-2 in 400 VoL-TIn. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raumtemperatur 63 Gew.-Tle. Methansulfochlorid, rührte 1 Std. bei 30—40° C und erhitzte dann 1 Std. am Rückfluß. Anschließend destillierte man das Lösungsmittel i. V. ab und hielt 1 Std. bei 60° C an der ölpumpe. Der Rückstand wurde aus warmem Aceton umkristallisiert

Ausbeute: 25% Fp. 193⁰C
berechnet: C 29,3, H 4,9, N 17,1, S 19,5,
gefunden: C 29,0, H 5,0, N 17,2, S 19.6.

IR-Banden bei 3250,3115,1715,1350 und 1160 cm- '.
NMR-Signale bei r = 2,4 (1 H), 6,2 (2 H), 6,5 (2 H) und 6,8 ppm (3 H).

Vorschrift 2

Zur Suspension von 43 Gew.-Tln. Imidazolidon-2 in 300 Vol.-Tln. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man

im Verlauf von 30 Min. unter Rühren 80 Gew.-Tle. Methansulfochlorid und anschließend 56 Gew.-Tle. Triäthylamin, so daß die Innentemperatur bei 35—40⁰C lag. Man rührte 2 Std. bei 45°C nach, zog dann im Vakuum das Lösungsmittel ab, extrahierte den verbleibenden Rückstand zweimal mit je 150 Vol.-Tln. Chloroform und kristallisierte die verbleibenden Kristalle aus Methanol um.

Ausbeute: 49%. Das Produkt stimmt nach Fp. und lR-Spektrum mit dem oben beschriebenen N-Methylsulfonylimidazolidon-2 überein.

Beispiel 5

Λ) D-fl-|(3-Aminociirbonyl-iniidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Nalrium Ü

H₂N-CO

CONH-CH-CO —NH

CH₃

CH,

16,2 Gew.-Tle. Ampicillin wurden in 170 Vol.-Tln. Methylenchlorid mit 10 Gew.-Tln. Triäthylamin und 20 Gew.-Tln. wasserfreiem Natriumsulfat 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend saugte man ab und versetzte die so erhaltene Lösung bei O⁰C mit der Suspension von 11 Gew.-Tln. 3-Aminocarbonyl-imidazolidin-2-on-i-carbonylchlorid in 30 Vol.-Tln. Methylenchlorid. Man rührte 1 Std. bei 0⁰C und 1 Std. bei Raumtemperatur, goß in 200 Vol.-Tle. Wasser ein, stellte pH = 7 ein und zog das Methylenchlorid i. V. ab. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde einmal mit 100 VoL-TIn. Essigester extrahiert, mit 300 Vol.-Tln. frischem Essigester überschichtet und unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH = 1,5—2,0 gestellt. Der ausgefallene in Essigester relativ schwerlösliche Niederschlag, bestehend aus der etwas verunreinigten freien Säure des Penicillins wurde abgesaugt und mit

4(1 COONa

Wasser gewaschen. Man trennte nun die organische Phase vom Wasser ab, wusch einmal mit Wasser, trocknete über MgSO4 und erhielt wie im Beispiel 1 A beschrieben nach Zugabe von Natrium-2-äthylhexanoat das Penicillin in Form seines Natriumsalzes.

Ausbeute: 25%
jJ-Lactamgehalt: 76%

berechnet: C 45,5, H 4,7, N 15,2, S 5,8,

gefunden: C 45,6, H 6,0, N 13,7, S 5,6.

IR-Banden bei 3300,1760,1725,1670 und 1275 cm¹.
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H). 4.5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 8.4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).

Die in 37% Ausbeute erhaltene freie Penicillinsäure zeigte einen f?-Lactamgehalt von 65% und hatte nach Analyse und Spektren die richtige Struktur.

B) 3- Aminocarbonyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid

H₂N-CO-N N — COCI

Das Gemisch aus 7,7 Gew.-Tin. N-Aminocarbonylimidazolidon-2, 163 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan, 15 Gew.-Tln. Triäthylamin und 100 Vol.-Tln. Benzol wurde in der im Beispiel 2 B beschriebenen Weise zuerst in die Silylverbindung und anschließend mit 6 Gew.-Tln.

Phosgen in das Carbaminsäurechlorid überführt

Ausbeute: 11,6 Gew.-Tle.
IR-Banden bei 3400, 3300, 1600 cm-'.

2950, 2895, 1795 und

C)N-Aminocarbonyl-imidazolidon-2 O

H₂N-CO-N

NH

29,7 Gew.-Tle. N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 wurden bei pH = 8,5 mit 20 VoL-TIn. einer 25%igen wäßrigen NH₃-Lösung in 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur umgesetzt Nach Abzie-

hen des Tetrahydrofurans im Vakuum wurde vom ausgefaUendeii Produkt abgesaugt und dieses mit wenig Eiswasser gewaschen.

Ausbeute nach Trocknen über P₂O₅ im Exsiccator: 62%. Fp. = 200⁰C

beiechnet: C 37,2, H 5,4, N 32,6, gefunden: C 37,7, H 53. N 33,2.

IR-Banden bei 3345, 3260, 3200, 1740, 1677 und 1590 cm-¹.

Aus dem zur Trockne eingedampften Filtrat der Hauptfällung ließen sich durch Auskochen mit mehreren Portionen Aceton nochmals 12% des Produkts gewinnen (Fp. = 199"C, IR-Banden wie bei der Hauptmenge).

Beispiel 6 A) D-a-IO-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin-I-on-l-yO-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium

CH₃

CH,

Ν —CO —N Ν —CONH —CH-CONH-^ν-^ (R)

-N

CH₃

COONa

Dieses Penicillin wurde in der bei Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 7,1 Gew.-Tln. 3-Dimethylaminocarbonyl-imiidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 13 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt.

Ausbeute: 76% 0-Lactamgehalt: 93%

berechnet: C 47,9, H 5,1, N 14,6, S 5,5, gefunden: C 48,1, H 5.7, N 14,0, S 6,1.

IR-Banden bei 3290, 1760, 1722, 1662, 1600 und jo 1260 cm-'.

NMR-Signale bei τ = 2,4-2,75 (5 H), 4,4 (1 H), 4,53 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 7,0 (6 H), 8,43 (3 H) und 8,5 ppm (3H).

B) S-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-1 -carbonylchlorid

O CH₃

N-CO-N N —COCl CH₃

Dieses Caibaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 6 Gew.-Tln. N-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidon-2 hergestellt. Kristalline Substanz.

Ausbeute: 93%

berechnet: C 38,3, H 4,6, Cl 16,2, N 19,1, gefunden: C 38,8, H 5,0, Cl 16,4, N (173).

IR-Banden bei 2930,1800,1758,1720und 1675 cm-'. C)N-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidon-2

O CH₃

N —CO —N NH

CH₃

Das Gemisch aus 50 Vol.-Tln. einer 50%igen wäßrigen Dimethylaminlösung und 70 Vol.-Tln. Tetrahydrofuran wurde mit 5 η-Salzsäure auf pH = 8 eingestellt Dazu fügte man nach und nach unter Rühren und Eiskühlung 143 Gew.-Tle. N-Chiorcarbonyl-imidazolidon-2 und hielt den pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe weiterer Dimethylaminlösung aufrecht. Es wurde bis zur pH-Konstanz nachgerührt, dann das Tetrahydrofuran abgezogen, mit Kochsalz gesättigt und mit Essigester mehrfach extrahiert. Man wusch die organische Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknete über MgSO₄, filtrierte und dampfte das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und im Val.uumexsiccator über P2O5 getrocknet.

o5 Ausbeute: 36% Fp. - 135°C berechnet: C 45,9, H 6,4, N 26,8, gefunden: C 45,9, H 6,8, N 27,1.

1R- Banden bei 3280,1740,1715 und 1660 cm -'

130 108/38

Beispiel 7 A) D-fl-KS-i-Propyloxycarbonyl-iraidazolidin^-on-l-yO-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium

CH₃

(R)

CH-Ο —CO—N Ν —CONH —CH-CONH

CH₃

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 63 Gew.-Tln. 3-(i-PropyloxycarbonyI)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 103 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt

Ausbeute: 62% /2-Lactamgehalt: 85%

berechnet: C 49,1, H 5,1, N 11,9, S 5,5,

gefunden: C 49,2, H 6,2, N 11,6, S 5,6.

IR-Banden bei 3300,1765,1665,1600 und 1260 cm-'. NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2 H), 4,5-5,1 (1 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,4 (6 H) und 8,6 ppm (6H).

20 COONa

material, was sich aber bei der Umsetzung zum Penicillin nicht als störend erwies.

berechnet für 65% Endprodukt und 35% Ausgangsmaterial:

C 43,7, H 5,5, Cl 9,9. N 13,5. gefunden: C 443. H 5,5, Cl 10,1. N 14,5.

IR-Banden bei 3220, 1820, 1760, 1740, 1695 und 1685 cm-'.

NMR-Signale bei τ = 4,85, 6,1 und 8,6 ppm (Endprodukt) und bei τ = 4,9,6,4 und 8,7 ppm (Ausgangsmaterial).

B)3-(-Propyloxycarbonyl)-imidazolidin-2-on- 30 C) N-(i-Propyloxycarbonyl)-imidazolidon-2

1-carbonylchlorid

CH₃

CH- Ο — CO — N Ν —COCl CH- Ο — CO — N NH

CH₃

Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 11 Gew.-Tln. N-i-Propyloxycarbonylimidazolidon-2, 13,5 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 7 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt Umkristallisation aus Aceton/Pentan.

Ausbeute: 6,8Gew.-Tle. Fp. = 98-102°C.

Nach dem NMR-Spektrum und der Analyse bestand die Substanz aus 65% Endprodukt und 35% Ausgangs- 14,9 Gew.-Tle. N-Chlorcarbonylimidazolidon-2 wurden in 100 VoL-TIn, i-Propanol und 100 VoL-TIn, Dioxan 3 Std. auf 50°C erwärmt Nach Abziehen des Lösungsmittels kristallisierte man aus Aceton um.

Ausbeute: 67% Fp. = 86⁰C

IR-Banden bei 3320,1764 und 1670 cm-'. NMR-Signale bei τ = 5,05 (1 H), 5,7-6,75 (5 H) und 8,75 ppm (6 H).

Beispiel 8 A) D-a-KS-Pyrrolidyl-N-carbonyl-imidazolidin^-on-l-ylJ-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natriurn

N —CO —N

(R) Ν — CO — NH- CH- CONH

CH₃

COONa

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel I A f>5 Ausbeute: 82%

beschriebenen Weise aus 8 Gew.-Tln, 3-Pyrrolidyl-N- /?-Lactamgehalt:95%

carbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 13,2 berechnet: C49,2, H 5,3, N 13,8,

Gew.-Tln, Ampicillin hergestellt. gefunden: C 49,3, H (7,1), N 13,4.

!R-Banden bei 3290, 1760, 1720, 1655, 1600 und 1250 cm-¹.

NMR-Signalebeir = 2,4-2,8(5 H),4,4(1 H),4,55(2 H), 5,8 (1 HX 6,2 (4 H), 63-6,6 (4 H), 73-83 (4 H). 8,45 (3 H) und 83 ppm (3 H).

BJS-iPyrrolidyl-N-carbonyty-imidazolidin^-on-1-carbonylchlorid

N —CO—N

ν—coei 36

1. Fraktion:

berechnet: C 44.0. H 4,9. Cl 143. N 17.1. gefunden: C 44,1, H 53. Cl 15.0. N 163-

IR-Banden bei 1795,1755,1725 und 1660 cm¹.

C)N-(Pyrrolidyl-N-carbonyl)-imidazoIidon-2 O

io N —CO—N

NH

Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 9,2 Gew.-Tln. N-(Pyrrolidyl-N-carbonyl)-imidazolidon-2, 13,6 Gew.-Tln, Trimethylchlorsilan und 5,6 Gew.-Tln, Phosgen hergestellt

Umkristallisation aus Aceton/Äther.

Ausbeute:

1. Fraktion vom Fp. = 125° C : 71%

2. Fraktion vom Fp. = 120-122⁰C: 25%

15

20 Diese Substanz wurde in der im Beispiel 6 C beschriebenen Weise aus N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 und Pyrrolidin hergestellt

Ausbeute: 56% Fp. = 155°C berechnet: C 523, H 7,1, N 223. gefunden: C 513, H 7,0, N 22,6.

IR-Banden bd 3240,1720,1698,1647 und 1620 cm-'. NMR-Signalebeir = 6,0-6.8(8 H)und 8.0-83(4 H).

Beispiel 9

A) D-a-P-Piperidyl-N-carbonyl-imidazolidin^-on-l-ylJ-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium O

< N —CO —N N — CONH —CH-CONH

N / V_/ I

-N

CH₃

CKj

COONa

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 5,0 Gew.-Tln. 3-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 7,6 Gew.-Tln, Ampicillin hergestellt.

Ausbeute: 92% 0-Lactamgehalt: 94%

berechnet: C 51,0 H 5,4 N 13,7 S 5,2

gefunden: C 50,7 H (6,8) N 13,5 S 5,7

IR-Banden bei 3295, 3050, 1765, 1725, 1667, 1608 und

1265 cm-'.

NMR-Signalebeiir = 23-2,7(5 H),4,3(1 H),4,65(2 H),

5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 63-6,6 (4 H) und 8,1 -8,5 ppm

B)3-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid

Umkristallisation aus Aceton/Äther.

Ausbeute:

1. Fraktion vom Fp. = 117°C : 27.5%

2. Fraktion vom Fp. = 112° C : 49%

1. Fraktion:

' berechnet: C 46,3, H 5,4, Cl 13,7, N 16,2, gefunden: C 46,3. H 5,8, Cl 14.6, N 153-

IR- Banden bei 3060.1793,1710,1659 und 1234 cm -'. C)N-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidon-2

50

55

— CO —N

NH

Ν —CO —N Ν —COCl

bO

Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 15,7 Gew.-Tln. N-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidon-2, 21,7 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 8,4 Gew.-Tln Phosgen hereestellt.

Diese Substanz wurde in der im Beispiel 6 C beschriebenen Weise aus N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 und Piperidin hergestellt.

Umkristallisation aus Nitromethan.

Ausbeute 85% Fp. = 187° C berechnet: C 54,8 H 7,6 N gefunden: C 55,2 H 7,8 N

IR-Banden bei 3240,1710,1675 und 1640 cm-'. NMR-Signale bei τ = 6,0-7,0 (8 H) und 8.0-8,6 ppm (6H).

Beispiel

A) D-a-JO-Phenylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-l-ylJ-carbonylaTninol-benzylpenicillin-Nalrium O

NH-CO—N N —CONH-CH-CONH

CH₃

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 2,4 Gew.-Tln 3-(Phenylaminocarbonyl^imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid und 4,4 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt

Ausbeute: 54% 0-Lactamgehalt:86%

berechnet: C 50,9, H 4,9, N 13,2, S 5,0,

gefunden: C 513. H 5,5, N 12,2, S 5,2. IR-Banden bei 3390, 3290, 1782, 1720, 1678 und 1598 cm-¹.

NMR-SignalebeiT = 23-3,0(10 H). 4,4(1 H), 4,5 (2 H), 5,8(1 H).6.1 (4 H).8,4(3 H)und8.5 ppm(3 H).

B)3-(Phenylaminocarbonyl)-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid

COONa

Eine Nachfällung von 83 Gew.-Tln war erheblich unreiner.

I R-Banden bei 3240,1785,1715,1690 und 1598 cm - ·. C)N-Phenylaminocarbonyl-imidazolidon-2

-NH-CO —N

NH

-NH-CO —N

N-COCl

Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 15,0 Gew.-Tln. N-Pnenylaminocarbonyl-imidazolidon-2,15,8 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 7,2 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt.

Umkristallisation aus Aceton/Pentan. Ausbeute: 12% Fp. = 198-200⁰C.

10,2 Gew.-Tle. Anilin wurden in 120 Vol.-Tln. 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran bei pH = 8 vorgelegt und bei Raumtemperatur portionsweise unter

j» Rühren mit 14,9 Gew.-Tln. N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 versetzt, wobei man den pH-Wert durch gleichzeitige Triäthylaminzugabe bei 7—8 hielt. Man rührte bis zur pH-Konstanz nach, gab 80 Vol.-Tle. Wasser zu, zog das Tetrahydrofuran im Vakuum ab,

ij stellte auf pH = 2,5 ein, und filtrierte nach einstündigem Stehen im Eisbad das ausgefallene Produkt ab. Man wusch mit Eiswasser und trocknete über P₂Os im Vakuumexsicator.

Ausbeute: 91% Fp.= 164°C.

Umkristallisation aus Aceton ergab in einer Ausbeute von 78% ein Produkt, das ebenfalls bei 163°C schmolz.

berechnet: C 58,5, H 5,4, N 20,5, gefunden: C 59,0, H 5,4, N 20,7.

4> IR-Banden bei 3275, 3090, 1735-1715, 1658, 1616 und 1600 cm-¹.

B e i s ρ i e!

A) D-e-lO-Phenoxycarbonyl-imidazolidin^-on-l-ylJ-carbonylarninol-benzylpenicillin-Natriurn

O —CO —N

N--CONH —CH-CONH

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 5 Gew.-Tln. 3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 8,1 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt.

Ausbeute: 42%

ß-Lactamgehalt: 88% (aufgrund des analytischen CH

CH₃

COONa

Craig- Verteilungschromatogramms bestimmt).

berechnet: C 53.7 H 4,3 N 11,6 S 5,3

gefunden: C 53,5 H (5.8) N 11.1 S 5,4 IR-Banden bei 3300, 3050, 1775, 1740 (Schulter), 1670, 1600 und 1198 cm-¹.

NMR-Signalebeir = 2,3-2,9(10 H),4,3(1 H),4.5(2 H), 5,8 (1 H), 6,05 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).

39 40

B) S-Phenoxycarbonyl-imidazolidin^-on-1 -carbonylchlorid

-OCO-N Ν —COCl

Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Umkristallisation aus Aceton/Pentan.

Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 11 Gew.-Tln. io _Ausbeute. ₂io/_o Fp ca 13O⁰C N-Phenoxycarbonyl-imidazolidon-2,11,7 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 53 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt. IR-Banden bei 1780,1758,1682 und 1594 cm -'.

C)N-Phenoxycarbony!-imidazo!idon-2

-OCO-N

N-NH

12,7 Gew.-Tle. Natriumphenolat wurden in 120 Vol.-Tln. 80%igem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf pH = 8 eingestellt 14,9 Gew.-Tle. N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 trug man nun unter Rühren ein, wobei der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von Triethylamin auf 8 konstant gehalten wurde. Man rührte so lange nach, bis auch ohne Zugabe von Triethylamin der pH konstant blieb. Nun fügte man 100 Vol.-Tle. Wasser zu, zog das Tetrahydrofuran im Vakuum ab, stellte mit Natronlauge pH = 10 ein und extrahierte die Lösung mit Essigester. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSOi getrocknet, eingedampft, an der Ölpumpe bei 60⁰C 1 Std. getrocknet und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.

Ausbeute: 56% Fp. = 182° C

berechnet: C 583 H 4,9 N 13,6 _Jn gefunden: C 58,5 H 5,1 N 13,6 IR-Banden bei 3260,3110,3050,1780-1760,1695,1684, 1597 und 1182 cm-'.

Beispiel

A) D-fl-IO-Benzoyl-imidazolidin^-on-l-yO-carbonylarninol-benzylpenicillin-Natrium O

CO-N

(R) Ν — CON Η — CH-CONH

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 53 Gew.-Tln. 3-Benzoyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid und 10,1 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt

50

Ausbeute: 92% /7-Lactamgehalt: 89%

CH,

CH₃

COONa

berechnet: C 49,2, H 5,2, N 10,8, S 43, gefunden: C 49,2, H 53, N 103, S 5,2.

IR-Banden bei 3220,3050,1755,1725 und 1667 cm - ·. NMR-Signale bei τ - 2a-2Jä (10 H), 4,4 (1 H), 435 (2 H), 535 (1 H), 6,05 (4 H), 8,4 (3 H) und 83 ppm (3 H).

55

B) S-Benzoyl-imidazoIidin^-on-l -carbonylchlorid

-CO-N

N-COCl

Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im 65 Ausbeute: 100% Fp. = 153—4⁰C Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 43 Gew.-Tln

N-Benzoyl-imidazoIidon-2, 4,4 Gew.-Tln. Trimethyl- berechnet: C 52Ä H 3,6, Cl 14,0, N 11,1,

chlorsilan und 23 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt gefunden: C 51A H 4,4, Cl 13Ä N 11,1.

IR-Banden bei 3060,1768,1725 und 1672 cm-'. NMR-Signale bei ν = 2,5 (5 H) und 6,0 ppm (4 H).

C) N-Benzoyl-imidazolidon-2 O

-CO-N

NH

3 Std. bei 10° C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand mit einem Gemisch aus Chloroform und wäßriger NaHCCh-Lösung 15 Min. geschüttelt, das Chloroform abgetrennt, das Wasser noch einmal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft Den Rückstand kristallisierte man aus Essigester/Äther um.

10

8,6 Gew.-Tel. Imidazolidon-2 in 100 Vol.-Tln. trockenem Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 15 Min. bei 5—10⁰C mit 15,5 Gew.-Tln. Benzoylchlorid in 30 Vol.-Tln. Tetrahydrofuran versetzt und anschließend Ausbeute: 30% Fp. = 169-70⁰C berechnet: C 63,2. H 53. N 143. gefunden: C 63,0, H 5,3, N 14,8.

IR-Banden bei3190,3U0,1742,1718und 1655 cm¹. NMR-Signale bei ν = 2^-2,9 (5 H), 3,9 (1 H), 6,0 (2 H) und 6,6 ppm (2 H).

Beispiel 13 A) D-fl-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-benzylpeniciIlin-Natrium

-N N — CONH — CH —CONH

CH₃

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 6,0 Gew.-Tln. 3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 12,1 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt.

Ausbeute: 90% 0-Lactamgehalt: 97%

COONa

berechnet: C 50,0, H 4,4, N 11,6, S 53, gefunden: C49A H 4,9, N 11,1, S 6,1.

J5 IR-Banden bei 3300, 1770 (Schulter), 1740, 1670, 1605 und 1260 cm-'.

NMR-Signale bei T = 22 (1 H), 23-23 (6 H), 3,4 (1 H), 435 (1 H), 4,55 (2 H), 53 (1 H), 6,1 (4 H), 8,45 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).

B) 3-Furoy!(2)-imidazo!idin-2-on-1 -carbonyl- chlorid

-N N-COCl

Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im 50 berechnet: C 44,5, H 23, Cl 14,6, N

Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 9 Gew.-Tln. N-Furoyl(2)-imidazolidon-2, 8,7 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 6,0 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt

Umkristailisation aus Benzol. Ausbeute: 55% Fp. = 119° C

55 gefunden: C 45,0, H 3,6, Cl 13,4, N 11,5.

IR-Banden bei 3150, 3100, 1800, 1745, 1715, 1650, 1620 und 1255 cm-'.

NMR-Signale bei τ = 23 (1 H), 24 (1 H), 3,4 (1 H) und 53 ppm (4 H).

C) N-Furoyl(2)-imidazolidon-2 O

CO—N

Diese Substanz wurde in der im Beispiel 12 C beschriebenen Weise aus Imidazolon-2 und Furan-occarbonsäurechlorid hergestellt Statt bei 10⁰C wurde 3 Std. bei 30—40⁰C nachgerührt Unikristallisation aus Nfitromethan. ■&.

Ausbeute: 53% Fp. ■

berechnet: C 53,2 H 4,5 N 15,6 gefunden: C 51,2 H 4,5 N 15,3

	21	52	967
43
144-6⁰C			IR- Bai

IR-Banden bei 3245, 3120, 1740, 1622, 1560. 1257 und 1240 cm-'.

NMR-Signalebeiir = 2,25(1 H), 2,6(1 H), 335(1 H), 6,0 (2 H) und 6,4 ppm (2 H).

, Beispiel

A) D-a-IO-n-Butyryl-imidazolidin^-on-l-yll-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium O

'CH₃-CH₂-CH₂-CO-N Ν —CONH- CH-CONH

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 6,0 Gew.-Tln. 3-n-Butyrylimidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 11,3 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt

Ausbeute: 100% 0-Lactamgehalt: 93,5%

berechnet: C 50,5 H 5,3 N 12,2 S 5,6

gefunden: C 50,1 H 6.0 N 11,8 S 6,7

IR-Banden bei 3310, 3055, 1760, 1730, 1680, 1603, 1265 und 1230 cm-¹.

NMR-Signale bei τ = 23-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,25 (4 H), 7,1 (2 H), 8,2 (2 H), 8,4 (3 H), 8,5 (3 H) und 9,0 ppm (3 H).

B) 3-n-Butyryl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid

CH₃

CHj

COONa

Ausbeute: 65% Fp. = 103⁰C berechnet: C 40,2, H 4,4, Cl 14,9, N 11,8. gefunden: C 40,2, H 4,8, Cl 14,7, N 11,7.

IR-Banden bei 3060,1792,1722,1686 und 1220 cm-'. NMR-Signale bei τ = 6,0 (4 H), 7,1 (2 H), 8,4 (2 H) und 9,0 ppm (3 H).

C) N-n-Butyryl-imidazolidon-2

CH₃CH₂CH₂CON

NH

CH₃-CH₂-CH₂-CON Ν —COCl

Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 b beschriebenen Weise aus 10,0 Gew.-Tln N-n-Butyryl-imidazolidon-2, 11,4 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 7,0 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt. Zweimal aus Aceton/Pentan umkristallisiert

Diese Substanz wurde in der im Beispiel 12 C

beschriebenen Weise aus Imidazolidon-2 und n-Buty rylchlorid hergestellt Statt bei 10"C wurde 1 Std. bei

Raumtemperatur und 1 Std. bei 50° C nachgerührt. Zweimal Umkristallisieren aus Methanol. Ausbeute: 36% Fp. = 96°C

berechnet: C 53,9, H 7,7, N 18,0, gefunden: C 53,5, H 7,6, N 183.

IR-Banden bei 3200,3120,1740,1662 und 1262 cm-'. NMR-Signale bei τ = 6,15 (2 H), 6,5 (2 H), 7,2 (2 H), 8,4 (2H)und9,lppm(3H).

Beispiel 15 A) D-o-[(2-Methylsulfonylamino-imidazolin(2)-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium

CH₃-SO₂—NH

N—CO—NH-CH — CONH (R)

COONa

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen>Weise aus 43 Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl-3-methyIsulfonyl-amino-44-dihydroimidazoI und 9 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt

Ausbeute: 38%
jS-Lactamgehalt: 96%

NMR-Signale bei τ = 2,3-2,9 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 5,9-6,5 (4 H), 6,95 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).

IR-Banden bei 3060,1764,1670,1605 und 1130 cm-'.

B) 1 -Chlorcarbonyl^-methylsulfonylamino^.S-dihydroimidazol

CH₃ — SO₂—NH

8,2 Gew.-Tle. 2-(N-Methylsulfonyl-imino)-imidazolin r> erhaltene Rohprodukt ergab bei der Umsetzung mit wurden mit 8,0 Gew.-Tin. Phosgen in wasserfreiem Ampicillin das Penicillin mit der erwarteten Struktur. Dioxan bei 60—70^cC zur Umsetzung gebracht. Das

Beispiel 16
D-a-IO-Formyl-imidazolidin^-on-l-yO-carbonyl-aminol-benzylpenicillin-Natrium

CH,

COONa

Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum pro Mol 3,5 Mol H₂O und 0,3 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. J) Dieses wurde bei den berechneten Werten der Analysendaten berücksichtigt:

berechnet: C 45,1, H 5,4, N 11,2, S 5,1,
gefunden: C 45,2, H 53, N 11,0, S 5,3.

4« NMR-Signale bei τ = 1,0 (1 H), 2,4-2,8 (5 H), 4,3-4,6 (3 H),5,8(1 H),6,1-6,3(4 H)und8,3-8,5 ppm(6 H).

Das bei der Herstellung dieses Penicillins verwendete 3-Formyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid wurde auf folgendem Wege erhalten:

N —CO —NH-CH- CO-NH

D-Ä-Aminobenzylpenicillin (5,7 Gew.-Tle.) wurde in 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran (60 Vol.-Tle.) suspendiert und dann tropfenweise unter Rühren bei 20⁰C mit soviel Triethylamin versetzt, daß eben eine klare Lösung entstand und der pH-Wert der Mischung sich zwischen 7,5 und 8,2 (Glaselektrode) befand. Dann wurde auf 0°C abgekühlt und die Lösung von 3- Formyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid (2,2 Gew.-Tle.) in Tetrahydrofuran (20 Vol.-Tle.) zugetropft. Dabei wurde durch entsprechende Zugabe von Triäthylamin der pH der Mischung bei 7,5 bis 8,0 gehalten. Es wurde 30 Minuten bei O¹¹C nachgerührt. Dann war keine Zugabe von Triethylamin zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 7,5 bis 8,0 mehr erforderlich. Nach Zugabe von Wasser (60 Vol.-Tle.) wurde der pH mit verdünnter Salzsaure auf 6,5 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer weitgehend entfernt Dje verbleibende wäßrige Lösung wurde einmal mit Äther ausgeschüttelt (der ätherische Extrakt wurde verworfen), anschließend mit einer 1 :1-Mischung (VoL: VoL) von Äther und Essigsäureäthylester überschichtet und unter Rühren und Eiskühlung der pH mittels verdünnter Salzsäure auf 1—2 eingestellt Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, Ober Magnesiumsulfat bei 0⁰C etwa eine Stunde getrocknet und nach Filtration mit etwa dem halben Volumen Äther verdünnt Durch Zugabe einer etwa 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther wurde dann das Natriumsalz gefällt Die Fällung war zunächst ölig, konnte aber nach Abdekantieren der überstehenden Lösung und Verreiben mit Äther in einen amorphen festen Körper übergeführt werden.

Ausbeute: 03 Gew.-Tle. (Rohprodukt) /7-Lactamgehalt: 77%

N-Formyl-imidazolidin-2-on

45

50 Imidazolidon-2-on (8,6 Gew.-Tle.) wurde in Tetrahydrofuran (100 VoL-TIe.) suspendiert unter Rühren bei Raumtemperatur Ameisensäure-essigsäure-anhydrid (10 Gew.-Tle.) zugegeben und anschließend nach 3'Λ Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt Der

eo vorhandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet

Ausbeute: 6,4 Gew.-Tle. Schmelzpunkt: 156-158°C berechnet: C 42,1 H 5,3 N 24,6 gefunden: C 42£ H 5,4 N 253

NMR-Signale bei τ

H) und 53 bis 6,5 ppm (4 H).

S-Formyl-imidazolidin^-on-1 -carbonylchlorid O CO O

Die Mischung von N-Fonmyl-imidazolidin-2-on (6,0 Gew.-Tle.) Benzol (40 VoL-TIe.) und Triäthylamin (11,8 VoL-TIe.) wurde unter Rückfluß gekocht und dabei die Lösung von Trimethylchlorsilan (8,5 Gew.-Tle.) in Benzol (20 VoL-TIe.) zugetropft Anschließend wurde

10 noch 5Std. weiter gekocht dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, der vorhandene Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten benzolischen Lösungen schieden beim Stehen über Nacht weitere Mengen Niederschlag aus, die abgesaugt wurden. Zum Filtrat wurde dann eine Lösung von Phosgen (15,6 Gew.-Tle.) in Dirchlormethan (30 VoL-TIe.) hinzugetropft und die Mischung anschließend über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Dann wurde die Mischung im Rotationsverdampfer völlig zur Trockene eingedampft Der Rückstand, eine nicht fest durchkristallisierte Masse, wurde so für die Umsetzung mit Ampicillin verwendet

Beispiel

D-fl-KS-Pivaloyl-imidazolidinJ-on-l-ylJ-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium CO

(CHj)₃C-CO-N N—CO—NH-CH- CO-NH

CH₃

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 16 beschriebenen Weise aus Ampicillin (9,8 Gew.-Tle.) und 3-Pivaloyl-imidazolin-2-on-l -carbonylchlorid (4,9 Gew.-Tle.) hergestellt

Ausbeute: 8,6 Gew.-Tle. jS-Lactamgehalt: 97,8%

berechnet: C 503, H 5,6, N 12,2, S 5,6,

gefunden: C 50,6, H 5,9, N 11,6, S 5,6.

NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (5 H), 43-4,7 (3 H), 5,8 (1 H),6,0-6,4(4 H)und83-8,9 ppm(15 H).

N-Pivaloyl-imidazolidin-2-on

COONa

dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt das Filtrat mit Hilfe eines Rotations-Verdampfers im Vakuum vöüig eingeengt und der Rückstand noch 1 Std. im Vakuum in einem Bad von 6O⁰C erwärmt Das ölige Produkt (Rohausbeute: 32,8 Gew.-Tle.) wurde so weiterverarbeitet. Bei einem Versuch, die Substanz im Vakuum zu destillieren, trat starke Zersetzung ein.

J5

S-Pivaioyl-imidazolidin^-on-1 -carbonylchlorid

Zu der auf 0°C abgekühlten Suspension von lmidazolidin-2-on (17,2 Gew.-Tle.) in Tetrahydrofuran (200 Vol.-Tle.) wurde im Laufe einer Stunde bei gleicher Temperatur Pivaloylchlorid (24,2 Gew.-Tle.) zugetropft. Die Mischung wurde dann noch 3 Stunden bei 0⁰C gerührt anschließend Triäthylamin (27,8 Vol.-Tle.) zugetropft, wobei mit Eiswasser gekühlt wurde und Zur siedenden Mischung von N-Pivaloyl-imidazolidin-2-on (17,5 Gew.-Tle.), Benzol (100 Vol.-Tle.) und Triäthylamin (23 VoL-TIe.) wurde die Lösung von Trimethylchlorsilan (16,65 Gew.-Tle.) in Benzol (15 VoL-TIe.) im Laufe von einer Stunde zugetropft, anschließend noch 6 Std. weitergekocht und dann das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt.

Das Filtrat wurde mit einer Lösung von Phosgen (13 Gew.-Tle.) in Benzol (20 Vol.-Tle.) vereinigt und die Mischung dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum völlig eingedampft und der ölige Rückstand im

-;9 Exsiccator über NaOH getrocknet. Rohausbeute 22,2 Gew.-Tle. Das Produkt wurde in dieser Form mit Ampicillin umgesetzt.

Beispiel 18 D-o-[(3-Cyclohexyloxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium

co

C>^O—CO-n'

N —NH-CH-CO —NH

COONa

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 16 beschriebenen Weise aus Ampicillin (6,6 Gew.-Tle.) und S-Cyclohexyloxycarbonyl-imidazolidin^-on-1-carbonylchlorid (4,0 Gew.-Tle.) hergestellt

Ausbeute: 1,6 Gew.-Tle. 0-Lactamgehalt: 63,7%

berechnet: C 483, H 5,8, N 10,5, S 4,8,

gefunden: C 47,5, H 7,0, N 10,5, S 5,1.

NMR-Signale bei τ = 2^-2,7 (5 H), 4,3-4,7 (3 H), 5,8 (1 H),6,0-63(5 H)und8,1 -9,2 ppm(16 H).

S-Cyclohexyloxycarbonyl-imidazoMn^-on-1-carbonylchiorid

Zur Mischung von Imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid (7,4 Gew.-Tle.), Tetrahydrofuran (50 VoL-TIe.) und Cyclohexanol (5,5 Gew.-Tle.) wurde unter Rühren und Kühlung mit Eis Triäthylamin (5,8 Gew.-Tle.) hinzugetropft, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur langsam gerührt, anschließend noch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und heiß vom Triäthylaminhydrochlo rid abgesaugt Das Filtrat wurde im Vakuum total eingedampft, der Rückstand mit Cyclohexan angerieben, das feste Produkt abgesaugt und 3 Tage im Exsiccator getrocknet Ausbeute: 5,0 Gew.-Tle. Diese Substanz (5,0 Gew.-Tle.) wurde dann in Tetrahydrofuran suspendiert, Triäthylamin (5,2 VpL-TIe.) zugegeben, die Mischung unter Rückfluß gekocht und dabei die Lösung von Trimethylchlorsilan (3,8 Gew.-Tle.) in Tetrahydrofuran (10 VoL-TIe.) zugetropft Anschließend wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht, und dann heiß vom Ungelösten abgesaugt Zum Filtrat gab man bei Raumtemperatur die Lösung von Phosgen (2,6 Gew.-Tle.) in Tetrahydrofuran (10 VoL-TIe.) langsam hinzu und ließ die Mischung 24 Std. bei Raumtemperatur gut

is verschlossen stehen. Dann wurde ein vorhandener Niederschlag (größtenteils Triäthylaminhydrochlorid) abgesaugt und das Filtrat im Vakuum völlig eingedampft Der kristalline Rückstand wurde im Exsiccator getrocknet Die Substanz hat im Carbonylbereich des IR-Spektrums (Nujol) eine breite Absorption zwischen 1680 und 1820 cm-'. Sie wurde in dieser Form mit Ampicillin umgesetzt

Beispiel D-aliS-Aethansulfonyl-imidazolidin^-on-l-yOorbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium

CO

C₂H₅-SO₂-N

N —CO —NH-CH- CO-NH

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 16 beschriebenen Weise aus Ampicillin (9,4 Gew.-Tle.) und 3-Aethansulfonyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid (5,0 Gew.-Tle.) hergestellt

Ausbeute: 5,7 Gew.-Tle.

/?-LactamgehaIt:89,l%.

COONa

Das Penicillin enthält etwa 33% Natrium-2-äthyIhexanoat und 6,7% Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Werten der Analysendaten berücksichtigt

berechnet: C 43,2, H 5,1, N 11,0, S 10,0, gefunden: C 43,3, H 5,8, N 10,8, S 9,9.

3-Aethansulfonyl-imidazolidin-2-on-l -carbonyl- chlorid

N-Aethansulfonyl-imidazoIidin-2-on

Die Mischung von Imidazolidin-2-on (21,5 Gew.-Tle.) und Aethansulfonsäurechlorid (32,5 Gew.-Tle.) wurde 4 Std. in einem Bad 150° bis 180° erwärmt Dann war die HCl-Entwicklung weitgehend beendet Das Reaktionsprodukt wurde dann auf dem Wasserbad nacheinander je zweimal mit Benzol, Aceton und Essigsäureäthylester ausgekocht und die Extrakte abgegossen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum völlig eingedampft und der Rückstand einmal aus Essigsäureäthylester und einmal aus Aceton (hier unter Zusatz von Kohlepulver) umkristallisiert. Ausbeute 8,1 Gew.-Tle. Schmelzpunkt:

CO

C₂H₅-SO₂-N

N-C

Das N-Aethansulfonyl-imidazolidin-2-on wurde dann in Dichlormethan suspendiert, bei 0°C ein großer Überschuß Phosgen eingeleitet, etwas Pyridin zugegeben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Dann wurde der Überschuß durch Einleiten von trockener Luft weitgehend entfernt und das Produkt in Dichlormethan aufgeschlämmt und abgesaugt.

Schmelzpunkt: 174° C.

berechnet: C 30,0, H 3,8, Cl 14,8, N 11,6,

S 13,3,

gefunden: C 30,1, H 3,8, Cl 14,7, N 11,8, S 13.3.

Claims

Patentansprüche: 1. Acylureidopenicilline der allgemeinen Formel I

S CH₃

/ \ / A —C —NH-CH-CO —NH- CH-CH C-CH₃

C N CH

I! I.

O COOH

in der

A R₁-X-N N,—

2 oder

CH₃-SO₂-NH-C

Ν —CO —N Ν —

N — CO — N N —

Il

X Ν —C —N —

I I I

CH₂ CH₂ CH₃

\ /
CH₂

O O

Il Il

X —S— oder —C —

Il ο

Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen, Cyciopropyl, H₂N—, R — NH—,

N —

Phenyl-NH —,Alkoxy mit bis zu 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Phenoxy,

fo

N N

R₂ Wasserstoff oder Brom
G Wasserstoff oder Methyl
B R₃

oder

R₃ Wasserstoff, Halogen, R,

HO, R —CO-O— und

R Ci — C₅-Alkyl bedeuten

wobei für den Fall, daß R, für Wasserstoff, Alkoxy mit bis zu 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenoxy steht, X nicht gleichzeitig

—SO2·— sein kann; sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei die Verbindungen bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können.
2. D-«-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1 -yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen Ibis 2.