DE2302184C2 - 6-[α-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneipräparate - Google Patents

6-[α-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneipräparate

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DE2302184C2 DE2302184A DE2302184A DE2302184C2 DE 2302184 C2 DE2302184 C2 DE 2302184C2 DE 2302184 A DE2302184 A DE 2302184A DE 2302184 A DE2302184 A DE 2302184A DE 2302184 C2 DE2302184 C2 DE 2302184C2
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Description

2.6-[D-a-Aminocyclopropylacetamide]-penicillansäure.
3. Verfahren zur Herstellung der Penicilline nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäure, deren Salze oder Ester oder ein Silylderivat der 6-Aminopenicillansäure mit einem reaktiven N-acylierenden Säurehalogenid, Azid, Anhydrid, gemischten Anhydrid oder dem reaktiven Zwischenprodukt aus der Säure und einem Carbodiimid oder Carbonyldiimidazol der Säure der allgemeinen Formel (II) umsetzt
CH2
\
CH-CH ■ CO2H
CH2 Y
in der Y eine protonierte Aminogruppe, eine Azido-, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe oder eine 2-Sulfonyl-substituierte Äthoxycarboxylaminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formeln (III) oder (I V) ist
R1
R2—C
R3 —C
N-H
Die Erfindung betrifft ein neues Penicillin, das sich von der 6-Aminopenicillansäure ableitet und ein wertvolles antibakterielles Mittel ist. Es eignet sich zur Behandlung der Mastitis beim Vieh und stellt ein wertvolles Pharmazeutikum für die Tier- und Humanmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten dar, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien hervorgerufen werden.
6-D-«-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und das verwandte α- Amino-p-hydroxybenzylpenicillin (Amoxycillin) sind als BreitspektrumpeniciKine gegen gram-poj(i sitive und gram-negative Bakterien besonders wertvoll, !n der GB-PS 9 58 824 wird ein Verfahren zur Herstellung von N-(Aminosubstituierten)-Acylderivaten der 6-Aminopenicillansäure beschrieben, wobei die (Π) offenbarten Aminoalicyclylmethylpenicilline minde-
S5 stens 5 C-Atome im Ring enthalten. Diese Verbindungen sollen sowohl gegenüber Gram-positiven als auch Gram-negativen Bakterien wirksam sein; Angaben über diese Aktivität werden jedoch nicht gemacht.
Aufgabe der Erfindung war es, ein oral verabreichbares Penicillin herzustellen, das ein antibakterielles Spektrum und eine Aktivität besitzt, die dem Ampicillin entsprechen, jedoch besser absorbiert wird als Ampicillin.
Es wurde nun gefunden, daß ein neues Aminoalicyclylmethylpenicillin mit nur 3 Kohlenstoffatomen im Ring nach oraler Verabreichung höhere und in einigen Fällen zeitlich längere Blutspiegel ergibt als Ampicillin oder Amoxycillin. Dieses neue Penicillin besitzt eine mn hohe Aktivität sowohl gegen Gram-positive als auch
so gegen Gram-negative Organismen und kann daher gegenüber Ampicillin und Amoxycillin therapeutische Vorteile bieten.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Penicillin der Formel (I), dessen nicht-toxische Salze und im Körper leicht hydrolysierbare Ester,
C H
(IV)
CH2
60
CH-CH-CO NH
CH2
NH,
in denen die gestrichelten Linien Wasserstoffbindun- und zwar sowohl als optisch aktive D- und L-Isomere als gen bedeuten und R1 ein niedriger Alkylrest, R2 auch in der racemischen DL-Form.
Die Salze des Penicillins der Formel (I) sind nicht-toxische Salze von Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium und Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze beispielsweise Salze von nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylaminen, beispielsweise Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-betaphenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyiäthylendiamin und andere Amine, die mit Benzylpenicillin und a-Aminobenzylpenicillin Salze bilden.
Nicht-toxische Ester, die im Körper selbst leicht hydrolysieren und dadurch das zugrundeliegende Penicillansäurederivat freisetzen, sind z. B. Acyloxy alkylester, insbesondere die Acyloxymethylester, wie Acetoxymethyl- und Pivaloyloxymethylester.
Das erfindungsgemäße Penicilline kann in mindestens zwei epimeren Formeln auftreten, da das mit * markierte Kohlenstoffatom asymmetrisch ist.
Die Verbindung der Formel (I) kann daher als optisch aktives D- und L-Enantionier oder als Racemat vorliegen, d. h. als
e-fDL-Ä-Aminocyclopropylacetamido]-
penicillansäure;
6-[D-(X-Aminocyclopropylacetamido]-
penicillansäure;
6-[L-a-Aminocyclopropylacetamido]-
penicillansäure.
Die Erfindung betrifft ferner das durch Anspruch 3 gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung des Penicillins der Formel (I), dessen nicht toxische Salze und im Körper leicht hydrolysierbare Ester.
Das Silylderivat der 6-Aminopenicillansäure wird durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit einem Silylierungsmittel, wie Halogentrialkylsilan, Dihalogendialkylsilan, Halogentrialkoxysilan, Dihalogendialkoxysilan, einem entsprechenden Aryl- oder Aralkylsilan und Verbindungen, wie Hexamethyldisilazan, hergestellt. Im allgemeinen werden Halogentrialkylsilane, insbesondere Trimethylchlorsilan, bevorzugt. Die Silylderivate der 6-Aminopenicillansäure sind gegenüber Feuchtigkeit und Hydroxylverbindungen besonders empfindlich, so daß nach der Reaktion mit dem reaktiven Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel (II) der Silylrest der acylierten Zwischenverbindung durch Hydrolyse oder Alkanolyse entfernt werden kann.
Die reaktiven Derivate der Säure der allgemeinen Formel (II) können ein Säurehalogenid, z. B. ein Bromid oder Chlorid, ein Azid, ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, z. B. mit Chlorkohlensäureäthylester, sein.
Man kann die Kupplungsreaktion der Säure der allgemeinen Formel (II) mit der 6-Aminopenicillansäure auch mit herkömmlichen Mitteln, wie einem Carbodiimid, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder einem Carbonyldiimidazol, durchführen.
Für Y in der allgemeinen Formel (II) geeignete N-geschützte Aminogruppen sind die protonierte Aminogruppe (Y = NH 3), die sich nach der Kupplungsreaktion beim Neutralisieren in die Aminogruppe zurückverwandelt, die gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe
(Y = NH · CO2 · CH2 · Ph),
die durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe zurückverwandelt wird, und verschiedene andere Gruppen, die nach dem Kuppeln durch milde saure oder alkalische Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden.
Bei einer milden sauren Hydrolyse sind für Y Enamingruppen der allgemeinen Formel (III) und (IV) oder deren tautomere Modifikationen geeignet:
R1
C
(ΠΙ)
(IVj
R2—C N —
R3—C H
CH
/ V
C N —
I
C H
In den allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind die gestrichelten Linien Wasserstoffbindungen. In der allgemeinen Formel (HI) ist R' ein niederer Alkylrest, R2 entweder ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R' ein carbocyclischer Ring, und R3 ein niedriger Alkyl- oder Alkoxyrest. In der allgemeinen Formel (!V) bedeutet Z den Rest eines gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Naphthalinringes.
Bei einer milden alkalischen Hydrolyse sind für Y 2-Sulphonyl-substituierte Äthoxycarboxylaminogruppen der Formel
R-SO2- CH2 · O · CO · NH-,
in der R ein substituierter Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest ist, geeignet.
Eine andere Gruppe Y, die nach dem Kuppeln der Säure (II) mit der 6-Aminopenicillansäure, deren Salz oder Ester, in eine primäre Aminogruppe umgewandelt werden kann, ist die Azidogruppe, die entweder durch katalytische Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion umgewandelt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Vorzugsweise geht man von dem entsprechenden Cycloalkanaldehyd aus, der über ein Cycloalkyl-5-hydantoin in die Säure der allgemeinen Formel (II) umgewandelt wird. Man kann jedoch auch das entsprechende Bromcycloalkan mit Natriumacetamidomalonsäure-diäthylester umsetzen.
Soll ein optisch aktives erfindungsgemäßes Penicillin hergestellt werden, so wird vorzugsweise ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel (II) eingesetzt, das bereits vor der Kupplungsreaktion mit 6-Aminopenicillansäure optisch aktiv ist. Vorzugsweise wird das Lithiumsalz der entsprechenden DL-ix-Acetamidocycloalkylessigsäure in die optischen Antipoden aufgetrennt. Geeignet ist die Verwendung von Acylase I aus Schweinenieren bei einem bestimmten pH-Wert.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an dem Penicillin der Formel (I), dessen nicht toxischem Salz oder im Körper leicht hydrolysierbaren Ester, in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Für die orale Verabreichung geeignet sind Tabletten, Pillen, Kapseln, Briefchen, Granulate, Pulver, Kaugummi, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen. Bevorzugt werden Tabletten und Kapseln.
Den erfindungsgemäßen Arzneipräparaten können weitere Hilfsstoffe, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Gleitmittel, Überzugsmittel, Geschmacks- und Farbstoffe, Lösungsmittel, Eindickmittel, Suspendiermittel, Süßstoffe oder andere pharmakologisch verträgliche Zusatzstoffe, z. B. Gelatine, Laktose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, hydrierte öle, Polyglykole und Sirupe zugesetzt werden. Man kann die Tabletten oder Kapseln rls Einzeldosen konfektionieren; die Granulate, Pulver oder Suspensionen können in Mehrfachdosen-Behälter eingefüllt werden, aus denen die entsprechende Einzeldosis entnommen werden kann.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
e-fDL-Ä-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure
7,0 g gemäß H. C. Brown und A. Tsukamoto, J. Amer. Chem. Soc, 83, S. 4549 (1961) und 86, S. 1089 (1964), hergestellter Cyclopropanaldehyd, 46,0 g Ammoniumcarbonat und 9,6 g Natriumcyanid werden in 250 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol suspendiert. Die Suspension wird unter ständigem Rühren 4,5 Stunden lang auf 50° C erhitzt, über Nacht stehengelassen und dann auf etwa 150 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird der pH-Wert mit konz. Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 11,9 g Cyclopropyl-5-hydantoin.
Eine Probe dieser Verbindung wird aus Wasser umkristallisiert, man erhält das reine Hydantoin, Fp. 158-160° C.
4,7 g des Hydantoinmonohydrats und 7,31 g Lithiumhydroxid werden in 110 ml Wasser suspendiert und 25 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,0 angesäuert und filtriert. Der pH-Wert wird mit Lithiumhydroxidlösung wieder auf 5,5 eingestellt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird eine Stunde lang mit 100 ml Methanol behandelt. Der weiße Feststoff wird abfiltriert, mit 15 ml Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 3,45 g DL-«-Aminocyclopropylessigsäure.
Eine Probe dieses feinen weißen Feststoffes wird aus Wasser umkristallisiert, man erhält die DL-a-Aminocyclopropylessigsäure als Kristalle, Fp. 276 —284° C (unter Zers.).
In eine Suspension von 1,5 g DL-λ- Aminocyclopropylessigsäure in 20 ml trockenem Methylendichlorid wird bei 0°C 50 Minuten lang trockenes. Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Diese Suspension wird unter Rühren bei 0 bis 50C im Verlauf von 31 Stunden portionsweise mit 8,18 g Phosphorpentachlorid versetzt. Nach weiteren 1,5 Stunden werden 2 ml trockenes Aceton zugegeben, das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Die Suspension wird in einen mit Handschuhen versehenen Trockner filtriert, der feine weiße Feststoff wird über Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält 1,23 g des Säurechlorid-hydrochlorids, vmas (Nujol) 1785 cm -' (C = O).
2,24 g Triäthylammonium-ö-aminopenicillansäure werden in 14 ml trockenem Methylendichlorid gelöst
κι und mit 1,07 g Triethylamin und 1,02 g N,N-Dimethylanilin versetzt Das Gemisch wird 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt die klare Lösung wird dann auf 5° C unter dem Schutz eines trockenen Stickstoffstromes abgekühlt und tropfenweise mit 1,53 g Trimethylchlorsilan, dann mit 6 ml Methylendichlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, dann unter trockenem Stickstoff auf - 30° C abgekühlt und mit 1,2 g DL-a-Aminocyclopropylessigsäurechlorid-hydrochlorid portionsweise versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei -10 bis -20° C gerührt und dann in 30 ml eiskaltes Wasser eingegossen. Der Kolben wird mit 10 ml Wasser ausgewaschen. Die vereinten Lösungen werden durch Kieselgur filtriert. Der pH-Wert der abgekühlten Lösung, der 2,2 beträgt wird unter starkem Rühren mit Triethylamin auf 5,5 eingestellt. Die Methylendichloridphase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird dreimal mit je 10 ml Methylendichlorid gewaschen und zur Trockene eingedampft. Man erhält ein schwach gelbes Produkt, das über frischem Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet wird. Der getrocknete Feststoff wird dann mit 55 ml trockenem Methylendichlorid 40 Minuten lang gerührt, dann wird die Suspension abfiltriert. Man erhält ein weißes Produkt, das zweimal mit je 10 ml trockenem Methylendichlorid und zweimal mit je 10 ml trockenem Äther gewaschen wird. Der weiße Feststoff wird über frischem Phosphorpentoxid über Nacht unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält 1,58 g 6-[DL-«-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure.
w vnM»(KBr):1765cm-1(/3-Lactam-C = O).
ir[(CD3)2SO]: 4,53 (2 H, breit, s, jS-Lactam-Protonen), 6,8 (H, breit, Seitenketten-CH), 8,41,8,51 (6 H.Singuletts, gem.-Dimethyl), 9,45 (breit, Cyclopropyl-Protonen).
Dieses Penicillin wird auf Papier mit Butanol/Äthanol/Wasser Chromatographien; der R[-Wert beträgt 0,17. Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu etwa 68% bestimmt.
Beispiel 2
6-[D-«-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure
Die DL-a-Acetamidocyclopropylessigsäure wird gemäß R. H. Wiley und O. H. Borum, J. Amer. Chem. Soc.
72, S. 1626 (1950) hergestellt.
29,4 g dieser DL-ix-Aminocyclopropylessigsäure werden unter Rühren zu einer Lösung von 20,9 g Natriumhydroxyd in 140 ml destilliertem Wasser gegeben, die homogene Lösung auf etwa 5° C abgekühlt und
bo mit 53 g Essigsäure-anhydrid tropfenweise im Verlauf von 1,5 Stunden versetzt, wobei die Temperatur unter 203C gehalten wird. Die Lösung wird eine weitere 3A Stunde gerührt, dann auf pH-Wert 3,0 angesäuert und 7mal mit je 100ml Chloroform/n-Propanol 3:1
b) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft, man erhält einen weißen Feststoff, der über frischem Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet wird. Durch Gefriertrocknung der wäßrigen
Phase und Aufarbeiten wie oben erhält man ein weiteres Produkt. Gesamtausbeute: 26,0 g (65%).
Eine Probe dieses Feststoffes wird aus Chloroform/n-Propanol/Äther umkristallisiert, man erhält die DL-<x-Acetamidocyclopropylessigsäure als Kristalle, Fp. 150-1540C.
Die DL-a-Acetamidocyclopropylessigsäure wird gemäß J. T. Hill und F. W. Dunn, J. Org. Chem. 30, S. 1321 (1965) in die optischen Antipoden aufgetrennt.
25,72 g DL-a-AcetamidocycIopropylessigsäure werden in 1470 ml destilliertem Wasser suspendiert und etwa 10 Minuten lang gerührt. 74 ml einer 2 η Lithiumhydroxydlösung werden so vorsichtig zugegeben, daß der pH-Wert der Lösung von etwa 3,0 auf genau 7,6 ansteigt. Die Lösung wird 30 Minuten lang gerührt, der pH-Wert wird kontrolliert.
Das Gemisch wird vorsichtig mit 220 g Acylase I aus Schweinenieren versetzt und 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Versetzen mit Kohle wird das Gemisch 20 bis 30 Minuten gerührt, durch Kieselgur filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält einen weißen Feststoff, der über frischem Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet wird. Der Feststoff wird pulverisiert und mit 200 ml Methanol versetzt. Die entstandene Suspension wird etwa eine Stunde lang stark gerührt, dann durch einen gesinterten Trichter (Porosität 3) filtriert. Man erhält einen feinen weißen Feststoff, der über frischem Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet wird. Man erhält 8,16 g(87%)L( + )-a-Aminocyclopropylessigsäure. ω
Eine Probe dieses Feststoffes wird aus Wasser αι..kristallisiert, man erhält die reine L( + )-λ-Aminocyclopropylessigsäure in Kristallen. Fp. 276—286°C. [«]?-*: + 111,0° (1 in 1 η HCI). Die Verbindung hat beständige spektroskopische Daten. ir-,
Das methanolische Filtrat wird zur Trockne eingedampft, man erhält einen weißen Feststoff, der über frischem Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet wird. Der Feststoff wird unter Rühren in etwa 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konz. -»o Salzsäure auf pH 2.5 eingestellt und 6ma! mit je 100 m! Chloroform/n-Propanol 3 :1 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein viskoses öl, das über frischem Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet wird. Man erhält 10,84 g (84%) eines weißen Feststoffes.
Eine Probe dieses Feststoffes wird aus Chloroform/n-Propanol 3 :1 und Äther umkristallisiert. Man erhält die D-flt-Acetamidocyclopropylessigsäure, Fp. 128—131°C, [*]!<: -52-5° (1 in Äthanol).
1,0 g D-a-Acetamidocyclopropylessigsäure wird in 15,5 ml 6 η Salzsäure gelöst und am Rückfluß erhitzt Durch Entnehmen von 1.65-ml-Proben, die auf 10 ml verdünnt werden und Bestimmung der optischen Drehung bei 2O0C (Na 589 nm) wird der Reaktionsverlauf verfolgt.
Nach 80 Minuten bleibt die optische Rotation konstant Die verdünnten Proben werden mit dem Reaktionsgemisch vereint und mit 9,4 g D-a-Acetami- bo docyclopropylessigsäure und 40 ml konz. Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, mit etwa 40 ml Wasser versetzt und wieder zur Trockene eingedampft Dieses Verfahren wird nochmals wiederholt um die Salzsäure zu entfernen.
Zu dem Feststoff werden etwa 80 ml destilliertem Wasser gegeben, man erhält eine schwach gelbe Lösung, die mit 100 ml Äther extrahiert wird, 5 Minuten mit Kohle behandelt und filtriert wird. Man erhält eine klare farblose Lösung, die vorsichtig mit 4 η Lithiumhydroxidlösung versetzt wird, um den pH-Wert auf 5,5 einzustellen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält einen weißen Feststoff, der über frischem Phosphorpentoxid über Nacht getrocknet wird. Der trockene Feststoff wird mit 200 ml Methanol versetzt, das Gemisch wird eine Stunde lang stark gerührt, durch eine Glasfritte (Porosität 3) filtriert und unter reduziertem Druck über frischem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 6,7 g (88%) eines weißen Feststoffes.
Eine Probe dieses Feststoffes wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält die reine D( —)-«-Aminocyclopropylessigsäure, Fp. 276 - 286° C, [λ] I1: -109,6° (1 in 1 η HCl).
2,0 g D( — J-a-Aminocyclopropylessigsäure werden in 5 η Salzsäure gelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff eingedampft, der unter vermindertem Druck über frischem Phosphorpentoxid getrocknet wird. Man erhält 2,57 g (89%) D-a-Aminocyclopropylessigsäure-hydrochlorid.
2,57 g dieses Hydrochloride werden in trockenem Methylendichlorid suspendiert und auf 5°C abgekühlt. In das Gemisch wird unter Rühren etwa 10 Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die entstandene Suspension wird mit 4,79 g frischem Phosphorpentachlorid versetzt und etwa Ui bis 3A Stunde lang gerührt. Anschließend werden weitere 0,45 g (2,16 mMol) frisches Phosphorpentachlorid zugesetzt, das Gemisch wird weitere 25 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch mit 0,3 ml, einige Stunden über wasserfreiem Kaliumcarbonat-getrocknetem Aceton versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird in einen mit Handschuhen versehenen Trockner filtriert, der feine weiße Feststoff wird mit 10 ml trockenem Methylendichlorid und 15 ml Natrium-getrockneten Äther gewaschen und unter vermindertem Druck über frischem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 2,40 g (81%) des D-Säurechlorid-hydrochlorids.
4,09 g Triäthylammonium-6-aminopenicillansäure werden in 25 ml trockenem Methylendichlorid gelöst und mit 2,7 ml Triäthylamin und 1,96 ml N,N-Dimethylanilin versetzt. Das Gemisch wird 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird unter dem Schutz eines trockenen Stickstoff stromes auf 5° C abgekühlt und tropfenweise mit 3,3 ml Trimethylchlorsilan versetzt Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, bei 50° C in einem Wasserbad etwa 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt, dann unter trockenem Stickstoff auf — 30 bis —20° C abgekühlt und portionsweise mit 2,2 g D-Ä-Aminocyclopropylacetylchlorid-hydrochlorid versetzt Das Reaktionsgemisch wird bei —10 bis —20° C 30 bis 45 Minuten lang gerührt, dann in 30 ml eisgekühltes destilliertes Wasser gegossen. Der Kolben wird mit 10 ml Wasser ausgewaschen. Die Lösungen werden vereint durch Kieselgur filtriert, wobei das Filtrat in einem Eisbad gekühlt wird. Der pH-Wert der gekühlten Lösung wird unter starkem Rühren durch tropfenweise Zugabe von Triäthylamin auf 5,5 eingestellt
Die Methylendichloridphase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit je 15 ml Methylendichlorid gewaschen. Die schwach gelbe wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt, bis sich ein
weißer Feststoff abscheidet. Der Feststoff wird abfiltriert, mit einer geringen Menge eisgekühltem destilliertem Wasser, 10 ml trockenem Aceton, 10 ml Natrium-getrocknetem Äther, 10 ml trockenem Methylendichlorid und 10 ml Natrium-getrocknetem Äther gewaschen und über frischem Phosphorpentoxid getrocknet. Weiteres Produkt erhält man durch Eindampfen der Mutterlauge und Isolieren wie beschrieben. Man erhält 1,05 g (26%) analytisch reine kristalline 6-[D-«- Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure, Fp.
212,4° C (unter Zers.) [a] J': + 239° (0,5 in Wasser).
C13H19N3O4S
G ef. C 49,4 H δ, 1 N 13,3 Sl 0,0%;
ber. C49,8 H 6,1 N 13,4 S 10,2%.
vmaA (KBr): 3320 (NH) und 1765 (j3-Lactam-C = O) cm-'.
τ (D2O/NaHCO3): 4,43 (2 H, AB-Quartett, Jab = 4,0 Hz, jS-Lactam-Pronton), 5,72 (H,s, C3-Proton), 6,68 (H,d, 9,0 Hz, Seitenketten-CH), 8,35 (3 H,s, CH3-Gruppe), 8,47 (3 H,s,CH3-Gruppe), 9,0 (H, sehr breit. Komplex, Cyclopropylmethin), 9,4 (4 H, breit, Komplex, Cyclopropylmethylen).
Diese Verbindung wird auf Papier mit Butanol/Äthanol/Wasser und Butanol/Essigsäure/Wasser Chromatographien. Der Rf-Wert beträgt 0,24 bzw. 0,59. Die colorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin ergibt einen Reinheitsgrad von 100,6%.
Beispiel 3
6-[L-&-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure
■ι Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 2 hergestellt, wobei man 1,51 g L-a-Aminocyclopropylacetylchloridhydrochlorid und den im Reaktionsgemisch hergestellten Disilylester der 6-Aminopenicillansäure umsetzt.
Man erhält 1,35 g (76%) ö-fL-a-Aminocyclopropyl-K) acetamidoj-penicillansäure als feinen weißen Feststoff. vma» (KBr): 3350 (NH) und 1750 (ß-Lactam-C = O) cm-'.
r [(CD3J2SO]: 3,0 (sehr breit, N-H-Protonen), 4,53 (2 H,s,0-Lactam-Protonen), 5,92 (H,s, C3-Proton), 6,7 (H, v-, Seitenketten-CH), 8,41 (3 H,s,CH3-Gruppe) 8,52 (3 H,s,CH3-Gruppe), 9,0 (H, sehr breit, Cyclopropylmethin) und 9,5 (4 H, breit, Cyclopropylmethylen).
Diese Verbindung wird auf Papier mit Butanol/Ätha-
nol/Wasser und Butanol/Essigsäure/Wasser chromato-
2(i graphiert. Die Rr-Werte betragen 0,16 bzw. 0,48. Die
colorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin ergibt
einen Reinheitsgrad von 55%.
Versuchsbericht
>5 Die in Tabelle I angeführten Verbindungen werden Totenkopfäffchen in einer Konzentration von 100 mg/kg oral verabreicht. Zu bestimmten Zeiten werden Proben entnommen und auf Penicillin untersucht. Ampicillin und Amoxycillin sind zum Vergleich ange-
30 führt.
CH-CH-CO ■ NH-, /
(D
CO2H
Verbindung
Mittlere Konzentration im Blut (ug/ml) nach der Verabreichung (Stunden)
0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 6,0
6-D-ff-Aminobenzylpenicillin
(Ampicillin)
6-D-£t-Amino ·ρ· hydroxy- —
benzylpenicillin
(Amoxycillin)
(I), D-Form 40,2
(I), L-Form 25,0
6,6 12,9 5,0 1,9 0,8
!7,2 15,3 5,6 1,0 0,3
54,5 55,4 30,2 8,8 3,4
56,3 66,8 32,0 7,5 1,5
Tabelle II
Mindesthemmkonzentrationen (;j.g/ml) und Serumabsorptionsgipfel
Organismus
Ampicillin
Verbindungen der Formel (I)
D-Form L-Form
Amoxycillin
E. coli NCTC 10418
E. coli BIl
E. coli 83
5,0
>500
>500
5,0 >500 >500
>500
>500
5,0
>500
500
11 l-'ort selzung Ampici 23 02 184 12 Amoxydllin
Organismus
1,25 der Formel (I) 0,5
Salmonella typhi 5,0 Mn Verbindungen L-Form 5,0
Shig. sonnei >500 D-Form 25 >500
■■;: Ps. aeruginosa A (Undil) >500 2,5 25 >500
Ps. aeruginosa A (10 2) 50 2,5 >500 125
Klebsiella aerogenes A >500 >500 >500 >500
E. terobacter Cloacae Nl 2,5 >500 50 2,5
P. mirabilis C977 >500 125 >500 >500
P. mirabilis 899 >500 >500 50 50
-γ''· P. morganii 50 2,5 >500 50
Jj.'. P. rettgeri 0,12 >500 125 0,1
B. subtilis 0,12 125 25 0,05
$
-ί;
Ι'ι'		 Staph. aureus Oxford 500 25 0,25 125
Staph. aureus Russell 500 0,05 2,5 250
;V Staph. aureus 1517 1,25 0,12 50 0,5
Κ'- Strep, faecal is 0,02 500 125 >0,01
;: >haemolytische Strep. CN 10 0,05 500 25 0,02
Strep. pneumoniae CN 33 10,8 1,25 - 14,4
I Totenkoplaffchen 0,12 2,5
0,05 -
I 55,4
Gipfelhöhe (100 mg/kg oral)
Tabelle III
Verhältnis der Serumabsorptionsgipfel und der Mindesthemmkonzentrationen
Organismus
Ampicillin
Verbindungen der Formel (I) D-Form L-Form
Amoxycilhn
ρ E. coli NCTC 10418 2,6 11 2,7 2,9
I; Salm. Typhi 10,3 22 2,7 29
§: Shig. Sonnei 2,6 22 2,7 2,9
s Klebsiella aerogenes A 0,26 0,44 1,3 0,11
I P. mirabilis C977 5,2 22 1,3 5.8
I P. mirabilis P9 <0,03 <0,l 0,13 <0,03
£ P. morganii <0,03 0,44 0,5 0,29
t P. rettgeri 0,03 2,2 2,7 0,29
Ί B. subtilis 107 >1000 2,70 144
Sr Siaph. aurcus Oxford 107 460 27 288
ξ; Staph. aureus Russell 0,03 0,11 1,3 0,11
I Staph. aureus 1517 0,03 0,11 0,5 0,05
I Strep, faecalis 10,7 44 2,7 29
f jS-haemolytische Süep. CN 10 670 >2000 - 1440
I Strep. Pneumoniae 670 >1000 27 720
Die Verhältniswerte sind ein Maß für die in-vivo-Aktivität der Verbindungen. Ein Wert von 1 würde bedeuten, daß der Blutspiegelgipfel gerade die Mindesthemmkonzentration für den Organismus erreicht, wobei alle anderen Faktoren nicht berücksichtigt werden. Ein niederer Wert (<l,0) bedeutet, daß die Mindesthemmkonzentration nie erreicht wird.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 6-[flc- Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure der Formel (I), dessen nicht-toxische Salze oder im Körper leicht hydrolysierbare Ester, sowohl als optisch aktive D- und L-Isomere als auch in racemischen DL-Form
    CH2
    \
    CH3
    CH-CH-CO NH
    CH,
    NH2
    CH3
    CO2H 0)
    entweder ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R1 ein carbocyclischer Ring, R3 ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest und Z der Rest eines gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Naphthalinringes sind, diese in eine primäre Aminogruppe umwandelt und gegebenenfalls den Silylrest durch Alkoholyse oder Hydrolyse entfernt
    4. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an dem Penicillin nach Anspruch 1 in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
DE2302184A 1972-01-20 1973-01-17 6-[&alpha;-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneipräparate Expired DE2302184C2 (de)

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