DE2215721A1

DE2215721A1 - Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2215721A1
Application number: DE19722215721
Authority: DE
Inventors: George Robert Horsham Sussex; Davies William Reigate Surrey; Fosker (Großbritannien)
Original assignee: Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
Priority date: 1971-03-31
Filing date: 1972-03-30
Publication date: 1972-10-05
Also published as: BE781503A; FR2132170A1; DK139583C; NL7204201A; ES401264A1; ZA722023B; CA985274A; IE36211B1; GB1315630A; DK139583B; IL39071A0; AT312804B; FR2132170B1; IE36211L; CH578005A5

Description

¹¹ Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung "

Priorität: 31. März 1971, Großbritannien, Nr. 8754/71

Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Penicillinen, die sich von der 6-Aminopen.icillansäure ableiten und wertvolle antibakterielle Mittel sind. Außerdem können diese Penicilline als Nährzusätze zu Tierfutter verwendet werden und sie eignen sich zur Behand3.ung der Mastitis beim Vieh und stellen wertvolle Pharmazeutika für die Tier- und Humanmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten dar, welche durch gram-positive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden.

Das Penicillin der allgemeinen Formel (I) ist eine bekannte Verbindung (Cyclacillin), die gegen gram-positive und gram-negative Organismen in vitro relativ wenig aktiv ist.

co._N„.c„

CH C

(D

■CH-.CH-

CH.COOH .

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Die Verbindung der Formel (I) wird in vivo jedoch besonders gut absorbiert! man verrautet daher, daß sie den moisten verwendeten Breitspektrumpenicillinen, wie cx-Aminobenzylpenicillin,therapeutisch gleichwertig ist.

Aufgabe, der Erfindung war daher, Penicilline herzustellen, die gut absorbiert werden und in vitro antibakteriell aktiver sind als das Penicillin der Formel (i).

Gegenstand der Erfindung sind somit Penicilline der allgemeinen Formel (II), deren Salz oder Ester, auch in Form ihrer Hydrate,

"^li2

CO. NH. CH CH

CO N

.S.

-CII

CH.COOH

in der X eine /-0·^/, /^S^-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

oder /R-N)? ist, in der R ein V/asserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und a und b solche Werte haben, daß a + b = 4 ist.

Die Salze der Penicilline der allgemeinen Formel (II) sind nichttoxische Salze von Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. Salze von nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylamine, z.B. Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin,

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1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, K,N¹ -Biü-dehydroabietyläthylendiamin und andere Amine, die mit Benzylpenicillin Salze bilden. Die Erfindung, betrifft auch saure Additionssalze der Penicilline der allgemeinen Formel (ll).

Die Ester der erfindungsgemäßen Penicilline sind nicht-toxische Ester, insbesondere solche, die im Körper selbst leicht hydrolysieren und dadurch die zugrunde liegenden Penicillansäurederivate freisetzen. Beispiele solcher Ester sind Acyloxyalkylester, insbesondere die Acyloxymethylester, \tfie Acetoxymethyl- und Pivaloyloxymethylester. Auch andere Ester, wie z.B. Silylester , können verwendet werden.

Für a und b werden solche Werte bevorzugt, daß a + b = 4 ist, z.B. wenn a - 1, b = 3 und a = 2, b - 2 ist.

Nach einigen Voruntersuchungen sind die erfindungsgemäßen Penicilline der Formel (II) in vitro wesentlich antibakteriell aktiver gegen gram-negative Organismen als die bekannte Verbindung der Formel (i). Da sie sehr gut absorbiert werden, haben sie gegenüber der Verbindung der Formel (I) therapeutische Vorteile.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Penicilline der allgemeinen Formel (II), deren Salze und Ester, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure, deren Salz oder Ester, oder Silyl-6-aminopenicillansäure mit einem reaktiven N-acylieamäen Derivat einer Säure der Formel (Hl) umsetzt,

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^(m)

in der X, .a und b wie in Formel II definiert sind und Y eine Stickstoff enthältende Gruppe ist, die in eine primäre Aminogruppe umgewandelt wird.

Die Ilawandlung der Stickstoff enthaltenden Gruppe Y in eine primäre Aminogruppe kann durch Hydrierung oder Hydrolyse durch— geführt werden, doch müssen die Reaktionsbedingungen so mild sein, daß der ß-Lactamring nicht gespalten wird. Ist die Amino·* gruppe nur durch Protonen geschützt, erfolgt die Umwandlung von Y In eine Aminogruppe nur durch Einstellen des po-Wertes.

Dl· reaktiven Derivate der Säure der Formel (III) können ein S&urehalogenld, Akid, Anhydrid, gemischtes Anhydrid oder das reaktiv· Zwischenprodukt aus der Säure und einem Carbodilmid oder Carbonyldiimidazol «ein.

Wird die Stickstoff enthaltende Gruppe Y durch katalytlsche Hydrierung in die primäre Aminogruppe umgewandelt, so kann Y eine Asido- oder eine gegebenenfalls substituierte Benryloxycarbonyl-

einer milden säur·* Hydrolyse sind für t Enaein-Oruppen d«r allgemeinen rornel (IV) oder deren tautomere Modifikationen und o-Hydroicyarylidenamlnogruppen der allgemeinen Formel (V) oder deren tautomere Formen geeignet.

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_R3 _{c N}__R-

II

jfi _ _c H

In den Formeln (IV) und (V) sind die gestrichelten Linien Was-

serstoffbindungen. In der Formel IV ist R eine niedrige Alkyl-

2 1

gruppe, R entweder ein Wasserstoff atom oder zusammen mit R ein carbocyclischer Ring und R^ eine niedrige Alkyl-, Aryl- oder niedrige Alkoxygruppe, In Formel (V) bedeutet Z den Best eines gegebenenfalls substituierten' Benzol-·· oder Naphthalin-Ringes. · '

Die Verwendung dieser Gruppen in der Synthese von Arainopenicillinen ist in GB-PS 991 586 und 980 777 beschrieben.

Eine andere Gruppe Y, die nach dem Kuppeln der Säure der Formel (III) mit der 6-Aminopenicillansäure in eine primäre Aminogruppe umgewandelt werden kann, ist die Azidogruppe, die entweder durch katalytasche Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion umgewandelt wird.

Bei der Durchführung der Küpplungsreaktion der Säure der Formel (III) mit der 6-Aminopenicillansäure wird die Wahl der Aktivierungsgruppe für die Carboxylfunktion durch die chemische Natur des of-Substituenten Y beeinflußt. Daher wird, wenn Y eine säurestabile Gruppe ist, wie z.B. eine HHt- oder eine Azidogruppe

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ist, die Säure der Formel (III) in ein Säurehalogenid, z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, umgewandelt. Solche Reagentien sollten jedoch vermieden v/erden, ■« wenn Y eine säurelabile Gruppe der Formeln (IV) oder (V) ist. in diesem Fall ist ein gemischtes Anhydrid geeigneter. Besonders geeignete gemischte Anhydride sind die Alkoxyameisensäureanhydride, die geeigneterweise durch Behandlung eines Alkali- oder tertiären Aminsalzes der Säure der Formel (III) mit dem geeigneten Alkylchlorformiat in einem wasserfreien Medium bei oder unter Raumtemperatur erhalten werden. Andere Möglichkeiten, die Carboxylgruppe zu aktivieren, sind die Umsetzung mit einem Carbodiimid zu einer reaktiven 0-Acylisoharnstoffgruppe oder die Umsetzung mit einem Carbonyldiimidazol zu einer reaktiven Imidazolidgrüppe. Diese beiden Derivate wie auch die gemischten Anhydride sind relativ instabile Substanzen und werden daher im allgemeinen nicht isoliert/ die Reaktion mit der 6-Aminopenicillansäure wird im Reaktionsgemisch durchgeführt.

Ein anderes geeignetes reaktives N-acylierendes Derivat der Sätee der Formel (III) ist das Leuchs¹-Anhydrid (Umsetzungsprodukt mit Phosgen). In dieser Verbindung schützen die Gruppen, die die Carboxylgruppe aktivieren, auch die Aminogruppe.

Die erfindungsgemäßen Penicilline können mit jeder herkömmlichen Methode zur Isolierung von Aminopenicillinen isoliert werden. Man kann sie als neutrale Moleküle erhalten, obwohl sie vermutlich als Zwitterion vorliegen oder als Salz isoliert werden. Da diese Moleküle sowohl basische als auch saure Funktionen enthalten, gibt es zwei Arten von Salzen. Die sauren Additionssalze,

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von denen einige in Wasser schwer löslich sind und daher für die Isolierung sehr geeignet sind, sind Salze von f&neralsäuren, wie Salz-, Phosphor- oder Cyansäure, wie auch von starken organischen Säuren, wie Naphthalin-ß-sulfonsäure. Die basischen Additionssalze sind Alkali- und Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze, sowie von nicht-toxischen Aminen abgeleitete Salze, die wasserfrei oder als Hydrat vorliegen können. Sie können auch amorph oder kristallin sein, die kristalline Form wird jedoch bevorzugt, da sie stabiler sind.

Zu jedem geeigneten Zeitpunkt im erfindungsgemäßen Verfahren kann das Material gereinigt werden, um Spuren von hochmolekularen allergieierenden Verunreinigungen zu beseitigen*

Die erfindungsgemäßen Penicilline können in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen in verschiedenen medizinischen Verabreichungsformen verwendet werden* Außerdem können sie in synergistiechen Kombinationen mit bekannten Penlcillinase-resiBtenten Penicilline^ ζ Β. Methicillin (Hatr iu»-6- ( 2,6-ditoethoxyberi2amido»ß^£cillanat»i©nohydrat), Cloxacillin (Natrium-Chlorphenylme-üiylisoxazolyl-penicillin), Dicloxacillin, FlucloxaciUin ( S-^-p

4-isoKAEolylpenicillin)

und Nafcillin {6-C2-Xthoxy^1-naphthamido)-3,3-

Die erfindungsgemäßen Penicilline, deren Balz® una S&i$r$

gleichseitig
denen β und b lücht/jjeden Wert 2 haben, kcSmaen Sowohl in der D-

und L-Form als auch als DL-Gemisch isoliert werden*

Dia Beispiele erläutern die Erfindung.

■ · · 209841/1210- · "■

Beispiel 1

Herstellung von 6-/Ä-Amino-1-thiacyclohexan-4-yl-carbamidoy ρ en i c i 1 la η s äu r e

13,5 g i-Thiacyclohexan-4-on (gemäß Johnson und Berchtold, J. Org. Chem., ,35, 587, 1970 hergestellt) v/erden in 150 ml Äthanol gelöst und zu einer gerührten Suspension aus 8,54 g Natriumcyanid und 40,6 g Ammoniumcarbonat in 150 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang auf 65 erhitzt; nach 1 Stunde erhält man eine klare Lösung. Die Lösung wird im Vakuum auf ein Drittel eingeengt, dann auf 5⁰C abgekühlt, wobei man weiße Kristalle erhält. Die Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält

9,07 g 1-Thiacyciohexan- 4-yl-5 -spiro-hydantoin, Fp. 256 C (unter Zersetzung).

«•"ic/ XJoA MQ^ C(^

w/D Ω/0 vt JQ O/υ

C₇H₁₀N₂O₂S- gef.: 45,2; 5,4; 14,8; 17,3;

ber.: 45,1; 5,4; 15,0; 17,2.

I.R. γ max. (mull) 1770 cm"¹, 1735 cm"¹ (Hydantoincarbonyl).

9,0 g des Hydantoins, 31,5 g Bariumhydroxid~8H₂Q und 160 ml Wasser v/erden in"einem geschlossenen Autoklaven 2 Stunden lang bei 16O°C erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Dem FiItrat werden 8 g Ammoniumcarbonat zugesetzt, es wird noch einmal filtriert und dae FiItrat vom Vakuum zur Trockene eingedampft. Der entstehende weiße Feststoff wird in 10 ml kaltem Wasser aufgeschlemmt und filtriert. Die Kristalle werden bei 100⁰C 2 Stunden lang an cer Luft getrocknet j man erhält 3,28 g 4-Amino-1-thiacyclohexe'.:.'■ 4-yl-carbon säure., Fp. 270 C (unter Zersetzung).

C 98 4 1/1210

	44,	I	5; .	H%	Ν5ϊ	I	6;	S	,6;
gef.:	44,	7;	6,9;	8,	7;	19	,9.
ber.:	6,9;	8,	19

I.R. γ max. (mull) 1615 cm"¹ (Carboxylat-CO).

2,31 S der Aminosäure werden in 50 ml getrocknetem Methylendichlorid suspendiert, 1 Stunde lang wird trockener Chlorwasserstoff durchgeleitet. Die Suspension wird in einem Eissalzbad abgekühlt, 9,5 g Phosphorpentachlorid werden innerhalb 10 Minuten portionsweise zugesetzt und das Gemisch weitere 2 Tage lang unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Der weiße Feststoff wird rasch aber vorsichtig filtriert, im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 1,0 g· 4-Mino-1-^:thiacyclohexan-4-yl-carbonylchlorid-hydrochlorid.

Cl#

C₆H₁₁Cl₂NOS; gef.: 32,3;

ber.: 32,8.

-»1
I.R. y max. (mull) 1770 cm"* (Säurechloridcarbonyl).

1,61 ml Triäthylamin und 0,66 ml Ν,Ν-Dimethylanilin v/erden zu 0,99 g 6-Aminopenicillansäure in 10 ml getrocknetem Methylendichlorid zugesetzt. Man erhitzt 1 Stunde lang am Rückfluß. Es wird unter getrocknetem Stickstoff auf 10 bis 15°C abgekühlt und 1 g Trimethylchlorsilan tropfenweise zu dem Gemisch zugesetzt, weitere 45 Minuten am Rückfluß erhitzt und unter fortwährendem Einleiten von Stickstoff auf -15°C abgekühlt. 1,0 g 4-Amino-1-thiacyclohexan-4-yl-carbonylchlorid-hydrochlorid v/ird unter fortwährendem Rühren portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, dann in 20 ml kaltes Y/asser eingegossen und über Kieselgur filtriert. Der p^-Wert der beiden Phasen v/ird auf 5,4 mit verdünnter Natronlauge einge-

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stellt, dann v/erden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase v/ird mit zweimal je 20 ml Methylendichlorid extrahiert, abgetrennt, im Vakuum auf die Hälfte eingeengt und über Nacht bei. 5°C stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, an der Luft bei 40 C 3 Stunden lang getrocknet. Man erhält 1,0 g 6-_i^~Amino-1-thiacyclohexan-/4-yl-carbamido7-penicillansäure.

I.R. γ max. (mull) 1775 cm" (ß-Lactain), 1690 cm" (Amidcarbonyl)

Die Verbindung wird auf Papier mit Butanol/Äthanol/Wasser chromatographyerb; man erhält eine einzige Zone mit antibakterieller Wirkung bei einem R^-Wert von 0,23. Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin v/ird der Reinheitsgrad zu etwa 79 Prozent festgestellt.

Beispiel 2

Herstellung von 6-/4-Amino-tetrahydropyran-4-yl~carbamido7-penicillansäure

76 g Chelidonsäure v/erden thermisch decarboxyliert und redestilliert, um 19,5 g Pyran-4-on zu erhalten. Dieses Pyran-4-on v/ird in 200 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit 9,0 g 5prozentigem Palladium/Calciumcarbonat als Katalysator 1 Stunde lang hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels wird das Konzentrat destilliert. Man erhält 14,0 g Tetrahydropyran-4-on, Kp. 162 bis 164°C.

12,3 g dieses Ketons in 100 ml Äthanol v/erden tropfenv/eise zu einer gerührten Suspension von 9,1 g Natriumcyanid und 58,2 g Ammoniumcarbonat in 100 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch v/ird 4 Stunden lang bei 65 C erhitzt,¹ man erhält nach etwa 2 Stunden eine klare Lösung. Die Lösung wird durch Destillation auf die

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Hälfte eingeengt, dann auf O⁰C abgekühlt, der entstandene weiße kristalline Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit' konzentrierter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abfiltriert. Die vereinigten Feststoffe (10,6 g) werden aus Äthanol/40 bis 60°C-Ligroin umkristailisiert, man erhält nach dem Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid 7._S1 g Tetrahydropyran-4-yl-5 -spirohydantoin, Fp. 262 bis 263°C (unter Zersetzung ).

	C!	%	5p9?	■ 16,	3;
gef .s	49	,1;	5.9?	16,	4.
ber. j	49	A;

l.R. γ max. (Kujol) 1770 und 1735 cm"¹ (Hydantoin-CO).

-5,0 g Hydantoin und 6,3 g Lithiumhydroxid werden in 100 ml Wasser gelöst? die klare Lösung wird solange unter Rückfluß erhitzt, bis eine Probe des Reaktionsgemisches in der Dünnschicht·= Chromatographie nur die Abwesenheit der Aminosäure anzeigt (etwa- 44 Stunden), Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und des Filtrat wird im Vakuum eingeengte ■ Das Konzentrat wird von p^ 12,5 auf 4,9 Slit konzentrierter Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft» Dem Rückstand werden 35 ml Methanol zügesetzt₉ der weiße Nieder= schlag wird abfilt^iert, mit Methanol gut gewaschen und im Vakuum über Ptospliorpentoxld getrocknet» Man erhält 4_P3 g eier

- rohen Aminosäure, clie aus wäßrigem Äthanol uakrlstalllsiert wird. Man erhält 3,7. g 4»ikmino~tetrahydropyran=4«=yl«=carbonsäur-e_s Fp. 282°C (unter Zersetzung)«,

2 0 3 3 41/121

H# m

₆₁₁₃ gef.: 49,7i 7,7i 9,6j ber.: 49,6j 7,6; 9,7.

I.R. γ max. (Nujol) 1615 cm"¹ (Carboxylat-CO), 2505 cm"¹

1,5 g der Aminosäure werden in 20 ml· -getrocknetem Methylendiohlorid suspendiert, auf 0 bis 5°C in einem Eisbad abgekühlt, dann 90 Minuten lang unter Ausschluß von Feuchtigkeit getrockneter Chlorwasserstoff durchgeleitet. 6,2 g Phosphorpentachlorid werden auf einmal zugesetzt und das Gemisch bei 0 bis 5⁰C ge<rührt, wobei 5 Stunden lang getrockneter Chlorwasserstoff eingeleitet wird; dann wird 16 Stunden lang weder gekühlt noch Chlorwasserstoff eingeleitet.

Dem Gemisch werden 4 ml Aceton und getrockneter Diäthyläther vorsichtig zugegeben, die entstandene Suspension wird

. in einen trockenen-Behälter filtriert, mit getrocknetem Diäthyläther gut gewaschen und im Vakuum Über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 1,98 g 4-Amino-tetrahydropyran-4-ylcarbonylchlorid-hydrochlorid I.R. y max (Nujol) 1765 cm" (Säurechlorid-CO). Da das Material sehr feuchtigkeitsempfindlich ist, muß es sofort zur Herstellung des Penicillins verwendet werden.

3,17 g frisch hergestelltes Methylämmoniura-6-amino-penicillanat werden in 20 ml getrocknetem Methylendichlorid, 2,1 ml Methylamin und 1,52 g Ν,Ν-Dimethylanilin bei Raumtemperatur unter fortwährendem Einleiten von getrocknetem Stickstoff gelöst. Der Stickstoffschutz wird während der ganzen Reaktion aufrechterhalten. Die klare Lösung wird auf 5°C abgekühlt, und 2,56 ml Trimethylchlorsilan werden unter Rühren tropfenweise zugesetzt.

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Die Temperatur steigt auf 13°€ unter Bildung eines weißen, dicken Niederschlages, der vorsichtig auf einem Wasserbad 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt wird. Es wird, dann auf -30⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur 1,92 g 4-Amino-tetrahydropyran-4-yl-carbonylchlorid-hydrochlorid innerhalb 2 bis 3 Minuten tropfenv/eise unter starkem Rühren zugesetzt.. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang bei -15°C gerührt und dann in 40 ml eiskaltes Wasser eingegossen. Die beiden Phasen werden durch Kieselgur abfiltriert, der pu-tfert wird von 2,1 mit Methylamin auf 5,4 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 50 nil llöthylendichlorid gewaschen, im Vakuum zur Trockene eingedampft und im Vakuum über Phosphorpentachlorid getrocknet. Man erhält 7,5 g Rohpenicillin, das mit 200 ml getrocknetem Methylendichlorid behandelt» filtriert und schließlich im Vakuum über Phosphorpentoxid. getrocknet wird. Man erhält 2,3 g Penicillin, γ max (Nujol) 1775 cm""¹ (ß-Lactam-CO), 1680 cm"*¹ (Amid-CO). δ /ICD^)₂SOj 4*53 (2H, 2 Doublets, Cc/Cß-Protonen), 5,27 {4H, komplexes Hultiplett, HHt und NH), 5,74 (1H, Singulett, C* Proton), 6,36 (4H, komplexes Multiplett, Cp- und Cg-Pyranyl), 8,04 {4H, komplexes Hultiplett, C- und Cc-Pyranyl), ß,43 und 8,52 (6H, Singulutts» gem Dimethyls). Nach Zugabe von D₂O verschwindet der Gipfel bei 5,27 und der Gipfel bei 6,36 wird durch DgO verdeckt. Das Produkt hat bei der Papierchromatographie mit Butanol/Xthanol/Siasser einen R^- Wert von 0,19. Die colorimetrische Messung mit Hydroxylamin ergibt einen Reinheitsgrad von 75 Prozent.

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-ι*- 221572t

Beispiel 3

Herstellung von 6-/DL-3~Amino-1-thiacyclohexan-3-yl-cdrbamidq7·- penicillansäure -

Unter Verwendung von 14,0 g i-Thiacyclohexan-3-on (hergestellt gemäß Leonard und Figueros, J. Aurer, Chem Soc, J4, 97, 1952) anstelle von i-Thiacyclohexan-4-on erhält man gemäß Beispiel 1 nach dem Ansäuern des abgekühlten Reaktionskonzentrats 19»6 g 1-Thiacyclohexan-3-yl-5 -spirohydantoin, Fp. 222 C.

C₇H₁₀N₂O₂S; gef.: 44,5; 5,4; 15,Oj her.: 45,1; 5,4; 15,0.

Mit dem genau zweifachen Ansatz des Beispiels 1 erhäl·^ man nach Hydrolyse von 18,0 g Hydantoin 10,8 g rohe Aminosäure, die aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 6,4 g DL^-Amino-i-thiacyclohexan-^-yl-carbonsäure, Fp. 284°C (unter Zersetzung),

GX HJt "N* .

C₆H₁₁NO₂S; gef.: 44,6; 6,9; 8,5; her.: 44,7; 6,9; 8,7.

I.R. γ max (Nujol) 1610 cm"¹ (Carhoxylat-CO), 2600 cm""¹ (NHp.

1,6 g Aminosäure werden in 20 ml getrocknetem Methylendichlorid suspendiert, in einem Eisbad abgekühlt und 90 Minuten lang wird getrockneter Chlorwasserstoff unter Ausschluß von Feuchtigkeit eingeleitet. 5,2 g Phosphorpentachlorid werden schnell zugesetzt, das Gemisch wird gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Man er» hält 2,2 g DL-3-Amino-1-thiacyclohexan-3-yl-carbonylchloridhydrochlorid.

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- 15 I.R. γ max. (Nujol) 1785 cm"¹- {Säurechlorid-CG).

Gemäß Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 2,15 g Dl-3-Amino-1 -thiacyclohexan-S-yl-carbonylelalorid-hydrochlorid anstelle von ^Amino-tetrahydropyran-^-yl-carbonylchlorid-hydrochlorid 2,2 g Penicillin, I.R. y max. (Mu^oI) 1770 cm"¹ {ß-Lactam-CO), 1670 cm" (Amid-CO). Bei der Päpierchromatographie mit Butanol/ Ä'thanol/Viasser gibt dieses Material nur eine einzige Zone mit antibakterieller Wirkung bei einem R^-Wert von 0,23. Die colorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin gibt einen Reinheitsgrad von 66 Prozent.

Beispiel 4 Herstellung von 6-/4-Amino^1,1--dioxo-1-thiacyclohexan-4-yl carbamido7-penicillansäure

Eine wäßrige Lösung aus 3»1ß g Kaliumpermanganat in 75 ml Wasser wird unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer klaren Lösung aus 4»0 g ^-JUBinQ-i-thiacyclohexan^-ylcarbonsäure in 11 ml 5 η Schwefelsäure und 35 ml Wasser zugesetzt. Nach der Zugabe wird für weitere 24 Stunden gerührt, dann der powert mit Trimethylamin von 2,5 auf 6,3 eingestellt. Das Reaktionsgemifich wird auf eine 30 cm lange Ämberlite IRA 401 (Cl"-Form) Kolonne und dann auf eine 30 cm lange Amberlite IRC 50 (Triäthylenaminform) Kolonne aufgegeben. Das Endeluat (etwa 250 ml) wird gefriergetrocknet. Der entstehende Feststoff wird mit Methylendichlorid behandelt, filtriert, im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,7 g 4-Amino-1,1-dioxo-1₉1-thiacyclohexan-4~yl-carbonsäure, Fp. 280°C (unter Zersetzung).

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H% Wo S% C₆H₁₁NO₄S; gef.: 37,6; 6,0; 7,2; 16,2; ber.: 37,3; 5,7; 7,3; 16,6.

I.R. γ max (Nujol) 3150 cm"¹ (mit), 1585 cm"¹ (Carboxylat-CO.), 1285 und 1110 cm"¹ (SuIfon). '

Gemäß Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 2,5 g Aminosäure anstelle von 4-Amino-tetrahydropyran-4-yl-carbonsäure 2,6g 4-Amino-1,1-dioxo-1-thiacyclohexan^-yl-carbonylchloridhydrochlorid, I.R. γ max (Nujol) 1770 cm"¹ (Säurechlorid-CO), 1290 und 1150 cm"¹ (Sulfon).

Gemäß Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 2,5 g dieses Säurechlorid -hydrochloride 0,76 g Penicillin, I.R. γ max. (Nujol) 1770 cm"¹(ß-Lactam-CO), 1680 cm"¹ (Amid-CO), 1310 und 1120 cm" (Sulfon). Bei der Papierchromatographie mit Butanol/ Äthanol/Wasser hat das Produkt einen R^-Wert von 0,11. Die colorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin ergibt einen Reinheitsgrad von 47 Prozent.

Beispiel 5

Herstellung von 6-/4-Amino-1-benzylpip&rid-4-yl-carbamido7-penicillansäure

Gemäß Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 26,7 g N-Benzylpiperid-4-on anstelle von Tetrahydropyran-4-on 27,8 g 1~Benzyl-4-yl-5 -spirohydantoin, Fp. 256 C (unter Zersetzung), I.R. γ max (Nujol) 1730 und 1770 cm"¹ (Hydantoin-CO).

Mit dem dreifachen Ansatz des Beispiels 2 erhält man entsprechend unter Verwendung von 24,0 g dieses Hydantoins 11,4 g 4-Amino-1-benzylpiptr'cin-4-yl-carbonsäure, Fp. 247⁰C (unter Zersetzung).

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I.R. y max. (Nujol) 1615 cur"¹ (Carboxylat-CO)

	3H₁₈N₂O₂;	gef.:	C%	7,	7;	*w/_a*
^C1		ber.:	66,7;	7,	7;	11,9;
		66,7;		12,0.

4,7 g Aminosäure v/erden in 50 ml getrocknetem Dioxan suspendiert und bei 40° unter Ausschluß von Feuchtigkeit 4 Stunden lang Phosgen langsam durchgeleitet. Das Gemisch wird weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann bei niedrigem Druck und niedriger Temperatur eingedampft, man erhält einen gummiartigen Feststoff. Dieses Rohprodukt wird in 300 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 250 ml getrocknetem 40 bis 60°C-Ligroin verdünnt. Man erhält 5,7 g des entsprechenden Leuchs¹ Anhydrid-hydrochlorids, Fp. etwa 94⁰C (unter Zersetzung).

I.R. γ max (Nujöl) 2350, 2400, 2550 und 2650 cm"¹ NH⁺, 1720 cm"¹ CO , 1780 und 1850 cm"¹ (5-Ring Anhydrid).

Eine Suspension von 1,9 g 6-Amino-penicillansäure in 7,0 ml V/asser und 18 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit Träthylamin auf p™ 7 eingestellt und auf O⁰C abgekühlt. In der Lösung v/erden portionsweise über 20 Minuten zugleich 2,6 g Leuchs¹ Anhydrid-hydrochlorid und Methylamin zugesetzt, um den p^-Wert bei 6,5 zu halten. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei O⁰C gerührt, mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck zur Trockene einge.-dampft. Der Rückstand wird in Methylendichlorid gelöst_? abfiltriert und wieder zur Trocken= eingedampft, Man erhält 6,7 g v/eiß-gelbcs Rohpienlcilliri, Das Rchprodiilrb wird in 10 ml n-Buta·= noi erhitzt mv.l -,:. :;>:;.1 2 tr^ ■■:■:'ζ~ λ·-\_;.: ^:-Γ·\1^;:^:-ΐ· "\γΪλ-·;" mit iO'j ml ge-

trocknetem Äther versetzt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2,15 g eines glasartigen gelben Produktes, das mit 25 ml absolutem Äthanol behandelt wird. Man erhält 0,82 g Penicillin als weißen Feststoff.

I.R. γ max (Nujol) 1670 cm" (Amid), 1775 cm (ß-Lactam-CO). Bei der Papierchromatographie mit Butanol/Äthanol/Wasser hat das Penicillin einen R,,-Wert von 0,46. Die colorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin ergibt einen Reinheitsgrad von 67 Prozent.

Beispiel 6

Herstellung von o-Z^-Aminopiperidin-^yl-carbamidoy-penicillansäure

Eine Lösung aus 0,43 g 6-/4-Amino-1-benzylpiperidin-4-ylcarbamido/-penicillansäure in 20 ml V/asser werden bei Atmosphärendruck mit 0,9 g eines vorbehandelten jJOprozentigem Palladiumauf -Bariumcarbonat-Katalysator 5 1/2 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat v/ird bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck eingedampft. Man erhält 0,07 g des Penicillins, I.R. γ max (Nujol) 1765 cm" (ß-Lactam-CO). Bei der Papierchromatographie mit Butanol/Äthanol/V/asser zeigt das Penicillin nur eine einzelne Zone bei einem R~-Wert von 0,06. Die colorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin ergibt einen Reinheitsgrad von 21 Prozent.

Beispiel 7

Durch Umsetzung der Triäthylaminsalze der Penicilline der Beispiele 1 bis 6 mit Brommethylpivalat oder Brommethylacetat in einem inerten Lösungsmittel erhält man die entsprechenden

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Pivaloyloxymethyl- und Acetöxymethylpenicillinester.

Beispiel 8 Bei oraler Verabreichung von je 100 rag/kg 6-/4-Aininotetrahydro~ pyran-4-yl~carbaraido7-penicillansäure und Cyclacillin (Formel

in nüchternem Zustand

I) an eine kleine Affenart (squirrel monkeys)/ist die Konzentration im Serum bei dem erfindungsgemäßen Penicillin höher als bei Cyclocillin. Zu bestimmten Zeiten'werden Serumproben entnommen und auf Penicillin untersucht.

Tabelle I

Verabreichte Verbin dung	Penicillin-Konzentration im Serum (uß/ml)	46,2	2 Std.	4 Std.	6 Std.
Cyclacillin (Formel (I))	1/2 Std.ii Std«	75,4 !	19,1	4,5	1,0
6-/4-Aminotetrahydro~ pyran-4-yl-carbamido./- penicillansäure	58,5	29,7	3_S3	0,4
62,7

Verbindungen der Beispiele 1, 3 bis 5 wurden zwar keinen eingehenderen Absorptionsuntersuchungen unterworfen, doch zeigen Voruntersuchungen, daß sie bei oraler Verabreichung sehr gut absorbiert werden.

Die Penicilline der Beispiele 1 bis 4 und 6 sind in vitro bei Voruntersuchungen gegen viele Organismen antibakteriell so aktiv wie Cyclacillin; gegen die Organismen, die in der klinischen Praxis vorkommen, sind sie aktiver als Cyclacillin. Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 sind etwa 5-bis 10 mal

aktiver als Cyclacillin» Das Penicillin des Seisjp iels 5 scheint gegen die meisten der Testorganisaea weniger- aktiv zn sein als Cyclacillin.

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Claims

Patentansprüche

Penicilline der allgemeinen Formel (II), deren Salz oder Ester, auch in Form ihrer Hydrate

,NH,

C J

CO. NH. CII — CH C ^

(II)

CO — N

CH.COOH

in der X eine /-0-/-, /-S^Z-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

0 .0

SJ.

oder /R-NJ2rist,in der R ein Wasser stoff a torn, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und a und b solche Werte haben, daß a + b = 4 ist.
2. Penicilline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß a und b in Formel II Je den Wert 2 haben.
3. Penicilline» nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (II) a den V/ert 1 und b den Wert 3 hat und daß sie reine optische Isomere Bind.
4. 6-/4-Amino-1-thiacyclohexan^-yl-carbamidoZ-penicillansäure, deren Salze und Ester.
5. 6-/4~Aainotetrahydropyran-4-yl-carbamidq7-penicillansäure, deren Salze und Ester.

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6. 6~y3-Amino~1-thiacyclohexan-3-yl-car"bamidq7-penicillansäure, deren Salze und Ester.
7. 6-/4-AmInO-1,1-dioxo-1-thiacyclohexan-4-yl-carbamido/-penicillansäure, deren Salze und Ester.
8. 6-/4-AmInO-1 -thiacyclohexan-4-yl-carbaInidq/-penicillansäure, deren Salze und Ester.
9. 6-/4-Aminopiperidin-4-yl-cart)amido7-penicillansäure, deren Salze und Ester.
10. Verfahren zur Herstellung der Penicilline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure, deren Salze oder Ester oder Silyl-6-aminopenicillansäure mit einem reaktiven N-acylierenden Derivat einer Säure der Formel III umsetzt

(III)

COOH

in der X, a und b wie in Formel (II) definiert, sind und Y eine Stickstoff enthaltende Gruppe ist, die in eine primäre Aminogruppe umgewandelt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive N-acylierende Derivat der Säure der Formel (III) ein Säurehalogenid, Azid_s Anhydrid, gemischtes Anhydrid oder das reaktive Zv/ischenprodukt aus der Säure und einem Carbodiimiä oder Carbonyldiimidazol ist.

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12. Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine protonierte Aminogruppe ist.
13. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, als Wirkstoff.

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