DE2320039C3 - Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number
DE2320039C3
DE2320039C3 DE2320039A DE2320039A DE2320039C3 DE 2320039 C3 DE2320039 C3 DE 2320039C3 DE 2320039 A DE2320039 A DE 2320039A DE 2320039 A DE2320039 A DE 2320039A DE 2320039 C3 DE2320039 C3 DE 2320039C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
oxo
weight
bands
yield
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2320039A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2320039B2 (de
DE2320039A1 (de
Inventor
Karl-Georg Dr. Metzger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE2320039A priority Critical patent/DE2320039C3/de
Priority to PH15639A priority patent/PH10812A/en
Priority to FR7411595A priority patent/FR2226158B1/fr
Priority to AU67849/74A priority patent/AU489870B2/en
Priority to RO7478424A priority patent/RO64148A/ro
Priority to US461227A priority patent/US3923789A/en
Priority to BG7426416A priority patent/BG26947A3/xx
Priority to RO7486100A priority patent/RO72163A/ro
Priority to OA55175A priority patent/OA04697A/xx
Priority to IL7444642A priority patent/IL44642A/en
Priority to PL1974170423A priority patent/PL90461B1/pl
Priority to CA197,680A priority patent/CA1025849A/en
Priority to AT317974A priority patent/AT329183B/de
Priority to CH533274A priority patent/CH615183A5/de
Priority to DD177957A priority patent/DD113547A5/xx
Priority to JP49042361A priority patent/JPS505519A/ja
Priority to SU2017599A priority patent/SU520920A3/ru
Priority to LU69882A priority patent/LU69882A1/xx
Priority to FI1149/74A priority patent/FI58641C/fi
Priority to IE833/74A priority patent/IE39225B1/xx
Priority to BE143338A priority patent/BE813876A/xx
Priority to ZA00742488A priority patent/ZA742488B/xx
Priority to CS742779A priority patent/CS187415B2/cs
Priority to SE7405231A priority patent/SE414499B/xx
Priority to ES425469A priority patent/ES425469A1/es
Priority to GB1702074A priority patent/GB1422304A/en
Priority to HU74BA00003063A priority patent/HU171218B/hu
Priority to NL7405358A priority patent/NL7405358A/xx
Publication of DE2320039A1 publication Critical patent/DE2320039A1/de
Priority to US05/538,753 priority patent/US3993642A/en
Priority to US05/544,812 priority patent/US3974288A/en
Priority to US05/629,526 priority patent/US3993770A/en
Priority to HK539/76*UA priority patent/HK53976A/xx
Priority to CS774706A priority patent/CS187450B2/cs
Publication of DE2320039B2 publication Critical patent/DE2320039B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2320039C3 publication Critical patent/DE2320039C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Description

ein Rest R1 oder R2 Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Nitrophenyl und
B. Phenyl, Hydroxyphenyl oder Cyclohexadienyl bedeuten und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Penicillin der Formel
NH (D)
Ν—CONH- CH-CONH
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehall an mindestens einem Penicillin gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Penicilline sowie Arzneimittel für die Human- und Tiermedizin, insbesondere orale und parenterale antibakterielle Mittel, vor allem für durch Bakterien aus der Familie der Pseudomonadaceae (Pseudomonas- und Aeromonas-Bakterien) verursachte Infektionskrankheiten.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß Acetamidopenicillansäuren, die in der «-Stellung der Acetamidogruppe einen Arylrest und einen Acylsemicarbazidrest tragen, synthetisch zugänglich sind und als antibakterielle Mittel verwendet werden können. Sie sind in der britischen Patentschrift Nr. 10 61 335 beschrieben, doch ist bei keinem der in dieser Patentschrift beschriebenen und beanspruchten Penicilline die Hydrazingruppierung des Acylsemicarbazidrestes in einen heterocyclischen Ring eingebaut.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Penicilline der allgemeinen Formel (I)
O NH -CONH-I- -Sv CH3
1 N-CONH-CH λ
O		 γ CH3
I
B		 COOH
-C
-N
A. R1
oder CH -CH
i \
ein Rest Ri oder R2 Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Nitrophenyl und B. Phenyl, Hydroxyphenyl oder Cyclohexadienyl bedeuten und
deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen.
Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren
Carboxylgruppe, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische, substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-^-phenyl-ethylarnin, N-Methyl- und N-Ethylmorpholin, l-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietylethylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
Die erfindungsgemäßen Penicilline erhält man, indem man Verbindungen der allgemeinen Formei
Η-,Ν—CH-CONH
worin
B die obengenannte Bedeutung aufweist,
mit Verbindungen der allgemeinen Forme]
Jl
NH
N—CO—W
worin
A die oben angegebene Bedeutung hat,
W Halogen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
HN
bedeutet, in wasserhaltigen und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln oder in wasserhaltigen und hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa — 20 bis +500C zur Umsetzung bringt und die dabei erhaltenen Penicilline gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt
Die neuen Wirkstoffe weisen starke antibakterielle Wirkungen auf. Sie können in der Human- und Tiermedizin zur Behandlung und Vorbeugung aller Krankheiten verwendet werden, die durch Bakterien verursacht werden, die durch die neuen Penicilline bei entsprechender Dosierung gehemmt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt und in üblicher Weise angewendet werden. So können sie alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke, Milchzucker oder gewisse Typen von Tonerde enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
Ferner können die neuen Wirkstoffe durch parenterale Applikation, z. B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Fall der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am bestehen als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise die neuen Wirkstoffe in Form von
ίο Trockenampullen verwenden.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.
Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/ Tag zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die neuen Wirkstoffe als Saiben oder Puder zubereiten und anwenden.
In der Veterinärmedizin können die neuen Penicilline mit dem Futter, über Zubereitungen oder über das Trinkwasser verabreicht werden.
Die gute Wirkung gegen z. B. Pseudomonaden wird durch die folgende Tabelle I dokumentiert, die die minimalen Hemmkonzentrationen einiger der erfindungsgemäßen Penicilline angibt
Die in vitro-Werte wurden als minimale Hemmkonzentrationen (MHK) im Röhrchenreihenverdünnungstest in flüssigem Medium durchgeführt. Die Ablesung erfolgte nach 24stündiger Bebrütung bei 37°C. Die MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Sie ist in E/ml Nährmedium angegeben (1 MoI Penicillin hat bekanntlich 5, 9514x10» E).
Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium folgender
Zusammensetzung benutzt:
Fleischextrakt
Pepton
NaCl
D( + ) Dextrose
Puffer pH 7,4
10g
10g
3g
10g
1000 ml
Die den Penicillinen hier zugeordneten Nummern entsprechen den Nummern der Beispiele, in denen die Darstellung des jeweiligen Penicillins beschrieben ist.
Tabelle 1
Penicillin des MHK [E/ml] Pseudo
50 55 Beispiels Nr. Pseudomonas monas
IB Walter F 41
2C
7
8 8
&0 9C 8 4
IOC 4 8-16
12 8 8-16
Ampicillin 16-32 8-16
Carbenicillin 8-16 16-64
16-64 4-16
4-16 >400
> 400 >200
200
Mit dem Penicillin des Beispiels IB wurden nach der Röhrchenverdünnungsmethode gegen weitere Bakterien folgende MHK-Werte (in E/ml) erhalten:
£. c-ΰϊϊ 3 E. coii 26/G Ffuteus
morg.		 Froteus
vulg.
32 1 128 128
Klebsiella
pneu m.		 Staph. aureus 133 Enterococcus
ATCC 9790
128
0,5
32
Die erfindungsgemäßen Penicilline können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssieigerung speziell bei penicillinasebildenden Bakterien zu erzielen, mit anderen Penicillinen, z. B. solchen die penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z. B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.
Die erfindungsgemäßen Penicilline sind auch gegsn andere Bakteriengattungen wirksam. D^s wird durch den folgenden Versuch, der mit dem Penicillin des Beispiels 1 durchgeführt wurde, gezeigt:
Das Penicillin des Beispiels 1 wurde mit Müller-Hünton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1% Glucose auf einen Gehalt von 100μg/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 χ 105 bis 2 χ 105 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100μg/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei:
E. coli 14; E. coli C 165;
Proteus vulgaris 1017;
Klebsiella K 10;
Klebsiella 63;
Salmonella sp.;
Shigella sp.;
Enterobacter sp.;
Serratia sp.;
Proteus, indolnegativ, sp.;
Proteus, indolpositiv, sp.;
Pasteurella pseudotuberculosis;
Bruceila sp.;
Haemophilus influenzae;
Bordetella bronchiseplica;
Bacteroides sp.;
Stabphylococcus aureus 133;
Neisseria catarrhalis sp.;
Diplococcus pneumoniae sp.;
Streptococcus pyogenes W;
Enterococcus sp.;
Lactobacillus sp.;
Corynebacterium diphteriae gravis;
Corynebacterium pyogenes M;
Clostridium botulinium;
Clostridium tetani;
Borrelia sp.;
Pseudomonas aeruginosa sp.;
Aeromonas hydrophila sp.;
Mycoplasma sp.
Aus der folgenden Tabelle 2 geht die Wirkung eines der erfindungsgemäßen Penicilline gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CFi wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.
Tabelle II
Tierversuche mit der weißen Maus:
Bestimmung der ED50 nach 24 Stunden
Keim
Dosis in Einheiten
des Penicillins von
Beispiel 1 pro kg
subcutan
E. coli C 165
Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeruginosa W
Psudomonas aeruginosa F 41
1 χ 200 000
Ix 40 000
4 χ 75 000
4x100 000
Therapie:
1-malig: 30 Minuten nach Infektion,
4-malig: 30 Minuten, 2 Stunden, 4 Stunden und
6 Stunden nach Infektion.
Die ED50 ist die Dosis, bei der 50% der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.
Die folgende Tabelle IJI zeigt die verbesserte Wirkung erfindungsgemäßer Penicilline gegen Pseudomonas im Tierversuch (weiße Maus) im Vergleich gegen Azlocillin.
Tabelle III
Tierversuche:
4 χ 3000 E/Maus subcutan 0,5, 2, 4, 6 Stunden nach Infektion
°/o Oberlebende Tiere 2. Tag 3. Tag
l.Tag
Pseudomonas F 41 100 100
Beispiel 1 100 30 30
Beispiel 8 100 20
Beispiel 9 100 70 50
Beispiel 10 100 70 30
Beispiel 11 100 50 50
Azlocillin 100
Pseudomonas Walter 100 100
Beispiel 1 100 70 70
Beispiel 3 80 80 «0
Beispiel 8 80 50 50
Beispiel 9 100 70 70
Beispiel 10 100 50 50
Beispiel 11 50 80 70
Beispiel 12 100
Azlocillin
100
20
Das in den folgenden Beispielen verwendete a-Aminobenzylpenicillin enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies a-Aminobenzylpenicillin (vgl. US-Patent 31 44 445) verwenden.
Das in den Beispielen verwendete a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin enthielt etwa 13% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreies oc-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin verwenden.
Mit »Ampicillin« ist dasjenige a-Aminobenzylpeni-
cillin, mit »Amoxicillin« dasjenige oc-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin und mit »Epicillin« dasjenige a-Amino- «-(M-cyclohexadien-l-ylJ-methylpenicillin mit der D - R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
Die NMR-Spektren der Penicilline wurden in CD3-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:
S = Singulett
d = Dublett
t = Triplett
q = Quartett
m = Multiple»
AB = AB-System
J = Kupplungskonstante
Die IR-Spektren der Penicilline wurden in Nujol-Suspension aufgenommen.
Beispiel 1
A)
CH3
IU
COCl
Zur Lösung von 9,8 Gew.-Teilen 4-Methyl-5-oxopyrazoIin-2 in 100 Vol.-Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran fügte man unter Rühren und Eiskühlung 11 Gew.-Teile Phosgen, rührte 30 Minuten bei 0°C, 1 Stunde bei
Raumtemperatur, kühlte wieder auf 0°C, tropfte innerhalb von 20 Minuten 10,1 Gew.-Teile Triethylamin zu, rührte wieder 30 Minuten bei 0°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Es wurde vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit trockenem Tetrahydrofuran ausgewaschen und die vereinigten Lösungen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Rohausbeute:
15 Gew.-Teile 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-
pyrazolin-3.
Das Rohprodukt wurde aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute:
5,5 Gew.-Teile = 34% d.Th.; Fp.= 1690C
Aus der Mutterlauge ließen sich noch 1,8 Gew.-Teile (11.2% d.Th.) vom Fp.= 1550C isolieren.
Ber.: C 37,4, H 3,1, Cl 22,1, N 17,4;
gef.: C 37,7, H 3,4, Cl 22,0, N 17,4.
IR-Banden bei
3120,1750,1628,1535, 875 und 790 cm-' (in Nujol). NMR-Signale bei τ (in CDCl3) =
0,05 (s, 1 H); 2,2 (q, J ~ 1 Hz, 1 H) und 7,9 ppm (d,J~l Hz, 3 H).
B)
H3C
— CO —NH-CH-CONH (D)
Zur Lösung von 9,3 Gew.-Teilen Ampicillin in 80 Vol.-Teilen 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran (pH = 8,2 mit Triäthylamin eingestellt) fügte man unter Eiskühlung und Rühren im Verlauf von 15 Minuten portionsweise 3,5 Gew.-Teile 2-0110^:3^0^1-4-111611^1-5-0X0-pyrazolin-3 zu, wobei der pH zwischen 7 und 8 durch gleichzeitige Triäthylaminzugabe konstant gehalten wurde.
Man rührte bei Raumtemperatur noch so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 6—7 keine Triäthylaminzugabe mehr erforderlich war (ca. 15 Min.). Anschließend wurden 50 Vol.-Teile Wasser zugegeben, das Tetrahydrofuran im Vakuum am Rotationsverdampfer abgezogen, die wäßrige Lösung einmal mit Essigester extrahiert, der verworfen wurde, anschließend mit frischem Essigester überschichtet, auf 00C gekühlt und unter heftigem Rühren auf pH = 1,5 mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man trennte den Essigester ab, extrahiert noch zweimal mit Essigester, wusch die vereinigten Essigesterphasen mit Wasser und trocknete über MgSOi- Nach Filtration wurde mit ca. 23 VoL-Teilen einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther versetzt, auf ein geringes Volumen bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt, in der notwendigen Menge Methanol möglichst rasch gelöst und in etwa 500 VoL-Teile eiskalten Äther, der 10% Methanol enthielt, unter Rühren eingegossen. Man ließ 30 Minuten absitzen, saugte ab, schlämmte erneut in Äther auf und saugte wieder ab. Das Produkt wurde im Exsiccator über P2O5 und Paraffinschnitzeln im Vakuum 2 Tage getrocknet.
Ausbeute:
100% D-Ä-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium.
0-Lactamgehalt: 96%.
IR-Banden bei
3300, 1755, 1665, 1598 und 1370 cm-'.
NMR-Signale bei ν =
2,25 (s, 1 H); 2,4-2,8 (m, 5 H); 4,3 (s, 1 H); 4,5 (AB, J=4 Hz, 2H); 5,8 (s, 1 H); 8,0 (s, 3 H); 8,45 (s, 3 H) und 8,5 ppm (s, 3 H).
Das von Offe et aL [Z. Naturforsch. 7b, 446 (1952)] beschriebene Produkt wurde durch Eintropfen von Hydrazinhydrat (3,75 Gew.-Teile) in die Lösung von 13,4 Gew.-Teilen α-Formyl-phenylessigester in 25 VoL-Teilen THF bei 00C und anschließendes zweistündiges Kochen am Rückfluß, Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren aus Äthanol in 91%iger Ausbeute erhalten. 4-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-2. Fp.=231°Q
IR-Banden bei
3200,3105,3450-2400,1612,1585,1515,1304,1277, 1169 und 707 cm-' (in Nujol).
Ben: C 67,4, H 5,0, N 17,5;
gef.: C 66,6, H 4,8, N 17,9.
NH
N-COCl
wurde wie im Beispiel IA beschrieben aus 9,6 Gew.-Teilen 4-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-2 und 6,6 Gew.-Teilen Phosgen in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt. Statt zu destillieren wurde aus Aceton/Pentan umkristallisiert.
Ausbeute:
82% 2-Chlorcarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3.
Ber.: C 54,0, H 3,15, Cl 16,0, N 12,6;
gef.: C 54,2, H 3,2, Cl 14,2, N 12,3.
IR-Banden bei 1745, 1715, 1205, 881 und 766 cm-1 (in Nujol).
(C)
NH
N—CO —NH- CH- CONH (D)
COONa
wurde wie im Beispiel IB beschrieben aus 6,5 Gew.-Teilen 2-Chlorcarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3 und 12,9 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute:
84% D-«-[(4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium.
Penicillingehalt:
93% (nach NMR-Spektrum), 84% (nach analytischer Craig-Verteilung).
Ben:·) C 53,8, H 4,7, N 11,8, S 5,4;
gef.: C 53,3, H 4,9, N 11,6, S 6,0.
*) (Bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt von 3,9% Wasser, 1,1% Äther, 0,4% Essigester und 1,25% Natrium-2-äthylhexanoat berücksichtigt).
IR-Banden bei
3300, 1772, 1682, 1615, 1512, 1320 und 1260 bis
1220 cm-1.
NMR-Signale bei τ =
\J (s, IH); 2,1-2,8 (m, 10 H); 4,25 (s, IH); 4,45 (AB, j =4 Hz, 2 H); 5,75 (s, 1 H) und 8,45 ppm (d, <5j-=2 Hz, 6H).
Beispiel 3
O
sowohl in Gegenwart von Triäthylamin wie im Beispiel IA beschrieben als auch ohne Katalysator bei 40—50°C (1 Std.) in Tetrahydrofuran umgesetzt. In beiden Fällen wurde eine sich bei ca. 25O0C zersetzende Festsubstanz erhalten, die in Aceton unlöslich, in Chloroform löslich
war.
30 Die Analyse stimmte überein mit einem Gemisch aus 38% 2-Chlorcarbonyl-3-methyl-5-oxo-pyrazolin-3 und 62% Carbonyl-di-(3-methyl-5-oxo-2,5-dihydropyrazol-2-id)
35
45
CH3
HaC COCl
3-Methyl-5-oxo-pyrazolin-2 wurde mit Phosgen
IR-Bande bei 1780 cm-1 (in Nujol).
Ber.: C 44,2, H 4,0, Cl 8,4, N 22,0;
gef.: C 44,0, H 3,2, Cl 8,1, N 19,2.
Umsetzung des Gemisches mit Ampicillin in der Im Beispiel IB beschriebenen Weise ergab das Penicillin:
NH
Ν—CO — NH- CH- CONH
H3C
Ber.:') C 48,3, H 5,2, N 12,4, S 5,7; gef.: C 48,3, H 5,4, N 12,3, S 6,4.
*) (Der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 1,2% Methanol, 0,63% Äther, 53% Wasser und 4,4% Natrium-2-äthylhexanoat wurde bei der Berechnung berücksichtigt).
D-Ä-ßß-Methyl-S-oxo-S-pyrazolin^-ylJ-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium.
IIR-Banden bei
3300, 1772, 1710, 1680, 1608, 1500 und 1332 cm-1. NMR-Signale bei τ =
2,3-2,8 (m, 5 H); 4,3 (s), 4,36 (s), 4,5 (AB1J =4 Hz) (zusammen 4 H); 5,8 (s, 1 H); 7,5 (s, 3 H); 8,4 (s) und 8,48 ppm (s) (zusammen 6 H).
/J-Lactamgehalt:
94% (jodometrisch), 88% (nach NMR-Spektrum).
Beispiel 4 (A) O
wurde aus Hydrazinhydrat und Benzoylessigester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2A nach Umkrisialiisation aus Äthanol in 56% Ausbeute erhalten: 3-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-2, Fp.=238° C.
Ben: C 67,5, H 5,0, N 17,5;
(B)
gef.: C 67,2, H 5,0, N !7,5.
IR-Banden bsi
3400-2000, 1627, 1598, 1082, 943 und 750 cm-· (in Nujol).
NH-CH-CONH (D)
Um das benötigte Carbonyl-bis-[3-phenyl-5-oxo-3-pyrazolinid(2)] (a) herzustellen, wurde das Produkt von Beispiel 4A silyliert und anschließend mit Phosgen umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Aceton ausgekocht Der Rückstand zeigte im IR-Spektrum eine starke Carbonylbande bei 1790 cm-1.
NH HN
I I
N —CO—N
IR-Banden bei
1770, 1680, 1605, 1550 und 1335 cm-'.
NMR-Signale bei τ =
2,1-2,9 (m, 11 H); 4,3 (s), 4,54 (AB, J =4 Hz), (zusammen 3 H); 5,8 (s, 1 H); 8,43 + 8,51 ppm (d, 6 H).
Beispiel 5
(A) O
Ben: C 65,9, H 4,0, N 16,2;
gef.: C 65,9, H 3,8, N 14,9.
Durch Umsetzung mit Ampicillin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B erhielt man das D-a-[(3-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-(3)-2-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium in ca. 100% Ausbeute.
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum 85—90%.
Ben: (der NrvTR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 4,4% Natrium-äthylhexanoat und 4,2%
Wasser wurde berücksichtigt);
C 533, H 4,8, N 11,4, S 5,2;
gef.: C 53,2, H 4,7, N 11,6, S 5,3.
NO,
(B)
NH
wurde aus Hydrazinhydrat und p-Nitrobenzoylessigester nach der Verfahrensweise von Beispiel 2A nach Umkristallisation aus Äthanol in 61% Ausbeute erhalten. Fp.=241°G 3-(p-Nitrophenyl)-5-oxo-pyrazo-Hn-Z
Ben: C 52,7, H 3,4, NZO1S;
gef.: C 52,1, H 3,5, N 20,5.
IR-Banden bei
3370, 3280,3110, 3080, 1603,1576, 1512, 1340,1120, 1020, 865, 795 und 762 cm"1 (in Nujol).
CH3
N—CO—NH- CH- CONH \
(D) ■/ Nv/CH;
COONa
O2N
Um das benötigte Carbonyl-bis-[3-p-Nitrophenyl- ;5-oxo-3-pyrazolin-id(2)] (a) herzustellen, wurde das Produkt von Beispiel 5A silyliert und nachfolgend mit Phosgen umgesetzt. Das zunächst anfallende Rohprodukt wurde dann mit Aceton ausgekocht. Der verbleibende Rückstand zeigte im IR-Spektrum eine starke Carbonylbande bei 1800 cm -'.
NH HN
ι I
N —CO—N
NO,
Ben: C 52,2, H 2,8, ClO1O, N 19,3;
gef.: C 53,1, H 3,0, Cl 0,7, N 17,2.
10 Durch Umsetzung mit Ampicillin nach der Verfahrensweise von Beispiel IB erhielt man das D-a-[(3-p-Nitrophenyl-5-oxo-pyrazolin(3)-2-yl)-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium in ca. 100% Ausbeute.
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum:
80-90%.
Ben: (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt von 8,2% Wasser, 2,0% Essigester, 2,0% Natriumäthylhexanoat und 0,8% Äther wurde berücksichtigt):
C 47,9, H 4,7, N 12,1, S 4,6;
gef.: C 47,3, H 4,7, N 12,2, S 4,6.
15 IR-Banden bei 1762, 1678, 1600, 1520 und 1345 cm-1.
NMP.-Signale bsi ν —
1,8 + 2,05 (A1B, J = 9Hz, 2H + 2H); 2,3-2,8 (m, 6 H); 4,25 (s), 4,5 (AB, J = 4 Hz), (zusammen 3 H); 5,75 (s, 1 H); 8,4 + 8,5 ppm (d, 6 H).
Beispiel 6
NQ2 Ber.: C 52,7, H 3,4, N 20,5;
gef.: C 51,4, H 3,4, N 20,1.
wurde aus Hydrazinhydrat und m-Nitrobenzoylessigester nach der Verfahrensweise von Beispiel 2A nach Urnkristallisation aus Äthanol in 53% Ausbeute
erhalten. 40 IR-Banden bei
Fp.: 2700C. 3-(m-Nitrophenyl)-5-oxo-pyrazolin-2. 3385, 1585, 1532, 1022, 796 und 752 cm-1.
NH
!I
N—CO—NH- CH- CONH
(D)
NO2
Das benötigte 2-Chlorcarbonyl-3-m-nitΓophenyl-5-oxo-pyrazolin(3) wurde durch Sflylierung und nachfolgende Umsetzung mit Phosgen aus dem Produkt von Beispiel 6A dadurch erhalten, daß das zunächst anfallende Rohprodukt mit Aceton ausgekocht wurde. Die eingedampfte Acetonlösung ergab eine nichtkristalline Festsubstanz, die nach der Chlor-Analyse 47%ig war. Da eine starke Bande bei 1810—1730 cm-' im IR-Spektrum vorhanden war, wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel IB mit Ampicillin umgesetzt Das dabei in 14% Ausbeute erhaltene D-a-[(3-m-Nitrophenyl-5-oxo-pyrazolin(3)-2-yl)-carbcnylamino]-benzylpemcilfin-Natrium besaß nach dem NMR-Spektrum die richtige Struktur.
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum ca. 90%. IR-Banden bei
3280, 1772, 1717,1643, 1525, 1347 und 1210 cm-'. NMR-Signale bei τ =
1,5 (s, 1 H); 1,9 (d, 2H); 2^-3,0 (m, 7H); 4,3 (s), 4,5 (AB, J=4 Hz) (zusammen 3H); 5,7 (s, 1 H), 8,4+8,5 ppm (d, 6 H).
CH
'H3]I
γΥ
11—Ν — CONH- CH- CO — NH
CH,
(D)
wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise aus 2,0 Gew.-Teilen Amoxicillin und 0,74 Gew.-Teilen Produkt von Beispiel IA in 94% Ausbeute erhalten. D-cc-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium. Peniciilingehait nach IR- und NMR-Spektrum > 90%.
20 IR-Banden bei
3300, 1765, 1720, 1660, 1605, 1530 und 1282 cm-'.
NMR-Signale bei τ =
2,3 (s, IH); 2,7+3,2 (AB, J =8,3 Hz, 2 H+ 2 H); 4,49 (s), 4,52 (AB, J =4 Hz) {zusammen 3 H); 5,8 (s, 1 H); 8,05 (s, 3 H) und 8,43+8,48 ppm (d, 6 H).
NH-T- ^S. CH3
O -NY^CH3
COONa
Beispiel 8
- 9
I
— CONH—CH-CO —
(D)
wurde in der im Beispiel IB beschriebenen Weise aus 1,25 Gew.-Teilen D-a-Amino-a-(cyclohexa-l,4-dienl-yl)-methylpenicillin (Epicillin) und 0,6 Gew.-Teilen des Produkts von Beispiel IA in 71% Ausbeule hergestellt. D-«-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yI)-carbonylaminoj-ix-icyclohexa-1,4-dien-1 -yl)-methylpenicillin-Natrium.
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum -90%. IR-Banden bei
1767, 1665, 1607, 1515, 1320, 1217 und 976 cm-'. NMR-Signale bei τ =
2,33 (s, 1 H); 4,1 (s, 1 H); 4,3 (s, 2 H); 4,5 (s, 2 H); 5,0 (s, 1 H); 5,8 (s, 1 H); 7,27 (s, 4 H); 8,05 (s, 3 H) und 8,35 + 8,43 ppm (d, 6 H).
NMR-Signale bei τ —
4,1 (s, 2 H); 6,45 (t, 2 H) und 7,45 ppm (t, 2 H)
in CDCl3.
40
45
(B) O
VNH
- N-COCI
wurde entsprechend den Literaturangaben (Ber. 84, 10 [1951]) aus Acrylester und Hydrazinhydrat hergestellt. öl. Pyrazolidin-3-on.
Ber.: C 41,9, H 7,0, N 32,5;
gef.: C 40,7, H 6,9, N 32,5.
IR-Banden bei
3200, 2950, 1725-1640, 1400, 1304 und 1198cm-' (in Substanz).
Die auf 00C gekühlte Mischung aus 10 Gew.-Teilen Pyrazolidin-on-3,30 Vol.-Teilen Wasser, 17 Gew.-Teilen NaHCO3 und 20 Gew.-Teilen Phosgen in 200 Vol.-Teilen Chloroform wurde 15 Min. heftig gerührt, das Chloroform wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde nochmal mit 200 Vol.-Teilen Chloroform durchgerührt. Die vereinigten Chloroformphasen trocknete man über MgSCi, zog im Vakuum das Lösungsmittel ab und kristallisierte aus Aceton/Petroläther um. Ausbeute:
0,5 Gew.-Teile l-Chlorcarbonyl-S-oxo-pyrazolidin. 2,9%, Fp.= 1800C.
Ben: C 32,3, H 3,4, C! 23,9, N 18,8;
gef.: C 32,7, H 3,4, Cl 21,9, N 19,0.
IR-Banden bei
3180,1754,1700,1340,1307,1212,992 und 776 cm -' (in Nujol).
Durch Eindampfen der wäßrigen Phase und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton/Petroläther wurde eine zweite Fraktion vom Fp.= 1720C in 15%
130 217/106
Ausbeute isoliert.
N-CO-NH-CH-CONH (D)
wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise aus Ampicillin und dem Produkt des Beispiels 9B in 35% Ausbeute hergestellt
D-a-[(3-Oxo-pyrazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium.
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum 90%.
IR-Banden bei
3300, 1770, 1665, 1605, 1530, 1330 und 1240 cm-'.
NMR-Signale bei τ —
2,4-2,8 (m, 5 H); 4,5 (s); 4,53 (AB, J =4 Hz) (zusammen 3 H); 5,83 (s), 6,0 (t, J =8 Hz) (zusammen 3 H); 7,4 (t, J = 8 Hz, 2 H); 8,4 + 8,5 ppm (d, 6 H).
Beispiel 10
10
(A)
H3C
wurde entsprechend Ber. 84, 10 (1951) aus Methacrylsäuremethylester und Hydrazinhydrat hergestellt, öl.
15 K.po.1 = 109— 110°C. 4-Methyl-pyrazolidin-3-on.
Ben: C 44,5, H 7,4, N 25,9;
gef.: C 45,7, H 7,8, N 27,1.
IR-Banden bei
3200, 2950, 2880, 1720-1640, 1460, 1382, 1305 und
935 cm-'.
NMR-Signale bei τ =
3,1 (sehr breites Signal, 2 H); 6,4 (q, 1 H); 6,8-7,7 (m, 2 H) und 8,9 ppm (d, J = 6 Hz, 3 H).
(B) O
H3C Jl
VAnh
N-COCl
10,8 Gew.-Teile 4-Methyl-pyrazolidin-3-on wurden in 100 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 00C tropfenweise mit 10,9 Gew.-Teilen Phosgen in 20 VoI.-Teilen Tetrahydrofuran versetzt, 30 Minuten bei 00C gerührt, dann wurden 10,1 Gew.-Teiie Triethylamin zugetropft, 30 Minuten bei 00C und 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt, zur Trockne eingedampft, aus Aceton umkristallisiert, abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute:
34% l-Chlorcarbonyl-S-oxo^-methyl-pyrazolidin, Fp.= 145° C.
30 Ber.: C 37,0, H 4.3, Cl 21,8, N 17,2;
gef.: C 37,4, H 4.4, Cl 21,3, N 16,6.
IR-Banden bei
3270-2400,
Nujol).
1735, 1318, 990 und 788 cm-' (in
(C)
CH3
NH
1—N — CO—NH—CH-CONH (D)
wurde wie im Beispiel 1B beschrieben aus 5,2 Gew.-Teilen 1 -Chlor-carbonylO-oxo^-methyl-pyrazolidin und 14,1 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ein Teil des Produktes fiel als in Essigester und Wasser schwerlösliche freie Penicillinsäure an, die durch Lösen in Dimethylacetamid, Versetzen mit Natriumäthylhexanoat und Ausfällen mit Äther in das Natriumsalz des Penicillins überführt wurde. Ausbeute:
42% D-<x-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-l-yl)-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium. Eine weitere Fraktion des Natriumsalzes wurde aus dem Essigesterextrakt (wie in Beispiel IB) gewonnen. Ausbeute: 38%.
Ber.: (bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 3,6% Wasser, 2,2% Äther und 0,7% Npmum-2-äthylhexanoat berücksichtigt):
C 49,1, H 5,3, N 13,2, S 6,0; gef.: C 48,4, H 5,4, N 13,6, S 6,1.
IR-Banden bei
1765, 1680-1600, 1520, 1320 und 1230 cm-'.
NMR-Signale bei τ =
2,4-2,8 (m, 5 H); 4,44 (s, 1 H); 4,5 (AB, J =4 Hz, 2 H); 5,4-5,8 (m), 5,8 (s) (zusammen 2 H); 6,2-6,7 (m, 1 H); 6,9-7,5 (m, 1 H); 8,5 (d, 6 H) und 8,85 ppm (dj =6,5 Hz, 3 H).
Beispiel 11
(A) O
55 bo wurde entsprechend Ber. 84,10 (1931) aus Crotonsäureäthylester und Hydrazinhydrat hergestellt.
Kpo,i = 1120G S-Methyl-pyrazolidin-S-on.
Ber.: C 44,5, H 7,4, N 25,9;
gef.: C 46,5, H 7,8, N 25,3.
65
IR-Banden bei 3180, 2970, 2905, 2830, 1710-1650, 1346, 1003 und 844 cm-' (in Nujol).
NMR-Signale bei τ =
3,2 {sehr breites Signal, 2 H); 6,2 (m, 1 H); 7,4 (q, J, = 16Hz,J2=7Hz,7,8(q,J, = 16Hz,J2=8Hz)(zusammen 2 H) und 8,7 ppm (d, J = 6 Hz, 3 H).
«Β, Ο
/ν
J—Ν—COCI
CH3
wurde wie in Beispiel 1OB beschrieben aus 10,8 Gew,-
10
Teilen 5-Methyl-pyrazolidin-3-on hergestellt. Umkristallisation aus Aceton.
l-Chlorcarbonyl-S-oxo-S-methyl-pyrazolidin,
Fp.= 143° C.
Ausbeute: 39%.
Ben: C36.9, H 4,3, Cl 21,9, N 17,2;
gef.: C 37,5, H 4,4, Cl 21,6, N 17,2.
IR-Banden bei
3300—2200 und 1760—1640 cm-1 (in Nujol).
Ν —CO —NH-CH-CONH (D)
wurde wie im Beispiel IB beschrieben aus 6,1 Gew,-Teilen l-Chlorcarbonyl-S-oxo-S-methyl-pyrazolidin und 16,5 Gew.-Teilen Ampicillin in 94% Ausbeute hergestellt.
D-a-rjS-Oxo-S-methyl-pyrazolidin-l-ylJ-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium.
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum: 90%.
Ber.: (bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an Wasser (3,3%), Natriumäthyl-hexanoat (2,5%), Äther (2,3%) und Methanol (1,3%) berücksichtigt).
C 49,3, H 5,4, N 12,8, S 5,8;
gef.: C 47,7, H 5,4, N 12,8, S 6,0.
IR-Banden bei
1770, 1700-1600, 1522, 1335 und 1255 cm-'.
NMR-Signale bei τ =
2,4-2,8 (m, 5 H); 4,47 (s), 4,5 (AB, J =4 Hz), (zusammen 3 H); 4,9—5,6 (m, 1 H); 5,8 (s, 1 H); 6,8-7,4 (m, 1 H); 7,9 (d, 1 H); 8,4 (s, 3 H); 8,5 (s, 3 H) und 8,7 ppm (d, J =6 Hz, 3 H).
IR-Banden bei
3300, 1770, 1700, 1615, 1520, 1305 und 1180 cm-'. NMR-Signale bei ν =
2,3-2,8 (m, 5 H); 4,5 (AB, J =4 Hz) und 4,55 (s) (zusammen 3 H); 5,8 (s, 1 H); 7,3 (s, 2 H); 8,4 (s), 8,5 (s) und 8,52 ppm (s) (zusammen 12 H).
wurde entsprechend Ber. 84, 10 (1951) aus Zimtsäureäthylester hergestellt, aus Benzol und anschließend aus Isopropanol umkristallisiert.
5-Phenyl-pyrazolidin-3-on.
Ausbeute: 51%. Fp.= 1040C.
Ber.: C 66,7, H 6,2, N 17,3;
gef.: C 66.1. H 6,4, N 17,3.
IR-Banden bei
3600-2500, 3160, 1710, 1660, 1080, 966, 943 und
707 cm-'(in Nujol).
NMR-Signale bei τ =
2,66 (s, 5 H); 5,3 (t, J ca. 8,5 Hz, 1 H); 7,3 (2 d, J1 =7,8 Hz, J2 = 9,2Hz, 2 H).
wurde wie im Beispiel 1OB beschrieben aus 5-PhenylpyrazoIidin-3-on hergestellt. Das in 74% Ausbeute erhaltene 1 -Chlorcarbonyl-S-oxo-S-phenyl-pyrazolidin schmolz bei 1460C und zeigte die richtige Analyse,
ßer.: C 53,5, H 4,4, Cl 15,8, N 12,5;
gef.: C 54,1, H 5,0, Cl 15,3, N 12,5.
22
IR-Banden bei
3200—2300, 1740—1688, 1332, 1244, 1182, 990, 824 und 707 cm-' (in Nujol).
(C)
Ν — CO — NH- CH- CONH (D)
wurde wie im Beispiel IB beschrieben aus 11,2 Gew.-Teilen l-Chlorcarbonyl-S-oxo-S-phenyl-pyrazolidin und 15 gef.:
21 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt Ausbeute:
82% D-«-[(3-Oxo-5-phenyl-pyrazolidin-1 -yl)-carbonylaminoj-benzylpenicillin-Natrium. Ben: (der NMR-spektroskopisch besiimmte Gehalt 2u an Wasser (3,5%), Äther (1,3%) und Methano! (0,9%) wurde berücksichtigt):
C 53,9, H 5,1, N 11,8, S 5,4; C 53,0, H 5,6, N 11,8, S 5,4.
IR-Banden bei
3275, 1765, 1660 und 1607 cm~'. NMR-Signale bei τ = , 2,3-2,9 (m, 10H); 4,1-4,6 (m, 4 H); 5,8 (s, 1 H); 6,4-7,0 (m, 1 H); 7,3-7,8 (m, 1 H) und 8,4 ppm (d, 6H).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Penicilline der allgemeinen Formel
O
NH
N—CONH- CH-CONH
worin
A.
XC = C
/ \
R2
oder CH- CH
DE2320039A 1973-04-19 1973-04-19 Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel Expired DE2320039C3 (de)

Priority Applications (33)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2320039A DE2320039C3 (de) 1973-04-19 1973-04-19 Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel
PH15639A PH10812A (en) 1973-04-19 1974-03-19 Penicillin derivatives,pharmaceutical compositions containing same and method of use thereof
FR7411595A FR2226158B1 (de) 1973-04-19 1974-04-01
AU67849/74A AU489870B2 (en) 1973-04-19 1974-04-11 Penicillins, processes for their preparation and their use as medicaments
RO7478424A RO64148A (fr) 1973-04-19 1974-04-15 Procede pour la preparation des penicillines
US461227A US3923789A (en) 1973-04-19 1974-04-15 Penicillins
BG7426416A BG26947A3 (de) 1973-04-19 1974-04-15
RO7486100A RO72163A (ro) 1973-04-19 1974-04-15 Procedeu pentru prepararea unor peniciline
OA55175A OA04697A (fr) 1973-04-19 1974-04-15 Procédé de préparation de nouvelles pénicillines.
IL7444642A IL44642A (en) 1973-04-19 1974-04-16 6-(alpha-(heterocyclylcarbonyl-(or thiocarbonyl)amino)-phenyl(or cyclohexadienyl)-acetamido)penicillanic acid derivatives
LU69882A LU69882A1 (de) 1973-04-19 1974-04-17
AT317974A AT329183B (de) 1973-04-19 1974-04-17 Verfahren zur herstellung von neuen penicillinen
CH533274A CH615183A5 (de) 1973-04-19 1974-04-17
DD177957A DD113547A5 (de) 1973-04-19 1974-04-17
JP49042361A JPS505519A (de) 1973-04-19 1974-04-17
SU2017599A SU520920A3 (ru) 1973-04-19 1974-04-17 Способ получени пенициллинов или их солей
PL1974170423A PL90461B1 (de) 1973-04-19 1974-04-17
FI1149/74A FI58641C (fi) 1973-04-19 1974-04-17 Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriella aemnen anvaendbara penicilliner
CA197,680A CA1025849A (en) 1973-04-19 1974-04-17 Penicillins
IE833/74A IE39225B1 (en) 1973-04-19 1974-04-18 Penicillins processes for their preparation and their use as medicaments
BE143338A BE813876A (fr) 1973-04-19 1974-04-18 Nouvelles penicillines
ZA00742488A ZA742488B (en) 1973-04-19 1974-04-18 Penicillins, processes for their preparation and their use as medicaments
CS742779A CS187415B2 (en) 1973-04-19 1974-04-18 Process for preparing penicilines
SE7405231A SE414499B (sv) 1973-04-19 1974-04-18 Sett att framstella nya penicilliner
ES425469A ES425469A1 (es) 1973-04-19 1974-04-18 Procedimiento para la produccion de penicilinas.
GB1702074A GB1422304A (en) 1973-04-19 1974-04-18 Penicillins processes for their preparation and their use as medicaments
HU74BA00003063A HU171218B (hu) 1973-04-19 1974-04-18 Sposob poluchenija 6-skobka-al'fa-di-zamehhennykh-acetamido-skobka zakryta-2,2-dimetil-penam-3-karbonovykh kislot
NL7405358A NL7405358A (de) 1973-04-19 1974-04-19
US05/538,753 US3993642A (en) 1973-04-19 1975-01-06 Penicillins
US05/544,812 US3974288A (en) 1973-04-19 1975-01-28 Penicillins
US05/629,526 US3993770A (en) 1973-04-19 1975-11-06 Penicillins
HK539/76*UA HK53976A (en) 1973-04-19 1976-09-02 Penicillins, processes for their preparation and their use as medicaments
CS774706A CS187450B2 (en) 1973-04-19 1977-07-14 Process for preparing penicilines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2320039A DE2320039C3 (de) 1973-04-19 1973-04-19 Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2320039A1 DE2320039A1 (de) 1974-11-07
DE2320039B2 DE2320039B2 (de) 1980-07-24
DE2320039C3 true DE2320039C3 (de) 1981-04-23

Family

ID=5878726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2320039A Expired DE2320039C3 (de) 1973-04-19 1973-04-19 Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel

Country Status (27)

Country Link
US (1) US3923789A (de)
JP (1) JPS505519A (de)
AT (1) AT329183B (de)
BE (1) BE813876A (de)
BG (1) BG26947A3 (de)
CA (1) CA1025849A (de)
CH (1) CH615183A5 (de)
CS (1) CS187415B2 (de)
DD (1) DD113547A5 (de)
DE (1) DE2320039C3 (de)
ES (1) ES425469A1 (de)
FI (1) FI58641C (de)
FR (1) FR2226158B1 (de)
GB (1) GB1422304A (de)
HK (1) HK53976A (de)
HU (1) HU171218B (de)
IE (1) IE39225B1 (de)
IL (1) IL44642A (de)
LU (1) LU69882A1 (de)
NL (1) NL7405358A (de)
OA (1) OA04697A (de)
PH (1) PH10812A (de)
PL (1) PL90461B1 (de)
RO (2) RO64148A (de)
SE (1) SE414499B (de)
SU (1) SU520920A3 (de)
ZA (1) ZA742488B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2732104A1 (de) * 1977-07-15 1979-01-25 Bayer Ag Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ES2363423T3 (es) * 2001-02-20 2011-08-03 Sagami Chemical Research Institute Derivado de pirazol, producto intermedio del mismo, procedimiento para la producción del mismo y herbicida que contiene éste como principio activo.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1061335A (en) * 1965-02-16 1967-03-08 Beecham Group Ltd Penicillins
FR268F (de) * 1966-03-25
GB1130445A (en) * 1966-04-26 1968-10-16 Beecham Group Ltd Penicillins
DE1770620A1 (de) * 1968-06-12 1971-11-11 Bayer Ag Neue Penicilline
DE2025414C3 (de) * 1970-05-25 1980-12-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Cyclische Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren
DE2104580C3 (de) * 1971-02-01 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Acylureidopenicilline
DE2025415C3 (de) * 1970-05-25 1981-01-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen
DE2104579C3 (de) * 1971-02-01 1981-07-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Cyclische Acylureidopenicilline und sie enthaltende Arzneimittel
DE2050087A1 (en) * 1970-10-13 1972-04-20 · Farbenfabriken Bayer AG, 5090 Leverkusen Alpha-benzamido-ampicillin-type derivs - with antibacterial activity

Also Published As

Publication number Publication date
HU171218B (hu) 1977-12-28
PL90461B1 (de) 1977-01-31
NL7405358A (de) 1974-10-22
IL44642A0 (en) 1974-06-30
FI58641C (fi) 1981-03-10
JPS505519A (de) 1975-01-21
ES425469A1 (es) 1976-06-16
US3923789A (en) 1975-12-02
DD113547A5 (de) 1975-06-12
IL44642A (en) 1977-04-29
FR2226158A1 (de) 1974-11-15
RO72163A (ro) 1982-02-26
FI58641B (fi) 1980-11-28
GB1422304A (en) 1976-01-28
RO64148A (fr) 1979-03-15
DE2320039B2 (de) 1980-07-24
CH615183A5 (de) 1980-01-15
AU6784974A (en) 1975-10-16
ZA742488B (en) 1975-04-30
FR2226158B1 (de) 1977-11-10
SU520920A3 (ru) 1976-07-05
IE39225B1 (en) 1978-08-30
IE39225L (en) 1974-10-19
BE813876A (fr) 1974-10-18
CA1025849A (en) 1978-02-07
HK53976A (en) 1976-09-10
PH10812A (en) 1977-09-07
LU69882A1 (de) 1974-11-21
CS187415B2 (en) 1979-01-31
DE2320039A1 (de) 1974-11-07
SE414499B (sv) 1980-08-04
AT329183B (de) 1976-04-26
BG26947A3 (de) 1979-07-12
OA04697A (fr) 1980-07-31
ATA317974A (de) 1975-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2152967C3 (de) Acylureidopenicilline
DE2927004A1 (de) Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel
DE1770620A1 (de) Neue Penicilline
DE2104580C3 (de) Acylureidopenicilline
DE2222434C2 (de) Cephalosporin-Derivat und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2407715C2 (de) Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
DE2320039C3 (de) Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2732104A1 (de) Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3035259C2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2260118C2 (de) Penicilline sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2549608A1 (de) Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CH639100A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer beta-lactam antibiotika.
DE2258973A1 (de) Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CH521374A (de) Verfahren zur Herstellung von 7-(a-(4-Pyridylthio)-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäuren
DE2055531B2 (de) Anüdinopenicillansaurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten
DE1929997C2 (de) Acylureidopenicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2539214C2 (de) 7-Methoxythienyl-ureido-cephalosporin und dieses enthaltendes Arzneimittel
DE2025414C3 (de) Cyclische Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren
DE1933629C3 (de) alpha-Substituierte Benzylpenicilline und Verfahren zu deren Herstellung
DE2548247A1 (de) Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
AT261111B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen und araliphatischen Mercapto phenoxymethyl penicillinen
DE2727586A1 (de) Methoxy-beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE2050087A1 (en) Alpha-benzamido-ampicillin-type derivs - with antibacterial activity
DE2215721A1 (de) Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2104579A1 (en) Alpha-3-acylureido-substd-methyl penicillins antibacterial agents - esp against klebsiella

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee