DE2548247A1

DE2548247A1 - Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2548247A1
Application number: DE19752548247
Authority: DE
Inventors: Hans-Bodo Dr Koenig; Karl Georg Dr Metzger; Wilfried Dr Schroeck
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1975-10-28
Filing date: 1975-10-28
Publication date: 1977-05-05
Also published as: AT351163B; FI763047A; IL50761A0; CH623056A5; FR2329284A1; JPS5253893A; AU502402B2; IE44029B1; DD127949A5; IL50761A; LU76071A1; FR2329284B1; NL7611855A; BE847729A; GB1537903A; AU1910176A; SE7611925L; IE44029L; DK485676A; ATA802276A

Description

Ib (Pha) 509 Leverkusen, Bayerwerk

Se/Di

2 7. OKT. 1975

Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel _:

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel in der Human- und Tiermedizin, als therapeutische Mittel "bei Geflügel, Säugetieren und Fischen, als Futtermittelzusätze und als Wachstums fördernde Mittel bei Tieren, insbesondere ihre orale und parenterale Verwendung als antibakterielle Mittel bei durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten.

Es ist bekannt, daß bestimmte Acetamidocephalosporansäuren, z. B. Cephaloglycin, die in der ^C-Stellung der Acetamidogruppe einen Arylrest und eine Aminogruppe tragen, synthetisch zugänglich sind und als antibakterielle Mittel verwendet werden können. Sie sind in den deutschen Offenlegungsschriften Nr. 1.670.625, 1.795.188 und I₀795.292, den US-Patenten Nr. 3.303.193, 3.352.858, 3.485.819 und 3.624.416, der japanischen Anmeldung Nr. 16.871/66 sowie dem britischen Patent Nr. 1.073«530 beschrieben. Sie vermögen jedoch nicht Infektionen, die z. B. durch Bakterien aus der Gruppe der Pseudomonaden verursacht werden, zu bekämpfen.

Weitere in bestimmter Weise substituierte Acetamidocephalosporansäuren werden in der DOS 2.428.139 beschrieben.

Gefunden wurden die neuen Cephalosporine der allgemeinen Formel I

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,-N^-Ji-C

R.-N N-CONH-CH-CONH i^S^ N rp«-2

¹ \/ * I .: Il Il

^—CH₂-S^/

^υ COOH

R-, für Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Alkylsulfonyl und R₂ für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht

und die bezüglich des ChiralitätsZentrums C* in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erheblich höhere antibakterielle Wirkung insbesondere gegen Bakterien aus den Familien der Enterobacteriaceae und Pseudomonadaceae als beispielsweise die aus dem Stand der Technik bekannten Cephalosporine Cephalexin und Cephalotin.

Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Es wurde weiterhin gefunden, daß man die neuen Cephalosporine der allgemeinenen Formel I erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel II

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A 9

R₁ -N N-CONH-CH-CONH ¹ \ /

A 9

COOH

R-, und C* die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

R₂

III HS

worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt in Wasser, in wasserhaltigen Lösungsmitteln oder in wasserfreien Lösungsmitteln bei einem pH-Wert von 2 - 9 und bei einer Temperatur von 20 - 100⁰C in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltenen Cephalosporine gegebenenfalls in die freie Säure oder in nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.

Verwendet man beispielsweise 7-JD-oC- (2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino/-phenylacetamidoj ^-acetoxymethyl-ceph^- em-4-carbonsäure und 3-Me±hyl-5-mercapto-l,2,4-thiadiazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das,folgende Formelschema wiedergegeben werden:

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709818/109 t

CH₃SO₂N NCONH-CH-CONHir V/ (R) J^N^^CH* OCOCH₃ +

O" 1 .J J*

COOH _HS' S

H₂0/pH=5

5 Std./70«C

CH₃SO₂N NCONH-CH-CONH

+ HOCOCH₃

In den allgemeinen Formeln steht R₁ bevorzugt für Wasserstoff, C₁-C^-AIlCyI, C₁-C^-ACyI oder C₁-C₂-AIlCyISuIfonyl, wobei R₁ dabei insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Acetyl oder Methylsulf onyl steht'. Rp bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Phenyl oder Methyl und C* die R-Konfiguration.

Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören die Salze der sauren Carboxylgruppe, ζ. Β. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Trialkylaminen (vorzugsweise C₁-C^-AIlCyI), Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν¹-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und anderen Uberlicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendeten Aminen, ζ. B. solchen, die auch zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.

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Bevorzugte Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Natriumsalze.

Alle Kristallformen, Salze und Hydratformen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in gleicher Weise als antibakterielle Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet. So sind beispielsweise die freien Säuren und die Natriumsalze sowohl in amorpher wie in kristalliner Form und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen, beispielsweise als Monohydrat in gleicher Weise als antibakterielle Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise genannt:

acetamido}-3-(l,2,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure

HN _/N—-CONH-CH-CONH-i Y^)

(D) I XJLcH₂-S-

COOH

7-{D-a-/i 2-Oxo-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminoZ-phenyl-

acetamido}-3-/f3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsMure

HN N—CONH-CH-CONH

COOH

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7-£b-a-^.(2-0xo-iraidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidc^--3-Z.Γ3"äthyl-l, P, 4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl?- ceph~3-em-4-carbonsäure

CH₀-CH, 7 έ- Ο

HN "Ν—CONH-CH-COM^ S^S ¥. if

(°) J—N\j2^~*^CH2~ ^S""^S/ COOH

7-{p~oc-/_( 2-0xo-3-methyl-imidazolidin-l-yl) -carbonylamin^- phenylacetamidoj-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure

CHi-N Ν—CONH-CH-CONH

³ ^ <W

COOH

7-£D-a-/^2-0xo-3-methyl~imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidq}--3-/J'3-niethyl-l,2,4-thiadiazol-5~yl)-thiomethyl7-ceph-3-ein-4-carbonsäure-

X V

OH,-MH—CONH-CH-CONH

³^ · 0«

COOH

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7-fD-a-/T2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylainino7-phenylacetamido3--3-(l,2,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-

3-em-4-carbonsäure

^-SO₀ —H N—CONH-CH-CONH
^{3 2} ^-' (D)

COOH

7-^b-a-^T2-0xo-3~mesyl-iniidp.zolidin-l-yl)-carbonylaming7-phenylacetamid(^-3-Zr3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyi7-ceph-3-em-4-carbonsäure.

CH₃-SO₂ —iJ N—CONH-CH-CONH

COOH

Z -0xo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl) -carbonylamindj phenylacetamid<^-3-^l3-äthyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thio methyl7-ceph-3-ein-4-carbonsäure

J) ^γ^ CHo-CH,

—ti Ν—-CONH-CH-CONH-, S*S

7-^D-a-/.(2-0xo-3-acetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido^-3-(1,2,4-thi adiazol-5-yl-thiomethyl) -ceph 3_em-4-carbonsäure

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CH₃-CO ^^^H-CONH-CH-CONH-p-j^ ^ JTTj

COOH

7-^D-a-Zl2-0xo-3-acetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylainino7-phenylacetaraidq/-3-Zi3-raethyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyI7-ceph-3-em-4-carbonsäure.

CH^CO —N N^—CONH-CH-CONH-i ^³N

(D) j J. J-CH₂-

COOH

7-£D-a-ZT2-0xö-3-isobutyryl-imida2olidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacotamidqj--3-Zr3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thio- methyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure

-CH-Ci₂-N N-CONH-CH-CONHy—j^S Ä \_/ . _(D) M_xJ-

COOH

acetamid^· -3-/]^r3-phenyl-l, 2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethy£7-ceph-3-em-4-carbo nsäure

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/t

N—CONH-CH-CONH
■ (D)

- S—

COOH

7_{'D-a-Zf2-0xo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidol ^-ZD-phenyl-l, 2,4-thiadiazol-5-yD-thionethyl7-ßeph-3-eni-4-carbonsäure

N-CONH-CH-CONHq j^S

■ ^(D) Py-

COOH

7-^p-a-A2-0xo-3-mesyl-imida2olidin-l-yl)-carbonylainino7-phenylacetamido3--3-ZJ"3-phenyl-l ,2, Ά -thiadiazol-5-yl) -thiomethyl7-ceph-3-ein-4-carbonsäure

ΌΝΗ-CH-CONH
(D)

COOH

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ist in den Beispielen beschrieben; sie werden gemäß einem eigenen Vorschlag wie folgt erhalten:

Verbindungen der Formel IV

Le A 16

- 9 -709818/1 091

H₂N-CH-CONH-I—f
0

* J— N ^- CH₅ OCOCH, ¹^ COOH

in welcher C* die oben angegebene Bedeutung hat oder deren Salze, z.B. Natriumsalze, werden mit etwa äquimolaren Mengen von Verbindungen der Formel V

0
R₁-N NCOW V

in welcher

R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und

V für Halogen, insbesondere Chlor steht, bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 0 und 25⁰C, z.B. unter Kühlung mit Eis/Wasser umgesetzt. Hierbei wird durch Basenzusatz, z.B. Triäthylamin der pH-Wertbereich von etwa 7,0 bis 7,5 beibehalten. Als Lösungsmittel kann z.B. 20 i» (Volumenteile) wäßriges Tetrahydrofuran (THF) verwendet werden. Man rührt so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung dieses pH kein Triäthylamin mehr zugegeben werden muß. Dann wird mit Wasser verdünnt, der pH gegebenenfalls auf 7fO gebracht, das Tetrahydrofuran weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt, die verbleibende Lösung einmal mit Essigester gewaschen, dann mit frischem Essigester überschichtet, unter Rühren und Kühlung mit verdünnter Salzsäure bis auf pH 2,0 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase nochmal mit Essigester ausgeschüttelt und dann die vereinigten Essigester-Extrakte nach Waschen mit gesättigter Kochsalz-Lösung über MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels wird mit dem gleichen Volumen Aether verdünnt und

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to

dann durch Zugeben einer etwa 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Aether (der ca. IO # Methanol enthält) das Natriumsalz der Verbindung der Formel II gefällt, abfiltriert und getrocknet.

Die Verbindungen der Formel IV sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich (vgl. z.B. E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and London, 1972).

Die Verbindungen der Formel V sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z.B. in Üblicher Weise durch die Umsetzung der heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI:

0
R₁ -N NH VI

in welcher

R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, mit z.B. molaren Mengen Phosgen in inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran oder in Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Chloroform bei Temperaturen von 0 bis 25⁰C in Abwesenheit oder in Gegenwart der molaren Menge einer Base wie z.B. Triäthylamin und übliche Aufarbeitung und Reinigung hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in Form aller Kristallformen, Hydratformen, Salze und der leicht spaltbaren Derivate der sauren Carboxylgruppe, wie z.B. der leicht spaltbaren Ester, Amide oder Hydrazide, als Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung verwendet werden.

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Verbindungen der allgemeinen Formel III sind an sich bekannt. Ihre Herstellung wird beispielsweise beschrieben in Ber. 9Oi 182, (1957).

Als Lösungsmittel bei der erfindungsgemäßen Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III eignet sich in erster Linie Wasser; es sind jedoch auch Mischungen aus Wasser mit Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Isopropanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid und anderen mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln oder die hier aufgeführten Lösungsmittel (einzeln oder als Gemische) ohne Zusatz von Wasser als Reaktionsmedium geeignet.

Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Reaktion kann in weiten Grenzen durch den Zusatz von Säuren oder Basen oder Puffergemischen beispielsweise zwischen 2 und 9 variiert werden, bevorzugt ist ein pH-Wert von 5.

"Als Basen können hierfür Alkali- und Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und -hydrogencarbonate, sterisch gehinderte sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie tertiäre heterocyclische Amine verwendet werden.

Beispielhaft seinen Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid, Calciumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Diisopropylamin, Triethylamin, Diraethylanilin und N-Methylmorpholiri genannt.

Als Puffergemisch sei beispielhaft Phosphatpuffer genannt.

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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa +20 und etwa 100⁰C, vorzugsweise zwischen 50 und 80°C.

Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man Jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteminderungen auftreten können.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es ist jedoch häufig zweckmäßig, Verbindungen der Formel III in einem Überschuß von 0,5 - 2,5 Moläquivalenten einzusetzen, um einen vollständigen Umsatz mit Reaktionspartnern der allgemeinen Formel II zu erreichen.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporine und ihrer Salze erfolgt durchweg in der aus der Cephalosporinchemie allgemein bekannten Art und Weise.

Es wurde weiterhin gefunden, daß man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel VII

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H₂ N-CH-CONIL—f ^S >

* ' Nx^CH₂-S

COOH

worin R₂ und C* die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V

worin R^ und ¥ die oben angegebene Bedeutung haben, in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln oder in Wasser in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +50⁰C zur Umsetzung bringt und die dabei erhaltenen ß-Lactarn-Antibiotika gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

Es wurde weiterhin gefunden, daß man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

CH₂ -S — ^ _S„N VIII

COOH

worin R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX

A V

R₁ N^nCONH-CH-COOH

IX

ICONH-CH-COOH \ f

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worin R₁ und C* die oben angegebene Bedeutung haben, und die vorher in aus der Peptid-, Penicillin- und Cephalosporinchemie allgemein bekannten Art und Weise an der Carboxylgruppe aktiviert werden, umsetzt. Die Aktivierung kann beispielweise durch Überführung in einen aktivierten Ester, beispielsweise mit p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid, erfolgen oder durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise durch Umsetzung mit Chlorameisensäureestern, Pivaloylchlorid, Dimethylchlorformimidiumchlorid oder Tetramethylchlorformamidiniumchlorid oder durch Umsetzung mit einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die Aktivierung kann aber auch beispielsweise durch Überführung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IX in die Säurehalogenide oder Azide erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bei geringer Toxizität eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z.B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert» gebessert und/ oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

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Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. « Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, ~C- bzw. ß-häroolysierende Streptokokken, nicht (γ -)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);

Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. « Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisepticum, Listeria-Bakterien, z.B. Listeria monocytogenes,. ErysipelothriX7Bakterien, z.B. Erysipelothrix insidiosa, Kuithia-Bakterien, z.B. Kurthia zopfii (C. ■ Corynebacterium);

Entcrobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coil, Enterobacter-Baktcrien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec, Serracia, z.B. Serratia marcescens (E. » Enterobacter) (K. Klebsieila), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. - Proteus), Providencia z.B. Providencia sp., Salmonelleae,

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Salmonella-Bakterien, 2.B. salmonella paratyphi A und B, S. typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. » Salmonella), Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri/ Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. «= Shigella);

Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.hydrophila (A. » Aeromonas);

Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V. proteus, V.fetus (V. ■ Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B. Spirillum minus;

Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurelle-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past, pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past. = Pasteurella), Bruceila-Bakterien, z.B. Brucella abortus, Br.melitensis, Br.suis (Br. ■ Bruceila), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haeinophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H. >■ Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis, B.bronchiseptica (B. ■ Bordetella), Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata;

Bacterioidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. sphaerophorus necrophorus, Sph. necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. ■ Sphaerophorus);

Achromobacteriaceae, wie Flavobacterium Alcaligensls faecalis, Achromobacter, z.B. Achromobacter anitratus;

Actinobacillose-Bakterien, wie z.B. Actinobacillus mallei, Act.lignieresii;

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5)

Bartonellen, wie z.B. Bartonella bacilliformis; Mimae, wie Mima-Bacterien, z.B. Mima polymorpha, Herellea-Bakterien, z.B. Herellea vagninocola;

Actinomycetaceae, wie Actinomyzeten, z.B. Actinomyces Israeli, Act.bovis, Act.baudettii (Act. = Actinomyces), Nokardien, z.B. Nocardia asteroides, N.brasiliensis, N.madura (N.=Nocardia);

Bacillaceae, wie Aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis, B.subtilis, B.cereus (B. » Bacillus)/ Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringene, Cl.septicium, Cl. oedematiens, Cl.histolyticun, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. Clostridium);

Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bdkterien, z.B. Borrelia recurrentia, B.vincentii (B. - Borrelia), Treponema-Baktetien, z.B. Treponema pallidum, Tr.pertinue, Tr.carateum (Tr. = Treponema), Leptospira-Bakterien, Leptospira interrogans, z.B. Leptospira icterohaemorrhagiae, L.canicola, L.grippotyphosa, L.pomona, L. mitis, L.bovis (L. =» Leptospira) ;

Rickettslales - bakterienähnliche Mikroorganismen, wie Rickettsiaceae, z.B. Rickettsia prowazeki, R.moosere, R.richettsi, R.sibirica, R.akari, R.orientalis, R.burneti, R.quintana (R. = Rickettsie), Chlamydiaceae, z.B. Chlamidia psittaci (ornithosis), ChI.lymphogranulomatosis, Chl.trachomatis, Chl.oculogenitalis (ChI. »Chlamidia);

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe ver hindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

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Erkrankungen-der Atmungswege und des Rachenraumes;

Otitisj Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis) Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetyl— alkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum,CaIeium- und Magnesiums tearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B, Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem. oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.3. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁₄-AIkOhOl mit C^-Fettsäure) und Gemische dieser Stoffe.

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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gsmische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonite Agar-Agar und Tragant oder Gemische oder Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmachsverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel z.B. Saccharin enthalten.

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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intramusculös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch In der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 80Of vorzugsweise .15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z.B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 300, insbesondere 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von

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2b» St

den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von uer Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben • genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit Futter zuberei tungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.

Die neuen Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums oder.zur Wirkungssteigerung mit Aminoglykosidantibiotika wie Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin, Amikacln oder Tobramicin kombiniert werden.

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Die Wirksamkeit der'erfindungsgeraäßen Cephalosporine kann beispielhaft durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden:

a) In vitro-Versuch

Die Cephalosporine der Beispiele 4a, 5a und 6, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von O,1 Gew.-% Glucose auf einen Gehalt von 100-ug/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 χ 10³ bis 2 χ 10⁵ Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschliessend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100,ug/ral waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. » species):

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Serratia marcescens; Escherichia coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; ' Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.j Enterococcus sp.;

Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinum; Clostridium tetani; Borrelia sp.;

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b) In vivo-Versuch

Aus der Tabelle 1 geht die Wirkung eines der erfindungsgemäßen Cephalosporine, welches als typisch für die erfindungsgemaßen Verbindungen betrachtet
werden kann,gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CF₁ wurden intraperitoneal mit der Jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

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Tabelle 1

Tierversuch mit der weißen Maus:
Bestimmung der ED,-_O nach 24 Stunden

Keim Dosis in mg der Verbindung von Bei

spiel ' pro kg/Körpergewicht

(subcutan)

E. coli Neumann 1 χ IGO
KlebPiella 63 2 χ 100

Therapie: Imalig: 30 Minuten nach Infektion

2malig: a) 30 Minuten nach Infektion b) 90 Minuten nach Infektion

Die ED_ ist die Dosis, bei der 50 % der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:

Erläuterung der verwendeten Abkürzungen: Gew.TIe. = Gewichtsteile Gew.TIn. « Cewichtsteilen Vol.TIe. = Volumenteile Vol.TIn. « Volumenteilen

Min. = Minuten Std. = Stunde Stdn. = Stunden Fp. = Schmelzpunkt Zers.-p. * Zersetzungspunkt i.V. = im Vakuum

Essigester = Essigsäureäthylester Aether = Diäthyläther DMSO = Dimethylsulfoxid Mesyl = Methylsulfonyl

Alle Ausbeuteangaben in # beziehen sich auf i» der Theorie. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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Beispiel 1

Il , _s

a) HN ^^ NC ONH-CH-C ΟΝΗτ—^ ^ N

\ / (R) ι I [l υ

COONa

Das Gemisch aus 1,08 Gew.Tie. Natrium-7—{D-a-/j[2-Oxo-imidazolidin -l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidoj'-3-ace'toxymethylceph-3-em-A-carboxylat, 0,3 Gew.TIn. 3-Methyl-5-mercapto-1,2,A-thiediazol und 15 Vol.Tin. I molarem Phosphatpuffer (pH = 7) wurde unter Stickstoffathmosphäre und Einhaltung von pH = 5 für die Dauer vor 6 Stdn. bei 70⁰C gerührt, anschließend auf Raumtemp. gekühlt, auf pH = 7 gestellt und 2 χ mit je 10 Vol.TIn. Essigester extrahiert, der verworfen wurde.

Man Uberschichtete mit ?0 Vol.TIn. frischem Essigester, säuerte mit 2 η HCl auf pH -- 2 an, trennte den Essigester ab und extrahierte die wäßrige Phase noch 2 χ mit je 20 Vol.TIn. Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wurden 1 x mit V/asser gewaschen, über MgSO_t getrocknet und mit 2 Vo].TIn. einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Aether versetzt. Man dampftρ am Rotations-Verdampfer auf ein Viertel des Volumens ein, kühlte auf O⁰C und versetzte unter Schütteln mit 100 Vol.TIn. eiskaltem Aether, saugte den ausgefallenen Niederschlag ab und vrusch mit 1. Essigester/Aether 1 : 3 und 2. mit Aether aus. Das Produkt wurde 24 Stdn. im Vak. Exsiccator über PgO₅ getrocknet. Ausbeute an Natrium-7-{b-a-/l2-0xo-iinidazolidin-l-yl)-carbonylaminö7-phenylacetamido}-3-Zr3-inethyl-l, 2,4-thia-

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diazol-5-yl)-thiomrithyl/-oepli-J-eTn-4-carboxylat : 59/^. ß-Lac-tam/Tehalt nach IR- und NWR-Spektrum : 75*. IK-Bfnden bei 7290, 17Ü), 1735, 1710, 16?3, l604, 1530, l?80 und 12','Q cm"¹ (in NuJoI).

NMR-Signale bei ^= 2,25-?,85(5H), 4,25(1H), 4,4(1H), 5,0

(IH), 5,3(1K), 5,ό5(1Η), 5,85-6,35(6H) und 7,35 ppm (3H) (in CD₃OD).

HN^ N-C ONH-CH-CONH-]—T^S ^

\ / (D) ₀J_N A^CAl₂ OCOCH₃

COONa

Die Suspension von 1,3 Gew.Tien. Cephaloglycin-Dihydrat in 15 Vol.Tin. 80$igem wäßrigem Tetrahydrofuran wurde mit Triethylamin auf pH 7,5 eingestellt und portionsweise im Verlauf von 10 Min. m.it 0,51 Gew.TIn. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-imidazolidin versetzt, wobei der pH mi^ Triäthylamin auf 7-8 gehalten wurde. Man rührte nach, bis zur Aufrechterhaltung von pH 7-8 keine Triäthylaminzugabe mehr erforderlich war.

Nun wurde mit 20 Vol.TIn. Wasser versetzt, das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer abgezogen, die wäßrige Lösung mit Essigester einmal extrahiert und abfiltriert.. Man liberschichtete mit 20 Vol.TIn. Essigestev und säuerte unter Eiskiihlung mit 2 η HCl auf pH = 2 an, wobei die freie Säure des Cephalosporins, die in Wasser und Essigester schwer löslich ist, a3s kristalliner Niederschlag ausfiel. Es wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Das Produkt wurde am

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as

Rotationsverdampfer kurz getrocknet und dann in 5 Vol.TIn. Dimethylacetamid gelöst und mit 3 Vol.TIn. einer einmolaren Lösung von N«trium-2-äthylhexanoatin Aether, der etwas Methanol enthielt, versetzt. Die Lösung wurde nun in 30 Vol.TIe. Aether-Methanolgemisch (Vol.Verhältnis 10:1) unter Eiskühlung eingerührt. Man ließ absitzen, dekantierte das Lösungsmittel ab, schlämmte mit Aether auf und saugte zur Trockne ab. Man trocknete im Vakuum-Exsiccator über P₂O₅ und Paraffinschnitzeln 24 Stunden. Ausbeute an Natrium-7—{p~oc-/j2-0xo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamiiiöy-phenylacetamidof—3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat : 80$.
IR-Banden bei 3250, 3060, 1765, 1723, 1652, 1607, 1540,

1274, 1235 und 1032 cm"¹. NMR-Signale bei ^ = 2,55(s,5H), 4,27 + 4,95(AX,IHfIH),

4,5(s,lH), 5,2(s,2H), 6,05-6,8(AX,4H), 6,5 + 6,8(AB,2H) und 7,9 ppm (s,3H) (in D₂O).

Beispiel 2

⁰ *■* „ ca.

-CH-CONH

COONa

Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel 1 a. beschriebenen WHise aus 1,08 Gew.TIn. Natrium-T'-^D-a-Z^-Oxo-imidazolidinl-yl)-carbonylaming7-phenylacetamidq7~3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,31 Gew.TIn. 3-Aethyl-5-mercapto-1,2,4-thiadiazol in 36% Ausbeute hergestellt.

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Gehalt an Natrium-7—|p-a-/_(2-0xo~imidazolidin-l-yl)-carbonyl-

aniirio/-phenylacet£n:idf3'-J:-Zl3-äthyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyI7-ceph-3-em-4-carboxylat : 85$ nach IR und NMR-Siiektrum.

IR-Banderi bei 3290, 1770, 1720, 1655, 1603 und 1530 Cm^-1CIn Nujol)

Beispiel 3

Il

HN^^ NCONH-CH-CON

COONa

Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel 1 a. beschriebenen Weise aus 1,08 Gew.TIn. Natrium-7-{b-a-/.(2-0xoiir.idazolidin-l-yl)-carbor.ylamijio/-pher.ylacetainiio|-3-acetoxymf?-i.hyl-ceph-3--eni-4-carboxylat und 0,36 Gew.TIn. 5-I'lercapto-l,2,4-thiadiazol in ~bk'% Ausbeute erhalten. Gehalt an Natrium-7—ip-.t-/_( 2-Oxo-iinidazolidin-1-yl) -carbonylairiincj7-phenylacetamidq}-3-(l,2,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat : 80 % nach IR- und NMR-Spektrum.

JR- Banden boi 3290, 1760, 1715, 1650, 1600, 1528, 1325, 1262,

1030, 726 unrl 697 Cm^-1CIn Nujol). NMR-Signale beif= 0,75(2H), 1,4(1H)., 2,35-3,0<oH), 4,1-4,7

(2H), 5,1(1H), 5,5(2H) und 5,9-6,9 ppm

(6H) (in DMF-Cl₇).

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Beispiel U

O "

a) CH₃N^NiCONH-CH-CONH

(R)

COONa

Dieses Cephalosporin wurde in dor .im Beispiel 1 a. besch -iebenen Weine aus 2,0 Gev/.TIn.Natrium-?--^D-α-Ζ^ 3-ine thyl-i midaz olidin-1-yl) -carbonylaminoZ-phenylacetairido^-3-acetcxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,93 G^w.TIn. 3-Methyl-5-mercapto-l,2,4-thiadiazol in Auslaute erhalten.

Da beim Ansäuern der wäßrigen - mit Essigester übersohichteten - Lösung""ein Teil der Cephalosporinsäure ai.is~ fiel, wurde abgesaugt, in Dimethylacetamid/Methanol gelöst, itiit 2 Vol.TIn. Natriuim-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Aether und anschließend mit reinem Aether versetzt, abgesaugt, mit Methand/Aether (1 : 10) und dann mit Aether gewaschen und über P₂O₅ in Vak. Sxsiccator getrocknet. Auf diese Weise wurde eine zweite Fraktion in Uk% Ausbeute gewonnen, so daß die Gesamtausbeuto an Natrium-7-4D-a-^j2-0xo-3-methyl-ircidazolidiTi-_rl-yl)-car'bonylaroino7-phenylacetamidoj^-3-^ 3-methyl-l, 2, A-thiadiazol-5-yl )~thion)ethyl7'~ ceph-3-em-4-carboxylat 75/ί beti-ug. Beide Fraktionen hatten nach IR- und NMR-Spoktren einen 3-Lactamgehalt von lOio.
IR-Banden bei 3260, 1763, 1720, 1660, 1608, 15^2, 1292,

1263, 1030, 1012 und 757 coffin Nujol). NMR-Signale beitT= 2,3-3,0(5H), 4,2(1H), 4,4(lH). 4

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5,7(2H), 6,0-6,9(6H), 7,2(3H) und 7,5 ppm (3H) (in D₂O).

(R)

CH₃ -N N-CO-NH-CH-CO-NTi ^— ^f

COONa

2,2 Gev.Tle. Cephaloglycin warden in 30 Vol.Tin. wäßrigem Tetrahydrofuran mittels der gerade eben nötigen Menge Triäthylamin gelöst. Bei 20⁰C wurden dann 0,85 Gew. TIe. l-Chlorcarbonyl^-oxo^-methyl-imidazolidin unter Rühren eingetragen. Durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin hielt man dabei und anschließend den pH auf 7,0. Es wurde so lange nachgerührt, bis zur Aufrechterhaltung des pH 7,0 kein Triäthylamin mehr zugegeben werden mußte (ca. 1 Std.).Dann wurde mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, der pH auf 6,5 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, die verbleibende wäßrige Lösung mit einem Gemisch aus Aether und Essigsäureäthylester (1:1) überschichtet, unter Rühren und gelinder Kühlung bis auf pH 2 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels einer etwa 1-molaren Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung in methanolhaltigem Aether das Natriumsalz des Cephalosporins ausgefällt. Das Natriumsalz fiel als gelartiger aber absaugbarer Niederschlag aus. Nach dem Waschen mit Aether wurde es im Exsiccator getrocknet.

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Ausbeute : 2,1 Gew.Tie. 7^D-a-/T3-Methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl) -carbonylaminöy-phenylacetamidqj -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.

ß-Lactamgehalt : etwa 75$.

IR-Banden im Carbonylbereich 1780, 1720, 1650, 1610 und

1540 cm""¹ (in NuJoI).

NMR-Signale bei€= 2,4-2,8(5H), 4,15-4,35(2H), 4,9-5,2(3H),

6,2-6,8(6H), 7,2(3H) und 7,95 ppm (3H).

Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methyl-imidazolidin wurde aus l-Methyl-2-oxo-imidazolidin und Phosgen in Tetrahydrofuran hergestellt.

Schmelzpunkt : 94-95°C

Beispiel 5

0
a) CH₃ SO₂ N-^NiCONH-CH-CONH₇-f^S

COONa

Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel la. beschriebenen Weise aus 1,0 Gew.TIn. Natrium-7—ίϋ-α-/ΐΓ2-0χο-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminö7-phenylacetamido 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,24 Gew.TIn. 3-Methyl-5-mercapto-l,2,4-thiadiazol in 66$ Ausbeute hergestellt.

Gehalt an Natrium-7-/D-α-/Γ2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-lyl)-carbonylaminOi/-phenylacetamidq^-3-Zl3-inethyl-l_f 2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat : 85$ nach IR- und NMR-Spektrum.

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IR-Banden bei 3260, 1770, 1735, 1675, 1655, 1595, 1520,

1345, 1245, 1155, 1115, 970, 750 und 696 cm"¹ (in NuJöl).

NMR-Signale bei ^= 0,5(1H), 0,95(1H), 2,2-2,8(5H), 4,0-4,4

(2H), 4,9(1H), 5,45(2H), 6,0(4H), 6,5 (5H) und 7,4 ppm (3H) (in DMF-d₇).

CH₃SO₂N^n-CONH-CH-CONH

\_J (D) ₀J_N

₀J_N^CH₂ OCOCH₃ COONa

Natrium-7jD-a-ZT2-0xo-3-niesyl-iinidazolidin-l-yl)-carbonylaminoy-phenylacetamidoj^-acetoxymethyl-ceph^-em^-car- boxylat wurde in der im Beispiel 1 b beschriebenen Weise aus 1,3 Gew.TIn. Cephaloglycin-Dihydrat und 0,77 Gew.TIn.

l-Chlorcarbonyl^-oxo^-mesyl-imidazolidin in 71 % Ausbeute

hergestellt.

IR-Banden bei 3230, 1760, 1727, 1654, 1598, 1518, 1250,

1230, 1157, 1120 und 973 cm"¹·

NMR-Signale bei't'= 2, 3-2,7(m,5H), 4,25 + 4,95(AX,1H+1H) ,

4,4(s,lH), 5,Kd,2H), 6,05(s,4H), 6,6 (m,5H) und 7,9 ppm (3H).

Im Elektropherogramm tritt nur ein Fleck mit antibiotischer Wirksamkeit auf.

- 34 Le A 16 790 ^J

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c) l-Chlorcarbonyl-3-niethylsulfonyl-imida2olidinon(2) :

CH₃SO₂-N^N-COCl
V

16,4 Gew.Tie. l-Methylsulfonyl-imidazolidinon(2) wurden in Dioxan 3 Tage mit 27 Gew.Tin. Trimethylchlorsilan und 20 Gew.Tin. Triäthylamin gekocht. Man filtrierte vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid, versetzte mit 11 Gew. TIn. Phosgen und ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurde zur Trockne eingedampft und aus siedendem Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 70$, Fp. = 178°C.

berechnet : C 26,5 H 3,1 Cl 15,7 N 12,4 S 14,1 gefunden : C 27,2 H 3,4 Cl 15,3 N 12,0 S 14,1 NMR-Signale bei V= 5,6-6,2(4H) und 6,6 ppm (3H). IR-Banden bei 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 und 742 cm"¹.

Beispiel 6

CH₃ SO₂

\s (R) ^

COONa

Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel 1 a. beschriebenen Weise aus 1,24 Gew.TIn. Natrium-7-|p-a-^(2-0xo-3-mesylimidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidoj—3-acetoxy- methyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,36 Gew.TIn. 5-Mercapto-

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1,2,4-thiadiazol in 81$ Ausbeute hergestellt.

Gehalt an Natrium-7-Ä-a-/(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido^-3-(l,2,4-thiadiazol-5-yl- thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat nach IR- und NMR-

Spektrum 75$. 1730»

IR-Banden bei 3410, 3280, 1760~^N/"l650, 1590, 1515, 1340, 1245,

1225, 1153, 1117, 1025 und 970 Cm^-1CIn NuJoI). NMR-Signale bei^ = 0,7ClH), 1,1(1H), 1,4(1H), 2,35-2,9(5H),

4,1-4,5(2H), 5,0(1H), 5,4(2H), 6,l(4H) und

6,6 ppm (5H) (in DMF-d₇).

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Claims

Patentansprüche

Cephalosporine der Formel I

R₁ -N^N-coNH-cH-coNH-,—rs

R₁ für Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Alkylsulfonyl und R₂ für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht und die bezüglich des ChiralitatsZentrums C* in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze,

2.) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R₁ für C₁ - C-z-Alkyl, C-, - C^-Acyl oder C-, - C₂-Alkylsulfonyl steht.

3.) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R₂ für C₁ - C,-Alkyl steht.

4.) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R-, für Wasserstoff, Methyl, Acetyl oder Methylsulfonyl steht.

5.) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R₂ für Wasserstoff, Phenyl oder Methyl steht.

6.) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen C* in der R-Konfiguration vorliegt.

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7)7-(p-a-Z(2-Qxo-imidaxolidin-l-yl)-carbonylaminb7-phenylacetamido}-3-(l,2_fA-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-A-

carbonsäure

HN S

N—CONH-CH-CONH (D)

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

8) 7-{b-a-/T2-0xo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidoj'-3-/("3-methyl-l,2,A-thiadiazol~5-yl)-thiomethyl7" ceph-3-em-4-carbonsäure

?^H3

HN N—CONH-CH-CONHt f^> If if

J-JyJ-0%- S-^

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

9). 7-/b-a-/(2-0xo-iraidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido^-3-Zr3-äthyl-l,2,A-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure

Le A 16 790

- 38 -

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HN N—CONH-CH-CONH
^N ' · (D)

H₂-CH₃

COOH

iind ihre pharmazeutisch verträglichen Salze _o

1.0.) 7-fD-a-/T2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-cartionylamino7-phenylacetamidoJ-3-(l,2,A-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-^-carbonsäure

CH,-N N—CONH-CH-CONH

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze

11) 7-fD-a-/T2-0xo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidoj--3-^T3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thio- mothyl7-ceph-3-eni-A-carbonsäure

JL ι ^

,—Ν N-CONH-CH-CONH_n f^

3 ν / . (D)

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Le A 16 79Ö - 39 -

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12) 7~£D-a-/T2-0xo-3-niesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaniIno7~ phenylacetamidq3--3-Cl,?,^-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure,

Ν—CONH-CH-CONH

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

13) 7-£b-a-_</T2-0xo-3-niesyl-imidp.zolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidoJ'-3-Zr3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyi|-ceph-3-era-A-carbonsäure

CH,-SO,

—tf Ji

N—CONH-CH-CONH (D)

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. 14) 7-/b-a-/T2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamin27-phenylacetamido} -3-213-athyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-eni-4-carbonsäure

N-CONH-CH-CONH

CH₂-CH₃

COOH

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- 40 -

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und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze

15)7^D-or-/(?-Oxo-3-acetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaming7-· phenylacetamidof-3-(1,2,4-th j adiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure

CH,-CO-tf N—CONH-CH-CONH

³ ^⁷

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

16) 7-{D-a-/r2-0xo-3-acetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaraino7-phenylacetamido^-3-ZT3-raethyl-l,2,A-thiadiazol-5-yl)-thiomethyi7-^cf?ph-3-em~4-carbonsäure

CH₅CO-N

¥ N-C

CH,

ONH-Ch-CONH

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

17) 7-{b-a-^r2-0xo-3-isobutyryl-iraidazolidin-1-yl)-carbonylamincjphenylacotamid <^-3-Zj3-methyl-l,2_f4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyiy-ceph-^-em^-carbonsäure

Le A 16 790

- 41 -

709818/109^

(GHJ ₉-GH-GH«-llV-CONH-CH-CONH ^{32 2}^-/ (D)

- S-

COOH

land ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

18) 7—jp-a-^C^py

acetamid<^--3-^jr3-phenyl-l,2,A-thiadiazol-5-yl)-thiomethyi7-ceph-3-eni-^-carbo nsäuro

HNN-CONH-CH-CONH

.COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

7-{O-a-/f2-0xo-3-niethyl-iniidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidoJ-3-Zl3-phenyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thio-

CH,-W Ν—CONH-CH-CONH

³ ^

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze,

Le A 16 790

- 42 -

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20) 7—{p-a-/_(?-Oxo-3-niesyl-iniidazolidin-l-yl)-carbonylaraino7-phenylricelamido3'-3-/r3-phenyl-l,?,A-⁴:hiadiazol-5-yl)-thiomethyl/—c^ph-3-em-4—carbonsäure

CH₃-Su₂-Jj _N—CONH-CH-CONH-, f^)

¹JU^)-CR,- S-U

COOH

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

21) Die Natriumsalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 20.

22) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel I

R--N^N-CONH-CH-CONH-¹ \_/ (D)

COOH

worin R₁ für Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Alkylsulfonyl und Rp für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht und die bezüglich des ChiralitätsZentrums C* in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und von deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

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-N Ν-

^{0 f}i W Ii

CONH-CH-CONH

COOH

H₂OCOCH₃

R-, und C* die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltenen Cephalosporine gegebenenfalls in die freie Säuren oder in nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.

23) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VII

H₀N-CH-CONH

COOH

worin R und C* die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V

Le A 16 790 - 44 -

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-N NCOW

worin R^ die oben angegebene Bedeutung hat und W für Halogen steht, in Gegenwart einer Base umsetzt und die dabei erhaltenen Cephalosporine gegebenenfalls in ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

24) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Cephalosporin gemäß den Ansprüchen 1 bis 21.

25) Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalosporine gemäß den Ansprüchen 1 bis 21 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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