DE2025414C3 - Cyclische Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren - Google Patents
Cyclische AcylureidophenylacetamidopenicillansäurenInfo
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- DE2025414C3 DE2025414C3 DE2025414A DE2025414A DE2025414C3 DE 2025414 C3 DE2025414 C3 DE 2025414C3 DE 2025414 A DE2025414 A DE 2025414A DE 2025414 A DE2025414 A DE 2025414A DE 2025414 C3 DE2025414 C3 DE 2025414C3
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
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Description
R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet und m für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
und die bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den
beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren
vorliegen können und deren nichttoxische Pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. D-a-(Pyrrolid-2-on- l-y!-carbonylamino)-benzylpenicillin.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 bei der Bekämpfung von durch
Gram-positive und Gram-negative Bakterien verursachten Infektionskrankheiten.
Die Erfindung betrifft die durch Anspruch 1 gekennzeichneten Penicilline und ihre Verwendung bei der
Bekämpfung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und insbesondere von durch Klebsiella-Bakterien
verursachten Infektionskrankheiten. Antibakterielle Mittel, wi. Ampicillin (US 29 85 648), haben
sich bei der Therapie von Infektionen durch Grampositive und Gram-negative Bakterien als sehr wirksam
erwiesen. Sie vermögen jedoch nicht Klebsiella-Infektionen
wirksam zu bekämpfen. Carbenicillin (US 31 42 673 und 32 82 926) ist beim Menschen bei Infektionen
durch Klebsiella-Bakterien nur wirksam, wenn es in anhaltend hoher Dosierung, wie man sie nur durch
Infusion erreicht, gegeben wird. Entsprechendes gilt für Ticarcillin.
J5 ö-iix-S-AcylureidophenylacetamidoJ-penicillansäuren
sind in NL 69 01 646 und 69 80 909 und US 34 79 339 und 34 81 922 beschrieben, jedoch haben alle in diesen
Patenten beschriebenen und beanspruchten 3-Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren
in der Acyl-
ίο ureidogruppe an dem in der 3-Stellung befindlichen
Stickstoffatom ein Wasserstoffatom. Das Vorhandensein dieses Wasserstoffatoms und das Fehlen eines
anderen Substituenten an dieser Stelle der Acylureidogruppe ergibt sich zwangsläufig aus dem andersartigen
Vi Syntheseweg dieser Penicilline.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
CO-N-CO--NH CH CO NH- CH-CH
V7/
O = C — N
CH
COOH CH3
CH,
(D
für eine divalente Gruppe
<-(CH2)- oder --N-(C
steht, wobei R einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet und m eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet und die bezüglich
des Chiralitätszentrums C* in einer der beiden möglichen R- und S-Konfigurationen (vgl. Experentia
12, 8 (1956) und Angew. Chem. 78, 413 (1966)) oder als Gemische dieser beiden Diastereomeren vorliegen
können und deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden dadurch geschaffen, daß man Verbindungen der allgemeinen
Formel (II)
CH3 CH-CO—NH-CH-CH \ /
I I c
NH2 O=C N / \
\ / CH3
CH
COOH
oder Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV)
/\ /H3
CH-CO—NH-CH-CH \ /
I lic
NH2 O=C N / \
\ / CH3 CH
COOSi-R5 R6
(UM
-CH — CO — NH -CH — CH NH O=C N
Si-R5
CH
COOSi-R5 R" (IV)
R4, R5 und R6 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
CO-N—CO-W
(V)
50
55
60
Z die oben angegebene Bedeutung hat und W Halogen bedeutet,
im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in wasserfreien oder wasserhaltigen
Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (IH) und (IV) in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer
Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -2O0C
bis +50° C zur Umsetzung bringt
Nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze sind beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Magnesium-,
Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie
Di- und Tri-Ci-C.6-alkylaminen, Procain, Dibenzylamin,
Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-jS-phenylethylamin,
N-Methyl- und N-Ethylmorpholin, 1-Ephenamin,
Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietylethylendiamin,
N-Ci-Cö-Alkylpiperidin und anderen Aminen,
die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese der erfindungsgemäßen Penicilline Verbindungen
der allgemeinen Formel (II) und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) um, so kann man
diese Reaktion beispielsweise in Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit
Wasser mischbar sind, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Isopropanol durchführen. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen
oder Verwendung von Pufferlösungen beispielsweise
zwischen 6,5 und 8,0. Die erfindungsgemäße Reaktion
iäßt sich aber auch in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0—3,0
durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit
Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z. B. Chloroform
oder Methylenchlorid untc;- Zusatz von vorzugsweise Triethylamin, Diethylamin oder N-Ethylpiperidin
durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem rai: Wasser
nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ether, Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Isobutylmethylketon,
Essigsäureethylester, Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert
durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 4,5 und 9,0 oder z. B. 2,0 und 3,0 zu halten.
Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder
(!V) und setzt diese Substanzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) um, so muß man in wasser- und
hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran,
Aceton oder Dimethylformamid arbeiten. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, man kann
dadurch jedoch in einzelnen Fällen die Ausbeuie und Reinheit der Produkte verbessern. Der umgekehrte
Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre Amine,
wie Pyridin oder Triethylamin oder durch sterische Hinderung schwer acylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin
sein. Die Zahl der brai jhbaren Basen ist daher kaum begrenzt.
Wie bei den meisten chemischen R1 aktionen können
höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man
jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Maße Nebenreaktionen
stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits
vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark,
daß Ausbeuteminderungen auftreten können. Es sind daher Reaktionstemperaturen im Bereich von -20°C
bis + 500C bevorzugt, wobei eine Temperatur von etwa
00C bis +200C besonders bevorzugt ist.
Die Reaktionspartner können in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es
kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die
Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. Beispielsweise
kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel (II) mit einem Überschuß von 0,1—0,3
Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung des Reaktionspartners der ailgemeinen
Formel (V) in dem wasserhaltigen Lösungsmitteigemisch erreichen. Der Überschuß des Reaktionspartners
der allgemeinen Formel (II) läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäure beim Aufarbeiten
des Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber c·^ mit Vorteil die Reaktions- t>0
partner der allgemein.. : ^rmel (V) mit einem Überschuß
von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner beispielsweise
der allgemeinen Formel (II) besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lö- b5
sungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel (V) kompensiert. Da
die im Überschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sich in Wasser rasch in neutrale
Amide umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt
Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt
Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wassers
im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist werden im Falle der Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel (II) vorzugsweise 2 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel (III) oder (IV) entweder gar keine Base oder vorzugsweise 1 Moläquivalent
Base zugesetzt
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline und ihrer Salze
erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.
Die in der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können
bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette (: C*) in der D = R-Form
oder L = S-Form vorkommen. Sie sind in der DE-PS 11 56 078, in US 33 42 677, 31 57 640, 29 85 648,
31 40 282, in ZA 68/0290 sowie (eine wasserfreie Form) in US 31 44 445 beschrieben. Alle Kristallformen und
Konfigurationen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße
Reaktion geeignet
Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillansäure-Kerns in den Verbindungen
der allgemeinen Formel (II), (III) und (IV) sollen mit den entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopenicillansäure,
die z. B. aus Penicillin-G durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein.
Die Darstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und
(IV) ist in NL 68/18 057 beschrieben.
Die als Ausgangsverbindungen benutzten Säurehalogenide
der allgemeinen Formel (V) wurden nach Verfahren hergestellt, die in der DE-OS 17 93 287, in der
DE-PS 12 59 871, in US 32 75 618 und 33 37 621 und in der japanischen Anmeldung Nr. 12 921/64 beschrieben
sind.
Außerdem wurden Säurehalogenide der Formel (V) aus den entsprechenden Amiden nach Metallierung mit
Methyl-Lithium und nachfolgender Umsetzung mit
Phosgen dargestellt.
Die erfindungsgemäßen Penicilline können alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen
Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formulier: und verabreicht
werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke, Milchzucker
oder gewisse Typen von Tonerde enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten,
alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können
außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien
oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Penicilline durch parenterale Applikation, z. B. intramuskulär, subcutan
oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Falle der parenteralen Verabreichung
geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natrium-
chlorid oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten,
kann man zweckmäßigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden. Bei oraler und parenteraler
Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 000 000 E/kj: Körpergewicht/Tag zweckmäßig.
Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für
eine lokale Behandlung kann man die erfindungsgemäßen Penicilline als Salben oder Puder zubereiten und
anwenden.
Die bei den Wirksamkeiten gegen bestimmte Bakterien angegebenen Zahlen (E/ml) sind minimale
Hemmkonzentrationen im Röhrchen-Reihenverdünnungstest nach 24stöndiger Bebrütung.
Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft. In den
folgenden Tabellen sind die in vitro Hemmwerte (MHK.) in E/ml Nährmedium angegeben. Die Bestimmung
erfolgte in flüssigem Medium im Röhrchen-Reihenverdünnungstest, wobei die Ablesung nach 24stündiger
Bebrütung bei 370C erfolgte. Die MHK. ist durch
das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe
10
15
20
angegeben. Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium folgender Zusammensetzung benutzt:
| Fleischextrakt (erhältlich unter dem | 10g |
| Handelsnamen »Lab Lemco«) | |
| Pepton | 10g |
| NaCl | 3g |
| D ( + ) Dextrose | 10g |
| Puffer pH 7,4 | 1000 ml |
Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gram-negative als auch Gram-positive Bakterien. De.r besondere
Vorteil der erfindungsgemäßen Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro (Tabelle 1, 2 und 4) als auch im
Tierversuch (Tabelle 3, 5 und 6) gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente Klebsiella-Bakterien und gegen
Ampicillin-resistente Proteus-Bakterien wirksam sind. Außerdem werden Ampicillin-resistente Pseudomonasarten
in vitro und in vivo erfaßt. Die hervorragende Wirkung gegen Gram-positive Bakterien einiger der
neuen Penicilline wird in Tabelle 1 gezeigt. Die ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch
bei mehrmaliger Gabe erzielt.
Tabelle 1 [MHK E/ml]
E. coli Prot. vulg. Klebsiella
14 A 261 C 165 183/58 1017 3400 KlO
Psdm. acrug. Staph. aureus Strept.
face.
BONN WALTER 1777 E 133 ATCC
9790
Ampicillin
Carbenicillin
Carbenicillin
-0,8 >400 6,25 200 400 >400 100-200 100-200 200
400
200
200
<l,0 12,5
>500 4—20 4—20 20-100
4—20
<0,8 4—20
3,1 >400 25 25 12,5 50 50 200 100 50 200 3,1 100
CH3CH2N Ν—C-Y
16 64
2—4
VJ
CH3CH2CH2-N Ν—C-Y
>256 >256 4 16 16
Il
O
O
CH3-N Ν—C-Y 3,12 400 123 50 100 200 100 50 25 50 25
<Ο,78 25
Y = Ampicillin-Rest.
ίο
Tabe!le2 [MHK E/ml]
E. coli Proteus ' Psdm. Klebs.
aerug. A261 C165 F14 183/58 morg.932 vulg. 1017 WAITER KlO 63
Staph. aur.
Strept. face.
1756 133 ATCC
9790
Ampicillin Carbenicillin
Ticarcillin
[-C-Y Il ο
Ν—C-Y
Il ο
SN—C—Y
> Ό
Il
H3C-N Ν—C-Y
■ ■ Ii
Il
>256 8—16 4 32—64 >256
>256 >256 64—128 32—64
200
>256
>256
128
32—64
32—64
CH3N Ν—C-Y >256 8—16 2—4 32—64 128—256 32—64 32—64 32—64 8—16 128—256
<1 8—16
Il ο
Y = Ampicillin-Rest.
In vivo-Versuche an der weißen Maus
E. coü C 165 (Ampicillin = 4) Psdm. acrug. Walter (Carbenicillin = 4)
Klebsiclla (CH3O-ZoV-CO-NH-CS-Y = 4)
H3C- N N—CO—Y
3 3
Ampicillin
4 0 1
Bewcrtungsskala:O = ohne Wirkung; 1 = V4 der Wirkung des Standards; 2 = Tz der Wirkung des Standards;
3 = 3U der Wirkung des Standards; 4 = gleiche Wirkung wie Standard.
Die Wiiiungsziffem werden aufgrund der Absterberaten von unbehandelten, Standard-behandelten und mit
der Prüfsubstanz behandelten mit dem Leitkeimspezies-infizierten Tieren ermittelt.
Tabelle 4 [MHK E/ml]
CH3CONHCO-Ampicillin (DE-OS 19 29 997, Beispiel 2)
200 50
| E. coli | Proteus | 1017 | Kleb |
| siella | |||
| 183/58 | 3400 | 63 | |
100
in—\
a :~:ii:~
-ηΐιιμι<ιιπιι
In vivo-Versuche an der weißen Maus
Proteus 1017 Klebsiella
CH3CONHCO-Ampicillin
(DE-OS 19 29 997, Beispiel 2)
CH3N Ν—CO-Ampicillin
>l—CO-Ampicillin
2—3
3—4
J—CO-Ampicillin 4 3
Standard: Proteus — Carbenicillin
Klebsiella—CHjO-Z^VcO-NH-CS-Ampicillin
| Tabelle 6 Infektion der weißen Maus Therapie subkutan 30 Min. |
intraperitoneal mit Klebsiella pneumoniae 53; und 90 Min. nach Infektion |
0 0 0 |
0 0 0 |
5. Tag |
| Präparat | % überlebende Tiere nach Infektion 1. Tag Z Tag 3. Tag |
0 0 0 |
||
| Ticarcillin 2 χ 150mg/kg/KG 2 χ 300mg/kg/KG 2 χ 400mg/kg/KG |
0 0 0 |
| 20 25 414 | Z Tag | Infektion | 14 | |
| 13 | 3. Tag | |||
| Fortsetzung | 20 | |||
| Präparat | 40 | 20 | 5. Tag | |
| 40 | ||||
| Beispiel 3 | % überlebende Tiere nach | 20 | 20 | |
| 2 χ 150mg/kg/KG | l.Tag | 50 | 20 | 40 |
| 2 χ 300mg/kg/KG | - | |||
| Beispiel 1 | 20 | 30 | 20 | |
| 2 χ 150 mg kg KG | 40 | 50 | 30 | — |
| 2 χ 300mg/kgKG | ||||
| Beispiel 4 | 20 | 80 | 30 | |
| 2 χ 150 mg kg KG | 50 | 80 | ||
| 2 χ 300mg'kgKG | 90 | |||
| Beispiel 5*) | 30 | 90 | 70 | |
| 2 χ 150 mg kg KG | 50 | |||
| Beispiel 2 | S | 30 | ||
| 2 χ 150 mg kg KG | SO | rT V"' | ||
| *) Beispiel 5 hat die Formel: | LK Ah, | |||
| O | 90 | |||
| Il | ||||
| H3C-N Ν —ΓΟΝΗ—CH | ||||
| -CONH- | ||||
| O= |
COOH
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.
Das in den Beispielen verwendete Ä-Arninobenzylpenicillin
enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber tuch ebenso gut wasserfreies a-AminobenzylpenicilHn
(vgl. USA-Patent 31 44 445) einsetzen.
Wo nicht ausdrücklich anders angegeben, ist mit »Ampicillin« dasjenige a-Aminobenzylpenicillin mit der
D(—)- = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint
Der ß-Lactamgehalt wurde jodometrisch bestimmt
Alle hier beschriebenen Penicilline zeigten ein ihrer
Konstitution entsprechendes IR-Spektrum.
Die Aufnahme der NMR-Spektren erfolgte in CD3OD-Lösung; die bei den Beispielen angegebenen
Signale stimmen mit der jeweiligen Struktur überein; die Lage der Signale ist in v-Werten angegeben.
Bei der Berechnung der Analysenwerte ist der Wassergehalt berücksichtigt
Beispiel 1
A) 1 -Chlorcarbonyl-hexahydroazepin-2-on
A) 1 -Chlorcarbonyl-hexahydroazepin-2-on
Die Lösung von 6,8 Gew.-Teilen ε-CaproIactam in
einem 2: !-Gemisch aus Ether und Tetrahydrofuran (150 VoL-Teile), das kurz vorher von LiAlH4 abdestilliert
worden war, wurde mit trockenem Stickstoff gesättigt und auf -300C gekühlt Dazu tropfte man 28,3
Vol.-Teile einer 1.765-m-Lösung von CH3Li in Ether
unter Feuchtigkeitsausschluß und Stickstoffatmosphäre
innerhalb 30 Min. zu, während heftig gerührt wurde. Man rührt noch 15 Min. bei -30°C nach. Die entstandene
Suspension wurde aus einem gekühlten Tropitrichter, so daß sie sich nicht über — 100C erwärmte,
im Verlauf von einer Stunde zur — 100C kalten Mischung
aus 50 Vol.-Teilen Phosgen "und 50 Vol.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Man ließ nach
15 Min. auf Raumtemperatur kommen, rührte noch 30 Minuten nach und zog dann das überschüssige Phosgen
und die Lösungsmittel im Vakuum ab. Durch Aufschlämmen in Benzol konnte das LiCl, das zum größten
Teil ungelöst blieb, weitgehend abgetrennt werden. Der nach Abdestillieren des Benzols verbleibende Rückstand
konnte unmittelbar zur Darstellung des Penicillins eingesetzt werden. Er konnte aber auch bei 80—85° C
und 0,2 Torr destilliert werden. Ausbeute: 37%.
B) D-a-(Hexahydroazepin-2-on-1 -yl-carbonylamino)-benzylpenicillin-N
atrium
Das Gemisch aus 8,1 Gew.-Teilen Ampicillin, 100 Vol.-Teiien Dichlormethan und 5,5 Vol.-Teilen Triethylamin
wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit wasserfreiem Natriumsulfat nochmals 15
Minuten kräftig gerührt und abgesaut Man kühlte ζ: Γ
00C und tropfte innerhalb 20 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluß
die Lösung von 4 Gew.-Teilen l-Chlorcarbonyl-hexahydroazepin-2-on
in 30 Vol.-Teilen trokkencm Dichlormethan zu- Anschließend wurde noch
90 Minuten bei 00C gerührt und dann im Rotationsver-
10
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25
dämpfer im Vakuum zur Trockne eingeengt Man nahm in Wasser auf, stellte den pH-Wert mit 2 η NaOH auf
7—8 ein und extrahierte ein Mal mit Ether, überschichtete anschließend mit einer 1 :1-Mischung aus Ethylacetat
und Ether (400 Vol.-Teile) und versetzte unter Rühren und Eiskühlung mit soviel verdünnter Schwefelsäure,
daß ein pH-Wert von 1—2 eingestellt wurde. Man trennte die organische Phase ab, wusch 2 χ mit
Wasser (je 60 Vol.-Teile), trocknete bei O0C etwa eine
Stunde über MgSCU und versetzte nach dem Filtrieren die Lösung des Penicillins mit etwa 50 ml einer 1 molaren
Lösung von Natrium-2-ethyl-hexanoat in methanolhaltigem Ether. Einige Stunden wurde das Gemisch bei
O0C stehen gelassen, anschließend das Lösungsmittel abdekantiert und der Rückstand mit Ether verrieben
und abgesaugt Nach dem Trocknen über P2O5 im Vakuum wurde das Natriumsalz des Penicillins in Form
eines festen Stoffes erhalten.
Ausbeute: 40%.
jS-Lactamgehalt: 90%.
jS-Lactamgehalt: 90%.
NMR-Signale bei τ =
2,6 (5 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 6,2-6,6 (2 H), 7,5-8,0 (2 H) und 8,0-8,9 ppm (12 H).
D-ot-(PyrroIid-2-on-1 -yl-carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium
Zu einer Suspension von 17,5 Gew.-Teilen Ampicillin
in 250 Vol.-Teilen 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran gab man bei 00C soviel 2 n-NaOH daß gerade Lösung
eintrat Im Verlauf von 30 Minuten wurde nun die Lösung von 15 Gew.-Teilen 1-Chlorcarbonyl-pyrrolidon
in 30 Vol.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und gleichzeitig durch Zugabe von 2 η-Natronlauge der
pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 gehalten.
Man rührte noch 30 Minuten bei O0C und so lange
(~ 60 Min.) bei Raumtemperatur nach, daß der pH-Wert auch ohne Zugabe von Natronlauge bei 7—8 bestehen
blieb. Nun wurde das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur im Rotationsverdampfer entfernt, 100 Vol.-Teile
Wasser wurden zugegeben und die Mischung mit 100 Vol.-Teilen Ether extrahiert. Die wäßrige Phase überschichtete
man mit 200 Vol.-Teilen eines l:l-Gemisches aus Ether und Essigester, worauf mit
verdünnter Salzsäure unter Rühren und Eiskühlung auf pH = 2 angesäuert, dann noch 2 χ mit je 100 Vol.-Teilen
Ether-Essigester-Gemisch extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wusch man mit 2 χ 50 Vol.-Teilen
Wasser, trocknete über wasserfreiem MgSO4,
filtrierte vom Trockenmittel und versetzte mit 50 ml einer molaren Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat in
methanolhaltigem Ether. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur nahezu
ganz entfernt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und das Natriutrsalz des Penicillins durch Zugabe
von Ether ausgefällt. Nach 30minütigem Stehen bei 0cC
dekantierte man das überstehende Lösungsmittel ab, schlämmte mit Ether an, filtrierte und trocknete über eo
P2O5 im Vakuumexsiccator.
Ausbeute: 83%.
jS-Lactamgehalt: 70%.
jS-Lactamgehalt: 70%.
NMR-Signale bei r= b5
2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H),
5,8 (1 H), 6,25 (2 H), 7,4 (2 H),
8,0 (2 H) und 8,5 ppm (6 H).
5,8 (1 H), 6,25 (2 H), 7,4 (2 H),
8,0 (2 H) und 8,5 ppm (6 H).
Beispiel 3
(nachgereicht am 28.1.1971)
(nachgereicht am 28.1.1971)
D-«-(l-Piperidin-2-onyl-carbonylamino)-benzylp enicillin-N atrium
Zur Lösung von 21 Gew.-Teilen Ampicillin in 180 Vol.-Teilen 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran
(pH = 8,2 mit Triethylamin eingestellt) tropfte man bei 00C 9,0 Gew.-Teile l-Chlorcarbonyl^-chlor-lAS.ö-tetrahydropyridin
in 25 Vol.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran, wobei man den pH auf 7—8 durch Triethyiaminzugabe
hielt Anschließend rührte man noch so lange bei 00C nach, bis zur pH-Erhaltung bei 7 kein
Triethylamin mehr zugegeben zu werden brauchte (etwa 15 Min.). Man fügte nun Wasser zu, zog im
Vakuum das Tetrahydrofuran ab, extrahierte einmal mit Ether/Essigester-Gemisch und überschichtete die wäßrige
Phase mit frischem Ether/Essigester-Gemisch. Anschließend stellte man durch Zugabe von verdünnter
Salzsäure bei 0°C einen pH von 1,5—2,0 ein. Nachdem die organische Phase abgetrennt und das Wasser
nochmals mit Ertier/Essigester-Gemisch extrahiert worden war, trocknv te man die vereinigten organischen
Lösungen über MgSO4, filtrierte und versetzte das Filtrat mit etwa 70 ml einer J m-Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat
in methanolhaltigem Ester. Man dampfte fast zur Trockne im Vakuum ein, löste in Methanol und fällte das Produkt durch Zusatz von Ether
als nichtkristalline weiße Festsubstanz aus.
Ausbeute: 85%.
j3-Lactamgehalt: 89%.
j3-Lactamgehalt: 89%.
NMR-Signale bei τ =
2,4-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,45 (1 H),
4,55 (1 H), 5,8 (1 H), 6,15-6,5 (2 H),
7,6-8,0 (2 H) und 8,0-8,6 ppm (10 H).
4,55 (1 H), 5,8 (1 H), 6,15-6,5 (2 H),
7,6-8,0 (2 H) und 8,0-8,6 ppm (10 H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Bei der Angabe »Wirksamkeit im Tierversuch« bedeutet »A«, daß das betreffende Penicillin an der
Maus bei subcutaner Anwendung gegen Proteus vulgaris 1017 wirksamer als Ampicillin und »B«, daß es
gegen Klebsiella aerobacter 63 wirksamer als Ampicillin und Carbenicillin ist
Beispiel 4
(nachgereicht am 28.1.1971)
(nachgereicht am 28.1.1971)
D-a-(3-Methyl-1,3-diazacyclohexan-2-on-l -ylcarbonylamino)-benzylperiicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aus 12,4 Gew.-Teilen 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-methyl-l,3-diazacyclohexan
und 17,5 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 46%
|3-Lactamgehalt: 90%.
|3-Lactamgehalt: 90%.
Berechnet: C 50,1, H 5,3, N 13,3, S 6,1;
gefunden: C 50,4, H 6,2, N 13,1, S 6,4.
gefunden: C 50,4, H 6,2, N 13,1, S 6,4.
NMR-Signale bei τ =
2,3-2,8 (5 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H),
6,25 (2 H), 6,4-6,8 (2 H), 7,0 (3 H),
8,0 (2 H)1 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
6,25 (2 H), 6,4-6,8 (2 H), 7,0 (3 H),
8,0 (2 H)1 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
030 249/24
Claims (1)
- Patentansprüche: L Cyclische Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren der allgemeinen FormelCO- N— CO — NH-CH- CO — NHworin Z für eine divalente Gruppe(CH2L- oderwobei
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