DD91497B3 - Verfahren zur herstellung neuer penicilline - Google Patents

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Description

eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 und R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino-carbonyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl, Y Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder ein heterocyclischer Rest, ο eine divalente Gruppe ρ bis v, m eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, der Pfeil in der divalenten Gruppe ο zum Ausdruck bringen soll, daß die Verknüpfung der beiden freien Valenzen von ο mit dem N- und dem C-Atom der Gruppe b nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll, E Sauerstoff oder Schwefel, Q eine divalente Gruppe, und zwar von der Art aa bis jj, worin G Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R1 und R2 Wasserstoff, Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet, der Pfeil in der divalenten Gruppe kk zum Ausdruck bringen soll, daß die Verknüpfung der beiden freien Valenzen von kk mit den beiden N-Atomen der Gruppe 1 nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll, M eine Gruppe II, mm, nn bedeutet, B Phenyl oder durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio oder Halogen substituiertes Phenyl oderThienyl bedeutet, und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfiguration und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Il oder Kondensationsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Carbonylverbindungen wie Aceton der allgemeinen Formel III oder Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin B und G die obengenannte Bedeutung haben und R4, R5 und R6 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl, VII oder VIII, worin X, Y, Z, E und Q die obenangegebene Bedeutung haben und W Halogen bedeutetem Falle der Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formeln Il und III in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel V in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +500C zur Umsetzung bringt.
Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-jS-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-Äthylenmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N, N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind. Mit dem Ausdruck „Niedrigalkyl" sei in der Erfindung sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in Diniedrigalkylamino" bezieht sich der Ausdruck „-niedrigalkyl-" nur auf den Alkylteil der betreffenden Gruppe.
Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese der erfindungsgemäßen Penicilline Verbindungen der allgemeinen Formeln Il oder III und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl, VII oder VIII um, so kann man diese Reaktionen beispielsweise in Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Isopropanol durchführen. Dabei hält man den pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen beispielsweise zwischen 6,5 und 8,0. Die erfindungsgemäße Reaktion läßt sich aber auch in einem anderen pH-Wert-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder beim pH-Wert 2,0 bis 3,0 durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z. B. Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Isobutylmethylketon, Essigsäureäthylester, Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 4,5 und 9,0 oder z. B. 2,0 und 3,0 zu halten.
Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V und setzt diese Substanzen mit Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl, VII oder VIII um, so muß man in wasser- und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid arbeiten. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, man kann dadurch jedoch in einzelnen Fällen die Ausbeute und Reinheit der Produkte verbessern. Der umgekehrte Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre Amine, wie Pyridin oderTriäthylamid oder durch sterische Hinterung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin sein. Die Zahl der brachbaren Basen ist daher kaum begrenzt.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteminderungen auftreten können. Es sind daher Reaktionstemperaturen im Bereich von -20 bis +5O0C bevorzugt, wobei eine Temperatur von etwa 0 bis +2O0C besonders bevorzugt ist.
Die Reaktionspartner können in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Peindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln Il oder IH mit einem Überschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formeln IV, VII oder VIII in dem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formeln Il oder III läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln Vl, VII oder VIII mit einem Überschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner beispielsweise der allgemeinen Formeln Il oder III besser ausgenutzt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln Vl, VII oder VIII kompensiert. Da die im Überschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl, VII oder VIII sich in Wasser rasch in neutrale Amide, Harnstoffe oder Thioharnstoffe umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.
Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Wert-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist, werden im FaI Ie der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Il oder III vorzugsweise 2 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V entweder gar keine Base oder vorzugsweise 1 Moläquivalent Base zugesetzt. ·
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.
Die in der Erfindung als Ausgangsmaterial-verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette (:C) in der D=R-Form oder L=S-Form vorkommen. Sie sind in der BRD-Patentschrift 1156078, in den USA-Patentschriften 3342677, 3157640, 2985648, 3140282, in der südafrikanischen Patentschrift 68/0290 sowie (eine wasserfreie Form) in der USA-Patentschrift 3144445 beschrieben. Alle Kristallformen und Konfigurationen der Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Reaktion geeignet. Die in der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV oder V können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette (:C) ebenfalls in der D=R-Form oder L=S-Form vorkommen. Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillansäure-Kerns in den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und V sollen mit den entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopenicillansäure, die z.B. aus Penicillin-G durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein. Die Darstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V ist in der niederländischen Patentschrift 68/18057 beschrieben. Die als Ausgangsmaterialien bei der Erfindung benutzten Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl und VII wurden soweit W Halogen ist, nach Verfahren hergestellt, die in der BRD-Patentanmeldung P 1793287,5, in der BRD-Patentschrift 1 259871, in den USA-Patentschriften 3275618 und 3337621 und in der japanischen Anmeldung 12921/64 beschrieben sind. Außerdem wurden Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl und VII soweit W Halogen ist, wie bei den Beispielen genauer beschrieben, aus den entsprechenden Amiden nach Metallierung mit Methyl-Lithium und nachfolgender Umsetzung mit Phosgen, dargestellt.
Die Darstellung der als Ausgangsmaterial zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ist, soweit W Halogen ist, in den Beispielen Nr.86B und 89B beschrieben bzw. in der gleichen Weise wie in den Beispielen beschrieben durchführbar. Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft. In der folgenden Tabelle 1 sind die in-vitro-Hemmwerte (MHK) in E/ml Nährmedium angegeben. Die Bestimmung erfolgte in flüssigem Medium in Röhrchen-Reihenverdünnungstest, wobei die Ablesung nach 24stündiger Bebrütung bei 37°C erfolgte (Tabellen siehe Blatt V bis XIII). Die MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium folgender Zusammensetzung benutzt: Lab Lemco (Oxiod) 10g, Pepton (Difco) 10g, NaCI 3g, D(+) Dextrose (Merck) 10g, Puffer pH-Wert 7,4 1000 ml.
Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl gram-negative als auch gram-positive Bakterien. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro (Tabelle 1) als auch im Tierversuch (Tabelle 2) gegen Ampicillin- und carbenicillinresistente Klebsiella-Bakterien und gegen ampicillinresistente Proteus-Bakterien wirksam sind. Außerdem werden ampicillinresistente Pseudomonasarten in vitro und in vivo erfaßt. Die zur Abtötung nötigen Konzentrationen werden im Serum nach parenteraler Gabe erreicht (Tabelle 3). Aus Tabelle 4 ist die Abnahme der Zahl der im Blut vorhandenen ampicillinresistenten Proteus-Bakterien nach intraperitonealer Infektion undsubcutaner Gabe von 50000E/kg Penicillin zu ersehen. Die hervorragende Wirkung gegen gram-positive Bakterien einiger der neuen Penicilline wird in Tabelle 2 gezeigt. Die ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erzielt. Die Resorption der neuen Penicilline erfolgt nach subcutaner Gabe oft sehr schnell (Tabelle 3), und die Spitzenwerte werden oft innerhalb von 10 Min. erreicht. Die Ausscheidung erfolgt in diesen beiden Fällen ebenso schnell. Die erfindungsgemäßen Substanzen sind säurestabil; als Beispiele seien die Penicilline Nr. 1,Nr. 8 und Nr. 25 (die den Penicillinen hierzugeordneten Nummern sind identisch mit den Nummern der Beispiele, in denen ihre Darstellung beschrieben ist) aufgeführt, die bei pH-Wert 1 über 1 Std. mikrobiologisch aktiv bleiben. Aus der Tabelle 5 geht hervor, daß die neuen Penicilline ausgezeichnet verträglich sind, was besonders deutlich gemacht wird durch die extrem hohe Dosis, die bei intravenöser Gabe in die Schwanzvene komplikationslos vertragen wird. Als Beispiel sei hier ganz besonders das Penicillin Nr.8 aufgeführt. Die Tierversuche (siehe Tabelle 2) wurden mit weißen Mäusen vom Stamm CFI durchgeführt. Die Infektion erfolgte intraperitoneal mit den jeweils angegebenen Bakterien. Die verfahrensgemäßen Penicilline können allein oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typen von Tonerde usw. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, allein oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
Ferner können die verfahrensgemäßen Penicilline durch parenterale Applikation, z.B. intramuskuläre, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden. Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig. Man kann sieals Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die verfahrensgemäßen Penicilline als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen. Das in den Beispielen verwendete a-Aminobenzylpenicillin enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies a-Aminobenzylpenicillin (vgl. USA-Patentschrift 3144445) einsetzen. Wo nicht ausdrücklich anders angegeben, ist mit „Ampicillin" dasjenige a-Aminobenzylpenicillin mit der D(-)- = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint. Der ß-Lactamgehalt wurde jodometrisch bestimmt. Alle hier beschriebenen Penicilline zeigten ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum. Die Aufnahme der NMRT-Spektren erfolgte in CD3OD-Lösung, die bei den Beispielen angegebenen Signale stimmen mit der jeweiligen Struktur überein; die Lage der Signale istin-r.-Werten angegeben. Bei der Berechnung der Analysenwerte ist der Wassergehalt berücksichtigt. Die bei den Wirksamkeiten gegen bestimmte Bakterien angegebenen Zahlen (E/ml) sind minimale
Hemmkonzentrationen im Röhrchen-Reihenverdünnungstest nach 24stündiger Bebrütung. Bei der Angabe: „Wirksamkeit im Tierversuch" bedeutet „A", daß das betreffende Penicillin an der Maus bei subcutaner Anwendung gegen Proteus vulgaris 1017 wirksamer als Ampicillin und „B", daß es gegen Klebsiella aerobacter 63 wirksamer als Ampicillin und Carbenicillin ist.
Beispiel 1:
D-a-fS-Benzoyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium D-a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) (15Gew.-Teile) wurde in 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran (150Vol.-Teile) suspendiert und tropfenweise unter Rühren bei 20cC mit soviel Triethylamin versetzt (etwa 7,5Vol.-Teile), daß eben eine klare Lösung entstand und der pH-Wert sich zwischen 7,5 und 8,2 befand (Glaselektrode). Man kühlte nun auf 00C und tropfte die Lösung von N-Benzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid (6,5 Gew.-Teile) in absolutem Tetrahydrofuran (25VoI.-Teile) unter Eiskühlung innerhalb von 30 Min. zu, wobei durch gleichzeitig erfolgende Zugabe von Triäthylamin der pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wurde. Man rührte 30 Min. bei 0°C und anschließend solange bei Raumtemperatur nach, bis keine Zugabe von Triäthylamin zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 7,5 mehr erforderlich war, nun wurde Wasser (150 Vol.-Teile) hinzugefügt und mit etwas verdünnter Schwefelsäure der pH-Wert auf 6,5 eingestellt, wonach bei Raumtemperatur das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer weitgehend entfernt wurde. Die verbleibende wäßrige Lösung schüttelte man einmal mit Äther aus, überschichtete anschließend mit einer 1:1-Mischung aus Äthylacetat und Äther (400 Vol.-Teile) und versetzte unter Rühren und Eiskühlungen mit soviel verdünnter Schwefelsäure, daß ein pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt wurde. Man trennte die organische Phase ab, wusch 2mal mit Wasser (je 60Vol.-Teile), trocknete bei 0°C etwa 1 Std. über MgSO4 und versetzte nach dem Filtrieren die Lösung des Penicillins mit etwa 50ml einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in methanolhaltigem Äther. Einige Stunden wurde das Gemisch bei O0C stehengelassen, anschließend das Lösungsmittel abdekantiert und der Rückstand mit Äther verrieben und abgesaugt. Nach dem Trocknen über P2O5 im Vakuumexsiccator wurde das Natriumsalz des Penicillins im Form eines nichtkristallinen festen Stoffes erhalten. Ausbeute 14,7Gew.-Teile (83%),/3-Lactamgehalt 87%
ber.: C 55,4 H 4,8 N 10,3 S 5,9% gef.: C56,2 H7,0 N 9,7 S5,9%
NMR-Signale bei τ = 2,4 (10H), 4,2 (1 H), 4,4 (2H), 5,7 (1 H), 6,8 (3H) und 8,5ppm (6H). Wirksamkeit gegen E. coli 14: 1,56E/ml (6,25E/ml) Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 12,5E/ml (50E/ml) Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn: 12,5E/ml (25E/ml)
Die in Klammern angegebenen Werte geben zum Vergleich die jeweilige Wirksamkeit des entsprechenden Penicillins, welches in der Seitenkette in der 3-Stellung Wasserstoff trägt (also nicht Gegenstand der Erfindung ist; vgl. niederländische Patentschrift 69/08909) also des D-a(3-Benzoylureido)-benzylpenicillin-Natriums, an. Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 2:
D-a-P-Benzoyl-S-äthylureidol-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 geschilderten Weise aus 15Gew.-Teilen Ampicillin und 7,0 Gew.-Teilen N-Benzoyl-N-
äthylcarbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt) 79%, /3-Lactamgehalt 91 %.
ber.: C53,8 H5,4 N9,6 S5,6% gef: C53,0 H5,0 N9,9 S5,7% NMR-Signale bei τ = 2,5 (5H), 2,6 (5H), 4,5 (3H), 5,8 (1 H), 6,2 (2H), 8,4 (6H) und 8,8ppm (3H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 6,25E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 25E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 3:
D-a-O-Äthoxycarbonyl-S-methylureidoJ-benzylpenicillin-Natrium
Setzte man 18Gew.-Teile Ampicillin mit 6,6Gew.-Teilen N-Äthoxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid in der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise um, so erhielt man das Penicillin in Form seines Na-Salzes in 72%iger Ausbeute. 0-Lactamgehalt 94%.
ber.: C49,3 H5,1 N11,0 S6,3% gef.: C48,9 H5,4 N 10,8 S6,2% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (3H), 6,8 (3H), 8,5 (6H) und 8,7ppm (3H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 3,12E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12,5E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 4:
D-a-O-Hexahydrobenzoyl-S-methylureidol-benzylpenicillin-Natrium
Bei der Umsetzung von 15Gew.-Teilen Ampicillin mit 6,7Gew.-Teilen N-Hexahydrobenzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde das Natriumsalz des Penicillins in 60%iger Ausbeute erhalten, 0-Lactamgehalt 89%.
ber.: C53,5 H6,0 N 10,0 S5,8% gef: C51,9 H6,2 N 9,6 S5,8%
NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,5 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 6,7 (3H), 7,3 (1 H), 8,0-9,0 (10H), und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 6,25E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 5:
D-a-O-Cinnamoyl-S-methylureidoJ-benzylpenicillin-Natrium
Aus 15Gew.-Teilen Ampicillin und 7,4Gew.-Teilen N-Cinnamoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid wurde wie in Beispiel 1 das
Natriumsalz des Penicillins hergestellt.
Ausbeute 72%, 0-Lactamgehalt 90%.
ber.: C55,9 H5,1 N9,6 S5,5% gef.: C54,8 H5,6 N9,4 S5,4%
NMR-Signale bei τ = 2,0-3,0 (12H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H). ,
Wirksamkeit gegen E. coli 14: < 0,78 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 1,65E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 6,25E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 6:
D-aP-ß-Chlorpropionyl-S-methylureidoJ-benzyl-penicillin-Natrium Entsprechend dem Beispiel 1 wurden 19,7Gew.-Teile Ampicillin mit 7,0Gew.-Teilen N-ß-Chlorpropionyl-N-methylcarbaminsäurechlorid zur Reaktion gebrahct. Ausbeute 80%, /3-Laciamgehalt 94%.
ber.: C47,8 H4,8 CI6,7 N10,6 S6,1% gef.: C48,4 H5,5 Cl 6,0 N 10,5 S6,5% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (2 H), 6,8 (3H), 6,9 (2 H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 3,12E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 25E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 7:
D-ap-n^O^J-Tetrahydrobenzoyl-S-methylureidol-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 15,8Gew.-Teilen Ampicillin und 7,0Gew.-Teilen N-1,2,5,6-Tetrahydrobenzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 55%, /3-Lactamgehalt 85% (nach IR-Spektrum).
ber.: C55,2 H 5,6 N 10,3 S5,9% gef.: C54,5 H6,3 N 10,2 S5,9% NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,2-4,6 (5H), 5,8 (1 H), 6,7 (3H), 7,1 (1 H) und 7,6-8,8ppm (12H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14: <0,78E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 3,12E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12,5E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 8 A:
D-a{3-Acetyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 20 Gew.-Teilen Ampicillin und 6,0 Gew.-Teilen N-Acetyl-N-rnethyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 100%, /3-Lactamgehalt86%.
ber.:.C49,2 H 5,1 N11,5 S6,5% gef.: C49,2 H7,0 N 10,4 S6,5% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,45 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 6,75 (3H), 7,7 (3H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 3,12E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 6,25E/ml Wirksamkeit gegen Klebsielle K10: 50E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 8 B:
Kristallisiertes D-a(3-Acetyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium Bei der dem Beispiel 1 folgenden Herstellungsweise für das D-a-(3-Acetyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium erhält man, wie eine Röntgenbeugungsaufnahme zeigt, ein amorphes Produkt. Wenn man diese Substanz (3,8Gew.-Teile) in Äthanol (15VoI.-Teile) bei Raumtemperatur löst (Dauer des Lösungsvorganges etwa 15 bis 20Min.)f anschließend Essigsäureäthylester (60Vol.-Teile) zugibt und die klare farblose Lösung bei Raumtemperatur stehen läßt, so beginnen sich, wenn Kristallkeime noch nicht vorhanden sind, nach 1 bis 2 Std. sehr feine haarähnliche Kristalle (Nadelbüsche) auszuscheiden, die mit bloßem Auge als solche zu erkennen sind. Man saugt nach einigen Stunden ab, wäscht mit Essigsäureäthylester und trocknet gut im Vakuumexsiccator über P4O10 oder NaOH. Ausbeute 3,0 Gew.-Teile, /3-Lactamgehalt 92 %, Schmelzpunkt etwa 2120C (Korr., Zers., Kofier Heizbank).
NMR-Signale bei τ = 2,5 (5H), 4,4 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 6,7 (3H), 7,7 (3H) und 8,5ppm (6H).
ber,: C50,1 H5,0 N 11,7 S6,7% gef.: C50,1 H5,8 N 10,8 S7,0% Bei der Berechnung wurden 1,9% H2O-Gehalt berücksichtigt.
Die IR-Spektren des amorphen und kristallinen Penicillinsalzes sind in den Fig. 1 und 2 abgebildet. Man kann jedoch auch das amorphe Penicillinsalz in Essigsäureäthylester suspendieren und dann unter Rühren etwa 20% Äthanol zugeben. Auch dann entsteht eine klare Lösung, aus der sich das kristalline Penicillinsalz abscheidet. Ferner kann man auch andere Lösungsmittelgemische verwenden, zu. B. Äthanol/Dioxan. Löst man das amorphe Salze in Aceton oder warmem (etwa 500C) Isopropanol und läßt stehen, so scheidet sich ebenfalls das Salz kristallin ab.
Beispiel 9:
D-a-(3-Cyclohexyloxycarbonal-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 20Gew.-Teilen Ampicillin und 12Gew.-Teilen N-Cyclohexyloxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid erhalten. Ausbeute 49%, ß-Lactamgehalt 94%.
ber.: C 53,2 H 5,7 N 9,9 S 5,7% gef.: C53,1 H6,5 N9,7 S5,5% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,2 (1 H), 5,8.(1 H), 6,8 (3H) und 7,9-8,9 (16H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14:1,56E/ml
Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 6,25E/ml ·
Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 25E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 10:
D-a-O-Allyloxycarbonyl-S-methyl-ureidoi-benzylpenicillin-Natrium In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 19,2 Gew.-Teilen Ampicillin und7,5Gew.-Teilen N-Allyloxycarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 79%,/3-Lactamgehalt 90%.
ber.: C50,9 H5,0 N 10,7 S6,2% gef.: C53,8 H5,8 N 10,7 S6,2% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 3,7-4,3 (1 H), 4,4 (1 H), 4,4-4,9 (4H), 5,2 (2H), 5,8 (1 H), 6,8 (3H) und 8,4ppm (6H).
Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12,5E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B
Beispiel 11:
D-cHS-y-Trifluorbutyryl-S-methyl-ureidot-benzylpenicillin-Natrium In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin bei der Umsetzung von 16,7Gew.-Teilen Ampicillin mit 80Gew.-Teilen N-y-Trifluorbutyryl-N-methylcarbaminsäurechlorid erhalten. Ausbeute 80%. /3-Lactamgehalt 91 %.
ber.: C 47,1 H 4,5 N 9,9 S 5,7% gef.: C 46,6 H 4,9 N 9,6 S 5,8% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,4 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 6,9-7,8 (4H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14:1,56E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017:12,5E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12,5E/ml Wirksamkeit gegen Klebsieila 63:12,5E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 12:
D-a-fS-tm-Nitro-p-methyn-benzoyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin bei der Umsetzung von 15 Gew.-Teilen Ampicillin mit85Gew,-Teilen N-m-Nitro-p-methylbenzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid erhalten. Ausbeute 64%, /3-Lactamgehalt 88%.
ber.: C 50,7 H 4,7 N11,3 S5,2% gef.: C 50,6 H 5,7 N 11,2 S 5,0% NMR-Signale bei τ = 1,9 (1 H), 2,2-2,4 (1 H), 2,4-2,8 (6H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,8 (3H), 7,4 (3H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit gegen Pseudomonas alrug. Bonn: 12,5E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella 63: 12,5E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 13:
D-a-(3-Stearinoyl-3-methyl-ureido)-benzyl penicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 15Gew.-Teilen Ampicillin und 11,9Gew.-Teilen N-Stearinoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 80%, /3-Lactamgehalt 80%.
ber.: C 61,4 H 8,0 N 8,0 S 4,5% gef.: C 61,0 H 8,4 N 7,5 S 4,3% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,8 (3H), 7,4 (2H) und 8,3-9,3ppm (39H).
Beispiel 14:
D-a-O-y-Trichlorbutryryl-S-jg-chloräthyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 15Gew.-Teilen Ampicillin und 10,4Gew.-Teilen Ν-γ-Trichlorbutyryl-N-/3-chloräthyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 56%, 0-Lactamgehalt 91 %.
ber.: C 41,9 H 4,0 Cl 21,5 N 8,5 S 4,8% gef.: C 43,2 H 5,1 Cl 20,0 N 8,5 S 4,7% NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 5,8-7,2 (8H) und 8,5ppm (6H), Wirksamkeit gegen E. coli 14: 6,25E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella 63: 50E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 15:
D-a-IS-p-MethylbenzoylrS-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 18Gew.-Teilen Ampicillin und 11 Gew.-Teilen N-p-Methylbenzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid dargestellt. Ausbeute 79%, /3-Lactamgehalt 89%.
ber.: C 55,4 H 5,2 N 9,9 S 5,7% gef.: C 54,6 H 6,7 N 9,9 S 5,8% NMR-Signa!e bei τ = 2,3-2,9 (9H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,85 (3H), 7,65 (3H) und 8,45ppm (6H).
Wirksamkeit gegen E. coli: 3,12E/ml
Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 6,25E/ml Wirksamkeit gegen Klebsieila 63:12,5-25E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 16: '
D-a-O-Acetyl-S-hexadecyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 15 Gew.-Teilen Ampicillin und 11,4 Gew.-Teilen N-Acetyl-N-hexadecyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 56%, /3-Lactamgehalt 76%.
ber.: C 60,7 H 7,9 N 8,1 S 4,6% gef.: C 60,3 H 8,0 N 7,6 S 4,9% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,4 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 6,3 (2H), 7,7 (3H), 8,45 (6H), 8,7 (28H) und 9,1 ppm (3H).
Beispiel 17:
D-a-[3-Thenoyl-(2)-3-methyl-ureido]-benzylpenicillin-Natrium Bei der Umsetzung von 18,1 Gew.-Teilen Ampicillin mit 8,2 Gew.-Teilen N-2-Thenoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid wurde dieses Penicillin in 81%iger Ausbeute erhalten (siehe Beispiel 1)./3-Lactamgehalt 92%.
ber.: C 50,8 H 4,4 N 10,3 S 11,8% gef.: C 51,7 H 6,1 N 9,9 S 11,9% NMR-Signale bei τ = 2,1-3,0 (8H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H), 4,6 (1 H), 5,8 (1 H), 6,6 (3H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 18:
D-a-(3-[3,5-Dimethyllisooxa20l-4-yl]-carbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde aus 18,1 Gew.-Teilen Ampicillin und 8,7 Gew.-Teilen N-4-(3,5 DimethyO-isoxazolyl-carbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt Jsiehe Beispiel 1). Ausbeute 70%, /3-Lactamgehalt 85%.
ber.: C 51,7 H 4,9 N 12,5 S 5,7% gef.: C 50,6 H 6,2 N 11,1 S5,5% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H), 4,6 (1 H); 5,8 (1 H), 6,8 (3H), 7,6 (3H), 7,75 (3H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 19:
Ersetzt man bei der Arbeitsweise der Beispiele 1 und 8 das dort verwendete D-a-Aminobenzylpenicillin durch je 0,04mol:
α-Am ino-p-methyl benzylpenicillin, ä-Amino-p-Chlorbenzyl penicillin, a-Amino-p-methylsulfenylbenzylpenicillin, a-Amino-p-methoxybenzylpenicillin, a-Amino-o-chlorbenzylpenicillin, α-Ami no-m-jod benzyl penicillin, a-Amino-2,6-dichlorbenzylpenicillin, a-Amino-2,6-dimethoxybenzylpenicillin, a-Amino-2,4-dibrombenzylpenicillin, α-Am ino-m-methyl benzyl penicillin, α-Am ino-2,6-di methyl benzyl penicillin, a-Amino^-chlor-e-fluor-benzylpenicillin, a-Amino-a-2-thenylmethylpeniciilin bzw. a-Amino-a-3-thenylmethylpenicillin so erhält man die folgenden Penicilline:
a-ß-Benzoyl-S-methyl-ureidol-p-methylbenzylpenicillin-Natrium, a-O-Benzoyl-S-methyl-ureidol-p-chlorbenzylpenicillin-Natrium, «-(S-Benzoyl-S-methyl-ureidol-p-methylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium, a-O-Benzoyl-S-methyl-ureidoi-p-methoxybenzylpenicillin-Natrium, a-O-Benzoyl-S-methyl-ureidot-o-chlorbenzylpenicillin-Natrium, a-O-Benzoyl-S-methyl-ureidot-m-jodbenzylpenicillin-Natrium, a-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,6-dichlorbenzylpenicillin-Natrium,
a-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,6-dimethoxybenzylpenicillin-Natrium, '
a-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,4-dibrombenzylpenicil Nn-N atrium, a-fS-Benzoyl-S-methyl-ureidoi-a-S-thenylmethylpenicil Mn-N atrium, a-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-m-methy I benzyl penicillin-Natrium, a-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,6-dimethylbenzylpenicillin-Natrium, a-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2-chlor-6-fluorbenzylpenicillin-Natrium, a-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-a-2-thenylmethylpenicillin-Natrium, a-ß-Acetyl-S-methylureidoi-p-methylbenzylpenicillin-Natrium, a-O-Acetyl-S-methylureidot-p-chlorbenzylpenicillin-Natrium, a-O-Acetyl-S-methylureidoi-p-methylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium, a-O-Acetyl-S-methylureidoJ-p-methoxybenzylpenicillin-Natrium, a-O-Acetyl-S-methylureidoi-o-chlorbenzylpenicillin-Natrium, a-O-Acetyl-S-methylureidoi-m-jodbenzylpenicillin-Natrium, a-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dichlorbenzylpenicillin-a-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dimethoxybenzylpenicillin-Natrium, a-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,4-dibrombenzylpenicillin-Natrium, a-O-Acetyl-S-methylureidoJ-m-methylbenzylpenicillin-Natrium,
a-tS-Acetyl-S-methylureidol^^-dimethylbenzylpenicillin-Natrium, a-O-Acetyl-S-methylureido^-chlor-e-fluorbenzylpenicillin-Natrium, a-O-Acetyl-S-methylureidoJ-a^-thenylmethylpenicillin-Natrium bzw. a-O-Acetyl-S-methylureidol-a-S-thenylmethylpenicillin-Natrium.
Beispiel 20:
Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 das dort verwendete N-Benzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid durch je
N-Acetyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-acetyl-N-vinyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-n-propyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-propenyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-i-propyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-n-butyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-t-butyl-carbaminsäurechlorid, N-acetyl-N-ß-methoxyäthyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-ß-dimethylaminoäthyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-Cyclohexyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-Cyclobutyl-carbaminsäurechlorid, N-Methoxyacetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Propionyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Methylsulfenylacetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Propionyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-Propionyl-N-vinyl-carbaminsäurechlorid, N-n-Butyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Methoxycarbonyl-acetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-i-Butyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Acryloyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Pivaloyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Cyanmethyl-acetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-phenyl-carbaminsäurechlorid bzw. N-Propionyl-N-phenyl-carbaminsäurechlorid, so erhält man die folgenden Penicilline:
D-a-O-Acetyl-S-äthyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-O-Acetyl-S-vinyl-ureidoj-benzylpenicillin-Natrium, D-a-IS-Acetyl-S-n-propyl-ureidoj-benzylpenicillin-Natrium, D-a-fS-Acetyl-S-propenyl-ureido-benzylpenicillin-Natrium, D-a-p-Acetyl-i-propyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-O-Acetyl-S-n-butyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-IS-Acetyl-S-t-butyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-O-Acetyl-S-ß-methoxyäthyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-O-Acetyl-S-ß-dimethylaminoäthyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-(3-Acetyl-3-cyclohexyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-a-(3-Acetyl-3-cyclobutyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-a-ß-Methoxyacetyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-(3-Propionyl-3-methyl-ureido)-benzyl penicillin-Natrium, D-a-O-Methylsulfenylacetyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-tS-Propionyl-S-äthyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-cHS-Propionyl-S-vinyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium, D-a-O-n-Butyryl-S-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium, D-a-O-Methoxycarbonyl-acetyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-fS-i-Butyryl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-IS-Acryloyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Natriurn, D-a-O-Pivaloyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-fS-Cyanmethyl-acetyl-S-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium, D-a-O-phenyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium bzw. D-ff-IS-Propionyl-S-phenyl-ureidoj-benzylpenicillin-Natrium.
Beispiel 21:
D-a-fS-Benzoyl-S-methyl-ureidoi-benzylpenicillin-Natrium Eine Lösung von 10,6Gew.-Teilen Bis-trimethylsilyl-ampicillin in 50Vol.-Teilen trocknem Dichlormethan wurde unter Feuchtigkeitsausschluß auf -10°C gekühlt und mit der O0C kalten Lösung von 3,8Gew.-Teilen N-Benzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid in 20VoI.-Teilen absolutem Dichlormethan versetzt. Man ließ 6Std. im Eisschrank stehen, zog dann das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur ab, nahm in 100VoI.-Teilen eines 1:1-Gemisches aus Äther und Essigester auf und extrahierte die Lösung erschöpfend mit 2 n-Natriumhydrogencarbonatlösung. Die wäßrige Phase wurde mit frischem Äther-Essigester-Gemisch versetzt und mit 2 n-HCI unter Eiskühlung auf pH-Wert 1,5 bis 2,0 angesäuert (Glaselektrode); die abgetrennte organische Phase wurde nochmals mit Wasser gewaschen, anschließend über Na2SO4 bei O0C getrocknet und in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise das Natriumsalz des Penicillins gefällt und isoliert. Ausbeute 56%, /3-Lactamgehalt 74%. ber.: C54,1 H 5,0 N 10,1 S5,8% gef.: C 54,0 H 5,6 N 9,5 S 5,7% IR- und NMR-Spektren sind identisch mit denen des Penicillins von Beispiel
Beispiel 22:
D-af-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium
Man suspendierte 15Gew.-Teile Ampicillin in 150 Vol.-Teilen 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran und fügte anschließend unter Kühlung auf —5°C soviel verdünnte HCI zu, daß ein pH-Wert von 2,5 eingestellt und das Ampicillin teilweise gelöst war. Innerhalb von 30Min. wurde nun die Lösung von 6,5Gew.-Teilen N-Benzoyl-IN-methyl-carbaminsäurechlorid in 25Gew.-Teilen absuluteVn Tetrahydrofuran bei -50C bis O0C zugetropft, wobei der pH-Wert durch gleichzeitig erfolgende Zugabe von Triethylamin auf 2,5 bis 3,0 gehalten wurde. Man rührte 20 Min. nach, bis der pH-Wert auch ohne Zugabe von Triäthylamin bei etwa 30 konstant blieb.
Nun stellte man mit Triäthylamin einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 ein, versetzt mit 150Vol.-Teilen Wasser und dampfte das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur ab. Die wäßrige Lösung wurde einmal mit 100 Vol.-Teilen Äther extrahiert, dann mit 200 Vol.-Teilen eines 1:1 -Gemisches aus Äther und Essigester überschichtet, unter Eiskühlung durch Zugabe von2n-Salzsäure auf pH-Wert 1,5 bis 2,0 gebracht und das Penicillin durch mehrfache Extraktion mit Äther-Essigester-Gemisch aus dem Wasser entfernt. Man wusch die vereinigten organischen Phasen 2mal mit je 100 Vol.-Teilen Wasser, trocknete über MgSO4 und fällte und isolierte anschließend das Natrium-Salz des Penicillins in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Ausbeute 60%,/3-Lactamgehalt 93,3%.
ber.: C 54,9 H 4,9 N 10,2 S 5,8%
gef.: C 54,7 H 5,4 N 10,1 S 5,9%
Das Produkt stimmt auf Grund seines IR- und NMR-Spektrums mit dem von Beispiel 1 überein.
Beispiel 23:
D-a-(3-y-Trichlorbutyryl-3-/3-chloräthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium
Das Gemisch aus 8,0Gew.-Teilen Ampicillin, 100VoI.-Teilen Dichlormethan und 5,5VoI.-Teilen Triäthylamin wurde 2Std. bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit wasserfreiem Natriumsulfat nochmals 15 Min. kräftig gerührt und abgesaugt. Man kühlte auf O0C und tropfte innerhalb 20 Min. unter Feuchtigkeitsausschluß die Lösung von 6,3Gew.-Teilen N-y-Trichlorbutyryl-N-/3-chloräthylcarbaminsäurechlorid in 30Vol.-Teilen trocknem Dichlormethan zu. Anschließend wurde noch 90 Min. bei 0°C gerührt und dann im Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man nahm in Wasser auf, stellte den pH-Wert mit 2 n-NaOH auf 7 bis 8 ein und extrahierte einmal mit Äther. Anschließend wurde wie bei Beispiel 1 sauer aufgearbeitet und das Natriumsalz des Penicillins gefällt und isoliert. Ausbeute 49%, /3-Lactamgehalt 81 %.
Das Produkt stimmt nach IR- und NMR-Spektrum mit dem von Beispiel 14 überein.
Beispiel 24:
L-a-P-Benzoyl-S-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin-calcium
Dieses Penicillin wurde wie in Beispiel 1 beschrieben dadurch hergestellt, daß man statt des dort verwendeten D-a-Aminobenzylpenicillins 0,35Gew.-Teile L-a-Aminobenzylpenicillin mit 0,15Gew.-Teilen N-Benzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid umsetzte. Das Penicillin wurde als Calciumsalz isoliert. Ausbeute 5%, /3-Lactamgehalt 75%. IMMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (10H), 4,35-4,65 (3H), 5,8 (1 H), 6,85 (3H) und 8,4ppm (6H).
Beispiel 25:
D-a-fS-W-Methoxy-S-nitrophenyn-S-methyl-ureidot-benzylpenicillin-Natrium Zu einer Suspension von 17,5Gew.-Teilen Ampicillin in 250VoI.-Teilen 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran gab man bei 00C soviel 2 n-NaOH, daß gerade Lösung eintrat. Im Verlauf von 30 Min. wurde nun die Lösung von 13,6Gew.-Teilen N-(4-Methoxy-3-nitrobenzyO-carbaminsäurechlorid in 30VoI.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und gleichzeitig durch Zugabe von 2 η-Natronlauge der pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 gehalten. Man rührte nach 30 Min. bei O0C und so lange (~ 60 Min.) bei Raumtemperatur nach, daß der pH-Wert auch ohne Zugabe von Natronlauge bei 7 bis 8 bestehen blieb. Nun wurde das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur im Rotationsverdampfer entfernt, 100 Vol.-Teile Wasser wurden zugegeben und die Mischung mit 100VoI.-Teilen Äther extrahiert. Die wäßrige Phase überschichtete man mit 200Vol.-Teilen eines 1:1-Gemisches aus Äther und Essigester, worauf mit verdünnter Salzsäure unter Rühren und Eiskühlung auf pH-Wert 2 angesäuert, dann noch 2mal mit je 100 Vol.-Teilen Äther-Essigester-Gemisch extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wusch man mit 2 · 50 Vol.-Teilen Wasser, trocknete über wasserfreiem MgSO4, filtrierte vom Trockenmittel und versetzte mit 50 ml einer molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur nahezu ganz entfernt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und das Natriumsalz des Penicillins durch Zugabe von Äther ausgefällt. Nach 30minütigem Stehen bei 0°C dekantierte man das überstehende Lösungsmittel ab, schlämmte mit Äther an, filtrierte und trocknete über P2O6 im Vakuumexisiccator. Ausbeute 88%, /3-Lactamgehalt 72%. ber.: C 51,3 H 4,3 N 11,5 S 5,3% gef.: C 51,5 H 5,7 N 10,7 S 5,1%
NMR-Signale bei τ = 1,9 (1 H), 2,2 (1 H), 2,6 (5H), 2,7 (1 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,0 (3H), 6,7 (3H) und 8,45ppm (6H). Wirksamkeit gegen E. coli 14: 3,12E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 6,25E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 26:
Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 25 das dort eingesetzte Ampicillin durch jeweils 0,05mol:
a-Amino-p-methyl benzylpenicillin,
a-Amino-p-chlorbenzyl penicillin,
a-Amino-p-methoxybenzylpenicillin,
a-Amino-p-methylsulfenylpenicillin,
a-Amino-o-chlorbenzylpenicillin,
a-Amino-m-jodbenzylpenicillin bzw.
a-Amino-m-methylbenzylpenicillin,
so erhält man folgende Penicilline:
a-O-tS-Nitro-^methoxybenzoyll-S-methylureidol-p-methylbenzylpenicillin-Natrium, a-O-p-Nitro^-methoxybenzoyll-S-methylureidol-p-chlorbenzylpenicillin-Natrium, a-O-tS-Nitro-^methoxybenzoyU-S-methylureidol-p-methoxybenzylpenicillin-Natrium, a-fS-IS-Nitro^-methoxybenzoyll-S-methylureidol-p-rnethylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium, a-O-tS-Nitro^-methoxybenzoyll-S-methylureidol-o-chlorbenzylpenicillin-Natrium, a-IS-IS-Nitro^-methoxybenzoyll-S-methylureidoJ-m-jodbenzylpenicillin-Natrium bzw. a-P-IS-Nitro^-methoxybenzoyll-S-methylureidoJ-m-rnethylbenzylpenicillin-Natrium.
Beispiel 27:
Ersetzt man bei der Arbeitsweise nach Beispiel 25 das dort verwendete N-(3-Nitrö-4-methoxybenzoyl)-N-methylcarbaminsäurechlorid durch jeweils 0,05 mol:
N-tp-MethoxybenzoyO-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-ip-MethoxycarbonylaminobenzoyD-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-lp-Chlorbenzoyll-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-fo-Brombenzoyll-N-fn-propyll-carbaminsäurechlorid, N-fp-ÄthoxybenzoyO-N-fi-propyD-carbaminsäurechlorid, N-fm-ChlorbenzoylJ-N-allyl-carbaminsäurechlorid, N-(2-Chlor-5-methoxybenzoyl)-N-(n-butyl)-carbaminsäurechlorid, N-fp-MethylsulfenylbenzoyO-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-lp-NitrobenzoyD-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(2,4-Dichlorbenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(2-Chlor-4-methoxybenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(2-Chlor-4-äthylsulfenylbenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-fS-ChloM-methoxybenzoyO-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-lm-Cyanobenzoyli-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-fS^-DimethylbenzoylJ-N-carbaminsäurechlorid, N-im-JodbenzoylJ-N-methyl-carbaminsäurechlorid bzw. N-d-Naphthoyll-N-methyl-carbaminsäurechlorid, so erhält man die Natriumsalze der folgenden Penicilline:
D-a-P-p-Methoxybenzoyl-S-methylureidol-benzylpenicillin, D-a-O-p-Methoxycarbonylaminobenzyl-S-methylureidoj-benzylpenicillin, D-a-IS-p-Chlorbenzoyl-S-äthylureidoJ-benzylpenicillin, D-a-O-o-Brombenzoyl-S-n-propylureidoj-benzylpenicillin, D-cHS-p-Äthoxybenzoyl-S-i-propylureidol-benzylpenicillin, D-a-IS-m-Chlorbenzoyl-S-allylureidoJ-benzylpenicillin, D-a-(3[2-Chlor-5-methoxybenzoyl]-3-n-butylreido)-benzylpenicillin, D-a-O-p-Methylsulfenylbenzoyl-S-methylureidol-benzylpenicillin,-D-a-(3-p-Nitrobenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-a-(3-[2,4-Dichlorbenzoyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-a-(3-[2-Chlor-4-methoxybenzoyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-a-(3-[2-Chlor-4-äthylsulfenylbenzoyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-a-O-tS-ChloM-methoxybenzoyll-S-methylureidoj-benzylpenicillin, D-a-O-m-Cyanobenzoyl-S-methylureidoj-benzylpenicillin, D-a-ß-IS^-DimethylbenzoylJ-S-methylureidol-benzylpenicillin, D-a-O-m-Jodbenzoyl-S-methylureidol-benzylpenicillin bzw. D-a-O-Ii-NaphthoylJ-S-methylureidoJ-benzylpenicillin.
Beispiel 28:
D-a-O-Acetyl-S-allylureidol-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise dadurch hergestellt, daß man 17,5Gew.-Teile Ampicillin mit 8,1 Gew.-Teilen N-Acetyl-N-allylcarbaminsäurechlorid umsetzte. Ausbeute 81 %, /3-Lactamgehalt82%.
ber.: C51,2 H 5,3 N 10,8 S6,2% gef.: C 51,9 H 6,9 N 10,5 S 6,4% NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (5H), 4,5-5,2 (6H), 5,6 (2H), 5,85 (1 H), 7,7 (3H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14:12,5E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 25E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 29:
D-a-O-Acetyl-S-benzylureidoj-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew.-Teilen Ampicillin und 10,6 Gew.-Teilen N-Acetyl-N-benzylcarbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute: 85%, /3-Lactamgehalt 70%.
ber.: C 54,4 H 5,3 N 9,77 S 5,7% gef.: C 54,4 H 5,7 N 9,77 S 5,6% NMR-Signale bei τ = 2,3-3,0 (10H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,0 (2H), 5,8 (1 H), 7,8 (3H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 30:
D-a-fS-y-Chlorbutyryl-S-methylureidot-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5Gew.-Teilen Ampicillin und 99Gew.-Teilen Ν-γ-Chlorbutyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 91 %, /3-Lactamgehalt 67%.
ber.: C49,6 H4,9 Cl 6,6 N 10,5 S6,0% ,
gef.:C49,8 H 6,1 Cl 6,1 N 10,3 S 6,5%
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,9 (5H), 4,45 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 6,4 (2H), 6,75 (3H), 7,3 (2H),7,9 (2H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 31:
D-a-iS-y-Trichlorbutyryl-S-methylureidoJ-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5Gew.-Teilen Ampicillin und 13,4Gew.-Teilen Ν-γ-Trichlorbutyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 77%, /3-Lactamgehalt 66,5%.
ber.: C 43,9 H 4,0 Cl 17,7 N 9,3 S 5,3%
gef.: C 44,5 H 5,6 Cl 15,4 N 8,2 S 5,3%
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 6,7 (4H), 6,9 (3H) und 8,45ppm (6H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 32:
D-a-(3-Benzoyl-3-a MyI ureido)-benzyl penicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5Gew.-Teilen Ampicillin und 11,2 Gew.-Teilen N-Benzoyl-N-allylcarbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 75%, /3-Lactamgehalt 90%.
ber.: C 56,0 H 4,8 N 10,0 S 5,7%
gef.: C 56,1 H 5,6 N 9,7 S 5,8%
NMR-Signale bei τ = 2,5 (5H), 2,6 (5H), 4,3-5,0 (6H), 5,65 (2H), 5,8 (1 H), 8,5 (6H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 6,25E/ml
Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 12,25E/ml
Wirksamkeit gegen Klebsieila 63: 25E/ml
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 33:
D-o^(3-[2-Furoyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 35 Gew.-Teilen Ampicillin und 15Gew.-Teilen N-2-Fluroyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 83%, /3-Lactamgehalt 85%.
ber.: C 52,7 H 4,4 N 10,7 S 6,1%
gef.: C 52,8 H 5,4 N 9,8 S 6,1%
NMR-Signale bei τ = 2,3 (1 H), 2,3-2,9 (6H), 3,4 (1 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2H), 5,7 (1 H), 6,6 (3H) und 8,5ppm (6H).
Beispiel 34:
A) N-2-Fluoryl-N-n-propyl-carbaminsäurechlorid
Diese Substanz kann nach den Angaben der Literatur, besonders aber nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Die Lösung von 7,6Gew.-Teilen 2-Furancarbonsäure-N-n-propylamid in einem 2:1-Gemisch aus Äther und Tetrahydrofuran (150 Vol.-Teile), das kurz vorher von LIAIH4 abdestilliert worden war, wurde mittrocknem Stickstoff gesättigt und auf -30°C gekühlt. Dazu tropfte man 28,3VoI.-Teile einer 1,765-m-Lösung von CH3Li in Äther unter Feuchtigkeitsausschluß und Stickstoffatmosphäre innerhalb 30Min. zu, während heftig gerührt wurde. Man rührte noch 15Min. bei —30°C nach. Die entstandene Suspension wurde aus einem gekühlten Tropftrichter, so daß sie sich nicht über -100C erwärmte, im Verlauf von 1 Std. zur -100C kalten Mischung aus 50Vol.-Teilen Phosgen und 50 Vol.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Man ließ nach 15Min. auf Raumtemperatur kommen, rührte noch 30Min. nach und zog dann das überschüssige Phosgen und die Lösungsmittel im Vakuum ab. Durch Aufschlämmen im Benzol konnte das LiCI, das zum größten Teil ungelöst blieb, weitgehend abgetrennt werden. Der nach Abdestillieren des Benzols verbleibende Rückstand konnte unmittelbar zur Darstellung des Penicillins eingesetzt werden. Er konnte aber auch bei 105 bis 1120C und 0,7 Torr destilliert werden, Ausbeute 64%. Das Produkt enthielt neben dem gewünschten N-Fluroyl-N-propyl-carbaminsäurechlorid noch eine weitere Komponente, die sich aber bei der nachfolgenden Darstellung des Penicillins nicht als störend erwies.
B) D-a-(3-[2-Furoyl]-3-n-propylureido)-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 10,5Gew.-Teilen Ampicillin und 6,5Gew.-Teilen des destillierten N-2-Furoyl-N-n-propylcarbaminsäurechlorids hergestellt. Ausbeute 30%, /3-Lactamgehalt 90%.
NMR-Signale beiT = 2,35(1 H),2,6(5H),2,8(1H),3,4(1H),4,4(1 H), 4,5(2H),5,8(1H),6,2(2H),8,1-8,9(1H),8,5(6H)und9,1 ppm
Beispiel 35:
A) N-2-Furoyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid
Diese Substanz wurde in der bei Beispiel 34 A beschriebenen Weise aus 7,0 Gew.-Teilen 7-Furancarbonsäure-N-äthylamid, CH3Li und Phosgen hergestellt. Kp1/5 = 90 bis 950C, Ausbeute 80% (Rohprodukt).
Die Substanz enthält eine zweite Komponente, die sich aber bei der Darstellung des Penicillins nicht als störend erwies.
B) D-a-(3-[2-Furoyl]-3-äthylureido)-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 12 Gew.-Teilen Ampicillin und 7 Gew.-Teilen N-2-Furoyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute: 29%,/3-Lactamgehalt 89%.
ber.: C 52,8 H 4,6 N 10,7%
gef.: C 52,6 H 6,2 N 9,7%
NMR-Signale bei τ = 2,3 (1 H), 2,6 (5H), 2,75 (1 H), 3,4 (1 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,05 (2H), 8,45 (6H) und 8,7ppm (3H).
Beispiel 36:
D-a-p-Dimethylaminocarbonyl-S-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5Gew.-Teilen Ampicillin und 7,8Gew.-Teilen N-Dimethylaminocarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 74%, /3-Lactamgehalt 82%.
ber.: C49,6 H 5,4 N 13,8 S 6,3% gef.: C49,9 H 6,4 N 13,1 S 6,02% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,5 (3H), 5,8 (1 H), 6,95 (3H), 7,05 (6H) und 8,45ppm (6H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 37:
Ersetzt man das im Beispiel 36 verwendete N-Dimethylaminocarbonyl-N-rnethyl-carbaminsäurechlorid durch S-Dimethylaminocarbonyl-S-äthyl-carbaminsäurechlorid,
S-Dimethylaminocarbonyl-S-propyl-carbaminsäurechlorid, «
S-Dimethylaminocarbonyl-S-i-propyl-carbaminsäurechlorid, S-Dimethylaminocarbonyl-S-n-butyl-carbaminsäurechlorid, S-Dimethylaminocarbonyl-S-allyl-carbaminsäurechlorid, S-Dimethylaminocarbonyl-S-cyclohexyl-carbaminsäurechlorid, S-Dimethylaminocarbonyl-S-phenyl-carbaminsäurechlorid, N-li-PyrrolidylcarbonyO-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-fi-PyrrolidylcarbonyD-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Diäthylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Äthylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Methylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Phenylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(4-Morpholinylcarbonyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-fi-PyrrolidylcarbonylJ-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-fi-PiperidylcarbonyD-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-Diäthylaminocarbonyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-Äthylaminocarbonyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-Methylaminocarbonyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-Phenylaminocarbonyl-N-äthyl-carbarninsäurechlorid, N-(4-Morpholinylcarbonyl)-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-fi-Pyrrolidylcarbonyll-N-n-propyl-carbaminsäurechlorid, N-fi-PiperidylcarbonylJ-N-i-propyl-carbaminsäurechlorid, N-Diäthylaminocarbonyl-N-n-butyl-carbaminsäurechlorid, N-Dimethylaminocarbonyl-N-cyclohexyl-carbaminsäurechlorid, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:
D-la-S-Dimethylaminocarbonyl-S-äthylureidoJ-benzylpenicillin, D-a-O-Dimethylaminocarbonyl-S-propylureidol-benzylpenicillin, D-a-fS-Dimethylaminocarbonyl-S-i-propylureidoi-benzylpenicillin, D-a-fS-Dimethylaminocarbonyl-S-n-butylureidol-benzylpenicillin, D-a-iS-Dimethylaminocärbonyl-S-allylureidoJ-benzylpenicillin, D-a-fS-Dimethylaminocarbonyl-S-cyclohexylureidoJ-benzylpenicillin, D-a-lS-Dimethylaminocarbonyl-S-phenylureido-benzyl penicillin, D-a-O-II-Pyrrolidyll-carbonyl-S-methyl u reido)-benzyl penicillin, D-afS-li-Piperidyll-carbonyl-S-methylureidoJ-benzylpenicillin, D-a-O-Diäthylaminocarbonyl-S-methylureidoJ-benzyl penicillin, D-a-O-Äthylaminocarbonyl-S-methylureidol-benzylpenicillin, D-a-(3-Methyla mi nocarbonyl-3-methyl u reido)-benzy I penicillin, D-a-O-Phenylaminocarbonyl-S-methylureidoi-benzylpenicillin, D-a-(3-[4-Morpholinyl]-carbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-a-O-II-Pyrrolidyll-carbonyl-S-äthylureidol-benzylpenicillin, D-a-O-II-Piperidyll-carbonyl-S-äthylureidol-benzylpenicillin, D-a-O-Diäthylaminocarbonyl-S-äthylureidot-benzylpenicillin, D-a-O-Äthylaminocarbonyl-S-äthylureidol-benzylpenicillin, D-a-O-Methylaminocarbonyl-S-äthylureidol-benzylpenicillin, D-a-O-Phenylaminocarbonyl-S-äthylureidol-benzylpenicillin, D-a-fS-^-Morpholinyll-carbonyl-S-äthylureidol-benzylpenicillin, D-a-fS-fi-Pyrrolidyll-carbonyl-S-n-propylureidol-benzylpenicillin, D-a-O-li-Piperidyll-carbonyl-S-i-propylureidol-benzylpenicillin, D-a-O-Diäthylaminocarbonyl-S-n-butylureidoJ-benzylpenicillin bzw. D-a-O-Dimethylaminocarbonyl-S-cyclohexylureidol-benzylpenicillin.
Beispiel 38:
D-a-O-Methoxycarbonyl-S-methylureidol-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 24,5Gew.-Teilen Ampicillin und 10,2Gew.-Teilen N-Methoxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 84%, /3-Lactamgehalt 84%.
ber.: C 47,6 H 5,0 N 11,1 S 6,4% gef.: C48,4 H 5,5 N 10,6 S 5,8% NMR-Signale bei τ = 2,3-2,9 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,2 (3H), 6,8 (3H) und 8,45 ppm (6H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 6,25E/ml
Wirksamkeit gegen Pseudomonasaerug. Bonn: 25E/ml '
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 39: -
D-a-O-i-Propoxycarbonyl-S-methylureidoJ-benzylpenicillin-Natrium In der bei Beispiel 25 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 24,4Gew.-Teilen Penicillin und 12,2 Gew.-Teilen N-i-Propoxycarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 72%, /3-Lactamgehalt 88%.
ber.: C 51,3 H 5,3 N 10,9 S6,2% gef.: C 51,6 H 5,5 N10,6 S 6,1% NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 6,25E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 40:
D-a-3-(n-Butoxycarbonyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium In der bei Beispiel 25 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 24,5 Gew.-Teilen Ampicillun und 13,6 Gew.-Teilen N-n-Butoxycarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute: 63%, /3-Lactamgehalt 78%.
ber.: C 52,2 H 5,5 N 10,6 S 6,0% gef.: C 52,2 H 5,5 N 10,7 S 6,0% NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,45 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (3H), 6,85 (3H) und 8,1-9,3ppm (13H).
Wirksamkeit gegen E. coji 14: 3,12E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 12,5E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonasaerug. Bonn: 12,5E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 41:
A) N-Benzoyl-N-phenyl-carbaminsäurechlorid
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 34A beschriebenen Weise aus 19,7 Gew.-Teilen Benzoylanilid durch Umsetzung mit CH3Li und Phosgen erhalten. Statt zu destillieren wurde aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 90%, Fp. 64 bis 66°C.
B) D-a-(3-Benzoyl-3-phenylureido)-benzylpenicillin-Natrium
Wie im Beispiel 23 beschrieben, wurde aus 11,5Gew.-Teilen Ampicillin in Dichlormethan dasTriäthylaminsalz hergestellt. Statt des wasserfreien Natriumsulfats verwendete man 4Gew.-Teile gepulvertes Molekularsieb Zeolith VS 10-2, das man von vornherein zugab. Reaktion mit 7,8Gew.-Teilen N-Benzoyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid, wie in Beispiel 23 beschrieben, wobei allerdings nochmals 2,0 Gew.-Teile Triäthylamin der Reaktionslösung zugegeben wurden, ergab dieses Penicillin.
Ausbeute 72%, /3-Lactamgehalt 88%.
ber.: C 57,9 H 4,8 N 9,0 S 5,4% gef.: C 57,7 H 5,4 N 9,0 S 6,3% NMR-Signale bei τ = 2,4-2,9 (15H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 8,4 und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B.
Beispiel 42:
D-a-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin Dieses Penicillin wurde in der in den Beispielen 23 und 41 B beschriebenen Weise aus 7,0Gew.-Teilen Ampicillin und 5,5Gew.-Teilen N-fS-Nitro^-methoxy-benzoyll-N-methylcarbaminsäurechlorid dargestellt. Ausbeute 77%, /3-Lactamgehalt 89%. ber.: C 48,5 H 4,7 N 10,9 S 5,0% gef.: C48,4 H 5,4 N 10,8 S 5,4% Die Substanz stimmt nach IR- und NMR-Spektrum mit der des Beispiels 25 überein.
Beispiel 43:
A) i-Chlorcarbonyl-hexahydroazepin-2-on
Die Substanz wurde in der im Beispiel 34A beschriebenen Weise aus 6,8 Gew.-Teilen ε-Caprolactam und CH3Li und Phosgen dargestellt. Kp.0,2 = 80 bis 850C, Ausbeute 37%, rein.
B) D-a-(Hexahydroazepin-2-on-1-yl-carbonyl-amino)-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der in den Beispiel 23 und 41 B beschriebenen Weise aus 8,1 Gew.-Teilen Ampicillin und 4Gew.-Teilen i-Chlorcarbonylhexahydroazepin-2-on hergestellt. Ausbeute 40%, /3-Lactamgehalt 90%. NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,3^1,6 (3H), 5,8 (1 H), 6,2-6,6 (2H), 7,5-8,0 (2H) und 8,0-8,9ppm (12H).
Beispiel 44:
D-a-(Pyrrolid-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium Diese Substanz wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 35Gew.-Teilen Penicillin und 15Gew.-Teilen 1-Chlorcarbonylpyrroliden hergestellt.
Ausbeute 83%, /3-Lactamgehalt 70%.
NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,4 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 6,25 (2H), 7,4 (2H), 8,0 (2H) und 8,5ppm (6H).
Beispiel 45:
D-a-(3-Formyl-3-methylureido)-benzyl penicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der in den Beispielen 23 und 41 B beschriebenen Weise aus 35Gew.-Teilen Ampicillin und 12,2Gew.-Teilen N-Formyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 25%, /3-Lactamgehalt 83%.
Beispiel 46:
Ersetzt man das im Beispiel 45 verwendete N-Formyl-N-methylcarbaminsäurechlorid durch N-Formyl-N-äthylcarbaminsäurechlqrid, N-Formyl-N-propylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-i-propylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-n-butylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-allylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-benzylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-cyclopropylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-cyclobutylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-cyclopentylcarbaminsäurechlorid bzw. N-Formyl-cyclohexylcarbaminsäurechlorid, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:
D-a-(3-Formyl-3-äthylureido)-benzyl penicillin-Natrium, D-a-P-Formyl-S-propylureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-p-Formyl-S-i-propylureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-fS-Formyl-S-n-butylureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-O-Forrhyl-S-allylureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-O-Formyl-S-benzylureidoJ-benzylpenicillin-Natrium, D-a-O-Formyl-S-phenylureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-fS-Formyl-S-cyclopropylureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-oHS-Formyl-S-cyclobutylureidol-benzylpenicillin-Natrium, D-a-lS-Formyl-S-cyclopentylureidol-benzylpenicillin-Natrium und D-a-fS-Formyl-S-cyclohexylureidol-benzyl penicillin-Natrium.
Beispiel 47:
A) N-2-Furoyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid
Die Substanz wurde in der im Beispiel 43 A beschriebenen Weise aus 9,4Gew.-Teilen 2-Furoylanilid durch Umsetzung mit CH3Li und Phosgen dargestellt. Rohausbeute 95%. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung zum Penicillin des Beispiels 46 B umgesetzt.
B) D-a-(3-[2-Furoyl]-3-phenylureido)-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 16,2Gew.-Teilen Ampicillin und 11,5Gew.-Teilen N-2-Furoyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 50%, /3-Lactamgehalt 91 %. NMR-Signale bei τ = 2,4 (1 H), 2,5 (11 H), 3,7 (1 H), 4,3^,7 (3H), 5,8 (1 H) und 8,45ppm (6H).
Beispiel 48:
Setzt man statt des im Beispiel 47 verwendeten N-2-Furoyl-N-phenylcarbaminsäurechlorids je 0,03mol N-(2,5-Dimethyl-fur-3-oyl)-N-methylcarbaminsäurechlond, N-(5-Brom-fur-3-oyl)-N-methylcarbaminsäurechlorid, N-(5-Methoxymethylfur-2-oyl)-N-methylcarbaminsäurechlorid bzw. N-O^-Dimethylisothiazol-S-yl-carbonylJ-N-methylcarbaminsäurechlorid mit Ampicillin um, so erhält man die Natriumsalze der folgenden Penicilline:
D-a-(3-[2,5-Dimethyl-furoyl-(3)]-3-methylureido-benzylpenicillin, D-a-(3-[5-Brom-furoyl-(3)]-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-a-(3-[5-Methoxymethyl-furoyl-(2)]-3-methylureidobenzylpenicillin bzw. D-a-iS-IS^-Dimethylisothiazol-S-yl-carbonyll-S-methylureidoJ-benzylpenicillin.
Beispiel 49:
D-a-IS-o-Chlorbenzoyl-S-methylureidol-benzylpenicillin-Natrium Zur Lösung des Triäthylaminsalzes von 28Gew.-Teilen Ampicillin in 300VoI.-Teilen Dichlormethan fügte man bei —10cC 16,2Gew.-Teile N-o-Chlorbenzoyl-N-methylcarbarninsäurechlorid und 5Gew.-TeileTriäthylamin zu, rührte unter Feuchtigkeitsausschluß 30 Min. bei dieser Temperatur, anschließend 2Std. bei O0C nach, goß dann in Eiswasser ein und stellte den pH-Wert auf 6,5 ein. Anschließend wurde die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit Äther/Essigester-Gemisch überschichtet und unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH-Wert 1,5 bis 2,0 eingestellt. Nachdem die organische Phase abgetrennt und das Wasser nochmals mit Äther/Essigester-Gemisch extrahiert worden war, trocknete man die vereinigten organischen Lösungen über MgSO4, filtrierte und versetzte das Filtrat mit etwa 70 ml einer 1-m-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoatin methanolhaltigem Äther. Man dampfte fast zurTrockne im Vakuum ein, löste in Methanol und fällte das Produkt durch Zusatz von Äther als nichtkristalline weiße Festsubstanz aus. Ausbeute 26%, /3-Lactamgehalt 81 %. ber.: C 51,3 H 4,5 Cl 6,1 N 9,6% gef.: C 51,4 H 5,9 C 5,6 N 9,0% NMR-Signale bei = 2,3-2,8 (9H), 4,3 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,95 (3H) und 8,5ppm (6H). Wirksamkeit im Tierversuch: A und B. Wirksamkeit im Tierversuch gegen Pseudomonas aerug. Walter: besser als Carbenicillin.
Beispiel 50:
D^e-O-tS-Nitro^-methoxy-benzoyll-S-athylureidolbenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde, wie im Beispiel 49 beschrieben, aus 14,08 Gew.-Teilen Ampicillin und 12,2Gew.-Teilen N-(3-Nitro-4-methoxy-benzoyö-N-äthyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 24%, /3-Lactamgehalt 86%.
ber.: C 49,2 H 4,9 N 10,6 S 4,9% '
gef.: C49,2 H 5,3 N 10,1 S 5,5% NMR-Signale bei τ = 2,0 (1 H), 2,3 (1 H), 2,4-2,9 (6H), 4,5 (3H), 5,9 (1 H), 6,1 (3H), 6,2 (2H), 8,2-9,0 ppm (9H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 51:
D-a-{3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl]-3-n-propyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 49 beschriebenen Weise aus 21 Gew.-Teilen Ampicillin und 18 Gew.-Teilen N-(3-Nitro-4-methoxy-benzoyll-N-n-propyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 16%, /3-Lactamgehalt 90%.
NMR-Signale bei τ = 2,0 (1 H), 2,3 (1 H), 2,5-3,0 (6H), 4,45 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 6,05 (3H), 6,1-6,6 (2H) und 8,45-9,1 ppm (TtM).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 52:
D-a-O-Methylaminocarbonyl-S-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 49 beschriebenen Weise aus 30Gew.-Teilen Ampicillin und 10,5Gew.-Teilen N-Methylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 92%, /3-Lactamgehalt 93%.
ber.: C 48,6 H 5,1 N 14,1 S 6,5% gef.: C 49,0 H 6,3 N 12,6 S 6,9% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,45 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,8 (3H), 7,2 (3H) und 8,4ppm (6H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B.
Beispiel 53:
D-a-(3-[2,5-Dichlorbenzoyl]-3-methyl-ureido)-benzylpenicil Mn-N atrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 49 beschriebenen Weise aus 28Gew.-Teilen Ampicillin und 18,7Gew.-Teilen N-(2,5-DichlorbenzoylJ-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 32%, /3-Lactamgehalt 85%.
ber.: C47,6 H 4,2 Cl 11,1 N 8,8% gef.: C 48,0 H 6,0 Cl 9,7 N 8,6% NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (8H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,9 (3H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H).
Beispiel 54:
Q-a-iS-p-Chlorbenzoyl-S-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Bereich 49 beschriebenen Weise aus 28Gew.-Teilen Ampicillin und 16Gew.-Teilen N-p-Chlorbenzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid dargestellt. Ausbeute 16%, /3-Lactamgehalt 82%.
ber.: C 51,3 H 4,5 Cl 6,1 N 9,5 S 5,5%
gef.: C 51,9 H 5,6 Cl 5,4 N 9,1 S 5,5% NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (9H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,95 (3H), 8,4 (3H) und 8,4ppm (3H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B.
Beispiel 55:
D-e-(3-Propionyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium Zur Lösung von 18 Gew.-Teilen Ampicillin in 180Vol.-Teilen 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran (pH-Wert 8,2 mit Triäthylamin eingestellt) tropfte man bei 0°C6,0Gew.-Teile N-Propionyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid in 25VoI.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran, wobei man den pH-Wert auf 7 bis 8 durch Triäthylaminzugabe hielt. Anschließend rührte man noch so lange bei QX nach, bis zur pH-Wert-Einhaltung bei 7 kein Triäthylamin mehr zugegeben zu werden brauchte (etwa 15 Min.). Man fügte nun Wasser zu, zog im Vakuum das Tetrahydrofuran ab, extrahierte einmal mit Äther/Essigester-Gemisch und überschichtete die wäßrige Phase mit frischem Äther/Essigester-Gemisch. Anschließend stellte man durch Zugabe von verdünnter Salzsäure bei Q0C einen pH-Wert von 1,5 bis 2,0 ein, worauf wie in Beispiel 49 aufgearbeitet und das Penicillin als Natriumsalz gefällt wurde.
Ausbeute 85%, /3-Lactamgehalt 91 %.
ber.: C 51,1 H 5,3 N 11,3 S 6,5% gef.: C 51,2 H 6,4 N 11,1 S 7,5% NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,8 (1 H), 7,4 (2H), 8,4 (3H), 8,5 (3H) und 8,8ppm (3H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B.
Beispiel 56:
D-a-(3-Acetyl-3-äthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 18Gew.-Teilen Ampicillin und 6Gew.-Teilen N-Acetyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid dargestellt. Ausbeute: 62%, /3-Lactamgehalt 89%.
ber.: C 50,6 H 5,4 N 11,2 S6,5% gef.: C 50,7 H 6,3 N 10,8 S 6,9% NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H)r 6,25 (2H), 7,7 (3H), 8,45 (6H) und 8,8ppm (3H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B.
Beispiel 57:
D-a-ß-Acetyl-S-n-propyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 28 Gew.-Teilen Ampicillin und 10 Gew.-Teilen N-Acetyl-N-n-propyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 67%, /3-Lactamgehalt 89%.
ber.: C 53,0 H 5,4 N 11,2 S 6,4% '
gef.: C 52,5 H 6,6 N 10,5 S 6,4% NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H) 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,3 (2H), 7,65 (3H) 8,2-8,7 (8H) und 9,1 ppm (3H).
Beispiel 58:
D-a-IS-imButyryl-S-methylureidcO-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 28Gew.-Teilen Ampicillin und 10 Gew.-Teilen N-i-Butyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 33%, /3-Lactamgehalt 91 %.
ber.: C 51,1 H 5,6 N 10,8% gef.: C 50,8 H 6,4 N 10,9% NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (5H), 4,45 (1 H), 4,55 (2H), 5,85 (1 H), 6,7 (3H), 7,1 (1 H), 8,5 (6H) und 8,9ppm (6H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B.
Beispiel 59:
D-a-fS-i-Butyryl-S-methylureidol-benzylpenicillin-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 19,7Gew.-Teilen Ampicillin und lOGew.-Teilen N-m-Chlorbenzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 62%, /3-Lactamgehalt 86%.
ber.: C 51,5 H 4,4 Cl 6,1 N 9,6 S 5,6% gef.: C 52,1 H 6,0 Cl 5,6 N 9,4 S 5,5% NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (9H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,85, (3H) und 8,45ppm (6H).
Beispiel 60:
a-iS-Acetyl-S-methylureidoM-methylbenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 angegebenen Weise aus 2,1 Gew.-Teilen a-Amino-4-methyl-benzylpenicillin und 1,2Gew.-Teilen N-Acetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 45%,/3-Lactamgehalt (IR-spektroskopisch bestimmt) 75%.
NMR-Signale bei τ = 2,65 (2H), 2,8 (2H), 4,4-4,6 (3H), 5,8 (1 H), 6,75 (3H), 7,7 (6H) und 8,25 bis 8,55ppm (6H).
Beispiel 61:
R^-a-fS-Dimethylaminocarbonyl-S-methyl-ureidoM-methylbenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde wie im Beispiel 25 beschrieben aus 1,8 Gew.-Teilen R,S-a-Amino-4-methyl-benzylpenicillin und 1,6Gew.-Teilen N-Dimethylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 39%, /3-Lactamgehalt (IR-spektroskopisch bestimmt) 65%. NMR-Signale bei τ = 2,5-2,9 (4H), 4,4-4,7 (3H), 5,8 (1 H), 6,9 (3H), 7,05 (6H), 7,7 und (3H) und 8,4ppm (6H).
Beispiel 62:
RjS-a-p-Dimethylaminocarbonyl-S-methyl-ureidoM-chlorbenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde wie im Beispiel 55 beschrieben aus 2,7 Gew.-Teilen R,S-a-Amino-4-chlor-benzylpenicillin und 2,0 Gew.-Teilen N-Dimethylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 43%, /3-Lactamgehalt (IR-spektrokopisch bestimmt) 55 bis 60%. NMR-Signale bei τ = 2,6 (4H), 4,5 (3H), 5,7 (1 H), 6,95 (3H), 7,05 (6H) und 8,3 bis 8,5ppm (6H).
Beispiel 63:
R^-a-fS-Acetyl-S-methyl-ureidoM-chlorbenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde wie im Beispiel 55 beschrieben aus 1,8Gew.-Teilen D,L-a-Amino-4-chlor-benzylpenicillin und 1,0Gew.-Teilen N-Acetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 80%, /3-Lactamgehalt (IR-spektroskopisch bestimmt) bis 60%. NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (4H), 4,3-4,6 (3H), 5,8 (1 H), 6,7 (3H), 7,65 (3H) und 8,3-8,5ppm (6H).
Beispiel 64:
D,L-a-(3-Acetyl-3-methyl-ureido)-a-thienyl(2)-methylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde wie im Beispiel 55 beschrieben aus 3,5Gew.-Teilen D,L-a-Aminoa-thienyl(2)-methylpenicillin und 1,7Gew.-Teilen N-Acetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 42%,/3-Lactamgehalt (IR-spektroskopisch bestimmt) 80%.
NMR-Signale bei τ = 2,5-3,2 (3H), 4,1-4,6 (3H), 5,8 (1 H), 6,8 (3H), 7,7 (3H) und 8,3-8,6ppm (6H).
Beispiel 65:
D-a-fS-II-Piperidyll-carbonyl-S-methylureidol-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 geschilderten Weise aus 30Gew.-Teilen Ampicillin und 13,5Gew.-Teilen N-(1-Piperidylcarbonyll-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt 66%),/3-Lactamgehalt 97%.
ber.: C 53,4 H 5,6 N 12,9 S 5,9% gef.: C 53,1 H 6,5 N 12,3 S 6,3% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,5 (3H), 5,8 (1 H), 6,6 (4H), 6,9 (3H) und 8,4ppm (12H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 3,12E/ml Wirksamkeit gegen Klebsieila K10: 50E/ml
Beispiel 66
D-a-Sf-II-Pyrrolidyn-a-carbonyl-S-methylureidoJ-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 geschilderten Weise aus 30Gew.-Teilen Ampicillin und 12,6Gew.-Teilen N-(1-Pyrrolidylcarbonyll-N-rnethylcarbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt) 72%, /3-Lactamgehalt 96%.
ber.: N 13,3 S 6,1% »
gef.: N 13,2 S 6,1% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,5 (3H), 5,8 (1 H), 6,5-6,8 (4H), 6,9 (3H), 8,0-8)3 (4H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Proteine 3400: 50E/ml Wirksamkeit im Tierversuch.A:
Beispiel 67:
D-a-fS-W-Morpholinyll-carbonyl-S-methylureidoJ-benzylpeniciNin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 30Gew.-Teilen Ampicillin und 13,6Gew.-Teilen N-(3-MorpholinylcarbonylJ-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt) 80%, /3-Lactamgehalt 93%.
ber.: N 12,9 S 5,9% gef.: N 11,8 S 5,9% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,5 (3H), 5,9 (1 H), 6,3-6,8 (8H), 6,9 (3H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 50E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A.
Beispiel 68:
D-a-iS-Diäthylaminocarbonyl-S-methylureidol-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 30Gew.-Teilen Ampicillin und 12,7 Gew.-Teilen N-Diäthylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt) 46%, /3-Lactamgehalt 97%.
ber.: N 13,3 S 6,1% gef.: N 12,9 S 6,0% NMR-Signale bei τ = 2,6 (5H), 4,5 (3H), 5,8 (1 H), 6,5-7,0 (7H), 8,4 (6H) und 8,7-9,0ppm (6H).
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 12,5E/ml
Beispiel 69:
D-a-(3-[2-Nitro-4-chlorbenzyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 geschilderten Weise aus 21 Gew.-Teilen Ampicillin und 12,8 Gew.-Teilen N-(2-Nitro-4-chlorbenzyll-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt) 81 %, /3-Lactamgehalt 95%.
ber.: N 11,4 S 5,2% gef.: N 10,6 S 5,1% NMR-Signale bei τ = 1,7 (1 H), 2,1-2,5 (2H), 2,6 (5H), 4,3-4,6 (3H), 5,8 (1 H), 6,9 (3H) und 8,4ppm (6H).
Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 3,12E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn: 12,5E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiela K10: 12,5E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 70:
D-a-(3-[2-Brombenzoyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 30Gew.-Teilen Ampicillin und 18,3 Gew.-Teilen N-(2-Brombenzyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt) 64%, /3-Lactamgehalt 95%.
NMR-Signale bei τ = 2,2-2,7 (9H), 4,3-4,6 (3H), 5,8 (1 H), 7,0 (3H) und 8,4ppm (6H).
Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 1,56E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn: 6,25E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 71:
D-a-(3-[2-Methylbenzoyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 geschilderten Weise aus 30Gew.-Teilen Ampicillin und 14,4Gew.-Teilen N-(2-Methylbenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt) 66%, /3-Lactamgehalt 93%.
NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (9H), 4,3-^,6 (3H), 5,8 (1 H), 7,0 (3H), 7,7 (3H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 3,12E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn: 6,25E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 72:
D-a-IS-Acetyl-S-phenyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 10Gew.-Teilen N-Acetyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid und 19Gew.-Teilen Ampicillin dargestellt. Ausbeute 86%, ß-Lactamgehalt 85%.
ber.: C 53,1 H 5,0 N 9,9 S 5,7% gef.: C 53,6 H 5,5 N 9,8 S 5,7% NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (10H), 4,4 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 8,1 (3H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B
Beispiel 73:
D-a-tS-m-Nitrocinnamoyl-S-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 18,9Gew.-Teilen N-(m-Nitrocinnamoyl)-N-methylcarbaminsäurechlorid und 28Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. Ausbeute 78%,/3-Lactamgehalt 88%.
ber.: C47,9 H 5,4 N 10,2 S4,8% gef.: C 47,5 H 5,0 N 10,4 S 5,4% NMR-Signale bei τ = 1,6 (1 H), 1,7-2,9 (8H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,6 (3H) und 8,5ppm (6H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 74:
D-a-O-^-Nitrophenacetyll-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 16,3Gew.-Teilen N-p-Nitrophenacetyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 28Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. Ausbeute 92%, /3-Lactamgehalt 84%.
ber.: C 51,1 H 4,6 N 11,5 S5,3% gef.: C 51,3 H 5,4 N 11,2 S 5,7% NMR-Signale bei τ = 1,8 (2H), 2,5 (2H), 2,6 (5H), 4,4 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 5,85 (2H), 6,7 (3H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 75:
D-a-li-lmidazolidin^-onyl-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 5,4Gew.-Teilen N-Chlorcarbonyl-imidazolidin-2-on und 12,7Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. Das Produkt fielt nach dem Ansäuern als in Essigester schwerlösliche freie Penicillinsäure an, die abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P2Os getrocknet wurde. Ausbeute 72%, /3-Lactamgehalt 93%.
ber.: C 50,1 H 5,0 N 14,6 S 6,7% gef.: C 50,1 H 5,6 N 13,8 S 6,8% NMR-Signale bei τ = 0,9 (2H), 2,35 (1 H), 2,6 (5H), 4,25 (1 H), 4,55 (2H), 5,7 (1 H), 6,0-7,0 (4H), 8,4 (3H) und 8,55ppm (3H).
Lösungsmittel: DMSO-d6.
Beispiel 76:
D-a-fi-Piperidin^-onyl-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 9 g 1-Chlorcarbonyl-2-chlor-1,4,5,6-tetrahydropyridinund 21 g Ampicillin hergestellt. Ausbeute 85%, /3-Lactamgehalt 89%.
NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,45 (1 H), 4,55 (1 H), 5,8 (1 H), 6,15-6,5 (2H), 7,6-8,0 (2H) und 8,0-8,6ppm (10H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 77:
a-(3-o-Chlorbenzoyl-3-methyl-ureido)-a-thienyl(2)-methylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 1,9 Gew.-Teilen N-o-Chlorbenzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 1,5Gew.-Teilen a-Amino-a-thienyl(2)-methylpenicillin hergestellt. Ausbeute 35%, /3-Lactamgehalt 55 bis 60% (auf Grund des IR-Spektrums abgeschätzt).
NMR-Signale bei τ = 2,4-3,1 (7H), 4,3-4,5 (3H), 5,8 (1 H), 6,9 (3H) und 8,2-8,6ppm (6H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B.
Beispiel 78:
D-a-P-Methyl-i^-diazocyclohexan^-on-i-yl-carbonylaminoJ-benzyl penicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 12,4Gew.-Teilen 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-methyl-1,3-diazacyclohexan und 17,5Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. Ausbeute 46%, /3-Lactamgehalt 90%.
ber.: C 50,1 H 5,3 N 13,3 S 6,1% gef.: C 50,4 H 6,2 N 13,1 S 6,4% NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,3-4,6 (3H), 5,8 (1 H), 6,25 (2H), 6,4-6,8 (2H), 7,0 (3H), 8,0 (2H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H).
Beispiel 79:
D-a-O-Fluorbenzoyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 9,05 Gew.-Teilen N-o-Fluorbenzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 17,5Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. Ausbeute 88%, /3-Lactamgehalt 92%.
ber.: C 54,6 H 4,4 N 10,2 S 5,8% gef.: C 54,2 H 5,6 N 10,1 S 5,8% NMR-Signale bei τ = 2,4-2,9 (9H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H),.5,8 (1 H), 6,8 (3H) und 8,5ppm (6H).
Beispiel 80:
D-a-O-o-Chlorbenzoyl-S-äthyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 10,7Gew.-Teilen N-o-Chlorbenzoyl-N-äthylcarbaminsäurechlorid und 17,5Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. Ausbeute 90%, jS-Lactamgehalt 93%.
ber.: C 52,5 H 4,6 Cl 6,0 N 9,4 S 5,4% gef.: C 52,3 H 5,4 Cl 5,6 N 9,2 S 5,4% NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (9H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,4 (2H), 8,4 (3H), 8,5 (3H) und 9,0ppm (3H).
Beispiel 81:
D-a-O-o-Chlorbenzoyl-S-n-propyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 11,0Gew.-Teilen N-o-Chlorbenzoyl-N-n-propylcarbaminsäurechlorid und 17,5Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. Ausbeute 82%, /3-Lactamgehalt 92%.
ber.: C 53,3 Cl 5,8 N 9,2 H 4,8 S 5,3% '
gef.: C 53,7 Cl 5,4 N 9,2 H 6,2 S 5,6%
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (9H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,3-6,7 (2H), 8,2-8,7 (2H), 8,4 (3H), 8,5 (3H) und 9,3ppm (3H).
Beispiel 82:
D-a-O-o-Nitrobenzoyl-S-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 12,1 Gew.-Teilen N-o-Nitrobenzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 21 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. Ausbeute 94%, /3-Lactamgehalt 92%.
ber.: C 51,1 H 4,3 N 11,9 S 5,5%
gef.: C 50,9 H 5,3 N 11,1 S 5,6%
NMR-Signale bei τ = 1,75 (1 H), 2,05-2,8 (8H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,95 (3H), 8,4 (3H) und 8,5 (3H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B.
Beispiel 83:
D-a-O-o^'-Dichlorbenzoyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 13,3 Gew.-Teilen Ν-ο,ο'-Dichlorbenzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 21 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. Ausbeute 91 %, /3-Lactamgehalt 91 %.
ber.: C 48,6 H 4,0 Cl 11,5 N 9,1 S 5,2%
gef.: C 48,9 H 4,5 Cl 11,1. N 8,9 S5,3%
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (8H), 4,3 (1 H), 4,5 (2H), 5,75 (1 H), 6,9 (3H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B. · .
Beispiel 84:
D-a-(3-[2,4-Dichlorbenzoyl]-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 13,3Gew.-Teilen N-(2,4-Dichlorbenzoyl)-N-methylcarbaminsäurechlorid und 21 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. Ausbeute 84%, /3-Lactamgehalt 92%.
ber.: C48,6 H 4,0 Cl 11,5 N 9,1 S 5,2%
gef.: C 48,7 H 4,6 CM0,9 N 9,0 S 5,8%
NMR-Signale bei τ = 2,4 (1 H), 2,4-2,8 (7H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,9 (3H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H).
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
Beispiel 85:
D-a-(3-Propionyl-3-phenyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 55 beschriebenen Weise aus 15,5 Gew.-Teilen N-Propionyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid und 27,5Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. Ausbeute 78%, /3-Lactamgehalt 87%.
ber.: C 55,3 H 5,1 N 9,9 S 5,7%
gef.: C 55,1 H 5,1 N 9,8 S 6,0%
NMR-Signale bei τ = 2,2-3,0 (10H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,75 (1 H), 7,9 (2H), 8,4 (3H), 8,5 (3H) und 9,0ppm (3H).
Wirksamkeit im Tierversuch: B.
Beispiel 86:
A) D-a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium
14Gew.-Teile D-a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) wurden in 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran (130 Vol.-Teile) suspendiert und tropfenweise unter Rühren bei 200C mit soviel Triätzylamin versetzt (etwa 6,5VoI.-Teile), daß eben eine klare Lösung entstand und der pH-Wert sich zwischen 7,5 und 8,2 befand (Glaselektrode). Man kühlte nun auf O0C und tropfte die Lösung von 5,4Gew.-Teilen N-Chlorcarbonylimidazolidin-2-on in 25VoI.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und heftigem Rühren innerhalb von 30 min zu, wobei durch gleichzeitig erfolgende Zugabe von Triethylamin der pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wurde. Man rührte 30 min bei O0C und anschließend solange bei Raumtemperatur nach, bis keine Zugabe von Triäthylamin zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 7,5 mehr erforderlich war. Nun wurden 130 Vol.-Teile Wasser zugefügt und das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur weitgehend entfernt. Die verbleibende wäßrige Lösung schüttelte man einmal mit Äther aus, überschichtete mit 300VoI.-Teilen Essigester, kühlte auf 0°C und versetzte unter Rühren und Eiskühlung mit soviel verdünnter Salzsäure, daß ein pH-Wert von 1,5 bis 2,0 eingestellt wurde. Man trennte die organische Phase ab, extrahierte die wäßrige Suspension nochmals mit etwa 300 Vol.-Teilen Essigester und vereinigte die organischen Extrakte. Das in Essigester recht schwer lösliche Penicillin, das in der wäßrigen Phase suspendiert war, wurde abgesaugt, sorgfältig mit Eiswasser säurefrei gewaschen und im Vakuum bei etwa 1 Torr über P2O5 getrocknet. Die Substanz ist kristallin; im Mikroskop sichtbar lange Nadeln. Ausbeute 71 %, /3-Lactamgehalt 93%.
ber.: C 50,1 H 5,0 N 14,6 S 6,7%
gef.: C 50,1 H 5,6 N 13,8 S 6,8%
NMR-Signale bei τ = 0,9 (2H), 2,35 (1 H), 2,6 (5H), 4,25 (1 H), 4,55 (2H), 5,7 (1 H), 6,0-7,0 (4H), 8,4 (3H) und 8,55ppm (3H).
(Dimethylsulfoxid-d6 als Lösungsmittel.)
IR-Banden bei 3380, 3230,1 784,1 728,1 687,1 639,1 520,1 375,1 219 und 735cm"1.
Das Produkt enthält nach Auftrennung im Papierchromatogramm und nachfolgender Entwicklung mit B. subtilis nur eine antibiotisch wirksame Komponente. Aus dem Essigesterextrakt ließen sich nach Zugabe von etwa 2Vol.-Teilen einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther noch 0,45Gew.-Teile (2,6% derTheorie) des Penicillins in Form seines Natriumsalzes isolieren. Die freie Säule des Penicillins läßt sich leicht durch herkömmliche Verfahren in die chemotherapeutisch verwendbaren Salze umwandeln (siehe Beispiel 7).
•Β) 1-Chlorcarbonyl-imida2olidon(2)
Zur heftig gerührten Lösung von 3,5Gew.-Teilen Imidazolidone) (hergestellt nach Fischerund Koch, Ann. 232, S. 244 [1886] in 50VoI.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran tropfte man 4Gew.-Teile Phosgen in 10VoI.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran im Verlauf von 15 min zu.
Anschließend wurde bei 1O0C 3 Std. gerührt und danach durch das Reaktionsgemisch ein Strom von trockner Luft geleitet, um die entstandene Salzsäure und Reste Phosgen auszublasen. Nun wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand über konzentrierter Schwefelsäure und bei etwa 12 Torr getrocknet. Ausbeute 93%, Fp. 15O0C nach Umkristallisation aus Aceton-Pentan. ber.: C 32,3 H 3,4 N 18,8 Cl 23,9% gef.: C 32,3 H 4,5 N 18,7 Cl 23,9%
NMR-SignalebeiT = 5,7-6,1 (2H) und 6,3-6,7 (2H), (Aceton-d6als Lösungsmittel) symmetrisches A2B2-System. IR-Banden bei 3230,1790,1700,1 270 und 1150cm"1.
Beispiel 87:
Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 das dort verwendete D-a-Aminobenzylpenicillin durch jeweils 0,04 mol a-Amino-p-methylbenzylpenicillin,
a-Amino-p-chlorbenzylpenicillin,
a-Amino-p-methylthiobenzyl penicillin,
a-Amino-a-(2)thienyl-methylpenicillin bzw. a-Amino-a-(3)thienyl-methylpenicillin
so erhält man die folgenden Penicilline:
a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-p-methylbenzylpenicillin, a-flmidazolidin^-on-i-yl-carbonylaminoj-p-chlorbenzylpenicillin, a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-p-methylthiobenzylpenicillin, a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-a-(2)thienylmethylpenicillin bzw. a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-a-(3)thienylmethylpenicillin.
Beispiel 88:
Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 das dort verwendete 1-Chlorcarbonyl-imidazolidon durch jeweils 0,035 mol 1-Chlorcarbonyl-1,3-diazacyclohexan-2-on, 1-Chlorcarbonyl-1,3-diazacycloheptan-2-on, 1-Chlorcarbonyl-5-methylimidazolidon(2),
1-Chlorcarbonyl-4-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-5,5-dimethyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-4,4-dimethyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-4,5-cis-dimethyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-4,5-trans-dimethylimidazolidon, 1-Chlorcarbonyl-benzimidazolon,
i-Chlorcarbonyl-6-methyl-benzimidazolodon, i-Chlorcarbonyl-5-methyl-benzimidazolon, i-Chlorcarbonyl-4-methyl-benzimidazolon, i-Chlorcarbonyl-7-methyl-benzimidazolon, i-Chlorcarbonyl-5-nitrobenzimidazolon,
i-Chlorcarbonyl-e-nitro-benzimidazolon,
1-Chlorcarbonyl-hexahydrobenzimidazolon(2), i-Chlorcarbonyl-6-aza-benzimidazolon,
i-Chlorcarbonyl-5-aza-benzimidazolon,
i-Chlorcarbonyl-ö-carbäthoxy-benzimidazolon, i-Chlorcarbonyl-e-carbäthoxy-benzimidazolon bzw. 2-Chlorcarbonyl-2,4-diazabicyclo[3,3,2]-nonan-3-onso erhält man die folgenden Penicilline:
D-a-(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(1,3-Diazacycloheptan-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(5-Methylimidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzyl penicillin, D-a-(4-Methylimidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzy I penicillin, D-a-(5,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(4,4-Dimethylimidazolidin-2-oh-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(4,5-cis-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(4,5-trans-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-fBenzimidazolin^-on-i-yl-carbonylaminot-benzylpenicillin, D-a-(6-Methylbenzimidazolin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(5-Methylbenzimidazolin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(4-Methylbenzimidazolin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(7-Methylbenzimidazolin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(5-Nitrobenzimidazolin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(6-Nitrobenzimidazolin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(Hexahydrobenzimidazolin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(6-Azabenzimidazolin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(5-Azabenzimidazolin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin,
D-a-fö-Azabenzimidazolin^-on-i-yl-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-IS-Carbathoxybenzimidazolin^-on-i-yl-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-(6-Carbäthoxybenzimidazolin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin bzw. D-a-(2,4-Diazobicyclo[3,2,2]nonan-3-on-2-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin.
Beispiel 89:
A) D-a-dmidazolidin^-thion-i-yl-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium
8,5Gew.-Teile i-Chlorcarbonyl-imidazoHdin-2-thion wurden bei O0C und pH-Wert 7,5 bis 8,0 (Glaselektrode) unter Rühren mit 17,5Gew.-Teilen D-a-Aminobenzylpenicillin in 170VoI.-Teilen 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran umgesetzt. Zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes wurde Triäthylamin nach und nach zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur solange nachgerührt, bis keine Triäthylaminzugabe mehr erforderlich war, um den pH-Wert bei 7„5 zu halten. Anschließend fügte man 150 Vol.-Teile Wasser zu, stellte mit wenig verdünnter Salzsäure einen pH-Wert von 6,5 ein und zog im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur das Tetrahydrofuran ab. Nun wurde einmal mit Äther extrahiert, die wäßrige Phase mit 300VoI.-Teilen Essigester überschichtet, auf O0C gekühlt und unter Rühren und Eiskühlung verdünnte Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5 bis 2,0 zugeführt. Man trennte die organische Phase ab, extrahierte die wäßrige Lösung erneut mit 300 Vol.-Teilen Essigester und vereinigte die organischen Lösungen, die anschließend mit MgSo4 getrocknet wurden. Auf Zugabe von etwa 40ml einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther fiel das Natriumsalz des Penicillins aus. Aus der Suspension wurde der größte Teil des Essigesters im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Methanol gelöst und zu einer Mischung aus 300VoI.-Teilen Äther und 30 Vol.-Teilen Methanol getropft. Vom ausgefallenen Produkt wurde nach kurzem Stehen das Äther/Methanol-Gemisch abdekantiert und das Produkt noch mehrfach mit Äther durchgearbeitet. Man saugte ab und trocknete über P2O5 im Vakuumexisccator.
Wirksamkeit gegen Pseudomonas aerug. Bonn: 25E/ml
Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 50E/ml
Ausbeute 40%, jS-Lactamgehalt 90% (auf Grund der /3-Lactambande des IR-Spektrums abgeschätzt).
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,3 (5H), 4,3 (1 H), 4,55 (2H), 5,85 (1 H), 6,0-6,5 (4H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H) (Methanol-d,, als Lösungsmittel).
IR-Banden bei 3320,1 760,1 720,1 665,, 1 602,1 520,1 365 und 1 255cm"1.
B) 1-Trimethylsilyl-imidazolidin-2-thion
30,6Gew.-Teile lmidazolidin-2-thion wurden mit 54,4Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan und 51,5Gew.-Teilen Triäthylamin in absolutem Tetrahydrofuran über Nacht gekocht. Die warme Suspension wurde vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid filtriert, das Filtrat eingedampft und im Vakuumexisccator getrocknet. Fp. etwa 130°C, Ausbeute 97%.
ber.: N 14,4 S 16,5%
gef.: N 13,8 S 16,9%
Starke Si-C-Streckenschwingung im IR-Spektrum bei 850cm"1.
C) 1-Chlorcarbonyl-imidazolidin-2-thion
50Gew.-Teile 1-Trimethylsilyl-imidazolidin-2-thion wurden in 150Vol.-Teilen Dichlormethan mit35Gew.-Teilen Phosgen in 50VoI.-Teilen Dichlormethan im Verlauf von 2Std. bei 00C versetzt. Man rührte 24Std. bei O0C, zog anschließend das Dichlormethan ab und trocknete den Rückstand im Hochvakuum. Halbfeste, in Aceton unvollständig lösliche Masse, Rohausbeute 97%
IR-Banden bei 1830,1 590 und 1 240cm"1.
Beispiel 90:
Setzt man in der im Beispiel 3 A beschriebenen Weise 17,5 Gew.-Teile Ampicillin mit je 0,05 mol 1-Chlorcarbonyl-1,3-diazacyclohexan-2-thion,
1-Chlorcarbonyl-4-methylimidazolidin-2-thion,
1-Chlorcarbonyl-5-methylimidazolidin-2-thion,
1-Chlorcarbonyl-4,4-dimethylimidazolidin-2-thion,
1-Chlorcarbonyl-5,5-dimethylimidazolidin-2-thion bzw.
1-Chlorcarbonyl-4,5-dimethylimidazolidin-2-thion
um, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:
D-a-(1,3-Diazacyclohexan-2-thion-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin,
D-a-(4-Methylimidazolidin-2-thion-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin,
D-a-(5-Methylimidazolidin-2-thion-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin,
D-a-(4,4-Dimethylimidazolidin-2-thion-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, D-a-(5,5-Dimethylimidazolidin-2-thion-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin bzw. D-a-(4,5-Dimethylimidazolidin-2-thion-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin.
Beispiel 91:
Ersetzt man bei der Verfahrensweise von Beispiel 4 A statt des dort verwendeten D-a-Aminobenzylpenicillins je 0,05 mol a-Amino-p-methylbenzylpenicillin, >.
a-Amino-p-chlorbenzylpenicillin,
a-Amino-p-methylthiobenzylpenicillin,
a-Amino-a-(2)-thienylmethylpenicillin bzw.
a-Amino-a-(3)-thienylmethylpenicillin,
so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:
a-Omidazolidin^-thion-i-yl-carbonylaminoJ-p-methylbenzylpenicillin,
a-(lmidazolidin-2-thion-1-yl-carbonylamino)-p-chlor-benzylpenicillin,
a-(lmidazolidin-2-thion-1-yl-carbonylamino)-p-methylthio-benzylpenicillin, a-(lmidazolidin-2-thion-1-yl-carbonylamino)-a-(2)-thienylmethylpenicillin bzw. a-(lmidazolidin-2-thion-1-yl-carbonylamino)-a-(3)-thienylmethylpenicillin.
Beispiel 92:
A) D-a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium
5,5 Gew.-Teile D-a-(lmida2olidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin, das wasserfeucht nach den Angaben des Beispiels 1 erhalten worden war, wurden in 13Vol.-Teilen Dimethylacetamid unter Eiskühlung gelöst und anschließend mit 10VoI.-Teilen einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoatin methanolhaltigem Äther versetzt. Die entstandene klare Lösung tropfte man innerhalb von wenigen Minuten in einem -2O0C kalten Gemisch aus 200 Vol.-Teilen Äther und 20VoI.-Teilen Methanol, wobei sich das Natriumsalz des Penicillins als feinkörniger Niederschlag abschied, der abgesaugt und gründlich mit wasserfreiem Äther gewaschen wurde. Ausbeute 81 %, bezogen auf eingesetztes i-Chlor-carbonylimidazolin-2-on, ß-Lactamgehalt 90% (auf Grund der Intensität der /8-Lactam-Carbonylbande des IR-Spektrums bestimmt)
IR-Banden bei 3290,1770,1715,1 647,1 538 und 1 276cm"1 (IR-Spektrum in Nujol).
B) Kristallisiertes D-a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium
0,4Gew.-Teile des Produktes von Beispiel 7 A wurden in 0,5 Vol.-Teilen Wasser klar gelöst. Man fügte 1,3 Vol.-Teile Äthanol zu
und verdünnte langsam unter Umschütteln mit 3,0 Vol.-Teilen Äthylacetat. Aus der zunächst klaren Lösung kristallisierten über Nacht 0,2Gew.-Teile D-a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium in Form von Büscheln feiner Nadeln.
Zersetzungsbereich 200 bis 22O0C.
IR-Banden bei 3370, 3225,1775,1728,1 688,1640 und 1275Cm"1.
Die Fig. 3,4 und 5 zeigen zum Vergleich die IR-Spektren von D-a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin als freie Säure, als amorphes und als kristallisiertes Natriumsalz.
A-C O -NH-CH-C O -NH-CH 3
CH COOH
X-CO-N-
oder
(a)
-Cb)
<CH2>£- ,
'n
(d) (CH2)-
(f )
-A- 1Γ7
H3C-
U)
dc)
(τη)
Ii |! Cl
ij) R2 CH3,
Cu)
-Z eine divalente Gruppe
(ο) -(CH2)- , — N-(CH2)^ ,—0-(CH2)-χ.
Cp) (q) Niedrigalkyl (r)
CH5- CHp
et;
(V)
,2,3 oder 4 ,
oder 1
E Il C-
oder 2 ,
(Vb)
T'P G
ρ und g = O, I5 2 oder ρ + g = 1, 2 oder 3 __/
(cc)
f'O oder 1 G
C G
0 oder
(ad)
(ee)
G C C
'p "und g = 0 oder 1 / ρ + g = 0 oder 1 __/
ch
Chh)
K (ii)
(Ick)
2,3,V oder 3
(11)
-E
(Tm)
'p und g = 0; 1 oder 2 ρ + g = Z oder 3
B-CH-CO-NH-CH--CiI \./CH3 (in
i COOH
B-CH—CO
HN N CH-CH \ /CH3 (HI)
COOH
B-CH-CO-NH-CH ί
CHClT c/
- i /\u (IV)
C N / Uu3
r- i /
^-CH
CO-O-Si^R
B-CH-C0-NH-CH—elf"
\ CO-O-Si-R5
5 R6 ^rJ
Z-CO-N-CO-W CO-N-CO-W {
γ \zJ H-N^ ^N-CO-V
Q (YI) (YIl). (VIII)
IV
Bakterienstämme A 261 C 165 183/58 Prot. vulg. Tabelle 1 : 3400 Klebsiella 63 100 bis 200 Pseudomonas aerug. Walter Staph. aureus 133 Strep.
E. coli > 400 6,25 200 1017 MHK in E/ml >400 K 10 50 Bonn 200 1777 E O.0 foec. ATCC 9790
• 14 >400 6,25 3,12 400 12,5 100 bis 200 50 200 25 200 <0,78 12,5
Peni- ^0,8 >400 25 12,5 6,25 50 25 50 12,5 50 100 < 0,78 · 100
cilfin - Nr. 1,56 >400 6,25 6,25 25 25 100 100 25 25 50 <0,78 100
Ampi cillin 6,25 400 6,25 3,12 25 6,25 100 50 12,5 25 200 <0,78 50
1 3,12 400 1,56 <0,78 6,25 3,12 100 100 12,5 12,5 400 <0,78 100
2 1,56 >400 25 25 1,56 100 50 12,5 6,25 50 200 1,56 50
3 <0,78 400 3,12 1,56 25 6,25 100 50 25 12,5 50 <0,78 100
4 3,12 >400 12,5 50 3,12 100 12,5 100 12,5 12,5 50 <0,78 50
5 <0,78 400 6,25 1,56 50 6,25 50 25 6,25 50 50 <0,78 25
6 3,12 >400 12,5 6,25 6,25 25 100 25 25 12,5 400 < 0,78 100
7 1,56 400 6,25 3,12 12,5 25 50 12,5 12,5 100 50 <0,78 50
8 3,12 200 6,25 3,12 12,5 12,5 50 >400 12,5 100 < 0,78 100
9 1,56 >400 >400 >400 12,5 >400 25 50 12,5 >400 200 100
10 3,12 400 25 12,5 > 400 200 >400 12,5 bis 25 >400 400 <0,78 >400
11 > 400 200 bis 400 6,25 1,56 50 12,5 100 >400 50 ~ 50 0,78 100
12 6,25 >400 >400 >400 6,25 >400 25 bis 50 4<20 12,5 >400 25 50 bis 100
13 3,12 100 <500 0,8 < 4 0,8 < 4 >400 0,8 < 4 > 400 >400 4<20 <0,8 > 400
14 100 4<20 20 < 100 4<20 20 <100
15 <0,8
16
17
Bakterienstämme A 261 C 165 183/58 Prot. vulg. Tobelle 1 3400 (Fortsetzung) > 100 bis 500 63 - Walter I >500 Staph. aureus 50 <0,8 Strep.
E. coli 100 <500 4<20 ~ 4 1017 MHK 20 < 100 in E/ml 20 < 100 20 < 100 1777 E 133 <0,8 ATCC 9790
14 400 6,25 6,25 4<20 6,25 50 100 <0,8 <0,8 20 <100
Peni cillin Nr. 0,8 < 4 >400 25 50 25 50 Klebsieila 50 50 <0.78 3,12 100
18 3.12 100 <500 20 < 100 20 < 100 50 20 < 100 K 10 20 < 100 Pseudomonas aerug. 20 < 100 <0,78 400 1,56 100
25 12,5 400 6,25 3,12 20 < 100 6,25 20 < 100 25 Bonn 50 < 0,8 20 <100
28 4<,20 400 6,25 1,56 12,5 12,5 25 12,5 4<20 50 <0,78 200 < 0,78 50
29 1,56 400 12,5 12,5 3.12 25 -"~"~ 100 25 50 50 <0.78 <0.8 100
30 1,56 100 <500 ' 0,8 < 4 12,5 20 < 100 4<20 25 4<20 <0,8 100
31 5,25 >500 4<20 0,8 < 4 50 20 < 100 4<20 20 < 100 < 0,8 20 <100
32 >500 4<20 20 < 100 25 20 < 100 25 20 < 100 <0,8 20 • <100
33 >400 50 100 20 < 100 50 50 200 25 100 <0,8 20 <100
34 B >400 12,5 25 100 50 200 25 25 200
35 B 12,5 >400 25 6,25 50 25 50 50 25
36 6,25 >40O 6,25 6,25 25 25 400 25
38 5,25 >500 20 bis 100 12,5 200 500 ' 100 bis 500 100
39 3,12 >500 20 bis 100 etwa 500 200 100 bis 500 100 100 bis 500 100 bis 500
40 >500 4<20 100 bis 500 400 20 < 100 25 4<20 etwa 20
41 B >500 4 bis 20 4<20 400 25 4 <20
43 B >500 4 bis 20 100 bis 500 100 bis 500 12,5 20 bis 100
44 >500 20 bis 100
45
47 B
100 bis 5OC
Bakterienstämme A 261 C 165 183/58 Prot. vulg. Tabelle 1 3400 (Fortsetzung): 63 100 Pseudomonas aerug. Walter Staph. aureus 133 Strep.
E. coli 20 < 100 <0,8 <0,8 1017 MHK 0,8 bis 4 in E/ml 4 bis 20 100 Bonn 0,8 bis 4 1777 E <0,8 ATCC 9790
14 >500 4 bis 20 0, 8 bis 4 100 bis 500 100 0,8 bis 4 20 bis 100 20 bis 100 <0,8
Peni- <0,8 >500 4 bis 20 20 bis 100 Klebsieila 100 bis 500 50 50 bis 100 <0,8
cillin Nr. 100 bis 500 4 bis 20 4 bis 20 20 bis 100 4 bis 20 K 10 4 bis 20 100 20 bis 100 < 0,8 4 bis 20
49 20 bis 100 0,8 bis 4 <0,8 4 bis 20 0,8 bis 4 ^4 4 bis 20 20 bis 100 4 bis 20 20bisv100 <0,8 ^20
50 0,8 bis 4 20 bis 100 0,8 bis 4 0,8 bis 4 <0,8 0,8 bis 4 0,8 bis 4 4 bis 20 100 bis 500 4 bis 20 4 bis 20 4 bis 20 4 bis 20 <0,8 <0,8 4 bis 20
51 <0,8 4 bis 20 0,8 bis 4 4 bis 20 1O0 bis 500 4 bis 20 4 bis 20 20 bis 100 100 bis 500 <0,8 . 4 bis 20
52 <0,8 20 bis 1OO 20 bis 100 4 bis 20 100 bis 500 20 bis 100 100 bis 500 <0,8 4 bis 20~ \C
53 4 bis 20 20 bis 100 4 bis 20 20 bis 100 etwa 20 100 bis 500 <0,8 4 bis 20 ^ VC Vl
5Γ 54 55 50 1,56 1,56 4 bis 20 3,12 4 bis 20 12,5 12,5 100 bis 500 <0,8
56 >400 50 200 3,12 200 200 12,5 200 12,5 1,6
57 <0,78 - >400 200 400 ' 100 > 400 400 > 400 200 >400 100 1,6
58 12,5 >400 50 100 > 400 200 25 >400 ^ ioo 200 <0,8 50
59 25 > 400 50 200 100 400 6,25 50 100 400 100 1,6 50
60 6 >400 25 12,5 100 100 100 50 200 100 400 <0,8 100 ^
61 12,5 > 400 12,5 25 50 50 50 50 100 25 < 0,78 100
63 3,12 >400 25 50 50 100 200 50 100 . 25 3,12 100
64 3,12 50 50 50 200 j
65 3,12 200 s ;
Λ6 200
67
Bakterienstämme 12,5 A 261 C 165 183/58 Prot. vulg. Tabelle 1 3400 (Fortsetzung) 63 Pseudomonas aerug. Walter - - Staph. oureus '- 133 Strep, faec. ATCC 9790 ί Ci >ο ί 1 i
' E. coli <0,78 >400 50 50 1017 NIHK 100 in E/ml 200 Bonn 200 1777 E 1,56 200 I ! j ι -U
14 < 0,78 50 3,12 1,56 100 6,25 12,5 100 25 100 <0,78 25 I . ί
Peni cillin Nr. 0,78 50 1,56 < 0,78 3,12 6,25 Klebsiella 6,25 12,5 12,5 12,5 <0,78 50 ι Ί
68 12,5 50 1,56 1,56 1,56 6,25 K 10 6,25 6,25 12,5 12,5 <0,78 50
69 <0,8 >400 100 100 3,12 >400 100 50 6,25 200 6,25 <0,8 50
70 <0,8 20 bis 100 <0,8 <0,8 200 0,8 bis 4 12,5 4 bis 20 200 0,8 bis 4 <0,8 4 bis 20
71 3,1 >400 0,8 bis 4 <0,8 0,8 bis 4 0,8 bis 4 6,25 20 bis 100 0,8 bis 4 4 bis 20 20 bis 100 <0,8 4 bis 20
72 12,5 >400 ' 25 25 4 bis 20 50 6,25 200 4 bis 20 50 20 bis 100 3,1 100 <^
= 73 6,25 400 50 25 12,5 100 25 400 . 100 100 200 <0,8 200
74 <0,8 200 . 25 12,5 25 100 0,8 bis 4 50 400 100 100 <0,8 50
76 χ <0,8 50 3,1 1,6 25 6,25 4 bis 20 25 25 12,5 12,5 <0,8 12,5
77 <0,8 50 3,1 1,6 3,1 3,1 50 12,5 12,5 6,25
80 12,5 50 3,1 1,6 3,1 12,5 100 25 12,5 12,5 <0,8 25
82 1,56 >400 50 50 3,1 400 50 100 25 200 <0,8 100
83 12.5 400 6,25 50 200 25 12,5 50 200 12,5 <0,8 25
84 > 400 50 100 12 200 6,25 100 6,25 200 200 <0,8 50
85 50 12,5 25 100
86 50
89 A 50
200
Penicillin-Nr.
Tabelle 2 :
Anzahl der überlebenden Mäuse in Prozent nach i. p. Infektion und subcutaner Therapie 30 und 90 Min. nach Infektion
Dosis: 2 X 3000 E/Maus 2 X 200 E/Maus E. coli C 165 Staph. aureus 133
(Ampicillin-sensibel) (Ampicillin-sensibel)
4 X 3000 E/Maus 2 X 300O E/Maus 2 X 3000 E/Maus
Psdm. äerug. Walter Klebsiella 63 Proteus vulg. 1017
(Ampiciltin-resistent) (Ampicillin- und (Ampicillin-resistent)
Carbenicillin-resistent)
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*~ cy ro IO *~ CM ΓΟ r- CM ro IO *~ CM ro IO *~ CvI ro IO
1 70 60 60 60 90 70 70 70 100 90 30 100 100 100 100
32 100 90 90 90 90 70 0 100 80 80 80
4 80 70 100 100 40 70 50 50 50
5 80 60 60 '60 100 100 30 80 70 70 70
7 90 60 60 60 90 80 70 70 100 100 ' 10 100 100 100 100
15 70 50 40 40 80 70 50 40 50 30 10 100 80 0 100 100 100 100
8 100 60 50 50 100 90 70 70 30 90 90 0 100 100 100 100
9 80 50 40 40 50 100 80 10 100 100 100 90
25 90 60 60 60 80 70 70 70 70 20 100 100 60 100 100 100 100
36 50 30 30 30 80 30 100 100 100 100
17 90 80 80 80 100 100 100 20 60 10
Ampicillin 100 100 100 100 100 100 100 100 0 0 0 0 0 0 0 0
Carbeni cillin 0 0 0 0 100 100 100 100
«Ο •si
Tabelle 2 (Fortsetzung):
Anzahl der überlebenden Mäuse in Prozent (nach i. p. Infektion und subcutaner Therapie) nach der angegebenen Anzahl von Tagen
Bakterienstämme Penicillin Dosis*) 1.Tag 2. Tag 3. Tag 5. Tag
E. cdi C 165 Beispiel 86 A 80 80 - 80 80
E. coli C 165 Carbenicillin A 70 50 50 50
Prot. vulg. 1017 I Beispiel 86 A 70 50 50 50
Carbenicillin A 50 50 50 50
Ampicillin A 0 0 0 0
Beispiel 89 B 100 . 100 100 100
Klebsiella 63 Beispiel 86 B 70 30 0
Carbenicillin B 0
Ampicillin B 0
Cephalothin B o
Beispiel 89 C 100 100 40 10
Pseudm. aer. Walter Beispiel 86 D . 100 20 20 20
Carbenicillin D 80' 20 20 20
Ampicillin D 0
Cephalothin D 0
Pseudomon. aer. F 41 Beispiel 86 E 100
Carbenicillin E 0
Pseudomon. aer. F 41 Beispiel 86 F 100
Carbenicillin F 20
Pseudomon. aer. F 41 Beispiel 86 G 100
Carbenicillin G 70
Pseudomon. aer. F 41 Beispiel 86 H 100
Carbenicillin H 70
Klebsiella 63 Beispiel 86 A 30
Carbenicillin A 0
Tabelle 2 (Fortsetzung):
Bakterienstämme
Penicillin
Dosis*)
1.Tag
2. Tag
3. Tag
5. Tag
Klebsiella 63 Beispiel 86 B 100
Carbenicillin B 0
Klebsieila 63 Beispiel 86 C 100
Carbenicillin C 0
*) Dosis A = 37 500 E/kg 30 und 90 Min. nach Infektion
Dosis B = 75 000 E/kg 30 und 90 Min. nach Infektion
Dosis C = 150 000 E/kg 30 und 90 Min. nach Infektion
Dosis D = 150 000 E/kg 0,5, 2, 4 und 6 Std. nach Infektion
Dosis E = 50 000 E/kg 30 Min. vor und 2, 4 und 6 Std. nach Infektion
Dosis F = 75 000 E/kg 30 Min. vor und 2, 4 und 6 Std. nach Infektion
Dosis G = 150 000 E/kg 30 Min. vor und 2, 4 und 6 Std. nach Infektion
Dosis H = 200 000 E/kg 30 Min. vor und 2, 4 und 6 Std. nach Infektion
T α b e I I e 3 :
Serumspiegel nach subcutaner Gabe bei der weißen Maus in E/ml Serum, gemessen an der mikrobiologischen Aktivität gegen Proteus vulgaris 1017 (Ampicillin-resistent)
Penicillin Dosis Nr. (s.c.)
Konzentration im Serum; Anzahl der Min. nach Gabe der Dosis Min. 15 Min. 20 Min. 30 Min. 60 Min.
1 150 00OiE 25 E
8 50 000 E 50 E
8 150 000 E 42 E
E
20 E
26 E
<2 E
<10 E
Xi.
Tabelle 4:
Abnahme der Bakterienzahl/ml Blut nach subcutaner Gabe von Penicillin Nr. Die Infektion erfolgte intraperitoneal mit Proteus vulgaris 1017, 8 X W/Maus;
Ampicillin-resistent
Anzahl der Bakterien nach Infektion, gemessen nach Infektion:
30 Min.
60 Min.
90 Min.
120 Min.
150 Min.
180 Min.
Kontrolle 3X104 2X104
Gabe von: 9X103 7X103
1 X 50 000 E/kg
S. C.
30 Min. nach
Infektion
Gabe von: 2XW 8X103
1 X 50 000 E/kg
S. C.
nach 30 Min.
und weiteren
50000 E/kg
nach 90 Min.
2X103
1X103
etwa 5 X 103 2 X 102
7X10* 3X103
8X103
Aus der Tabelle geht hervor, daß schon eine Dosis von 50 000 E/kg s. c. gegeben, die Zahl der Bakterien im Blut drastisch vermindert; weiterhin, daß die zweimalige s. c. Gabe von 50 000 E/kg zur Elimination der Bakterien führt.
XIi X
T α b e I I e 5 :
Penicillin-Nr. Akute Toxizität (LD50) bei der weißen
Maus nach intravenöser Injektion in die Schwanzvene in mg/kg
6 >4000
2 1500
28 ^3000
25 ~ 1200
36 ~ 4000
17 1500
Carbenicillin -v 2700
Dicycloxacillin 900
Der Vergleich zeigt eine eindeutige überlegenheit'der neuen Penicilline gegenüber den Handelsprodukten Dicycloxacillin und Carbenicillin bei einmaliger intravenöser Injektion.
XIII

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I, worin A eine Gruppe a, b oder c, X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino, Di/niedrigalkylamino, Monoarylamino, Ar-ylniedrigalkylamino, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, eine Gruppe Niedrigalkyl-O-V-, Niedrigalkyl-S-V-, N=C-V-, Niedrigalkyl-O-CO-V-, Diniedrigalkylamino-CO-V, d bis n, V einen bivalenten organischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 und R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino', Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl, Y Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogeniedrigalkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder ein heterocyclischer Rest, ο eine divalente Gruppe ρ bis v, m eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, der Pfeil in der divalenten Gruppe ο zum Ausdruck bringen soll, daß die Verknüpfung der beiden freien Valenzen von ο mit dem N- und dem C-Atom der Gruppe b nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll, E Sauerstoff oder Schwefel, Q eine divalente Gruppe, und zwar von der Art aa bis jj, worin G Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R1 und R2 Wasserstoff, Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedngalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet, der Pfeil in der divalenten Gruppe kk zum Ausdruck bringen soll, daß die Verknüpfung der beiden freien Valenzen von kk mit den beiden N-Atomen, der Gruppe i nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll, M eine Gruppe II, mm, nn bedeutet, B Phenyl oder durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio oder Halogen substituiertes Phenyl oder Thienyl bedeutet, und die bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen R- und S-Konfiguration und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Il oder Kondensationsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Carbonylverbindungen wie Aceton der allgemeinen Formel III oder Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin B und G die obengenannte Bedeutung haben und R4, R5 und R6 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl, VII oder VIII, worin X, Y, Z, E und Q die obengenannte Bedeutung haben und W Halogen bedeutet, im Falle der Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel Il und III in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel V in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +500C zur Umsetzung bringt.
    Hierzu 18 Seiten Formeln und Tabellen
    Die Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, Nahrungsmittelzusätze im Tierfutter und als therapeutische Mittel bei Geflügel und Tieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von durch gram-positive und gramnegative Bakterien und insbesondere von durch Klebsiella-Bakterien verursachten Infektionskrankheiten wertvoll sind. Antibakterielle Mittel wie Ampicillin (USA-Patentschrift 2985648) haben sich bei der Therapie von Infektionen durch grampositive und gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen. Sie vermögen jedoch nicht Klebsiella-Infektionen wirksam zu bekämpfen. Carbenicillin (USA-Patentschriften 3142673 und 3282926) ist beim Menschen bei Infektionen durch Klebsiella-Bakterien nur wirksam, wenn es in anhaltend hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion erreicht, gegeben wird. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel 1, worin A eine Gruppe a, b oder c, X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Monoarylamino, Arylniedrigalkylamino, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, eine Gruppe Niedrigalkyl-O-V-, Niedrigalkyl-S-V-, N=C-V-, Niedrigalkyl-O-CO-V-, Diniedrigalkylamino-CO-V-, d bis n, V einen bivalenten organischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, η
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GB1486349A (en) * 1974-11-28 1977-09-21 Bayer Ag Beta-lactam antibiotics process for their preparation and their use as medicaments
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GB1584400A (en) * 1976-12-24 1981-02-11 Bayer Ag (2-oxo-imidazoliden-1-yl(carbonylamino)-acetamido-cephalosporins and penicillins
CA1133896A (en) * 1978-05-26 1982-10-19 Nobuhiro Oi Penicillanic acid derivative and process for preparing the same
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