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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-nied. Alkyl-2- oder -3-ceph- em -4-carbonsäurederivaten mit Antimikrobenwirksamkeit.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien verursacht wurden, bei Menschen und Tieren verwendet.
Die neuen 2-nied. Alkyl-2- oder -3-cephem-4-carbonsäurederivate besitzen die allgemeine Formel
EMI1.1
worin R1b Acylamino bedeutet, R2 eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe darstellt, R3 nied. Alkyl ist und X die Bedeutung
EMI1.2
hat.
Die neuen 2-nied. Alkyl-2- oder -3-cepem-4-carbonsäurederivate werden nachdem im folgenden schematisch gezeigten Verfahren hergestellt :
EMI1.3
Die Ausgangsverbindungen der Formel (Id) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
EMI1.4
bzw. deren an der Aminogruppe geschützten Derivat, worin R2, R3 und X die obige Bedeutung haben, mit einer Lewis-Säure und gegebenenfalls Freisetzung der Aminogruppe hergestellt werden.
Die Verbindungen (II) sind neu und können durch Umsetzen der entsprechenden 2-nied. alkyl-2-halogenmethyl-6-substituierten Penam-3-carbonsäure oder deren 1-Oxyd oder Derivat an der Carboxygruppe hievon mit einer Base erhalten werden.
Eine geeignete Acylgruppe in den Acylaminogruppen kann beispielsweise eine Carbamoylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe oder eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heteroeyelischen Ring enthält, sein ; Beispiele hievon sind im nachstehenden angegeben. Geeignete aliphatische Acylgruppen sind beispielsweise gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, wie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, z. B. nied. Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Suc- einyl, Pivaloyl, usw.),
EMI1.5
niederes oder höheres Cycloalkanearbonyl (z.
B. Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cyclohep- ; ancarbonyl, usw. ), niederes oder höheres Cycloalkyl- (nied.)-alkanoyl (z. B. Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cyclo- heptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl, usw. ), niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (z. B. Dihydrobenzoyl, usw.),
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niederes oder höheres Cycloalkadienyl- (nied.)-alkanoyl (z. B. Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl, usw.) u. dgl. ; und niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, beispielsweise nied. Alkoxy- (nied.)-alkanoyl (z. B. Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl, usw.), nied. Alkylthio- (nied.)-alkanoyl (z. B.
Methylthioacetyl, Äthylthioacetyl, Methylthiopropionyl, usw.), nied. Alkenylthio- (nied.)-alkanoyl (z. B. Allylthioacetyl, Allylthiopropionyl, usw.), niederes oder höheres Cycloalkylthio- (nied.)-alkanoyl (z. B. Cyclopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopro- pionyl, Cycloheptylthioacetyl, usw. ), niederes oder höheres Cycloalkoxy- (nied.)-alkanoyl (z. B. Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl, usw.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxy- (nied.)-alkanoyl (z. B. Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenoxypropionyl, usw. ),
EMI2.1
niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (z. B. Dihydrophenoxycarbonyl, usw. ), u. dgl.
Geeignete Acylgruppen, die einen aromatischen Ring enthalten, wie Benzol, Naphthalin u. dgl., können beispielsweise sein :
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, usw. ),
Aryloyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, a-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydronaphthoyl, Indancarbonyl, usw. ),
Ar- (nied.)-alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl, usw.), und das Kohlenstoffatom in der Alkylgruppe der genannten Ar- (nied.)-alkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein ; Beispiele hievon sind :
Aryloxy- (nied.)-alkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl, usw.),
Aryloxycarbonyl (z. B.
Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Indanyloxycarbonyl, usw.),
Ar- (nied.)-alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, usw.),
Arylthio- (nied.)-alkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl, Phenylthiopropionyl, usw.),
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl, usw.), u. dgl.
Geeignete Acylgruppen, die einen heterocyclischen Ring enthalten, können sein : heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches niederes Alkanoyl ; der heterocyclische Ring in der heterocyclischen Carbonyl- oder heterocyclischen nied. Alkanoylgruppe kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein und kann zumindest ein Heteroatom, wie ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff-od. dgl. enthalten ; Beispiele hievon sind ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten (z. B. Thienyl, u. dgl.), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten (z. B. Benzothienyl, u. dgl.), ungesättigte 3-bis 8gliedrige heteromonoeyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten [z. B.
Furyl, 2- (oder4)-Pyranyl, 5, 6-Dihydro-2H-pyran-3-yl, usw. ), ungesättigte 3-bis 8gliedrige heteromonoeyelische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom (e) enthalten [z. B.
Pyrrolyl, 2- (oder 3)-H-Pyrrolyl, 2- (oder 3)-Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyr- azinyl, Pyridazinyl, IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, usw.), gesättigte 3-bis Sgliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Stickstoffatom (e) enthalten (z. B.
Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperadinyl, usw.), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 3 Stickstoffatom (e) enthalten [z. B. Indolyl, [soindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 1- (oder 2)-H-Indazolyl, 1- (oder 2)-H-Benzo- triazolyl, usw. ), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatom (e) enthalten (z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, usw.), gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom (e) und 1 bis ! Stickstoffatom (e) enthalten (z. B. Sydnonyl, usw.),
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ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatom (e) enthalten (z. B.
Thiazolyl, Thiadiazolyl, usw. ), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatom (e) enthalten (z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, usw.) und ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatom (e) enthalten (z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, usw.), u. dgl.
Das Kohlenstoffatom in der niederen Alkylgruppe in der genannten heterocyclischen nied. Alkanoylgruppe, wie sie oben erwähnt wurde, kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein ; Beispiele hievon sind heterocyclisches nied. Alkoxycarbonyl, heteroeyelisches Oxycarbonyl, heteroeyelisches Oxy- (nied.
- alkanol und heterocyclisches Thio- (nied.)-alkanoyl.
Weiterhin können die Carbamoylgruppe, die aliphatischen Acylgruppen und die Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, wie sie oben erwähnt wurden, 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen, wie nied. Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, usw.), nied. Alkenyl (z. B. l-Propenyl, Allyl, usw.), niederes oder höheres Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, usw.), nied. Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, usw.), nied. Alkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, usw.),
Aryl (z. B. Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl, usw. ), Ar- (nied.)-aIkyl (z. B. Benzyl, Phenäthyl, usw.),
EMI3.1
B.Halogenphenoxy (z. B. Chlorphenoxy, Bromphenoxy, usw.),
Cyano, nied. Alkylsulfinyl (z.
B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, usw.), nied. Alkansulfonyl (z. B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl, usw.), nied. Alkoxycarbonyl- )-alkoxy (z. B. Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonyläthoxy, 1-Cyclopro- pyläthoxycarbonylmethoxy, tert. Butoxycarbonylmethoxy, usw.),
Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino,
Mono- (oder Di)-alkylamino [z. B. Mono- (oder Di)-methylamino, Mono- (oder Di)-äthylamino, Mono- (oder Di)-propylamino, Mono- (oder Di)-isopropylamino, usw.) u. dgl.
Wenn die oberwähnte Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie Amino, Hydroxy, Mercapto, Carboxy u. dgl., aufweist, kann die funktionelle Gruppe ebenfalls durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein.
Geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppe sind beliebige konventionelle Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, beispielsweise nied. Alkylester (z. B. Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, 1-Cyclopropyläthylester, tert. Butylester u. dgl.),
EMI3.2
ester, 3, 3-Dibrompropylester, u. dgl.),
Arylester (z. B. Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester u. dgl.), Ar- (nied.)-alkylester (z. B. Benzylester, Diphenylmethylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzylester, usw.),
Tri- (nied.)-alkylsilylester (z. B. Trimethylsilylester, Triäthylsilylester, u. dgl.) usw.
Besonders geeignete Beispiele der Acylgruppe können wie folgt erläutert werden :
1. nied. Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyl- äthoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, u. dgl.),
2. Phenyl- (nied.)-alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, u. dgl.),
3. Phenylcarbamoyl,
4. Phenylglyoxyloyl,
5. nied. Alkoxyphenylglyoxyloyl Iz. B. 2- [2- (oder 3-oder 4)-Methoxyphenyll-glyoxyloyl, 2- [2- (oder
3- oder 4)-Äthoxyphenyl]-glyoxyloyl, u. dgl.},
6. Phenylthiocarbonyl,
7. Cyano- (nied.)-alkanoyl (z. B. 2-Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyryl, u. dgl.),
8. nied. Alkylthio- (nied.)-alkanoyl (z. B. 2-Methylthioacetyl, 2-Methylthiobutyryl, 2-Äthylthioacetyl,
3-Methylthiopropionyl, u. dgl.),
EMI3.3
10.
Phenylthio- (nied.)-alkanoyl (z. B. 2-Phenylthioacetyl, 3-Phenylthiopropionyl, u. dgl.), 11. Phenoxy- (nied.)-alkanoyl (z. B. 2-Phenoxyacetyl, 3-Phenoxypropionyl, 4-Phenoxybutyryl, u. dgl.), 12. Phenyl- (nied.)-alkanoyl (z. B. 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl, u. dgl.),
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EMI4.1
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(nied.) -alkanoyl {z. B. 2- 32. phenyl- und azidosubstituiertes nied. Alkanoyl (z. B. 2-Azido-2-phenylacetyl, 3-Azido-3-phenyl- propionyl, u. dgl.), 33. phenyl-und hydroxysubstituiertes nied. Alkanoyl (z. B. 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3- - phenylpropionyl, u. dgl.), 34. phenyl- und nied. alkanoyloxysubstituiertes nied. Alkanoyl (z.
B. 2-Formyloxy-2-phenylacetyl,
2-Acetoxy-2-phenylacetyl, 3-Propionyloxy-3-phenylpropionyl, u. dgl.), 35. phenyl- und pyridylcarbonyloxysubstituiertes nied. Alkanoyl (z. B. 2-Nicotinoyloxy-2-phenylacetyl,
2-Isonicotinoyloxy-2-phenylacetyl, u. dgl.), 36. phenyl- und sulfosubstituiertes nied. Alkanoyl (z. B. 2-Phenyl-2-sulfoacetyl, 3-Phenyl-3-sulfopro- pionyl, u. dgl.),
EMI5.1
39. thienyl- und aminosubstituiertes nied. Alkanoyl [z. B. 2-Amino-2- {2-thienyl) -acetyl, 2-Amino-3- - (2-tbienyl)-propionyl, u. dgl.], 40. thienyl- und nied. alkoxycarbonylaminosubstituiertes nied. Alkanoyl [z. B. 2-Methoxycarbonylami-
EMI5.2
u. dgl. ], 41. thienyl- und hydroxysubstituiertes nied.
Alkanoyl [z. B. 2-Hydroxy-2- (2-thienyl)-acetyl, 3-Hydro- xy-3- (2-thienyl)-propionyl, u. dgl.],
EMI5.3
48. Tetrazolyl- (nied.)-alkanoyl [z. B. 2-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetyl, 3-(1H-Tetrazol-1-yl)-propionyl,
4- (lH-Tetrazol-l-yl)-butyryl, u. dgl.], 49. 3-Halogenphenyl-5- (nied.)-alkylisoxazol-4-ylcarbonyl {z. B. 3- [2- (oder 3- oder 4) -Chlorphenyl -
EMI5.4
nyl, u. dgl.}, 50. Halogenbenzotriazolyl-(nied.)-alkanoyl {z.B. 2-[4-(oder 5- oder 6- oder 7)-Chlor-1H-benzotri- azol-1-yl]-acetyl, 2- (oder5- oder 6- oder 7)-Brom-1H-benzotriazol-1-yl]-acetyl, 3-[4-(oder
5- oder 6- oder 7)-Fluor-2H-benzotriazol-2-yl]-propionyl, u. dgl.}, 51. Sydnonyl-(nied.)-alkanoyl [z.B. 2-(Sydnon-3-yl)acetyl, 3-(Sydnon-3-yl)-propionyl, u. dgl. ], 52.
Phthaloyl,
EMI5.5
Alkanoylaminobenzolsulfonyl [z. B. 2- (oder 3- oder 4) -Acetamidobenzolsulfonßl, 2- (oder 3 -- chlorphenoxy]-acetyl, 2-Phenyl-2- [2-(oder 3- oder 4)-bromphenoxy]-acetyl, u. dgl.}.
Der Ausdruck "eine geschützte Carboxygruppe" in R2 kann den Ester, das Säureamid, das Säureanhydrid u. dgl. einschliessen.
Geeignete Ester sind beispielsweise Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Geeignete Silylester sindbeispielsweise Tri- (nied.)-alkylsilyl- (z. B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-, usw.) -ester u. dgl. Geeignete aliphatische Ester sind beispielsweise gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, wie niedere oder höhere aliphatische Ester, beispielsweise nied. Alkyl- (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert. Butyl-, usw.) -ester, höhere Alkyl- (z. B. Octyl-, Nonyl-, Undecyl-, usw.) -ester,
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nied. Alkenyl- (z. B.
Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenyl-, u. dgl.) -ester, nied. Alkinyl- (z. B. 3-Butinyl-, 4-Pentinyl-, usw.) -ester, niedere oder höhere Cycloalkyl- (z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, usw.) -ester und niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, beispielsweise nied. Alkoxy- (nied.)-alkyl- (z. B. Methoxymethyl-, Ä. thoxyäthyl-, Methoxyäthyl-, usw.)-ester, nied. Alkylthio- (nied.)-alkyl- (z. B. Methylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Methylthiopropyl-, usw.) -ester,
Di- (nied.)-alkylamino- (z. B. Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, usw.) -ester, nied.
Alkylidenamino- (z. B. Äthylidenamino-, Propylidenamino-, Isopropylidenamino-, usw.)-ester, nied. Alkylsulfenyl- (nied.)-alkyl- (z. B. Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfenylmethyl-, usw.) -ester, u. dgl.
Geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind beispielsweise
EMI6.1
B.Ar- (nied.)-alkyl- (z. B. Benzyl-, Phenäthyl-, usw.) -ester,
Aryloxy- (nied.)-alkyl- (z. B. Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropyl-, usw.) -ester,
Arylthio- (nied.)-alkyl- (z. B. Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropyl-, usw.) -ester,
Arylsulfenyl- (nied.)-alkyl- (z. B. Phenylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenyläthyl-, usw.) -ester,
Aryloxy- (nied.)-alkyl- (z.B. Benzoylmethyl, Toluoyläthyl-, usw.) -ester,
Aryloylamino- (z. B. Phthalimido-, usw.) -ester, u. dgl.
Geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind beispielsweise heterocyclische Ester, heterocyclische nied. Alkylester u. dgl. ; die geeigneten heterocyclischen Ester können beispielsweise gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder unkondensierte, 3- bis 8gliedrige heterocyclische Ester sein, die ein bis vier Heteroatom (e), wie ein Sauerstoff-, Schwefel-und Stickstoffatom, enthalten (z. B. Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester, usw.) u. dgl. ; und geeignete heterocyclische nied. Alkylester können beispielsweise gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder unkondensierte, 3- bis 8gliedrige heterocyclische Ester sein, die 1 bis 4 Heteroatom (e), wie ein Sauerstoff-, Schwefel-und Stickstoffatom, enthalten (z.
B. Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester usw. ), substituierte nied. Alkylester (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylesterusw.) u. dgl,
Die oberwähnten Silylester, die aliphatischen Ester und die Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, können 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen, wie nied. Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, usw.), nied. Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert. Butoxy, usw. ), nied. Alkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, usw.), nied. Alkylsulfinyl (z. B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl, usw.), nied. Alkansulfonyl (z. B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl, usw. ),
Phenylazo, Halogen (z.
B. Chlor, Brom, Fluor, usw.),
Cyano, Nitro, usw.
Beispiele hievon sind
EMI6.2
Tri)-halogen- (nied.)-alkyl- (z. B. Chlormethyl-,- tert. butyl-4-hydroxybenzyl-, usw.)-ester, u. dgl.
Geeignete Säureamide sind beispielsweise das
N-nied. Alkyl-säureamid (z. B. N-Methylsäureamdi, N-Äthylsäureamid, usw.),
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EMI7.1
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N-Di- (nied.)-alkylsaureamld (z. B. N. N-Dimethylsäureamid, N. N-Diäthylsäureamid,densationsmittel, wie Triphenylphosphin und ein Tetrahalogenkohlenstoff (z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Te- trabromkohlenstoff, usw. ) oder ein Halogen (z. B. Chlor, Brom, usw.), u. dgl.
Als Beispiel einer Acylgruppe, die in die Aminogruppe in der Verbindung (Id) durch das oberwähnte
Acylierungsmittel eingeführt werden soll, sei eine Gruppe genannt, die von einer aliphatischen, aromat- i schen und heterocyclischen Carbonsäure dehydroxyliert wurde, und die entsprechende Sulfonsäure, Carbon- säureester, Carbaminsäure und Thiosäure u. dgl.
Die erfindungsgemässe Acylierungsreaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform,
Methylenchlorid, Äthandichlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin, u. dgl., und das oberwähnte hydrophile Lösungsmittel kann als gemischtes Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden.
Die erfindungsgemässe Acylierungsreaktion kann in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden, wie einer anorganischen (z. B. Alkalimetallbicarbonat, usw. ) und einer organischen Base, wie Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, usw. ), N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N, N-Di- alkylanilin (z. B. N, N-Dimethylanilin, N, N-Diäthylanilin, usw. ), N, N-Dialkylbenzylamin (z. B. N, N-Dime- thylbenzylamin, N, N-Diäthylbenzylamin, usw.), Pyridin, Picolin, Lutidin, 1, 5-Diazabicyclo- [4, 3, 0]-non- - 5-en, 1, 4-Diazabicyclo- [2, 2, 3]-octan, 1, 8-Diazabicyclo- [5, 4, 0]-undecen-7, u. dgl.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung kann auch eine flüssige Base oder ein flüssiges Kondensations- mittel als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur für die erfindungsgemässe Umsetzung ist in keiner Weise beschränkt und diese kann bei abgekühlter oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Die Erfindung umfasst auch jene Fälle, wowährendder Reaktion oder nach der Reaktion die freie Carb- oxygruppe in die geschützte Carboxygruppe und die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte
Carboxygruppe oder in die freie Carboxygruppe übergeführt wird.
Die Erfindung umfasst auch jene Fälle, wo während der oberwähnten Reaktionen in andern Verfahren oder nach diesen die 2-Cephemverbindung, die 3-Cephemverbindung und die 3-Cephemstereoisomeren in
Stellung 2 des 3-Cephemringes manchmal jeweils ausgetauscht werden.
Wenn die Verbindung (Ie) freie Carboxygruppen aufweist, kann sie in ein Metallsalz (z. B. Natrium-,
Kalium-, Magnesiumsalz u. dgl.) oder ein organisches Aminsalz (z. B. Methylamin-, Diäthylamin-, Trime- thylamin-, Triäthylamin-, Anilin-, Pyridin-, Picolin-, N, N'-Dibenzyläthylendiaminsalz, u. dgl.) durch eine herkömmliche Methode übergeführt werden und, wenn die Verbindung (Ie) freie Aminogruppen aufweist, kann sie in ein anorganisches Säuresalz (z. B. Hydrochlorid, Sulfat, u. dgl.) oder ein organisches Säuresalz (z. B.
Acetat, Maleat, Tartrat, usw.) durch ein herkömmliches Verfahren übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (Ie) weisen gegen eine Vielzahl von pathogenen Mikro- organismen Antimikrobenwirksamkeit auf und können zur Behandlung von Krankheiten, die durch derartige
Mikroorganismen bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden, verwendet werden.
Die Antimikrobenwirksamkeit ist für eine Anzahl repräsentativer erfindungsgemäss erhältlicher Verbin- dungen im folgenden gezeigt. Die MIC-Werte ('y/ml) gegen Staphylococcus aureus 209-P JC-1 und Bacillus subtilis ATCC-6633 der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) ist im nachstehenden gezeigt.
Verfahren zur Bestimmung der Antimikrobenwirksamkeit in vitro.
Die Antimikrobenwirksamkeit in vitro wurde durch die im nachstehenden beschriebene doppelte Agar-
Platten-Verdünnungsmethode bestimmt.
Eine Schleife einer über Nacht gezüchtete Kultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Sojabrühe (108 lebensfähige Zellen/ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar), das abgestufte Konzentrationen an Antibiotika enthielt, gestreift und die minimale Hemmungskonzentration (MIC) in y/ml nach Bebrütung während 20 h bei 370C ausgedruckt.
EMI8.1
S. aureus : 0, 78 ; B. subtilis : 0, 39 6. 2-Methyl-7- [2- (3-chlorphenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
S. aureus : 0, 1 ; B. subtilis : 0, 2
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7. 2-Methyl-7- (2-hydroxy-2-phenylaoetamido)-3-cephem-4-oarbonsäure
S. aureus : 0, 78 ; B. subtilis : 0, 39
EMI9.1
S. aureus : 3, 13 ;
B. subtilis : 0, 78
16. 2-Methyl-7-j2-ammo-2- (methylthiophenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
S. aureus : 3, 13 ; B. subtilis : 6, 25
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ge) kann zur Verabreichung analog andern antibiotischen
Substanzen in jeder beliebigen Weise formuliert werden.
So kann die Zusammensetzung, die die Verbindungen (le) enthält, in Form von pharmazeutischen Prä- paraten, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form verwendet werden, die die Verbindung (le) in Mischung mit einem pharmazeutischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten, welche zur äusseren oder parenteralen Anwendung geeignet sind, enthalten.
Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lö- sungen, Emulsionen, wässerigen Suspensionen und andere geeignete Verwendungsformen üblichen Trägern gemischt werden. Die Träger, die verwendet werden können, sind Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gela- tine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselerde, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die zur Verwendung bei der Herstellung der Präparate geeignet sind, in fester, halbfester oder flüssiger Form, und zusätzlich können in den Zusammensetzungen Hilfs- stoffe, Stabilisierungsmittel, Verdickungsmittel und Farbstoffe enthalten sein.
Die pharmazeutischen Zu- sammensetzungen können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der aktive Bestandteil in den gewünschten Präparaten in seiner Aktivität stabil gehalten wird.
Die aktive Verbindung (Ie) wird den Zusammensetzungen in einer Menge einverleibt, die ausreicht, bei dem bakteriell infizierten Prozess oder Zustand die gewünschte therapeutische Wirkung zu ergeben. Die Dosis oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung (Ie) variiert mit und hängt vom Alter und Zustand des zu behandelnden Patienten ab, wobei im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0, 5 bis 5 g, vorzugsweise 1 bis 2 g/Tag aktiver Bestandteil zur Behandlung von Krankheiten, gegen die die Verbindung (Ie) nützlich ist, verabreicht wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Herstellung des Ausgangsmaterials :
Eine Lösung von 3, 4 g Aluminiumbromid in 20 ml trockenem Dichlormethan wurde tropfenweise während 10 min bei-10 C zu einer Lösung von 4, 6 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-phenylacet- amino)-penam-3-carboxylat in 30 ml trockenem Dichlormethan zugesetzt. Nach dem Zusetzen wurde die Reaktionsmischung 4 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und dreimal mit je 30 ml 2%igar Salzsäure, einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen. Natriumchloridlösung gewaschen.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Äther gewaschen und durch Filtrieren gesammelt, wobei 3 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden. Diese Verbindung wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei Kristalle erhalten wurden, Fp. 176 bis 1780C.
0, 55 g Pyridin und 1, 43 g Phosphorpentachlorid wurden unter Kühlen auf-5 bis-10 C zu einer Suspension von 2, 14 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml trokkenemDichlormethan zugesetzt und die Mischung gerührt. Nach Lösen des Ausgangsmaterials wurde die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht und es wurde 4h lang gerührt.
Zu dieser Lösung wurden trop-
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-10 bis -15oC zugesetzt.Beispiel 3 : Eine Lösung von 1, 08 g 2- (1H-Tetrazol-1-yl) -essigsäure, 0, 96 g Triäthylamin und 2 Tropfen Dimethylbenzylamin in 10 ml trockenem Dichlormethan wurde tropfenweise während 10 min bei - 100C zu einer Lösung von 1, 20 g Pivaloylchlorid in 20 ml trockenem Dichlormethan zugesetzt und die Mischung 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Eine Lösung von 3, 05 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-me- > thyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid und 0, 8 g Triäthylamin in 20 ml trockenem Dichlormethan wurde tropfenweise während 10 min zu der Mischung zugesetzt und diese 3 h lang stehengelassen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, 5% niger Salzsäure, einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mit Äther gewaschen und durch Filtrieren gesammelt, wobei 2, 34 g farblose Kristalle von 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-me- thyl-7- ! 2- (lH-tetrazol-l-yl)-aoetamldo]-3-cephem-4-earboxylat erhalten wurden, Fp. 168 bis 1700C.
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peratur zugesetzt und die Mischung 11/2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 5% iger Salzsäure, Wasser, 5% iger wässeriger Natriumbioarbonatlosung und Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äther gelöst und stehengelassen, worauf die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurden ; es wurden 3, 2 g Kristalle von 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-7- j2- (2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4- - carboxylat erhalten, Fp. 161 bis 162 C (Zers. ).
Beispiel 4 : 3 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid wurden in 50 ml trockenem Dichlormethan suspendiert und dann durch Zusetzen von 0, 72 g Triäthylamin und 1, 9 g Dimethylanilin unter Kühlen auf-15 C gelöst. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 2, 2 g Phenylthioacetylchlorid in 10 ml trockenem Dichlormethan unter Rühren zugesetzt und die Mischung 11/2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 5% iger Salzsäure, Wasser, 5% iger wässeriger Natriumbiearbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Äther zum Rückstand zugesetzt, worauf die ausgefällten Kristalle
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Filtrierendrochlorid, 0, 72 g Triäthylamin und 1, 9 g Dimethylanilin in 50 ml trockenem Dichlormethan wurde tropfenweise bei-15 C während 1 1/2 h zu einer Lösung von 2,2 g Benzylchloroformiat in 10 ml trockenem Di- chlormethan zugesetzt und die Mischung 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 5%iger Salzsäure, Wasser, 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthanol gelöst, worauf die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet wurden ; es wurden 3, 2 g Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-benzyloxycarboxamido-3-cephem-4-carboxylat erhalten, Fp. 143 bis 144 C.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 795 mg 3-(N-tert. Butoxycarbonylamino)-3-(2-thienyl)-propionsäure und 240mg Triäthylamin in 10ml Dichlormethan wurde tropfenweise unterKühlen auf -15 bis -100C während etwa 20 min zu einer Lösung von 330 mg Isobutylchloroformiat in 10 ml trockenem Dichlormethan zugesetzt.
Die Mischung wurde eine weitere Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei eine Lösung des gemischten Anhydrids erhalten wurde. Eine Lösung, die durch Zusetzen von 160 mg Triäthylamin und 50 mg Dimethylanilin zu einer Lösung von 760 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-amin0-3-cephem-4-carboxylat- - hydrochlorid in Dichlormethan erhalten worden war, wurde bei -15 bis -100C zu der oberwähnten Lösung des gemischten Anhydrids zugesetzt, worauf die Mischung 3 h lang bei der gleichen Temperatur und weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach der Reaktion wurde das Dichlormethan abdestilliert.
Der Rückstand wurde in 150 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 20 ml 5% iger Salzsäure, 5% iger wässeriger Na- triumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,17 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-7- [3- (N-tert. butoxycarbonylamino)-3- (2-thienyl)-propionamido]-3-cephem- - 4-carboxylat erhalten wurden, Fp. 188 bis 192 C.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 0, 9 g Triäthylamin und 0,15 g Dimethylanilin in 20 ml Dichlormethan wurde unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension von 3, 82 g 2,2,2-Trhichloräthyl-2-methyl-7-amino- - 3-cephem-4-carboxylathydrochlorid in 80 ml trockenem Dichlormethan zugesetzt. Zu der Mischung wurden 0, 85 g Cyanoessigsäure und 2, 25 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und die Mischung 1 h lang unter Eiskühlen gerührt. Zu der Mischung wurden 50 ml 5% ige Salzsäure zugesetzt und die Mischung 30 min gerührt, worauf die organische Schicht abgetrennt, mit 5%iger Salzsäure, einer gesättigten wässerigen Natriumbi-
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gewaschenbis 1650C (Zers.).
;Beispiel8:3,82g2,2,2,-Trichloräthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid wurden in 30 ml Dichlormethan suspendiert und dann durch Zusetzen von 0,9 g Triäthylamin und 0, 1 g Di- methylanilin gelöst. Zu der Lösung wurden 1, 2 g Phenylisocyanat unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt und die Mischung 5 h lang gerührt. 10%ige Salzsäure wurde zur Reaktionsmischung zugesetzt und die Mischung
10 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Dichlormethanschicht vom Filtrat abge- ) trennt, mit einer gesättigten wässerigen. Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natrium- chloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 4, 2 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(3-phenylureido)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden, Fp. 172 bis 174 C.
Beispiel9 :3,82g2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid i wurden in 80 ml trockenem Dichlormethan suspendiert und durch Zusetzen einer Lösung von 0, 9 g Triäthyl-
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15Eiskühlung zugesetzt und die Mischung 1 hunter Eiskühlung gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 50 ml 5% ige Salzsäure zugesetzt und die Mischung 30 min lang gerührt, worauf die organische Schicht abgetrennt, mit 5% niger Salzsäure, einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet wurde.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 4, 5 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-acetamido]-
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bis 1400C (Zers.).chlormethan zugesetzt und durch Zusetzen von 360 mg Triäthylamin gelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 400 mg Pivaloylchlorid in 1 ml Dichlormethan unter Rühren und Kühlen auf -10 bis - 150C zugesetzt und die Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei die Lösung des gemischten Anhydrids erhalten wurde. 1,15 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid wurden in 10 ml Dichlormethan suspendiert und durch Rühren während mehrerer Minuten nach Zusatz von 0, 64 g 2, 6-Lutidin unter Rühren und Eiskühlung gelöst.
Diese auf -10oC gekühlte Lösung wurde auf einmal zu der oberwähnten Lösung des gemischten Anhydrids zugesetzt und die Mischung 11/2 h bei - 150C und 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter ver-
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felsäure extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde ihrerseits mit Wasser, einer gesättigten wässerigen Na- triumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lö-
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77 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-Infrarot-Absorptionsspektrum (Nujol) :
3320,1790, 1740,1710, 1690,1680, 1632 cm -1.
Beispiel 11 : Eine Lösung von 2 g Pivaloylohlorid in 5 ml Dichlormethan wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf -150C zu einer Lösung von 3,13 g (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy)-essigsäure und 1, 80 g Triäthylamin in 50 ml trockenem Dichlormethan zugesetzt und die Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei die Lösung des gemischten Anhydrids erhalten wurde. 5, 75 g 2, 2, 2-Trichlor- äthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat-hydrchlorid wurden in 40 ml Dichlormethan suspendiert und durch Rühren während 10 bis 20 min nach Zusatz von 2 g 2, 6-Lutidin unter Eiskühlung und dann Kühlen auf -150C gelöst, worauf diese Lösung auf einmal zu der oberwähnten Lösung des gemischten Anhydrids zugesetzt wurde.
Die Mischung wurde 11/2 h bei der gleichen Temperatur und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung ihrerseits mit 5% iger Schwefelsäure, Wasser, einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 7, 23 g farbloses amorphes 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-7- [2- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yloxy)-acetamido]-3-cephem-4-carboxy- lat erhalten wurden.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Chloroform) :
3420,1790, 1740,1700, 1635 cm -1.
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bonsäure zugesetzt und die Mischung 2 h lang am Rückfluss erhitzt ; darauf wurde das Thionylchlorid unter vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene [3- (2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]-carbonylchlorid wurde in 3 bis 4ml trockenem Dichlormethan gelöst. 1, 15 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-amino-3-ceph-
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64rührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rücki stand durch Zusetzen von Äthylacetat und 2% iger Schwefelsäure extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1, 82 g amorphes 2, 2, 2- - Trichloräthyl-2-methyl-7- [3- (2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]-carboxamido-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Nujol) :
3340,1790, 1740,1675 cm -1.
Bei s pie I 1 3 : 0, 42 g Methylthioessigsäure wurden zu 5 ml Thionylchlorid zugesetzt und die Mischung
40 min bei Raumtemperatur und 5 min bei 40 bis 500C stehengelassen, worauf Thionylchlorid unter vermin-
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47Zusetzen einer Lösung von 0, 18 g Triäthylamin in 2 ml Dichlormethan und einer Lösung von 0, 266 g Dimethylanilin in 2 ml Dichlormethan bei -300C gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei -300C 0, 38 g des oben erhaltenen Methylthioacetylchlorids zugesetzt und die Mischung 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf die Reaktionstemperatur allmählich während 1 h unter Rühren auf -100C erhöht wurde.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 5% niger Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 0, 81 g kristalliner Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0, 62 g farblose Nadeln vom 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-7- [ (2-methylthio)-
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acetamido]-3-cephem-4-carboxylat- carboxylat-hydrochlorid in 8 ml trockenem Dichlormethan wurde bei -300C eine Lösung von 0, 18 g Tri- äthylamin in 2 ml Dichlormethan und dann eine Lösung von 0, 27 g Dimethylanilin in 2 ml Dichlormethan zu- gesetzt.
0,528 g Allylthioessigsäure wurden zu 5 ml Thionylchlorid zugesetzt und die Mischung 20 min bei
Raumtemperatur und 5 min bei 500C stehengelassen, worauf das Thionylchlorid unter vermindertem Druck entfernt wurde ; dem Rückstand wurde eine kleine Menge Benzol zugesetzt, die dann unter vermindertem
Druck entfernt wurde, wobei 0, 527 g Allylthioacetylchlorid erhalten wurden. Eine Lösung von 0, 452 g des so erhaltenenAllylthioacetylchlorids in 3ml Dichlormethan wurde tropfenweise bei -300C während 5 min zu der oberwähnten Lösung des 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylats zugesetzt und die
Mischung 1 h bei -200C gerührt.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 5% iger Salz- säure, einmal mit Wasser, zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 0, 82 g Rückstand aus einer Mischung von Äther und Isopro- pyläther umkristallisiert, wobei 0,71 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-allylthioacetamido)-3-cephem- - 4-carboxylat erhalten wurden, Fp. 960C.
Beispiel 15 : Eine Lösung von 0, 99 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf -200C zu einer Lösung von 0, 864 g (2-Formyloxy)-phenylessigsäure in 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurde tropfenweise bei -200C eine Lösung zugesetzt, die durch Zusetzen von 1, 53 g 2, 2, 2-Trichlor- äthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid und 0, 4 g Triäthylamin bei -200C zu 20 ml Dichlormethan erhalten worden war. Die Reaktionstemperatur der Mischung wurde allmählich während 11/2 h unter Rühren auf 00C erhöht.
Die Reaktionsmischung wurde weitere 11/2 h bei 00C gerührt, worauf die Niederschläge filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Eine geringe Menge Äthylacetat wurde dem Rückstand zugesetzt, wonach das unlösliche Material filtriert und das Filtrat mit 5%iger Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde.
Nach Filtern der Lösung durch etwa 2 g Silikagel wurde das Lösungsmittel abdestilliert, worauf der Rückstand durch Zusetzen von Äther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurde, wobei 1, 72 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-formyloxy-2-phenyl-acetamido)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden, Fp. 142 bis 1470C.
Beispiel16 :1,02gTriäthylaminwurdenzueinerSuspensionzugesetzt,diedurchSuspendierenvon 1, 92 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid in 20ml TetrahydroEuran unter Kühlen auf -100C erhalten worden war. Dann wurde die Mischung stark gerührt. Zu der Lösung wurde tropfenweise während etwa 10min eine Lösung von 5, 5 mMol1-Cyclopropyläthylchloroformiat in 20ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung 1 1/2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung
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der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat bei einer Temperatur unterhalb Raum- temperatur eingeengt.
Der Rückstand wurde in 30 ml Äthylacetat gelöst und diese Lösung mit 5%iger Salz- säure, einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der Rücki stand wurde pulverisiert, indem eine kleine Menge Isopropyläther zugesetzt wurde.
Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei 1, 4 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-me- thyl-7- (1-cyclopropyläthoxy)-carboxamido-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden, Fp. 181 bis 1830C.
Beispiel 17 : Eine Mischung aus 0, 214 g. 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 0, 40 g Bis- - (trimethylsilyl)-acetamid und 4 ml Dichlormethan wurde durchRühren während 30bis40 min bei Raumtem- I peratur homogenisiert ; zu dieser Lösung wurde tropfenweise während etwa 15 min unter Rühren und Kühlen auf -15 bis -20oC eine Lösung des Triäthylaminsalzes des gemischten Anhydrids von 2-Sulfo-2-phenylessig- säure mit Äthoxykohlensäure (0, 389 g) in 4 ml trockenem Dichlormethan zugesetzt, worauf die Mischung 2 h bei-10 bis-15 C gerührt wurde. Nach der Reaktion wurde das Dichlormethan entfernt. Dem Rückstand wur- de Äthylacetat zugesetzt und die Mischung stehengelassen, worauf der Niederschlag mit Wasser extrahiert wurde.
Der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und gefriergetrocknet. Das erhaltene Pulver wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst und die Lösung durch Zusetzen von Natriumbicarbonat auf einen PH-Wert von 6 bis 7 eingestellt. Nach Abdestillieren des Wassers wurde der Rückstand mit Äthanol gewaschen und pulverisiert, wobei 0, 1g Dinatriumsalzvon2-Methyl-7- (2-sulfo-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbon- säure erhalten wurde, Fp. 265 C (Zers.). Diese Verbindung wurde in an sich bekannter Weise behandelt, wobei 2-Methyl-7- (2-sulfo-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde, Blasenbildung bei 115 C, Fp. 200 bis 220 C (Zers.).
Beispiel 18 : Eine Suspension von 6, 9 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carb- oxylat-hydrochlorid in 70 ml trockenem Dichlormethan wurde durch Zusetzen von 1, 48 g Triäthylamin und
0, 44 g N, N-Dimethylanilin unter Rühren und Eiskühlung und durch Rühren während 30 min bei Raumtempe- ratur homogenisiert. Eine Lösung des Triäthylaminsalzes des gemischten Anhydrids von 2-Sulfo-2-phenyl- essigsäure mit Äthoxykohlensäure (8, 5 g) in 60 ml trockenem Dichlormethan wurde tropfenweise während etwa 30 min unter Rühren und Kühlen auf-20 bis-25 C zu der oberwähnten Lösung zugesetzt und die Mi- schung 11/2 h bei-10 bis-15 C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der Reaktion wurde das Di- chlormethan bei niedriger Temperatur entfernt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst, worauf die Lösung mit gekühlter 5%igerSalzs ure und dreimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet wurde. Das Lösungs- mittel wurde bei niedriger Temperatur abdestilliert, wobei 11, 5 g amorphes 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-
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unter ausreichendem Schütteln auf 5000 erwärmt, worauf überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck entfernt wurde. Die verbleibenden Kristalle wurden zweimal mit einer kleinen Menge absolutem Äther gewaschen, worauf der Äther unter vermindertem Druck entfernt wurde. Die verbliebenen Kristalle wurden in 40 ml trockenem Dichlormethan gelöst, und zu der Lösung wurden bei 0 C 0, 95 g Thienylglykolsäure zugesetzt.
Die Mischung wurde auf -5000 gekühlt, und zur Mischung wurde tropfenweise während 30 min eine Lösung von 1, 11 g Triäthylamin in 10 ml trockenem Dichlormethan zugesetzt, worauf die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Zu der Lösung wurde tropfenweise während 30 min bei -500C eine Lösung zugesetzt, die durch Rühren einer Mischung von 1, 075 g 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-car- bonsäure, 2, 04 g Bis- (triäthylsilyl)-acetamid und 25 ml trockenem Dichlormethan während 2 h bei Raumtemperatur erhalten worden war. Die Mischung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur und 1 h lang bei - 20 bis -300C gerührt.
Nach der Reaktion wurden 10 ml Wasser bei 00C zu derReaktionsmischung zugesetzt, worauf Dichlormethan unter vermindertem Druck entfernt wurde. Dem Rückstand wurden 40 ml Wasser zugesetzt, wonach die Lösung zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde dreimal mit 50 ml wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und der wässerige Extrakt mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, mit 5% tiger Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und dreimal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand. durch Zusetzen von Isopropyläther pulverisiert ; es wurden 1, 32 g blassgelbes Pulver von 2-Methyl-7- [2-hydroxy-2- (2-thienyl)-aoetamido]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten, Fp.
91 bis 96 C (Zers.).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie in den obigen Beispielen beschrieben, erhalten.
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3. 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-7- j2- (3-chlorphenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat,
Fp. 144 bis 144, 5 C (Zers.),
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Fp. 167 bis 1690C (Zers.), 12. 2-Methyl-7-(2-phenylthioacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 168 bis 171 C (Zers.), 13.2-Methyl-7- [2- (3-chlorphenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 173 bis 1740C (Zers.), 14. 2-Methyl-7-[3-(N-tert. butoxycarbonylamino)-3-(2-thienyl)-propionamido]-3-cephem-4-carbon- säure,
Fp. 167 bis 1700C (Zers.), 15. 2-Methyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp.
162 bis 166 C,
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(3-phenylureido)-3-cephem-4-earbonsäure,- 3-cephem-4-carboxylat,
Fp. 130 bis 135 C (Zers.), 27. 2-Methyl-7-j2- (3-pyridyl)-acetamido,]-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 147 bis 1490C (Zers.), 28. 2-Methyl-7-[N-tert. butoxycarbonyl-2-(2,5-dihydrophenyl)-glycyl]-amino-3-cephem-4-carbon- säure,
Fp. 126 bis 1310C (Zers.), 29. 2-Methyl-7-[N-tert. butoxycarbonyl-2-(4-hydroxphenyl)-D-glycyl]-amino-3-cephem-4-carbon- säure, Pulver, 30. 2-Methyl-7-[N-tert. butoxycarbonyl-2-(4-methylthiophenyl)-glycyl]-amino-3-cephem-4-carbon- säure,
Fp. 110 bis 120 C,
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31. 2-Methyl - 7 - [N-tert. butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)glycyl]-amino-3-cephem-4-carbon- säure,
Fp. 81 bis 860C (Zers.), 32. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[N-tert.
butoxycarbonyl-2-(4-methylthiophenyl)-glycyl]-amino- - 3-cephem-4-carboxylat,
Fp. 115 bis 120 C, 33. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[N-tert. butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-glycyl]-amino - 3-cephem-4-carboxylat,
Fp. 92 bis 950C (Zers. ), 34. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[N-tert. butoxycarbonyl-2-(2,5-dihydrophenyl)-glycyl]-amino -3-cephem-4-earboxylat,
Fp. 104 bis 1100C (Zers.),
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2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-7-N- (1-cyclopropyläthoxy)-earbonyl-2- (5, 6-dihydro-2H-pyran-nyl)-glycyl]-amino-3-cephem-4-carboxylat,
Pulver,
37. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[N-(1,3,4-triadiazol-2-yl)thiomethylcarbonyl-2-phenylglycyl]- -amino-3-cephem-4-carboxcylat,
Fp. 148 bis 1500C (Zers.), 38. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[N-tert.
butoxycarbonyl-2-(4-methylsulfinylphenylglycyl]-ami- no-3-cephem-4-earboxylat,
Fp. 115 bis 125 C, 39. 2-Methyl-7-(2-isonicotinoyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 217 bis 2190C, 40. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-isonicotinoyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxy- lat,
Fp. 100 bis 1150C (Zers.), 41. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-(5-indanyl)-oxycarbonyl-2-phenylacetamido]-3-cephem-4- - carboxylat,
Fp. 165 bis 170 C, 42. 2-Methyl-7-[N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylcarbonyl-2-phenylglycyl]-amino-3-cephem-4- - carbonsäure,
Fp. 143 bis 1450C (Zers.), 43. 2-Methyl-7-[N-tert. butoxycarbonyl-2-(4-tert. butoxycarbonyl-methoxyphenyl)-glycyl]-amino- - 3-cephem-4-carbonsäure,
Pulver, 44.
2- Methyl-7 - LN - (1-cyclopropyläthoxy) -carbonyl-2- (5, 6 -dihydro-2H-pyran -3-yl) -glycyl ]-amino-3- - cephem-4-carbonsäure,
Fp. 195 bis 197 C, 45. 2-Methyl-7-[2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 188 bis 1900C (Zers.),
EMI17.2
bonsäure,
Fp. 110 bis 120 C, 48. 2-Methyl-7-[2-(5-indenyl)-oxycarbonyl-2-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
Erweichungspunkt 90 bis 950C, Fp. 150 bis 1600C (Zers.),
EMI17.3
<Desc/Clms Page number 18>
53. 2-Methyl-7- (N-tert. butoxycarbonylphenyl-D-glycyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 125 bis 1270C (Zers.),
EMI18.1
Fp. 135 bis 136 C (Zers.), ;
55.2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.butoxycarbonylphenyl-D-glycyl)-amino-3-cephem-4- -carboxylat,
Fp. 115 bis 1160C (Zers.),
EMI18.2
(2-amlnothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäureFp. 250 bis 2550C (Zers.).