DE2546503A1 - Verfahren zur herstellung von 3-methyl-4-(5-tetrazolyl)-delta hoch 3 cephem-verbindungen - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE , -

DR. JUR. DK L-CHtM. WALTER BEIi 1 B. Okt. 1975

DK. loZ , .-.-α. ·Μ. H.-J. WOLFP
DR. JU;<. ;-:/üMS CiR. BEIL

623 FSAHKi-UST AM MAlN-HOCHSf

Unsere Nr. 20 155

Pfizer Inc.,

New York, N.Y., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-4-(5-tetrazolyl)-Δ · cephem-Verbindungeη

Die vorliegende Erfindung betrifft 6-Amino- und 6-(N-geschützt-Amino)-2,2-dimethyl-5-(5-tetrazolyl)penamsulfoxyde und ein Verfahren zu deren direkter Umwandlung in 7-Amino- und 7-(N-gesehützt Amino)-j5-methyl-4-(5-tetrazolyl)- £ -cephenß, die eine Klasse von Verbindungen darstellen, welche als Antibiotika und Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika brauchbar sind.

Die Oxydation der 6-Aminopenicillansäure oder eines Penicillins, insbesondere eines Penicillinesters, zum Sulfoxyd ist seit zahlreichen Jahren bekannt, und zahlreiche Oxydationsmittel wurden zu diesem Zweck verwendet, vergleiche Sykes et al., The Chemistry of Penicillin, H.T. Clarke et al., (Herausg. Princeton University

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Press, Princeton, N.J. 1949, S. I56, 927, 946, 1008j Chow et al., J.Org. Chem. 27, 138I (I965); Essery et al., J.Org. Chem. 30, 4388 (1965); Spry, J.Org. Chem. 3J^ 793 (1972) und US-PS 3 275 626

Die Umwandlung von Penicillinester-sulfoxyden in Desacetoxycephalosporinester durch Erhitzen eines Penicillinester-sulfoxyds unter sauren Bedingungen, im allgemeinen in einem Lösungsmittel oder flüssigen Medium bei Temperaturen von etwa 8O bis 175 C, wird in zahlreichen Veröffentlichungen und Patenten beschrieben: Morin et al., J.Am. Chem. Soc. 91, 1401 (1969); Cooper et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 2575 (1970); Cooper, J. Am. Chem. Soc. 92, 5010 (1920)· US-PSS 3 275 626· 3 591 585; 3 632 850· 3 647 787j 3 725 797 und 3 725 799. Die beiden letzgenannten Patentschriften verwenden als saure Katalysatoren Salze oder Komplexe einer Stickstoff base mit einem ρΚ,-Wert von nicht weniger als 4 und einer mono- oder disubstituierten Orthophosphorsäure oder einer organischen Sulfonsäure.

6-Amino-2,2-dimethy1-3-(5-tetrazolyl)penams (siehe Formel I) erwiesen sich als wertvolle Zwischenprodukte und/oder antibakterielle Mittel. Derartige Verbindungen und ihre Herstellung werden in den US-PSS (US-Patentanmeldungen Nr. 407 097*

450 435 und 491 510 vom 17. 10. 1973* 12. 3. 1974 bzw. 24. 7. 1974).

beschrieben»

7-Acylamino-3-methyl-4-(5-tetrazolyl)-A^-cephems und deren Salze sind brauchbar als antibakterielle Mittel und Zwischenprodukte zur Herstellung antibakterieller Mittel. Ferner sind 7-Amino-3-methyl-4—(5-tetrazolyl)- ^ -cephems und bestimmte 7-(substituiert-Amino)-3-methyl-3-(5-tetrazolyl)-Δ^-cephems, deren Substituent an der 7-Aminogruppe von einem Acylrest verschieden ist, wertvolle Zwischenprodukte, die zur Herstellung von 7-Acylamino-3-substituiert-4-(5-tetrazolyl)-A^-cephems führen. Derartige Verbindungen sind in der US-PS (US-Patentanmeldung Nr. 508 634 vom 23. 9. 1974) beschrieben.

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Eine Übersicht über die biologischen und nicht-biologischen Verwendungen von Tetrazolen wurde kürzlich durch Benson, "Heterocyclic Compounds", Elderfield, Ed. Bd. 8, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1967* Kap. 1, gegeben, während Literatur über Cephems in den US-PSS 3 766 175 und J> 766 I76 angegeben wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird zum Teil durch folgende Reaktion illustriert

► 3 R-NH = =

worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe und Y einen der Reste

oder

darstellen, worin R, einen Rest Rp oder eine Tetrazolylcephemstickstoff -Schutzgruppe, die nachstehend näher definiert wird, und R₂ Wasserstoff, einen Alkanoyloxymethylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-Alkanoyloxyäthylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Methoxymethyl- oder Phthalidylrest bedeuten.

Da die Tetrazolylcephemstickstoff-Schutzgruppe in der Penam-Verbindung der Formel I erscheint, kann R, auch als Tetrazolylpenamstickstoff-Schutzgruppe bezeichnet werden.

Unter die Bezeichnung "Amino-Schutzgruppe" fallen sämtliche Gruppen, die die Synthese der Verbindungen der Formel II unter den

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gegebenen Bedingungen des vorliegenden Verfahrens, z.B. der Azidität und Temperatur, erlauben, und die unter solchen Bedingungen entfernt werden können, unter denen der ß-Lactamring im wesentlichen intakt bleibt. Die Art der Amino-Schutzgruppe ist für vorliegende Erfindung nicht kritisch. Der Rest R gKdft nicht in die Bildung des Tetrazolylrests oder in die Ringerweiterungsreaktion ein. Seine Punktion besteht im Schutz der Aminogruppe des Penam- und Cephem-Ringsystems während des nachfolgend beschriebenen Verfahrens, das zur Bildung der Verbindungen der Formel II führt. Er wird an geeigneter Stelle entfernt, im allgemeinen in der letzten oder vorletzten Stufe des erfindungsgemässeri Verfahrens, zu welchem Zeitpunkt man seine Schutzwirkung nicht mehr benötigt. In einigen Fällen, z.B. wenn R ein Triphenylmethyl- oder substituierter Triphenylmethylrest ist, kann man diesen Rest im Verlauf des erfindungsgemässen Verfahrens entfernen. Die Gruppe muss ihre Schutzwirkung jedoch erfüllt haben. Die Auswahl der einzelnen Schutzgruppen bereitet dem Fachmann keine Schwierigkeit. Die Eignung und Wirksamkeit eines Restes als Amino-Schutzgruppe im erfindungsgemässen Verfahren wird einfach festgestellt, indem man das 6-(N-geschützt-Amino)-2,2-dimethyl-5-(5-tetrazolyl)penam-sulfoxyd der Formel I oder die Desoxy-Vorstufe davon, worin die Schutzgruppe aus dem fraglichen Rest besteht, dem erfindungsgemässen Verfahren unterwirft. Sämtliche derartigen Reste können als in den Rahmen der Erfindung fallend betrachtet werden.

Dn allgemeinen sind sämtliche, als Amino-Schutzgruppen aus der Peptidsynthese bekannten oder naheliegenden Reste erfindungsgemäss geeignet. Besonderes Interesse finden die nachstehend aufgeführten Schutzgruppen wegen ihrer Wirksamkeit beim Schutz der 6-Aminogruppe und der Leichtigkeit ihrer Beseitigung unter Bedingungen, unter denen der ß-Lactamring im wesentlichen intakt bleibt, nämlich 2,2,2-Trihalogenäthoxycarbonyü.-, (z.B. 2,2,2-Trichloräthoxyearbonyl, 2, 2, 2-Tribromäthoxycarbonyl), Benzyloxycarbonyl- und Triphenylmethyl (Trityl)-Reste, und insbesondere solche

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der Formel III

III

worin R,, R₁, und R,- Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest darstellen.

Ist R in Formel I Wasserstoff, so wird aus der Aminogruppe unter den sauren Bedingungen des Verfahrens ein Ammoniumion, womit der Schutz erzielt ist.

In breiterem Sinne fallen unter die Bezeichnung ⁿAmino-Schutzgruppen" gemäss vorliegender Beschreibung auch Acylreste organischer Carbonsäuren. Die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens der Formel II, worin R einen Acylrest bedeutet, sind selbst antibakterielle Mittel oder können leicht in antibakterielle Mittel umgewandelt werden.

Unter der Bezeichnung"Tetrazolylcephemstickstoff-Schutzgruppe" werden in breitestem Sinn solche Gruppen verstanden, die den Tetrazolring während oder nach seiner Bildung und während der Umsetzung der so geschützten Tetrazolylcephem-Verbindung schützen. Ein Rest kann daher als Tetrazolylcephemstickstoff-Schutzgruppe betrachtet

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werden, wenn er (a) während oder nach der Bildung des Tetrazolylrests an diesen gebunden werden kann, (b) die erfindungsgemässe Ringerweiterungsreaktion erlaubt, auch wenn er während dieser Reaktion entfernt wird, und (c) ohne wesentlichen Abbau des Tetrazolylcephem-Ringsystems vom Tetrazolylrest entfernt werden kann. Beispiele derartiger Reste, abgesehen von den in vorliegender Beschreibung speziell als Tetrazolylcephemstickstoff-Schutzgruppen bezeichneten Resten sind Trialkylsilyl-, Triphenylmethyl- und substituierte Triphenylmethylreste.

Die Art der Tetrazolylcephemstickstoff-Schutzgruppe ist für vorliegende Erfindung nicht kritisch. Wichtiger als die Struktur ist ihre Fähigkeit zur Ausführung einer speziellen Funktion. Die Auswahl geeigneter Schutzgruppen bereitet dem Fachmann keine Schwierigkeiten. Eignung und Wirksamkeit eines Rests als TetrazQlylcephemstick^öcnutzgruppe im erfindungsgemässen Verfahren werden ermittelt, indemjman eine Verbindung der Formel I einsetzt, worin Y, den betreffenden (R,-substituiert)-5-Tetrazolyl-Rest bedeutet, und damit das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II durchführt. In Anbetracht dessen ist die Tetrazolylcephemstickstoff -Schutzgruppe selbstverständlich auch eine Tetrazolylpenamstickstoff-Schutzgruppe. Daher bezeichnet man zweckmässig R, als "Tetrazolylstickstoff-Schutzgruppe".

Wie der Fachmann leicht erkennt, sind die Substituenten R₁ und Rg in Form von Alkanoyloxymethyl-, 1-Alkanoyloxyäthyl-, Methoxymethyl- und Phthalidylresten in gewissem Sinne Tetrazolylstickstoff -Schutzgruppen. Diese Gruppen können jedoch, mit Ausnahme des Methoxymethylrests, nicht ohne spürbaren Abbau des ß-Lactamrings entfernt werden, so dass sie die obigen Bedingungen für eine "Tetrazolylstickstoff-Schutzgruppe" nicht erfüllen.

Zweckmässigkeitshalber werden die vorliegenden Verbindungen als Derivate der Verbindungen Penam und Cephem bezeichnet. Penam

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bedeutet gemäss J.Am.Chem.Soc. 75, 3293 (1953) die Verbindung

Fenam

Inter Verwendung dieser Terminologie lautet die Bezeichnung für das bekannte Antibiotikum Penicillin G 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure. Das 3-Tetrazolyl-surrogat des Penicillins G, eine Verbindung der obigen Formel I, worin R den 2-Phenylacetylrest und Y den 5-Tetrazolylrest bedeutet, erhält analog die Bezeichnung 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam.

Unter "Cepham" versteht man gemäss J.Am.Chem.Soc 84, 3400 (1962) folgenden Rest:

Cepham

Mit Cephem wird die gleiche Struktur mit einer Doppelbindung bezeichnet, deren Stellung durch ein vorangestelltes "Δ" in Verbindung mit einer Zahl gekennzeichnet wird, die das Kohlenstoffatom mit der geringsten Ziffer, an dem die Doppelbindung steht, angibt, z.B. Δ . Demgemäss wird die Verbindung der Formel II, worin R den 2-Phenylacetylrest und Y den 5-Tetrazolylrest bedeuten, als 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-4-(5-tetrazolyl)-Δ -cephem angegeben.

Viele 5-substituierte Tetrazole können bekanntlich in zwei isomeren Formen vorliegen, nämlich als

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und

\2

Besteht der durch R, oder Rp dargestellte Substituent aus Wasserstoff, so können die beiden Formen in einem dynamischen tautoraeren Gleichgewichtsgemisch nebeneinander vorliegen. Stellt R, oder Rp jedoch einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten dar, so bestehen die beiden Formen aus verschiedenen chemischen Individuen, die sich nicht spontan ineinander umlagern.

Das vorliegende Verfahren ist allgemein anwendbar auf zahlreiche Vorprodukte, z.B. Desoxyverbindungen, von Ausgangsmaterialien der Formel I. Jede beliebige Verbindung der Formel I oder ein Desoxy-Vorprodukt davon, deren ß-Lactamstruktur unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens nicht in wesentlichem Umfang zerstört wird, kann als Reaktionsteilnehmer im erfindungsgemässen Umwandlungsverfahren verwendet werden.

Wie bereits erwähnt, kann der Rest R in Formel I aus Wasserstoff oder einer Aminstickstoff-Schutzgruppe, einschliesslich eines Acylrests, bestehen, die den Aminstickstoff und den ß-Lactamring, an welchen dieser gebunden ist, vor einem zersetzenden Angriff unter den erfindungsgemässen Aziditäts- und Temperaturbedingungen schützt.

Bevorzugte Amino-Schutzgruppen sind der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest. Diese Reste erlauben die Umwandlung der so geschützten Penamtetrazolverbindung der Formel I in die entsprechende Cephemtetrazolverbindung der Formel II sowie eine-relativ leichte Entfernung der Schutzgruppe. Ferner ist die Anwesenheit einer derartigen Schutzgruppe gelegentlich empfehlenswert, beispielsweise wenn die Tetrazolylcephemstickstoff-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen entfernbar ist. Diese Amino-

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Schutzgruppen werden nicht unter sauren Bedingungen allein entfernt und dienen zum Schutz des ß-Lactams. Sie werden anschließend in einer reduzierenden En tblockierungsstufe abgespalten·

Besonders bevorzugte Amino-Schutzgruppen sind Acylreste organischer Carbonsäuren und insbesondere solche, die dem erwünschten Acylrest im Tetrazolylcephem-Produkt entsprechen oder in diesen überführbar sind. Die so erhältlichen 7-Acylamino-j5-methyl-4-(5-tetrazolyl)-Δ -cephems können, falls sie nicht selbst antibakterielle Mittel darstellen, leicht in antibakterielle Mittel überführt werden, beispielsweise durch Entfernung der Tetrazolylcephemstickstoff-Schutzgruppe.

Besonders wertvolle Acylreste entsprechen der Formel

worin η die Zahl O oder 1 bedeutet und R* Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexenyl- oder 1,4-Cyclohexciienylrest, einen 1-AminocyeloalkyII^rest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cyanmethyl-, 5-Methyl-j5-phenyl-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-(2_r6-dichlorphenyl)-4-isoxazolyl-j 5-Methyl-j5-(2-ehlor-6-fluorphenyl)-4-isoxazolyl-, 2-Alkoxy-lnaphthylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, einen Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Pyridylthio-, Benzyl-, Sydnonyl-, Thienyl-, Puryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrimidinyl-., Tetrazolyl-, Triazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, substituierten Phenyl-, substituierten Phenoxy-, substituierten Phenylthio-, substituierten Pyridylthio-, substituierten Benzyl-, substituierten Thienyl-, substituierten Puryl-, substituierten Pyridyl-,

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substituierten Thiazolyl-, substituierten'Isothiazolyl-, substituierten Pyrimidinyl-, substituierten Triazolyl-, substituierten Tetrazolyl-, substituierten Imidazolyl- oder substituierten Pyrazolylrest, wobei jeder substituierte Rest bis zu 2 Substituenten in Form von Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Hydroxymethyl- oder Aminogruppen, N-Alkylaminoresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkylaminoresten mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminomethyl- und Aminoäthylresten, Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthioresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2-Aminoäthoxygruppen aufweisen kann, darstellt·

Wie für den Fachmann leicht ersichtlich, ist das ^-Kohlenstoffatom der Cephem-Seitenkette, an welches die Amino- oder Hydroxy-(Q)-Gruppe gebunden ist, asymmetrisch und erl'Subt das Vorliegen zweier optisch aktiver Isomerer, der D- und L-Diastereoisomeren sowie des Razemats_>der DL-Form. In Übereinstimmung mit früheren Feststellungen bezüglich der Aktivität solcher Cephems mit asymmetrischem ©i-Kohlenstoffatom sind die erf indungsgemässen Verbindungen mit D-Konfiguration aktiver als die Verbindungen mit L-Konfiguration und daher bevorzugt, obgleich auch die L- und DL-Formen in den Rahmenjder Erfindung fallen.

Von den vorstehend genannten Acylresten stellen solche, bei denen R¹ den Phenyl-, einen mono- oder disubstituierten Phenylrest und Q Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Azido- oder Carboxylgruppe bedeutet, eine bevorzugte Klasse dar.

Bevorzugte Tetrazolylstickstoff-Schutzgruppen R, sind solche der folgenden Formel V

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worin Rg Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest, R_ Wasserstoff, die Methoxygruppe, einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzyloxyrest und Rg Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Jod, die Methyl- oder Methoxygruppe, einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzyloxyrest darstellen, und VI

V Cl it "in

VI

worin Rq und R,_Q Wasserstoff oder Methyl und X Schwefel oder Sauerstoff darstellen. Desoxyverbindungen der Formel I mit derartigen Tetrazolstickstoff-Schutzgruppen werdenjzweckmässig gemäss Barth, loc. cit. dargestellt. Die Schutzgruppen werden leicht aus den Verbindungen der Formel II beseitigt, ohne dass wesentlicher Abbau des ß-Lactamrings erfolgt.

Besonders bevorzugte Substituenten R, und R₂ am TetrazoIylrest, insbesondere wenn R, die Amino-Schutzgruppe, einen Acylrest darstellt, sind Wasserstoff, ein Alkanoyloxymethyl-, Alkanoyloxyäthyl- oder Phthalidylrest. Diese Tetrazolylcephems (Formel II), die im erfindungsgemässen Verfahren erzeugt werden, sind selbst antibakteriell wirksam.

Die Sulfoxyde der Formel I werden hergestellt, indem man das entsprechende 6-Aminor oder 6-(N-geschützt-Amino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam-Vorprodukt mit einem Oxydationsmittel behandelt. Hierbei wird das geeignete Vorprodukt in einem passenden Reaktionslösungsmittel mit einem Oxydationsmittel umgesetzt, d.h. einer Substanz, die aktiv^e§auerstoff bereitstellt, beispielsweise mit Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder einer anderen organischen Persäure oder deren Salz, meta-Perjodsäure, JodSßenzoL oder Ozon. Das Oxydationsmittel wird in einer Menge eingesetzt, die ausreicht, um etwa

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ein Atom Aktivsauerstoff pro Thiazolidin-Sehwefelatom bereitzustellen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 10 bis etwa 30 C und aus Zweckmässigkeitsgründen vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur vorgenommen. Die Reaktionstemperatur ist jedoch nicht kritisch.

Bestehen R, und Rp aus Wasserstoff, so sind geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel Wasser und wässrige organische Lösungsmittel, insbesondere Gemische aus Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton und Dieäthylenglycoldimethyläther.

Die Sulfoxyde werden gewonnen, indem man das Lösungsmittel einengt und das Produkt aus dem Konzentrat ausfällt, oder indem man das Lösungsmittel abdunstet und das Produkt umkristallisiert.

Sind die Substituenten am Tetrazolylrest von Wasserstoff verschieden, so liegen geeignete Lösungsmittel in Form von halogenierten Kohlenwasserstoffen, insbesondere chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Ä'thylidenchlorid, Chlorbenzol, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Xylol und Toluol, A'thern wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglycoldimethyläther, Alkancarbonsäureamiden wie N, N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, vor.

Die Sulfoxyde der Formel I werden dann im erfindungsgemässen Verfahren in entsprechende 3-Methyl-4-(5-tetrazolyl)-Δ^-cephem-Verbindungen der Formel II überführt. Das Verfahren besteht darin, dass man das Jeweilige Sulfoxyd der Formel I, zweckmässig in einem bei der Reaktionstemperatur flüssigen Medium, in Gegenwart eines Säurekatalysators, d.h. unter sauren Bedingungen, auf eine Tem- ' peratur vonjetwa 80 bis 175 C erhitzt, bis die Umwandlung zum gewünschten 3-Methyl-4-(5-tetrazolyl)-A-⁵-cephem stattfindet.

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Beispiele für Säurekatalysatoren sind Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Salzsäure und Phosphorsäure, Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure, organische Säureanhydride wie Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Bortrichlorid, Acylchloride wie Acetylchlorid, Butyrylchlorid, Benzoylchlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Nitrosylchlorid.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsforra kann man ferner anstelle einer der obigen Säurekatalysatoren die Umwandlung erzielen, indem man das Sulfoxyd der Formel I in Gegenwart bestimmter saurer Salze oder Komplexe als Katalysatoren behandelt. Diese'Substanzen, deren Natur nicht genau bekannt ist, bestehen aus der Kombination einer starken Säure mit einer schwachen organischen Base. Als Säurekomponente können beliebige der obigen Mineralsäuren verwendet werden, wobei Phosphorsäuren und bestimmte primäre und sekundäre Phosphate, d.h. Mono- und Diester der Phosphorsäure, die starke di- und monobasische Säuren darstellen, bevorzugt werden. Beispiele für geeignete primäre Phosphate sind solche, deren Estergruppe aus einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Aralkylrest wie dem Benzyl- oder Phenäthylrest, einem Arylrest wie dem Phenyl- oder einem durch Halogen oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest wie z.B. einem 2-Chlor-4-nitrophenyl-, 4-Nitrophenylrest oder einem Halogen-substituierten Alkylrest wie z.B. dem 2,2,2-Trichloräthylrest.bestehen.

Beispiele für sekundäre Phosphate sind Diarylester mit Arylresten gemäss obiger Definition.

Phosphorsäure wird bevorzugt, da sie,verglichen mit obigen Estern, leichter zugänglich ist und befriedigende Ausbeuten hervorruft.

Die schwache organische Base des Katalysators kann eine beliebige

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Stickstoffbase sein, deren pKb-Wert grosser als 4 ist. Die Base kann ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin sein, wie z.B. Anilin, o-Chloranilin, m-Methylanilin, o-Methoxyanilin, p-Hydroxyanilin, m-Nitroanilin, die Picoline, Pyridin, Lutidin, Chinolin, Isochinolin, N-Methylanilin, Benzimidazol und andere, in der US-PS J5 725 397 beschriebene Amine. Tertiäre Amine werden im allgemeinen bevorzugt, speziell die heterocyclischen tertiären Amine.

Der Katalysator in Form eines Salzes oder Komplexes kann vorgebildet oder in situ hergestellt werden. Im allgemeinen ist es bequemer, Säure- und Basenkomponente in das Reaktionsgefass einzugeben und die Katalysatorbildung in situ durchzuführen.

Die Menge an Säurekatalysator, saurem Salz oder Komplex ist nicht kritisch, sondern kann innerhalb breiter Grenzen schwanken. Im allgemeinen verwendet man Mengen von etwa 10 bis etwa 20 Gew.% des Sulfoxyds. Besteht jedoch die Amino-Schutzgruppe an Tetrazolylpenam aus Wasserstoff oder einer basisch substituierten Acylgruppe (z.B. einem 2-Amino-2-phenylacetylrest)., so verwendet man eine mindestens äquivalente Menge. In diesen Fällen verwendet man gewöhnlich mehr als ein Äquivalent und im allgemeinen einen Überschuss von 1 bis 20 Gew.% über die äquimolare Säuremenge.

Die Umwandlung kann in Abwesenheit eines flüssigen Mediums erfolgen," doch empfiehlt sich im allgemeinen die Verwendung eines reaktionsinerten Mediums, das bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, um die Reaktion zu massigen und zu erleichtern. Zahlreiche flüssige Median stehen zur Verfügung. Die einzigen Einschränkungen, abgesehen vom inerten Charakter unter den Bedingungen des Umwandlungsverfahrens, bestehen darin, dass der Siedepunkt hinreichend hoch ist, so dass Temperaturen von etwa 80 bis etwa 175 °C verwendet werden können, und dass das Medium in diesem Temperaturbereich flüssig ist. Geeignete Medien sind aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, Äther, Alkansäureanhydride und -ester, Acetonitril,

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Propionitril und tertiäre Carboxamide. Beispiele solcher Medien sind Alkane mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzol, Toluol, Xylole, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Äthylacetat, Essigsäure- und Propionsäureanhydrld, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglycoldimethyläther, NiN-Dialkylformami^und -acetamidf !^besondere solche mit Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Methyl-2-pyrrolidon und andere tertiäre Carboxamide, beispielsweise solche, die in der US-PS j5 668 202 aufgeführt sind. Die tertiären Carboxamide können als flüssiges Medium verwendet werden, werden aber gewöhnlich im Gemisch mit einem der anderen obigen reaktionsinerten Medien eingesetzt, um die Ausbeute an Δ -dephem-Verbindung der Formel II zu optimieren.

Ferner können tertiäre Harnstoffderivate und/oder tertiäre Sulfonamide, die obige Bedingungen erfüllen, ebenfalls als flüssige Medien im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, Beispiele hierfür sind Tetramethylharnstoff, Tetraäthylharnstoff, N,N-Dimethylcarbanilid, l,3-Dimethyl-2-imidazolidon, 1,3-DimethyI-2-hexahydrpyrimidon, N,N-Dialkylmethansulfonamide mit Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und andere derartige Verbindungen, die in der US-PS 3 64-7 787 beschrieben sind.

Vorhandenes Wasser, insbesondere als Nebenprodukt auftretendes Wasser, kann, falls erwünscht, entfernt werden, indem man flüssige Medien verwendet, die eine wirksame Entfernung des Wassers erlaub¹¹.· Dies geschieht bei Verwendung einer Flüssigkeit, die mit Wasser ein Azeotrop bildet und Entfernung des Wassers durch azeotrope Destillation erlaubt, oder durch Verwendung einer Flüssigkeit, die mit Wasser reagiert und zu dessen Inaktivierung und somit zur wirksamen Entfernung aus der Reaktionszone führt. Beispiele für Flüssigkeiten, die azeotrope Entfernung des Wassers erlauben, sind Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Me thy läthyl keton, A'thylacetat, Hexan und andere azeotropbildende Flüssigkeiten, siehe Lange's Handbook of Chemistry, 9. Aufl., (1956), S. 1484-1486 und 1493,

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Herausg. Handbook Publishers Inc., Sandusky, Ohio.

Beispiele für Flüssigkeiten der zweiten Kategorie, d.h. solche, die das Wasser über eine chemische Reaktion entfernen, sind Alkansäureanhydride, Sultone und Sulfonsäureester. Spezielle Beispiele dieser chemischen Wasserinaktivatoren sind Essigsäure- und Propionsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid, C₁-Ch Ester der Methan-, Benzol- und p-Toluolsulfonsäure, Propansultone und Butansultone und weitere, sthedie US-PS 5 591 585·

Die obigen Flüssigkeiten, die Wasser wirksam entfernen, können allein oder im Gemisch mit ein oder mehreren der obigen reaktionsinerten Flüssigkeiten eingesetzt werden.

Ferner kann das als Nebenprodukt auftretende Wasser durch die Verwendung von Molekularsieben, die Wasser adsorbieren, wirksam entfernt werden, Geeignete Adsorbentien sind die natürlichen und synthetischen kristallinen Aluminosilikate. Die letzteren Adsorbentien werden bevorzugt aufgrund ihrer grösseren Beladungskapazität, verglichen mit den natürlichen kristallinen Aluminosilikaten. Zu diesen Adsorbentien gehören die natürlich vorkommenden Minerale Chabazit, Gemlinit und Analcit und die synthetischen Molekülsiebe von Linde, z.B. die Typen 4A, 5A und Γ5Χ der Linde Company, und die "Microtraps" der Davison Chemical Company. Diese Stoffe adsorbieren Wasser, das damit wirksam aus dem Reaktionsmedium entfernt wird.'Das Molekülsieb kann direkt zum Reaktionsgemisch zugesetzt werden, oder man kann vorzugsweise das wasserhaltige Kondensat des Reaktionsgemischs mit diesem Material in Berührung bringen. Ein weiteres geeignetes Adsorbens ist neutrale aktivierte Tonerde.

Die Umwandlung erfolgt im Temperaturbereich γοη etwa 8θ bis etwa 175 °C und vorzugsweise von etwa 100 bis etwa 150 °C im Verlauf von 1 bis 24 Stunden. Niedrigere Temperaturen erfordern längere

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Reaktionszeiten als höhere Temperaturen. Die Umwandlung wird im allgemeinen eher bei den niedrigeren als d£n höheren der angegebenen Werte durchgeführt·

Die Produkte werden isoliert, indem man die flüssigen Medien bei vermindertem Druck entfernt und das dabei erhaltene Rohprodukt durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, durch Chromatographieren an Silicagel, Cellulose, Kieselsäure/Tonerde oder dergleichen reinigt.

Die T-Amino-J-methyl-²!— (5-tetrazolyl)-A -cephem-Verbindungen der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von antibakteriell wirksamen 7-Acylamino-3-methyl-4~(5-tetrazolyl)-A*^-cephems durch Acylierung. Bestimmte der 7-(N-geschützt-Araino)-;3-methyl-4-(5-tetrazolyl)-Ä -cephem-Verbindungen, d.h. solche, bei denen die Schutzgruppe kein Acylrest ist, dienen auch zur Herstellung von 7-Acylamino-j5-methyl-4-(5-tetrazolyl)-y& -cephems nach dem Fachmann bekannten Verfahren.

Die Desoxy-Vori!r^ocukte der Verbindungen der Formel I, die als Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Umwandlungsverfahrens dienen, werden aus den N-Triphenylmethyl- oder N-(substituiert-Triphenylmethy!derivaten der 6-Aminopenicillansäure durch folgende Reaktionsfolge hergestellt:

In der ersten Stufe wird 6-CP^!riphenylmethylamino)penicillansäure (Sheehan et al., J.Am.Chem.Soc. 81, 5838, 1959) in ein Amid der Formel VII umgewandelt:

VII

worin W, den Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, den Furylrest, einen substituierten Furylrest, den Thienylrest oder

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-■18 r

einen substituierten Thienylrest und W₂ Wasserstoff, einen Alkylrest, den Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, den Furylrest, einen substituierten Furylrest, den Thienylrest oder einen substituierten Thienylrest darstellen. Ist W, ein Phenylrest oder substituierter Phenylrest und W₂ Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, so kann man den Rest ^nfrydrogenolyse entfernen. Der Rest kann auch durch Solvolyse in Trifluoressigsäure entfernt werden, wenn der vereinigte Effekt von W, und W₂ ausreicht, um dem Carboniumion

+CH

den erforderlichen Beständigkeitsgrad zu verleihen. Besonders bevorzugte Formen dieser Schutzgruppe, die befriedigende Ausbeuten an Desoxy-Vorp ukt zu Formel I liefern, sind solche der obigen Formeln V und VI.

Das Amid wird hergestellt, indem man die ^-Carboxylgruppe der 6-(Triphenylmethylamino)-p4nicillansäure aktiviert, z.B. durch Bildung eines gemischten Anhydrids, worauf man mit einer äquimolaren Menge des Amins der Formel HgN-CHW₁W₂ umsetzt. Beider Bildung des gemischten Anhydrids wird ein geeignetes Carboxylatsalz der 6-Triphenylmethylamino-penicillansäure in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel mit einer etwa äquimolaren Menge Pivaloylchlorid oder Chlorameisensäure-niedrig-alkylester umgesetzt. Geeignete Salze sind z.B. die Alkalimetallsalze wie das Natrium- oder Kaliumsalz, und Aminsalze wie das Triäthylammonium-, Pyridinium-, N-Ä'thylpiperidinium- oder Ν,Ν-Dimethylaniliniumsalz. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die mindestens einen der Reaktionsteilnehmer und das gemischte Anhydrid lösen. Beispiele derartiger Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol und A'ther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion wird gewöhnlich

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bei einer Temperatur im Bereicji von etwa -50 bis etwa 30 C

und vorzugsweise bei etwa 0 C durchgeführt. Sie benötigt gewöhnlich etwa 1 Stunde. Das Produkt wird einfach isoliert, indem man unlösliche Bestandteile abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum abdunstet, wobei man das Rohprodukt erhält. Dieses kannüirekt verwendet oder injbekannter Weise weiter gereinigt werden. Falls erwünscht, muss das gemischte Anhydrid jedoch nicht isoliert werden. Es kann in situ zur Umsetzung mit dem Amin eingesetzt werden, wobei man einfach die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel etwa 1/2 bis etwa 2 Std. bei einer Temperatur im Bereich von etwa -30 bis etwa JO ⁰C und vorzugsweise bei etwa 0 ⁰C in Berührung bringt. Für diese Reaktion eignen sich die gleichen Lösungsmittel, die vorstehend bei der Bildung des gemischten Anhydrids erwähnt sind.

Wird die Umsetzung in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durchgeführt, so wird das Produkt gewöhnlich isoliert, ^! indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und anschliessend im Vakuum zur Trockene einengt, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Dieses kann sofort in Stufe 2 eingesetzt oder gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt werden. Gelegentlich ist es zweckmässig, einfach das Reaktionsgemisch mit Wasser zu waschen und dann die so erhaltene Lösung des Amins direkt in Stufe 2 einzusetzen. Wird die Umsetzung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt, so wird das Produkt gewöhnlich isoliert, indem man zunächst das Lösungsmittel im Vakuum abdunstet, es dann durch ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel ersetzt und wie vorstehend beschrieben., fortfährt.

Selbstverständlich können andere Substituenten R,, die gemäss obigen Kriterien keine Tetrazolylstickstoff-Schutzgruppe darstellen, in die Carbamoylgruppe der 6-Triphenylmethylaminopenicillansäure in gleicher Weise eingeführt werden. Hierzu gehören Alkanoyloxymethyl-, 1-Alkanoxyloxyäthyl- und Phthalidylreste.

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In Stufe 2 wird das Produkt aus Stufe !,oder ein einfaches Umwandlungsprodukt davon, in welchem phenolische Hydroxylgruppen
durch Umwandlung in Formyloxy-, Alkanoyloxy- oder Alkoxymethylgruppen geschützt sind, in ein Imidoylchlorid überführt, indem
man das Amid in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel mit Phosgen und einem tertiären Amin umsetzt. Gewöhnlich verwendet man etwa 1 Moläquivalent Phosgen, doch können auch Mengen
bis zu etwa 2 oder j5 Moläquivalenten verwendet werden. Das
tertiäre Amin ist vorzugsweise in gleicher oder grösserer Menge
als das Phosgen vorhanden. Die Reaktion wird bei Temperaturen
im Bereich von etwa -20 bis etwa 30 °C und vorzugsweise bei
etwa 25 °C durchgeführt, sie benötigt gewöhnlich einige Stunden
bis zur Beendigung. Zahlreiche Amine können bei diesem Verfahren verwendet werden, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin und Pyridin, und dergleichen. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan sowie Äther wie Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Falls erwünscht, kann man das iDnidoylchlorid isolieren durch Einengen des filtrierten Reaktionsgemischs, doch empfiehlt sich gelegentlich die Verwendung des Iminochlorids in situ.

Zur Bildung des Imidoylchlorids eignen sich auch verschiedene
andere Reagenzien, z.B. Thionylchlorid oder ein Phosphorhalogenid wie Phosphorpentachlorid. Ferner kann man, falls erwünscht, auch das entsprechende Dnidoylbromid herstellen.

Ih Stufe 3 wird das Enidoylchlorid in eine Tetrazolylpenam-Verbindung der Formel

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₃-C-»H

VIII

überführt, worin -CHWjW₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese Umwandlung besteht in der Behandlung des Imidoylchlorids in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit etwa 1 Moläquivalent oder gelegentlich einem geringen Überschuss eines Azidions. Das Reaktionsgemisch wirddann bei oder nahe Raumtemperatur mehrere Stunden stehengelassen, beispielsweise über Nacht, bis die Umwandlung in das Tetrazol im wesentlichen beendet ist. Zur Durchführung dieser Stufen eignen sich zahlreiche Azidionen-Quellen, insbesondere z.B. Trialkylsilylazide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Jedem Alkylrest, wie Trimethylsilylazid und Triäthylsilylazid, Metallsalze der Stickstoffwasserstoffsäure wie Kalium- und Natriumazid, Tributy!ammoniumazid, Ν,Ν-Dimethylaniliniumazid, N-Methylmorpholiniumazid und Eyridiniumazid und Tetramethylguanidiumazid. Ist die Azidionen-Quelle ein Trialkylsilylazid oder ein trisubstituiertes Ammoniumazid, so eignen sich als Lösungsmittel chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan. Auch dipolare aprotische Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon können verwendet werden. Ist die Azidionenquelle ein Metallsalz der Stickstoffwasserstoffsäure, so besteht das Lösungsmittel der Wahl aus einem derartigen dipolaren aprotischen Lösungsmittel. Die Isolierung des Produktes erfolgt nach Standardmethoden. Verwendet man als Lösungsmittel einen niedrigsiedenden chlorierten Kohlenwasserstoff, so wird die

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Reaktionslösung mit verdünntem Alkali gewaschen, dann wird das organische Lösungsmittel abdestilliert. Bei Verwendung eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels wird das Reaktionsgemisch

an gewöhnlich zunächst mit einem grossen überschuss verdünntem Alkali verdünnt und anschliessend wird nach entsprechender Einstellung des pH-Werts das Produkt durch Lösungsmittelextraktion isoliert.

Strebt man als Amino-Sehutzgruppe eine substituierte Triphenylmethylgruppe (Formel II) an, so wird die entsprechende 6-(substituiert-Triphenylmethylamino)-penicillansäure leicht erhalten, indem man 6-Aminopenicillansäure mit dem entsprechend substituierten Triphenylmethylchlorid (oder -bromid) alkyliert.

Das Verfahren besteht darin, dass man 6-Aminopenicillansäure in Chloroform- oder Methylenchloridlösung mit dem jeweiligen RCl oder RBr und einer äquivalenten Menge eines Säureakzeptors umsetzt. Die Reaktion wird anfänglich bei etwa 0 bis 5 °C während 1/2 bis 2 Std. durchgeführt und dann bis zu 72 Std. bei Raumtemperatur. Das Produkt kann, falls erwünscht, nach Standardverfahren isoliert werden (z.B. durch Abdunsten des Lösungsmittels).

Wünscht man einen 2,2,2-Trichlor- oder Tribrom-äthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest als Amino-Schutzgruppe, so werden die entsprechend 6-substituierten Aminopenicillansäuren hergestellt durch Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit 2,2,2-Trichlor~(oder Tribrom)äthyl-chlorformiat oder Benzyloxychlorformiat in reaktionsinertem Lösungsmittel wie z.B. Dioxan bei etwa -20 bis +25 ⁰C unter Anwendung einer Schotten-Baumann-Reaktion.

Die so erhaltenen N-Triphenylmethylderivate werden in die Desoxy-Verbindungen der Formel I (R = H) überführt durch Behandlung des Triphenylmethylderivats mit Säure. Man kann verschiedene saure Reagenzien wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, eine wasserfreie Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-

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wasserstoff oder Bromwasserstoff, eine Alkansäure wie Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure oder Trifüuoressigsäure und dergleichen verwenden. Die Reaktion wird gewöhnlich ausgeführt, indem man das Ausgangsmaterial in einem geeigneten Lösungsmittel löst und etwa 2 Moläquivalente des sauren Reagenses bei etwa Raumtemperatur zusetzt. Die Umsetzung ist innerhalb etwa 1 Std. beendet und das Produkt liegt im Reaktionsmedium in Form des dem.sauren Reagens entsprechenden Säureadditionssalzes vor. Man sollte ein Lösungsmittel wählen, das das Ausgangs-penam löst, z.B. einen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan, niedere aliphatische Ketone wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, Ester wie Äthylacetat oder Butylacetat, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan und Benzol oder niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol und Butanol. Üblicherweise verwendet man etwa 2 Moläquivalente Säure bei diesem Vorgang, doch wird nur ein Moläquivalent benötigt, falls man die Reaktion entweder in Gegenwart von 1 Moläquivalent Wasser durchführt oder die Säure als Monohydrat einsetzt. Ein bevorzugtes Vorgehen besteht in der Verwendung von p-Toluolsulfonsäure in Aceton, da das p-Toluolsulfonatsalz des Produkts häufig ausfällt.

Die 2,2,2-Trichlor- (oder Brom)-äthoxycarbonyl-Schutzgruppen werden mit Essigsäure/Zinkstaub, Ameisensäure/Zinkstaub oder Zink/Kupfer-Legierung in mit Acetonitril verdünnter Ameisensäure gemäss j| Chauwtte et al., J.Org.Chem. ^6*. 1259-67 (1971) entfernt. Die * Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird entfernt, indem man die geschützte Verbindung mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure/Anisol (Volumenverhältnis 4:1) und Trifluormethylsulfonsäure behandelt. Dieses Verfahren wird zwakmässig bei Eisbad-Temperaturen (etwa O ⁰C) und begrenzter Reaktionszeit von gewöhnlich 4 bis 6 Minuten durchgeführt. Bei höheren Temperaturen von beispielsweise 25 bis 40 ⁰C oder längeren Reaktionszeiten, z.B. 1 bis 5 Std.,

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. - 2k -

ist die gleichzeitige Entfernung der Tetrazoletickstoff-Schutzgruppe möglich. Dies kann in bestimmten Fällen erwünscht sein, wenn z.B. eine Verbindung der Formel II einen Benzyloxycarbonylrest als Amino-Schutzgruppe und eine Te trazolylcephemstickstoff-Schutzgruppe der Formel V oder VI trägt.

Vorprodukte zu Formel I, worin R einen organischen Acylrest bedeutet, werden erhalten durch Acylierung des entsprechenden 6-Amino-2,2-dimethyl-j5-(5-tetrazolyl)penam mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure, z.B. einem Säurechlorid, gemischtem Anhydrid oder aktivierten Ester (z.B. dem p-Nitrophenylester) oder dem reaktionsfähigen Zwischenprodukt, das aus der Säure und Dicyclohexylcarbodiimid oder einem Ätherpeptidbindungen bildenden Reagens erhalten wird. Ein typisches Acylierungsverfahren besteht in der Umsetzung der Verbindung in meinem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ä'thylacetat, Butylacetat, Aceton, Me thy la thy Ike ton oder N,N-Dimethylformamid^mit einer äquimolaren Menge eines geeigneten Säurechlorids, vorzugsweise Phenacetylchlorid oder Phenoxyacetylchlorid, bei einer Temperatur von etwa -40 bis etwa 30 C und vorzugsweise etwa -10 bis etwa 10 C. Das Produkt wird nach Standardverfahren isoliert, z.B. durch Eindampfen des Reaktionsgemische zur Trockene und Behandlung des Rückstands mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Wasser. Das acylierte Produkt wird, falls unlöslich, abfiltriert. Andernfalls wird der pH-Wert der wässrigen Phase auf einen entsprechenden Wert eingestellt und die das Produkt enthaltende Phase wird abgetrennt und eingeengt.

Auf gleiche Weise können Verbindungen der Formel II, worin R Wasserstoff bedeutet, acyliert werden.

Die vorstehend beschriebenen Methoden zur Entfernung der Amino-Schutzgruppen aus 6-(geschützt-Amino)-2,2-dimethyl-^-(5-tetrazolyl}· penam-Vorprodukten der Formel I sind auch auf die Entfernung der-

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artiger Gruppen aus den Verbindungen der Formel II anwendbar.

Die Tetrazolylcephemstickstoff-Schutzgruppe der Verbindungen der Formel II wird auf vorstehend beschriebene Weise entfernt, wobei man die Verbindungen mit Trifluoressigsäure/Anisol bei 50 bis 50 ⁰C mehrere Stunden in Berührung bringt.

Ist R, oder R₂ ein Alkanoyloxymethyl-, 1-Alkanoyloxyäthyl-, Phthalidyl- oder Methoxymethylrest, so kann man derartige Gruppen in Verbindungen der Formel II oder Desoxyvdrbindungen der Formel I (R₁, Rp = H) einführen, indem man den Tetrazolylrest mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, einem Alkanoyloxymethylhalogenid oder 1-Alkanoyloxyäthy!halogenid (siehe Ulich et al., J.Am.Chem. Soc. kj>, 660, 1921 und Euranto et al., Acta Chem.Seand. 20, I273, 1966), Phthalidylhalogenid oder Chlormethyl-methylather alkyliert.

Die Phthalidyl-, Alkanoyloxymethyl- und l~(Alkanoyloxy)äthylsubstituierten Tetrazole der Endprodukte sind Arzneimittel-Vorformen der Endprodukte, und obgleich sie selbst gegen Mikroorganismen inaktiv oder reäjltiv wenig aktiv sind, werden sie bei parenteraler Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen zum freien Tetrazol (R₁ = H) metabolisiert. Die Geschwindigkeit der metabolischen Umwandlung dieser Verbindungen in die freien Tetrazole ist derart, dass man eine wirksame und langer anhaltende Konzentration des freien Tetrazole im Tierkörper erhält. In der Tat wirken diese Verbindungen als Depot für das antibakterielle freie Tetrazol.

Die beschriebenen Tetrazolylcephems, deren Substituent am Tetrazolylrest aus einem Rest R₂ besteht, sind in vitro wirksam gegen verschiedene Mikroorganismen, einschliesslich gram-positiver und gram-negativer Bakterien. Die Wirksamkeit kann leicht durch Tests in vitro gegen verschiedene Organismen in Hirn/Herz-Infusionsmedium bestimmt werden, wobei man die übliche zweifache Serienverdünnungstechnik anwendet. Aufgrund dieser in vitro-Wirkung sind die Verbindungen brauchbar zur topischen Anwendung in Form

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von Salben, Cremes und dergleichen, und zum Sterilisieren, z.B. von Geräten in Krankenzimmern.

Die Verbindungen sind auch in vivo bei Tieren und Menschen wirksame antibakterielle Mittel, nicht nur bei parenteraler Verabreichung, sondern auch bei oraler Verabreichung.

Selbstverständlich bestimmt der Arzt die Dosierung, die dem Einzelfall am besten angepasst ist und von Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten, Art und Ausmass der Symptome, Art der zu behandelnden bakteriellen Infektion und den pharmakodynam is chen Eigenschaften des zu verabreichenden Mittels abhängt. Bei oraler Verabreichung benötigt man häufig grössere Wirkstoffmengen, um zum gleichen Ergebnis zu kommen, das kleinere Mengen bei parenteralfer Verabreichung hervorrufen.

Unter Berücksichtigung der obigen Paktoren wird angenommen, dass eine wirksame tägliche Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen bei oraler Verabreichung an Menschen von etwa 50 bis 1000 mg pro kg pro Tag und vorzugsweise etwa 250 bis 750 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Portionen oder bei parenteraler Verabreichung von 25 bis 500 mg/kg/Tag und vorzugsweise von etwa 125 bis 400 mg/kg/ Tag die Symptome der Infektion wirksam erleichtert. Obige Werte sind nur illustrativ, und selbstverständlich können Einzelfälle auftreten, bei denen höhere oder niedrigere Dosen angebracht sind.

Die Tetrazolylcephems der Formel II, bei welchen der Substituent am Tetrazolylrest ein Rest Rp ist, sind bemerkenswert wirksam bei der Behandlung zahlreicher Infektionen durch gram-negative und gram-positive Bakterien bei Geflügeln und anderen Tieren und Menschen. Zu diesem Zweck können die reinen Stoffe oder Gemische davon mit anderen Antibiotika verwendet werden. Man kann den Wirkstoff allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger entsprechend der vorgesehenen Art der Verabreichung und galenischer

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Praxis verwenden. Zum Beispiel kann man die Verbindungen oral in Form von Tabletten verabreichen, die Streckmittel wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonerden oder dergleichen enthalten, oder in Kapseln, und zwar allein oder im Gemisch mit den genannten oder gleichwertigen Streckmitteln. Ferner kann man die Verbin-

von
düngen oral in Form Elixieren oder Suspensionen verabreichen, die Geschmacks- und Farbstoffe enthalten, oder man kann parenteral, d.h. intramuskulär oder subkutan, injizieren. Bei parenteraler Verabreichung verwendet man die Verbindungen am besten in Form einer sterilen Lösung, die wässrig sein kann, z.B. in Wasser, isotonischer Salzlösung, isotonischer Dextroselösung, Ringer-Lösung, oder nicht-wässrig, z.B. in ölen pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) oder anderen nicht-wässrigen Trägern, die nicht die therapeutische Wirksamkeit des Präparates stören und in der verwendeten Menge nicht-toxisch sind (Glycerin, Propylenglycol, Sorbit). Ferner können Zubereitungen hergestellt werden, aus denen vor der Verabreichung Lösungen hergestellt werden können. Derartige Zubereitungen können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit und dergleichen, Puffer sowie Lokalanästhetika und anorganische Salze enthalten, um die erstrebten pharmakologischen Eigenschaften zu erreichen.

Beispiel 1

7-(2-Phenylacetamldo-5-methyl-4-(2-pivaloyloxymethyltetrazol-5-yl)" Δ -cephem

A. 6-(2-Ehenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(2-2jpivaloyloxymethyl7-tetrazol-5-yl)penam-sulfoxyd.

Zu einer Lösung von 472 mg (1,0 Millimol) 6-(2-Phenylacetamido)- : 2,2-dimethyl-3-(2-/pivaloyloxy-methyl/-tetrazol-5-yl)penam in 15 ml Methylenchlorid werden 203 mg (1,0 Millimol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und das Gemisch wird 40 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einen Scheide-

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trichter überführt und zweimal mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung, einmal mit destilliertem Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Der weisse schaumige Rückstand wird in einem Rundkolben in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wird auf dem Dampfbad gekocht. Sowie das Methylenchlorid abdestilliert wird, ersetzt man es durch Hexan, um ein konstantes Volumen zu erhalten. Dieses Vorgehen wird fortgesetzt, bis die Lösung trübe wird. Sie wird dann abgekühlt, gerührt und die Kolbenwände werden angerieben, um die Kristallisierung einzuleiten, Der Niederschlag wird 1 1/2 Std. granuliert und ann abfiltriert, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 233» mg (47,8 %) weisser Kristalle vom P. Γ59,5-1^0,5 ⁰C.

B. Umwandlung von A in das entsprechende Δ -ßephem. Ein Soxhlet wird über der Flamme getrocknet, unter einen positiven Stickstoff druck gesetzt und mit 12J5 mg (0,25 Millimol) des SuIfoxyds gemäss A. in 20 ml wasserfreiem Dioxan (über Lithiumalüminiumhydrid destilliert) beschickt. Der farblosen Lösung werden 3 Tropfen Pyridin und dann 1 Tropfen 85 #ige Phosphorsäure zugegeben. Es entsteht ein weisser Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und bei leichtem Rückfluss gekocht, das Kondensat wird in ein Gefäss geleitet, welches mit einem Adsorbens gefüllt ist (l:l-Gemisch aus Tonerde und Lindes Molekularsieb 4A). Der weisse Niederschlag löst sich nach wenigen Minuten des Erhitzens, wobei eine schwachjtrübe Lösung zurückbleibt. Das Reaktionsgemisch wird insgesamt 15 Std. am Rückfluss gekocht und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid und 25 ml Wasser aufgenommen, dann wird sorgfältig gemischt und nacheinander mit 10 ml verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur

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Trocken eingeengt, wobei man 110 mg (9²J- %) der Ti te lver bindung erhält.

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der jeweiligen 6-(N-geschützt-Amino)-2,2-dimethyl-j5-(5-tetrazolyl)penams der Formel I, wobei man die entsprechenden h -Cephems der Formel II erhält (die gepunkteten Linien bedeuten eine Doppelbindung, die nur einmal vorliegen kann):

R-NH-

'CH_n

R-NH 1.

Phenylace tamido Triphenylme thyl TriphenyIme thyl Triphenylme thyl Tripheny!methyl Tr ipheny lme thy I Triphenylme thyl Triphenylme thyl Triphenylmethyl Tr iphenylme thyl Triphenylme thyl Triphenylme thyl Triphenylme thyl

1-(Pivaloyloxymethyl) 1- (p-Methoxy benzyl) 1-(o-Methoxybenzyl) 1-(m-Methoxybenzyl) 1-(p-Acetoxybenzyl) 1-(p-Butyryloxybenzyl) 1-(o-Acetoxybenzyl) 1-(p-Benzyloxybenzyl) 1-Furfuryl

1- (3-Fur^ y lme thyl)

1-(p-Hydroxyoxybenzyl) 1-(ο-Hydroxybenzyl) H

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^{R R}o

Phenylacetamido l-(p-Methoxybenzyl)

Phenylacetamido 1- (p-Benzyloxy benzyl)

Phenylacetaraido l-(Acetoxymethyl)

Phenylace tamido 2-(n-Butyryloxymethyl)

Phenylacetamido l-(p-Hydroxybenzyl)

Phenoxyace tamido 1-(p-Methoxybenzyl)

Phenoxyace tamido 1-(Pivaloyloxyme thyl)

Phenoxyace tamido 2 - ( Pivaloyloxyme thyl)

Phenoxyace tamido . l-(2-PAir_v_^<ylmethyl)

Phenoxyace tamido 1 - (ρ -Hydroxy benzyl)

Phenoxyacetamido 2-(Acetoxymethyl)

Phenoxyacetamido 1(p-Benzyloxybenzyl)

Phenoxyacetamido 1-(p-Acetoxybenzyl)

Phenoxyacetamide H

Beispiel 3

7- (2-Pheny lace tamido J-jJ-methyl-²!·- (l-^/p-methoxybenzyiytetrazol-5-yl)-A -cephem

Eine Lösung von 4γ8 mg (1,0 Millimol) 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(1-^/p-methoxybenzyl7tetrazol-5-yl )penam-sulfoxyd und 50 mg p-Taluolsulfonsäure in 20 ml Xyxlol wird 5 Std. am Rückfluss gekocht und dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid und 25 ml Wasser aufgenommen, dann wird sorgfältig vermischt und nacheinander mit je 10 ml verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Tite!verbindung erhält.

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Beispiel 4
7-Amino-3-methyl-4-(l-_/^p-methoxybenzyl7tetrazol-5-yl)- Δ -cephem

A. 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(1-^p-methoxybenzy l/tetrazol-5-yl)-penam-sulfoxyd.

In eine Aufschlämmung von 1,80 g (0,005 Mol) 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-25p-methoxybenzyl7tetrazol-5-yl)penam in 100 ml Methylenchlorid von 5 °C wird 3 Std. lang Ozon eingeleitet. Die Iyophilisierung des Reaktionsgemischs führt zum Sulfoxyd.

B. Umwandlung von A. in das entsprechende A^-Cephem. Ein Gemisch aus 0,376 g (0,005 Mol) des Sulfoxyds gemäss A., 0,174 g (0,001 Mol) Phenyldihydrogenphosph_at und 0,091 g (0,001 Mol) Pyridin in 50 ml wasserfreien, peroxydfreien Dioxans wird 8 Std. am Rückfluss gekocht, wobei das Kondensat durch eine Säule aus neutraler aktivierter Tonerde geleitet wird, ehe es in das Reaktionsgefäss zurückgelangt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird mit 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser aufgenommen und kräftig gemischt. Das Gemisch wird nacheinander mit je 20 ml verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchlorfilösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

Wiederholt man obige Verfahren, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-/p-methoxybenzyl7tetrazol-5-yl)· penams durch eine äquivalente Menge des entsprechenden 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(substituiert)-tetrazol-5-yl)penams, so erhält man folgende Verbindungen: j

fr—NH-

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R R

. ο

Trityl l-(p-Methoxybenzyl)

Trityl 1-Fufuryl

H 1-(ο-Acetoxybenzyl)

H 1-(p-Hydroxybenzyl)

H l-(o-Hydroxybenzyl)

H l-(p-Benzyloxybenzyl)

H 2-(Pivaloyloxymethyl)

Phenylacetamldo l-(Acetoxymethyl)

Pheny !acetamido 1- (p-BengiL oxy benzyl)

Phenylacetamido 1-Methoxymethyl

Beispiel 5

7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl~4-(5-tetrazolyl)-Δ-cephem

A. 6- (2-Phenylacetamido) -2,2-dimethyl -3- (5-tetrazolyl )penamsulfoxyd.

Eine Lösung von 5,3 g (0,0148 Mol) 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam, 15 ml Essigsäure und 3 ml 30 #igem Wasserstoffperoxyd wird 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser auf 200 ml verdünnt, wobei man eine trübe Lösung erhält, die durch Diatomeenerde filtriert wird. Die klare wässrige Lösung wird gefriergetrocknet, wobei ein amorpher Feststoff entsteht, der mit Methylenchlorid extrahiert wird. Unlösliche Anteile werden abfiltriert. Die Methylenchloridlösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in Diäthyläther aufgeschlämmt, dann wird filtriert und das FiI-trat wird eingeengt, wobei man die Titelverbindung in einer Menge von 1,6 g (29 %) erhält. IR-Absorption (KBr) 1784, I675 cm"¹; NMR (D₂O-NaHCO₃) 7,35 ppm (s, 5H), 6,00 (d, IH), 5,5 - 5,3 (m, 2H), 3,65 (b, 2H), 1,60 (s, 3H0;, 0,80 (s, )

sprodukt *

B. Das Verfahren Von A. wird nach der Vorschrift von Beispiel 1 in die Tite!verbindung überführt.

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Präparat A

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-/?-inethoxybenzyl7-tetrazol-5-yl)penam

A. 6- (Triphenylme thylamino) -2,2-dime thyl-3- (N-/¥-methoxybenzyl7~ carbPiyl)penam.

Zu einer Aufschlämmung von 86,4 g (0,8 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 600 ml wasserfreiem Chloroform werden unter Rühren 11,2 ml (0,4 Mol) Triäthylamin zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis man eine klare Lösung erhält (etwa 15 Min.). Zu dieser Lösung werden dann portionsweise im Verlauf von etwa 25 Min. 134,9 g (0,44 Mol) 90 % reines Triphenylmethylchlorid bei Raumtemperatur zugesetzt. Man rührt noch weitere 64 Std., dann werden 5*6 ml Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wird auf 0 bis

5 ⁰C abgekühlt, dann wird eine eiskalte Lösung von 38 ml (0,4 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Chloroform im Verlauf von 30 Min. zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 4 und

ο
9 C gehalten wird. Nach weiterem 15minütigern Rühren werden 52,4 ml (0,4 Mol) 4-Methoxybenzylamin unterhalb der Oberfläche des Lösungsmittels bei 4 bis 9 ⁰C im Verlauf von 30 Min. in das Reaktionsmedium eingespritzt. Man rührt noch 30 Min. bei 3 bis

6 °C undi?0 Min., während sich das Reaktionsgemisch auf 20 ⁰C erwärmt. Dann wird das Gemisch mit Wasser und anschliessend mit Natriumchloridlösung gewaschen. Schliesslich wird über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man eine Chloroformlösung von 6-(Triphenylme thylamino ) -2, 2-dimethyl-3- (N- ^l _J/i-meth^ox3b"enzyl_;7cai?bamoyl )-penam erhält.

B. 6- (Triphenylme thylamino) -2, 2-dime thyl-3- (1 ypme thoxybenzyl7~ tetrazol-5-yl)penam.

Zu einer 69,4 g (0,120 Mol) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-/?-methoxybenzyl7carbamoyl)penam enthaltenden Chloroformlösung von 133*3 ml Volumen, die nach (A) hergestellt worden ist, werden weitere 132,7 ml Chloroform und dann 29,1 ml (0,3^0 Mol)

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Pyridin zugegeben. Diese Lösung wird auf 10 ⁰C abgekühlt, dann werden 26,22 g (0,126 Mol) Phosphorpentachlorid im Verlauf von 15 Min. unter Rühren zugesetzt. Man rührt bei etwa 10 ⁰C noch" 10 Min. und dann weitere 1 1/2 Std. bei Raumtemperatur, wobei man eine Lösung des Iminochlorids erhält. Zu 1/6 dieser Iminochloridlösung werden 4,85 ml (0,060 Mol) Pyridin und dann 2,42 ml (0,060 Mol) Methanol bei etwa 25 ⁰C unter Rühren zugesetzt. Nach weiterem 15minütigem Rühren werden 2,05 S (0,038 Mol) Ammoniumchlorid und dann 2,59 g (0,039 Mol) 95 #iges Natriumazid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt. Dann werden 400 ml Wasser und 200 ml Chloroform zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Valumen eingeengt. Diese letzte Chloroformlösung wird unter Rühren zu einem grossen Volumen Diisopropyläther zugetropft, und nach 30 Min. wird der entstandene Niederschlag abfiltriert. Dabei erhält man 6,1 g 6-(Triphenylmethylamino ) -2,2 -dime thy 1-3 - (1 -fö -me thoxy benzyl7te trazol -5 -y 1) penam. Das Infrarotspektrum des Produktes (KBr-Scheibe) zeigt eine Absorptionsbande bei 1790 cm" (ß-Lactam); das NMR-Spektrum (in CDCl,) zeigt Absorptionen bei 7,25 ppm (Multiplett, aromatischer Wasserstoff), 5,40 ppm (breites Singulett, Benzyl-Wasserstoff), 5*05 ppm (Singulett, C-3-Wasserstoff), 4,50 - 4,30 ppm (Multiplett, C-5 und C-6 Wasserstoffe), 3*70 ppm (Singulett, Methoxy-Wasserstoffe), 3,50 - 3,10 ppm (breiter Peak, NH), 1,50 ppm (Singulett, C-2 Methyl-Wasserstoffe) und 0,75 ppm (Singulett, C-2 Methyl-Wasserstoffe).

Präparat B

6- (Triphenylmethylamino ) -2,2-dime thy 1-3- (l-^/i-benzyloxy benzy\J- tetrazol-5-yl )penam

6- (Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3- (N-4-benzyloxybenzyl7-carbamoyl)penam.

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• - 35 -

Zu einer Lösung von 20,0 g 6-Triphenylmethylamino-penicillansäure (Sheehan und Henery-Logan, Journal of the American Chemical Society, 81, 5836 (1959)) in I¹K) ml Aceton werden unter Rühren bei 0 bis 5 ⁰C 6,08 ml Triäthylamin und dann 5,78 ml Chlorameisen säureisobutylester zugegeben. Nach weiteren 10 Min. wird das Gemisch direkt in eine gerührte Lösung von 9*28 g 4-Benzyloxybenzylamin in 1000 ml Wasser und 3OO ml Aceton bei Raumtemperatur filtriert. Das so erhaltene Gemisch wird 4 Min. gerührt, dann werden weitere 500 ml Wasser zugesetzt. Sodann wird noch 7 Min.

gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der

wird Äther wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird erneut in 200 ml Äther gelöst, dann wird die Lösung im Verlauf von 10 Min. zu 25OO ml Hexan zugetropft. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 21,5 g 6-(TrI-phenylmethylamino) -2,2-dime thy 1-3 - (Ν-^/ί- benzyl oxy benzyl7c ar bamoyl)penam erhält.

6- (Triphenylme thylamino) -2,2-dime thy 1-3- (chlor-^- (4-benzyloxy benzyl) imi^cykethyl )penam

Zu einer Lösung von 2,0 g des obigen Amids in 10 ml trockenem Chloroform werden unter Rühren bei 0 bis 5 °C 0,99 ml Pyridin und dann 5*4-2 ml einer 2,26-molaren Lösung von Phosgenjin Chloroform zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man ein viskoses Gummi erhält, das mit 100 ml Äther extrahiert wird. Der Äther wird filtriert und beim Einengen des Piltrats erhält man das Iminochlorid in Form eines gelben Schaums.

6- (Triphenylme thylamino) -2,2-dime thyl-J- (l-^/i-benzyloxybenzyj.7-tetrazol-5-yl)penam.

Obiges Iminochlorid wird in 8 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 249 mg Kaliumazid zugesetzt und die trübe Lösung wird 2 1/4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das

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Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur im Hochvakuum abgedunstet, wobei ein braunes Gummi zurückbleibt. Dieser Rückstand wird zwischen 60 ml Wasser und 150 ml Äther verteilt. Die Ätherphase wird abgesondert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand besteht aus 980 mg 6- (Triphenylmethylamino) -2,2~dimethyl-3- (l-/~4-benzyloxybenzyl7-tetrazol-5-yl)penam, dessen NMR-Spektrum (in CDCl,) Absorptionsbander) bei 7*30 ppm (Multiplett, aromatische H), 5>45 ppm (Quartett, Benzyl-H), 5,05 ppm (Singulett, C-3-H), 5,00 ppm (Singulett, Benzyl-H), 4,40 ppm (Multiplett, C-5- und C-6-H), 1,40 ppm (Singulett, C-2-H) und 0,70 ppm (Singulett, C-2-H) zeigt.

Präparat C

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-furfuryltetrazol-5-yl)penam

A. 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3~(N-furfurylcarbamoyl)-penam.

Zu einer Aufschlämmung von 216 g (1 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 1500 ml Chloroform werden unter Rühren bei 25 bis 30 ⁰C 278 ml (2 Mol) Triäthylamin zugegeben. Zur so erhaltenen Lösung werden im Verlauf von 25 Min. portionsweise 306 g (1,1 Mol) Triphenylmethylchlorid bei 25 bis J50 ⁰C zugesetzt, dann wird noch 44 Std. bei Raumtemperatur gerührt.

522 ml (0,25 Mol) der obigen 6-(Triphenylmethylamino)-penicillansäure-Lösung werden auf 4 ⁰C abgekühlt, dann werden 3,5 ml Triäthylamin zugesetzt. Unter kräftigem Rühren erfolgt bei 5 bis 10 ⁰C Zusatz von 23,75 ml Chlorameisensäureäthylester. Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 30 Min. bei etwa 6 °C gerührt, dann werden 8,43 ml Purfurylamin unterhalb der Oberfläche des Lösungsmittels in das Reaktionsgemisch eingespritzt. In Abständen

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Portionen von 10 Min. werden drei weitere/Purfurylamin (5,90 ml, 4,22 ml und 3*54 ml) in gleicher Weise in das Reaktionsgemisch eingespritzt Das Gesamtvolumen des zugesetzten Furfurylamins beträgt 22,09 ml (0,25 Mol), die Temperatur wird während der Zugabe des Amins bei etwa 6 C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch wird 45 Min. bei etwa 25 ⁰C gerührt. Dann wird nacheinander dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Schliesslich wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dabei erhält man 6IO ml einer Chloroformlösung von 6-(Tripheriylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-furfurylcarbamoyl)penam, deren NMR-Spektrum Absorptionen bei 7*3 ppm (17H, m), 6,2 ppm (IH, m), 4,35 ppm (3H, m), 4,05 ppm (2H, s·), 1,6 ppm (3H, s und 1,35 ppm (3H, s) zeigt.

B. 6-(Triphenylmethylamlno)-2,2-dimethyl-3-(1-furfuryltetrazol-5-yl)penam.

Zu einer Lösung von 3*05 g (5*7 Millimol) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-fulfurylcarbamoyl )penam in 8 ml Chloroform werden bei 0 ⁰C unter Rühren 1,35 ml (I7 Milllmol) Pyridin und dann 2,64 ml einer 4,33-molaren Lösung von Phosgen in Chloroform zugesetzt. Sodann wird noch 1 Std. bei 25 ⁰C gerührt. Chloroform, überschüssiges Phosgen und Pyridin werden dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird in 5 ml Chloroform erneut gelöst. Die Lösung wird auf 0 ⁰C abgekühlt, dann werden 2,25 g (14,4 Millimol) Tetramethylguanidiniumazid in mehreren kleinen Portionen zugegeben. Danach wird 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt, anschiiessend werden 20 ml Chloroform und dann 30 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert wird auf 6,5 eingestellt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Einengen im Vakuum bleiben 3*37 S eines dunkelroten Schaums zurück. Dieser wird in einem kleinen Chloroformvolumen erneut gelöst und die Lösung wird auf einer Säule mit chromatographischem Silicagel absorbiert. Beim

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Eluieren der Säule mit Chloroform unter anschliessendem Einengen der entsprechenden Fraktionen im Vakuum erhält man das 6-(Triphenylmethylamino) -2,2-dimethyl-3-(l-furfuryltetrazol-5-yl)penam, dessen NMR-Spektrum (CDCl.,) Absorptionen bei 7,40 ppm (m, 16h), 6,40 ppm (m, 2H), 5,50 ppm (s, 2H), 5,20 ppm (s, IH), 4,90 ppm (m, 2H), 1,60 ppm (s, 3H) und 0,8o ppm (s, 3H) zeigt.

Präparat D

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3- (1 -^-methyl -fur furyi7-tetrazol-5-yl)penam

Die Titelverbindung wird nach der Vorschrift von Präparat C hergestellt, jedoch unter Verwendung von 5-Methylfurfurylamin anstelle des Purfurylamins. Das NMR-Spektrum (CDCl^) des Produkts zeigt Absorptionen bei 7,36 (m, 15H), 6,23 ppm (m, IH), 5*93 ppm (m, IH), 5,50 ppm (s, 2H), 5,20 ppm (s, IH), 4,50 ppm (m, 2H), 3,23 ppm (d, IH), 2,26 ppm (s, 3H), 1,63 ppm (s, 3H) und 0,90 ppm (m,

Präparat E

6- (Triphenylmethylamino) -2,2-dimethyl-3- {1-/2., 4-dimeth.oxybenzyl.7-tetrazol-5-yl)penam

Die Titelverbindung wird in 46 % Gesamtausbeute aus 6-(Triphenylmethylamino )-penicillansäure erhalten, wenn man in Präparat C das Furfurylamin durch 2,4-Dimethoxybenzylamin ersetzt. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol gereinigt. Das NMR-Spektrum des Produkts (CDCl^) zeigt Absorptionen bei 7,40 ppm (m, 16H), 6,45 ppm (m, 2H), 5,40 ppm (s, 2H), 4,50 ppm (m, 2H), 3,75 ppm (s, 3H), 3,70 ppm (s, 3H), 1,55 ppm (s, 3H) und 0,90 ppm (s, 3H).

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Präparat P

Das Verfahren von Präparat E wird wiederholt, jedoch unter Ersatz des Furfurylamins durch eine äquimolare Menge des entsprechenden Amins, wobei man folgende Analoga erhält:

(c₆H₅)₃-ra

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4-CH3CH2O	H
3-Cl	' *.. 4-CK3O
3-CH3	4-CH3O
3-C6H5	• 4-CH3O
4-CH3O	H
H	H
3-Br	H · 1 « ■
4-F	H
h".	H
*-°6Η5	H
H	H

4-CH₃.

H Ή H CH,

^C6^H5 ^C6^H5

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Präparat G

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethy1-3-(1-/^-hydroxy benzy^- te trazol -5y 1) penam -

A. 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-_j/¥-hydroxybenzy3_:7-carbamoyl)penam«

Zu einer Lösung von 43, 2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 300 ml Chloroform werden 55*6 ml (0,40 Mol) Triäthylamin und dann 61,2 g (0,22 Mol) Triphenylmethylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wird noch weitere 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt.

120 ml (enthaltend 0,060 Mol TrJähylammonium-o-^/triphenylmethylamino7penicillanat) der obigen Chloroformlösung werden abgenommen. Dieser Anteil wird mit weiteren 40 ml Chloroform verdünnt, dann werden 1,67 ml (0,012 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad auf etwa 4 ⁰C abgekühlt, dann werden unter Rühren auf einmal 6,84 ml Chlorameisensäureäthylester zugesetzt. Man rührt noch 30 Min· unter Eisbadkühlung, dann werden, 7,5 g (0,06 0 Mol) 4-Hydroxybenzylamin zugesetzt.. Man rührt noch 10 Min. unter Eisbadkühlung und dann eine weitere Stunde ohne Kühlung. Zu diesem Zeitpunkt wird die Chloroformlösung mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels durch Einengen im Vakuum erhält man das rohe Amid. Dieses rohe Amid wird erneut in 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird an einer mit chromatographischem Silicagel gepackten Säule absorbiert. Die 'Säule wird mit Chloroform eluiert unter Auffangen von 400 ml-Praktionen. Die Fraktionen 9 bis 15 werden vereinigt und zu einem öl eingeengt, welches sich beim Verreiben mit Methylenchlorid verfestigt. Beim weiteren Verreiben mit Ä'ther erhält man 12,63 g 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimathyl-3-(N-/i-hydroxybenzyljcarbamoyl)penam, P. 166-168 ⁰C (Zers.). Das Infrarot-Spektrum des Produkts in Chloroformlösung zeigt Absorptionen bei

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"^4l" 2B46503

1785 cm"¹ (ß-Lactam) und I675 cm"¹ (Amid I), das NMR-Spektrum

zeigt Absorptionen bei 7,60 - 6,40 ppm (Multiplett, 2OH, aromatische H und Amid-H), 4,70 - 4,10 ppm (Multiplett, 5H, C-5 und C-6-H}, Benzyl -me thy len-H und C-3-H), 2,98 ppm (D-_jablett, IH, Amin-H), 1,64 ppm (Singulett, 3H, C-2 Methyl-Η) und 1,31 ppm (Singulett, 3H, C-2-Methyl-H).

B. 6- (Triphenylme thylamino) -2,2-dime thyl-3- (l-/5-hydroxybenzyi7tetrazol-5-yl)penam.

Zu einer Lösung von 1,69 g (3 Millimol) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethy 1-3-(N-^-hydroxybenzyl/carbamoyl)penam (Herstellung siehe Teil A) in 9 ml Chloroform wird unter Rühren 1 ml (12 Millimol) Pyridin zugegeben. Die Lösung wird in einem Eisbad auf etwa 4 ⁰C abgekühlt und dann werden 0,80 ml Chlortrimethylsilan zugesetzt. Dann wird 40 Min. bei Raumtemperatur gerührt und erneut auf etwa 4 ⁰C abgekühlt. Sodann wird Phosgen (1,5 ml einer 4,3-molaren Lösung in Chloroform, 6,45 Millimol) zugesetzt und das Kühlbad wird entfernt. Man rührt noch 1 1/2 Std., dann werden alle flüchtigen Komponenten im Vakuum durch Abdunsten entfernt.

Der ölige Rückstand wird erneut in β ml Chloroform gelöst und die Lösung wird in einem Eisbad auf etwa 4 ⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 0,95 g (6 Millimol) Tetramethyl-

ni—

guanidiumazid zugegeben, dann wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt erfolgt Zusatz von 25 ml Wasser und einer ausreichenden Menge 1 n-Natriumhydroxydlösung, so dass der pH-Wert der wässrigen Phase auf 10 eingeätellt wird. Die Chloroformphase wird abgesondert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand (2,3 g) wird in wenig Chloroform gelöst und die Lösung wird an einer Säule mit 30 g chromatographischem Siiicagel absorbiert. Die Säule wird mit Chloroform unter Auffangen von 50 ml-Fraktionen eluiert. Die Fraktionen 13 bis 19 werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man 0,71 g 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-₂/5-hydroxybenzyl7tetrazol-S-yl)penam

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2S46503

erhält. Das Infrarot-Spektrum des Produkts (in CHCl-,) zeigt eine Absorption bei I780 cm" (ß-Lactam), das NMR-Spektrum (CDCl^) zeigt eine Absorption bei 7,8O - 6,67 ppm (Multiplett, 2OH, aromatische H und phenolische H), 5,66 - 5,10 ppm (Quartett, 2H, Benzyl-methylen-H), 5,02 ppm (Singulett, IH, C-^-H), 4,60 - 4,20 ppm (Multiplett, 2H, C-5 und C-6-H), 5,10 ppm (DiJiblett, IH, Amin-H), 1,44 ppm (Singulett, 3H, C-2 Methyl-Η) und 0,71 ppm (Singulett, Methyl-H).

Präparat H

6- (Triphenylmethylamino) -2, 2-dime thyl-3- (l-//£-acetoxybenzyl7-tetrazol-5-yl )penam

Zu einer Lösung von 1,69 S (J5 Millimol) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-/i-hydroxybenzyl7carbamoyl)penain in 9 ml Chloroform wird unter Rühren 1 ml (12 Millimol) Pyridin zugegeben. Die Lösung wird in einem Eisbad auf etwa 4 ⁰C abgekühlt, dann werden langsam 2J5 mg Acetylchlorid zugesetzt. Die Lösung wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann erneut auf etwa 4 C abgekühlt. Dann wird Phosgen (1,5 ml einer 4,3-molaren Lösung in Chloroform, 6,45 Millimol) zugegeben und das Kühlbad wird entfernt. Man rührt noch weitere 1 1/2 Std., dann werden sämtliche flüchtigen Komponenten durch Abdunsten im Vakuum beseitigt. Der Rückstand wird erneut in 6 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird in einem Eisbad auf etwa 4 C abgekühlt. Unter Rühren werden 0,95 g (6 Millimol) Tetramethylguanidiniumazid zugesetzt, dann wird noch 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt erfolgt Zusatz von 25 ml Wasser und ausreichender Mengen 1 n-Natriumhydroxydlösung, um den pH-Wert der wässrigen Phase auf 10 einzustellen. Die Chloroformphase wird abgesondert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Dabei erhält man das rohe 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-_i/¥-acetoxybenzyl7-tetrazol-5-yl)penam, das durch

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Chromatographieren gereinigt wird.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz des Acetylohlorids durch eine äquimolare Menge Ameisensäure/Essigsäureanhydrid und Chlormethyl-methyläther, so erhält man als Produkt 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-/~4-formyloxybenzyIntrazol-5-yl)penam bzw. 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-^/~4-(methoxymethoxy)benzyl7tetrazol-5-yl)penam.

Präparat I

6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-/~4-methoxybenzyl7tetrazol-5-yl)-penam-p-toluolsulfonat

Zu einer Aufschlämmung von 143 g 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-/~4-methoxybenzyl7tetrazol-5-yl)penam in 1000 ml trockenen Acetons werden unter Rühren 45,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Peststoffe lösen sich langsam unter Bildung einer klaren Lösung. Nach etwa 15 Min. beginnt die Ausfällung des Produktes. Sobald das Produkt sich niederzuschlagen beginnt, rührt man noch 45 Min., dann wird eine erste Produktfraktion abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das Aceton wird bis zur Trockene abgedunstet und der feste Rückstand wird 45 Min. in 300 ml Chloroform aufgeschlämmt. Dabei erhält man eine zweite Produktfraktion. Die beiden Fraktionen werden vereinigt, 1 Std. lang in 1000 ml Chloroform aufgeschlämmt, dann wird filtriert und der Rückstand wird im Vakuum getrocknet, wobei man 123 g 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-/~4-methoxybenzyl7tetrazol-5-yl)penam-p-toluolsulfonat, P. 174-175,5 ⁰C erhält. Das Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) des Produkts zeigt eine Absorptionsbande bei 1795 cm , das NMR-Spektrum (in DMSO-dg) zeigt Absorptiohsbanden bei 7*20 ppm (Multiplett, aromatische H), 5,80 ppm (Multiplett, Benzyl-Η, C-5-H und C-3-H), 5,20 ppm (Eüublett, C-6-H), 3*75 ppm (Singulett, Methoxy-H), 23,5 ppm (Singulett, SuIfonat- -Methyl-H), 1,70 ppm (Singulett, C-2-Methyl-H) und 0,85 ppm (Singulett, C-2-Methyl-H).

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Präparat J

Durch Umsetzung des jeweiligen 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethy2;-3-(l-substituiert-tetrazol-5-yl)penams mit p-Toluolsulfonsäure-monohydrat nach der Vorschrift von Präparat I erhält man folgende Verbindungen in Form ihrer p-Toluolsulfonatsalze:

Verbindung Ausbeute

6-Amino-2,2-dimethy1-3-(l-/~4-benzyloxybenzyl7-tetrazol~5-yl)penam 79

6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-furfuryltetrazol-5-yl)penam 62

6-Amino-2,2-dime thy 1-3- (1-/3-me thy If urfuryl7-tetrazol-5-yl)penam 5^

6-Amino-2,2-dimethyl-3-(1-/2,4-dimethoxybenzyl/-tetrazol-5-yl)penam 99

Zu einer Lösung von 304 mg 6-Amino-2, 2-dime thyl-3- (l-/%-benzjloxybenzyl7tetrazol-5-yl)penam-p-toluolsulfonat in 10 ml Methylenchlorid werden unter Rühren 69,7 μΐ Triäthylamin. zugesetzt. Nach 3 Min« erfolgt Zusatz von 5 ml Wasser, und das Gemisch wird kräftig gerührt. Dann wird die organische Phase abgetrennt, mit Äther verdünnt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Als Rückstand erhält man I98 mg (86 % Ausbeute ) 6-Amino-2,2-dime thyl-3- (l-^/4~-benzyloxy benzyl) -tetrazol-5-yl)penam in Form der freien Base.

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Präparat K

6-Amino-2, 2-dimethyl-j?- (5- te trazolyl )penam

Eine Lösung von 352,0 g 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-_i/^:f-niethoxybenzyi7-tetrazol-5-yl)penam-p-toluolsulfonat und 24 ml Anisol in 96 ml Trifluoressigsäure wird 35 Min. bei 40 + 1 C gehalten. Dann wird die Trifluoressigsäure rasch durch Vakuumdestillation antfernt. Der Rückstand wird mit 120 ml Ä'ther versetzt, wobei eine weisse flockige Suspension entsteht. Die Suspension und Lösungsmittel werden auf etwa 0 ⁰C abgekühlt, dann werden portionsweise 80 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung zugegeben, wobei 2 klare Phasen entstehen. Der pH-Wert der wässrigen Phase beträgt zu diesem Zeitpunkt etwa 2,7· Die Phasen werden getrennt und die Ätherphase wird verworfen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird dann mit . 2 n-Natriumhydroxydlösung auf 4,1 erhöht. Diese wässrige Phase wird danach mit 100 ml Äther gewaschen und filtriert. Sie wird mit entsprechenden wässrigen Phasen aus vier weiteren identischen Ansätzen vereinigt und die gesamte wässrige Lösung wird lyophilisiert, wobei man das rohe 6-Amino-2,2-dimethyl-;5-(5-tetrazolyl)-penam erhält. Dieses Rohprodukt wird in wenig Wasser aufgeschlämmt und filtriert. Dann wird das Produkt erneut in Wasser suspendiert und in Lösung gebracht, indem man den pH-Wert durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung auf 7*4 erhöht. Die klare Lösung wird mit Äther extrahiert und die Extrakte werden verworfen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf 4,1 eingestellt und das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert. Das Infrarotspektrum zeigt eine Absorption bei 1795 cm" , das NMR-Spektrum (in DMSO-dg) zeigt Absorptionen bei 5*65 ppm (Doublett, 6-5-H), 5*20 ppm (Singulett, C-3-H), 4,70 ppm (Doublett, C-6-H), 1*65 ppm (Singulett, C-2 Methyl-Η) und 1,10 ppm (Singulett, C-2 Methyl-H).

man

Behandelt jedes der in Präparat J beschriebenen o-Amino-2,2-dimethyi-;3-(l-substituiert-tetrazol-5-yl)penam-p-toluolsulfonat-

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salze nach obiger Vorschrift mit Trifluoressigsäure/Anisol, so erhält man in jedem Fall als Produkt das 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam.

Präparat L

6- (Triphenylme thylamino) -2,2 -dime thy 1-3- (5-tetrazolyl )penam

Zu einer Lösung von 1,69 g (3 Millimol) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-/¥-hydroxybenzyl7penam (siehe Präparat G) in 9 ml Chloroform wird 1 ml (12 Millimol) Pyridin zugegeben. Die Lösung wird in einem Eisbad auf etwa 4 ⁰C abgekühlt und mit 0,80 ml Chlortrimethylsilan versetzt. Dann wird 40 Min. bei Raumtemperatur gerührt, danach wird wieder auf etwa 4 ⁰C abgekühlt. Dann wird Phosgen (1,5 ml einer 4,3-molaren Lösung in Chloroform, 6,45 Millimol) zugesetzt und das Kühlbad wird entfernt. Man rührt noch 1 1/2 Std., dann werden alle flüchtigen Komponenten in Vakuum abgedunstet. Der ölige Rückstand wird erneut in 6 ml Chloroform gelöst und die. Lösung wird in einem Eisbad auf etwa 4 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 0,95 g (6 Millimol) Tetramethylguanidiniumazid zugegeben, dannjtfird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. 25 ml Wasser und anschliessend ausreichende Mengen 1 n-Natriumhydroxydlösung zum Einstellen einen pH-Wertes der wässrigen Phase von 10 werden zugegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Dabei erhält man das rohe 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-/£-trimethylsilyloxybenzyl.7tetrazol-5-yl)penam, das durch Chromatographieren an Sillcagel unter Eluieren mit Chloroform gereinigt wird.

Zu einer Lösung von 200 mg des gereinigten Trimethylsilyloxybenzylderivate in 4 ml Tetrahydrofuran werden 0,3 ml 1,0 n-Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 50 Min. gerührt, dann wird der pH-Wert mit 5 #iger Salzsäure auf

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5,7 eingestellt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedunstet und man erhält das rohe 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam.

Präparat M

6~Amino-2_J2~dimethyl-3-(5-*tetrazolyl)penam

Zu einer Aufschlämmung aus 5 ml trockenem Aceton und 483 (1,0 Millimol) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam von Raumtemperatur werden 209 mg (1*1 Millimol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt. Die resultierende Lösung wird 10 Min. gerührt, dann werden 30 ml Äther im Verlauf von 5 Min. zugegeben. Das Gemisch wird 10 Min. gerührt, dann wird das Lösungsmittel von dem sich abscheidenden Festoff abdekantiert. Der Feststoff wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird auf eine Säule (300 χ 6 mm) gegeben, welche mit 10 g Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) gepackt ist. Die Säule wird mit Tetrahydrofuran gewaschen, bis insgesamt 125 ml aufgefangen worden sind. Das Eluat wird bei vermindertem Druck und 40 ⁰C zur Trockene eingeengt, wobei man 210 mg eines Feststoffs erhält. Dieser wird in 30 ml Äther aufgeschlämmt, die Aufschlämmung wird filtriert, der Feststoff wird mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, Ausbeute 121 mg (50 #). Das NMR-Spektrum (in DMSO-dg) zeigt Absorptionsbanden bei 1,08 ppm (2s, 3H jeweils, C-2 Methyl), 4,60 + 5,52 ppm (2d, J=4,0H₂, 2H, ^H5 ⁺ %)> ⁵*^{10 ppm} (^s* ^{1H 1}V ¹^ ⁵*^{88 ppm} (^s* ^h 1,59 ppm (s, 3H), 4,60 ppm (d, IH), 5,52 ppm (d, IH), 5,10 ppm

(s, IH) und 5,88 ppm (s, 3H).
Präparat N

6-Amino-2,2->dimethyl-3-(2-/pivaloyloxymethyl7tetrazol-5--yl)-»penam Zu einer Lösung von 0,932 g (7,21 Millimol) Chinolin in 8,0 ml

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Chloroform werden unter Rühren 0,840 g (4,05 Millimol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Suspension wird auf -15 ⁰C abgekühlt, dann werden l,8l g (5,84 Millimol) 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(2-/pivaloyloxymethyl7tetrazol-5-yl)penam zugegeben. Man rührt noch weitere 30 Min. bei etwa -5 °C, dann werden 2,15 g (35*7 Millimol) n-Propanol zugesetzt. Dann wird nochmals 30 Min., wiederum bei etwa -5 C gerührt, danach werden 25 ml eines 90:10-Gemischs aus Isopropyläther und Aceton zugesetzt, sofort anschliessend erfolgt Zusatz einer Lösung von 1,35 g Natriumchlorid in 6,02 ml Wasser. Die Temperatur wird auf 15 °C erhöht und dann wieder auf -15 °C gesenkt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, dabei erhält man 1,33 g (88 % Ausbeute) 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(2-_i/pivaloyloxymethyl7tetrazol-5-yl)penamhydrochlorid. Das InfrarotSpektrum (KBr-Scheibe) zeigt Absorptionen bei 1785 cm""¹ (ß-Lactam) und I750 cm"¹ (Ester). Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) zeigt Absorptionen bei 6,70 ppm (Singulett, 2H, Pivaloyloxymethylen-H), 5,75 ppm (Doublett, IH, C-5-H), 5,50 ppm (Singulett, IH, C-3-H), 5,70 ppm (Doublett, IH, C-6-H), 1,75 ppm (Singulett, 3H, C-2 Methyl-H), 1,20 ppm (Singulett, 9H, t-Butyl-H) und 1,10 ppm (Singulett, 3H, C-2-Methyl-H).

Bräparat 0

6-Amino-2,2-dime thy 1-3- (!-/pivaloyloxyme thyl7tetrazol-5-yl )penam

Die Titel verbindung wird in 90 #iger Ausbeute in Form des Hydrochloride aus 6- (2-Phenylacetamido )-2,2-dimethyl-3- (!-/piwaloyloxymethyl7tetrazol-5-yl)penam nach der Methode von Präparat V hergestellt. Das Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) zeigt Absorptionen bei I780 cm (ß-Lactam) und 1740 cm (Ester). Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) zeigt Absorptionen bei 6,71 ppm (Singulett, 2H, Pivalqyloxy-Methylen-H), 5,88 ppm (Singulett, IH, C-3-H), 5,83 ppm (Doublett", IH, C-5-H), 5,20 ppm (Doublett, IH, C-6-H), 1,80 ppm (Singulett, 3H, C-2-Methyl-H), ^20 ppm (Singulett, 9H, t-Butyl-H) und 1,16 ppm (Singulett, 3H, C-2 Methyl-H).

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Präparat P

6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-pivaloyloxymethyltetrazol-5-yl)penam, 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(2-pivaloyloxymethyltetrazol-5-yl)penam

Zu einer Suspension von 2,40 g 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter Rühren 2,8 ml Triäthylamin zugegeben. Dann wird noch 15 Min. gerührt, danach werden 2,68 g Chlorine thy 1-pivalat zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Std. gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Danach wird mit Ä'thylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man ein Gemisch der Titelverbindungen erhält. Die einzelnen Isomeren werden durch chromatographische Trennung des Rohproduktes erhalten.

Wiederholt man dieses Verfahren, jedoch unter Ersatz des Pivaloyloxymethy!chlorids durch J5-Bromphthalid oder ein entsprechendes ; Alkanoyloxyalkylchlorid, so erhält man ein Isomerengemisch der jeweiligen mono-alkylierten Produkte, in welchen sich der Alkanoyloxyalkyl- oder Rhthaiidyl-Substituent in 1- oder 2-Stellung des Tetrazolrings befindet. Folgende .Verbindungen wurden auf diese Weise hergestellt (nur der Alkylsubstituent wird aufgeführt);

Acetoxymethyl

Is obu ty ry loxyme thy I

Hexanoyloxyme thyI

1-Ace toxyäthyl_

1-Pivaloyloxyäthyl

1-Hexanoyloxyäthy1

Phthalidyl

Präparat Q

6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-^-(5-tetrazolyl)penam Ein 965 mg 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-23^:-inethoxyfeenzyl7tetrazol-5-

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yl)penam-p-toluolsulfonat, 4o Tropfen Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure enthaltender Kolben wird in ein bei 35 bis 40 ⁰C gehaltenes Wasserbad eingetaucht· Der Fortschritt der Reaktion wird durch periodische Probenentnahme und Aufnahme der kernmagnetischen Spektren verfolgt. Nach etwa 25 Min. wird festgestellt, dass die Entfernung der 4-Methoxybenzylgruppe zu etwa 90 % stattgefunden hat. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktionslösung zu einer schnell gerührten, eiskalten Lösung von 10 ml Pyridin in 50 ml Chloroform zugegeben. Man rührt noch 5 Min., dann werden 0,24 ml Phenylacetylchlorid zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird weitere 20 Min. gerührt. Dann werden 100 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der wässrigen Phase wird durch Zutropfen von 0,5 η-Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird erneut in Chloroform gelöst und die Lösung wird in zwei gleiche Portionen unterteilt. Zu einer Portion wird eine gleiche Volumenmenge Wasser zugegeben. Die Phasen werden kräftig gerührt und der pH-Wert der wässrigen Phase wird durch Zutropfen von 0,1 n-Natriumhydroxydlösung auf 6,9 erhöht. Die Chloroformphase wird abgesondert und verworfen, dann wird eine gleiche Menge frischen Chloroforms der wässrigen Phase zugesetzt. Die Schichten werden wieder kräftig verrührt und der pH-Wert wird mit verdünnter Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Das Chloroform wird abgesondert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Dabei erhält man 197 mg eines öligen Rückstands. Dieser wird in J> ml Chloroform gelöst, die Lösung wird zu 30 ml Hexan zugetropft. Der sich abscheidene flockige weisse Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 80 mg 6-(2-Phenylacetamido)-2, 2,-dimethyl-3-(5-tetrazolyl )penam erhältf IR (KBr-Scheibe) 1795, 1660 und 1510 cm"¹; NMR (DCDl₃) 7,20 ppm (s, 5H), 5,55 ppm (m, 2H), 5*15 ppm (s, IH), 3,60 ppm (s, 2H), 1,40 ppm (s, 3H) und 1,05 ppm (s, 3H).

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Die geringste inhibierende Konzentration der Titelverbindung gegen einen Stamm von Streptococcus pyogenes beträgt ^.0,1 ug/ml,

Präparat R

6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethy1-3-(5-tetrazox penam

Eine Aufschlämmung von 480 mg 6-Amino-2,2-dimethyl-5-(5-tetra2olyl) penam in 10 ml Wasser wird auf 0 ⁰C abgekühlt, dann wird der pH-Wert mit 1 n-Natriumhydroxydlösung auf 8,0 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 0,25 ml Phenoxyacetylchlorid portionsweise zugegeben, wobei der pH-Wert der Lösung während der Zugabe mit 0,1 n-Natriumhydroxydlösung zwischen J und 8 gehalten wird. Die Lösung wird noch 30 Min. bei 0 ⁰C und pH 8 gerührt. Dann wird mit Chloroform extrahiert und die Extrakte werden verworfen, die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dann erneut mit Chloroform extrahiert. Letztere Extrakte werden mit Calciumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt, wobei man das Rohprodukt als gummiartigen Feststoff erhält. Dieser wird gereinigt durch Auflösen in 20 ml Chloroform und Eintropfen der resultierenden Lösung in 250 ml Hexan. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, dabei erhält man 385 mg 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam in Form eines weissen amorphen Feststoffs; IR-Spektrum (KBr-Scheibe): I785, I670 und 15^0 cm'¹. NMR-Spektrum (DMSO-dg): 7,50-6,70 ppm (m, 5H), 5,70 ppm (m,2H), 5*35 ppm (s,3H), 4,60 ppm (s,2H), ifiQ ppm (s, 3H und 1,05 ppm (s, 3H).

Die geringste inhibierende Konzentration der Titelverbindung gegen einen Stamm von Streptococcus pyogenes beträgt 40,1 ;ug/ml.

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Präparat S

6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-^-(5-tetrazolyl )penam

Zu einer Lösung von 23,8 ml Chlorameisensäureäthylester in 600 ml Aceton werden unter Rühren 25 ml einer 3 #igen Lösung von N-Methylmorpholin in Aceton zugegeben. Die resultierende Lösung wird auf -4O ⁰C abgekühlt, dann werden 75,2 g Natrium-N-(2-methoxycarbonyl-1-methylvinyl)-D-2-amino-2-phenylacetat zugegeben. Die Temperatur wird auf -20. C eingeregelt und es wird noch 28 Min. gerührt. Die Lösung wird erneut auf -40 °C abgekühlt und dann wird eine eiskalte Lösung, hergestellt durch Suspendieren von 60,0 g 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam in 250 ml V/asser und Einstellung des pH auf J,0_} zugegeben. Die resultierende Lösung wird ohne weitere Kühlung 30 Min. gerührt. Dann wird das Aceton durch Einengen im Vakuum entfernt. ?em wässrig®. Rückstand wird ^! Volumen Tetrahydrofuran zugegeben und dann wird bei

5 ⁰C der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Das Gemisch wird 30 Min. bei der genannten Temperatur und dem genannten pH gehalten, dann wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedunstet. Der wässrige Rückstand wird mit Ä'thylacetat und dann mit Äther extrahiert und die Extrakte werden verworfen. Der pH-Wert der zurückbleibenden wässrigen Phase wird auf 5*4 eingestellt und das Produkt beginnt zu kristallisieren. Nach 1 Std. wird es abfiltriert und getrocknet, die Rohausbeute beträgt 68,8 g.

Dieses Produkt wird in Wasser von 25 C suspendiert und der pH-Wert wird auf 1,5 gesenkt. Nach kurzem Rühren wird unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat wird mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird dann auf 5 C abgekühlt und der pH-Wert wird auf 5*2 eingestellt. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, dabei erhält man 62,5 g (58,7 % Ausbeute) 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl )penam-. trihydrat, F, 201-202 ⁰C, /οώ£ ^{+ 22}8*²° (1 % in CH₃OH).

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IR-Absorption (KBr-Scheibe): I780 cm"¹ (ß-Lactam). NMR (in DMSO-d₆/D₂O): 7,60 ppm (s, 5H), 5,70 ppm (d,lH), 5,55 ppm (d,lH), 5,20 ppm (s,lH), 5*15 ppm (d, IH), 1,50 ppm (s, 3H) und 0,90 ppm (s, 3H).
Analyse: Berechnet für: C₁^H₁₀O₂N₇S

C: 44,95; H: 5,89; N: 22,94; S: 7,50 % Gefunden: C: 45,01· H: 5,84· N: 22,8l_; S: 7,34 %.

Das Natrium-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-D-2-'amino-2-phenylacetat wird aus Acetessigsäuremethylester und D-2-Amino-2-phenylessigsäure nach dem von Long et al., (J.Chem.Soc, London, Teil C, 1920 (1971)) für die entsprechende p-Hydroxy-Verbindung verwendeten Verfahren hergestellt.

Die kleinste inhibierende Konzentration der Tite!verbindung gegen Streptococcus pyogenes beträgt <£.0,1 jag/ml.

Präparat T

6-(D-2-Amino-2-^?-hydroxyphenyl7acetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam

Zu einer Lösung von 0,19 ml Chlorameisensäureäthylester in 19 ml trockenem Aceton , die auf 0 ⁰C abgekühlt ist, werden unter Rühren 1 Tropfen N-Methylmorpholin und dann 576 mg Natrium-N~(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-D-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetat (Long et al., Chemical Society, London, Teil C, I920 (I97I)) zugesetzt. Das Gemisch wird noch 30 Min. gerührt und dann auf etwa -35 °C abgekühlt. Dann wird eine eisgekühlte Lösung des Natriumsalzes von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam (hergestellt durch Zusatz von 10 #iger Natriumhydroxydlösung zu einer Suspension von 436 mg 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam in 5 ml Wasser unter Ausbildung eines pH von 7,8) zugegeben, worauf mit 25 ml Aceton verdünnt wird. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktions-

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gemisch wird noch j50 Min. gerührt. Dann wird das Aceton bei vermindertem Druck abgedunstet und der wässrige Rückstand wird mit 20 ml Methylisobutylketon versetzt. Das zweiphasige System wird auf 10 ⁰C gekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 0,9 angesäuert* und dann bei 10 C 1 Stunde gerührt. Das Methylisobutylketon wird entfernt und verworfen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 6,6, erhöht, dann wird das Gemisch 3 Std. im Kühlschrank gelagert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, dabei erhält man 320 mg 6-(D-2~Amino-2-^-hydroxyphenyJj7acetamido-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam. Das Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) des Produktes zeigt Absorptionen bei 1775 cm" (ß-Lactam-fcarbonyl) und I68O cm" (Amid I-Bande). NMR-Spektrum (in DMSO-dg/DgO) bei 7*35 ppm ^nd 6,85 ppm (2 Doubletts, aromatische H), 5*60 ppm (Quartett, C-5 und C-6-H), 5,10 ppm (Multiplett, Benzyl-Η und C-3-H), 1,45 ppm (Singulett, C-2-Methyl-H) und 0,95 ppm (Singulett, C-2- Methyl-H).

Die kleinste inhibierende Konzentration der Tite!verbindung gegen einen Stamm von Streptococcus pyogenes beträgt £0,1

Präparat ü

6- (2-Phenylacetamido) -2,2 -dime thy 1-3- (l-pivaloyloxymethyl/-tetrazol-5-yl)penam und

6- (2-Phenylacetamido )-2, 2-dime thy 1-3- (2-/pivaloyloxymethyl7-tetrazol-5-yl )penam

Zu einer Suspension von 10,0 g (0,0264 Mol) des Natriumsalzes von 6- (2-Phenylacetamido )-2,2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)penam in 105 ml Aceton werden 2,6 ml 25 #ige wässrige Natrium-odidlösung und dann 4,35 g (0,0290 Mol) Chlormethylpivalat unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 4 1/2 Std. am Rückfluss gekocht und dann auf Raumtemr peratur abgekühlt. Dann werden 100 ml Wasser zugesetzt und die resultierende Suspension wird mit Äthylacetat extrahiert.

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Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei man 6,3 g eines weissen Schaums erhält. Die kleinste inhibierende Konzentration dieses Gemischs der Tite!verbindungen gegen Streptococcus pyogenes beträgt 0,2 pg/ml.

Der weisse Schaum wird in einer kleinen Volumenmenge eines 80:20-Geraischs aus Chloroform und Äthylacetat gelöst und an einer Säule mit l80 g Silicagel für chromatographische Zwecke absorbiert. Die Säule wird mit 8©:20-Chloroform:Äthylacetatgemisch· eluiert, wobei Fraktionen aus 700 Tropfen des Lösungsmittels aufgefangen werden. Die Fraktionen 55 bis 95 werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man 2,03 S 6-(2~Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(2^ivaloyloxymethy3j7tetrazol-5-yl)penam erhältj IR (KBr-Scheibe) I785, I76O, I67O und 1515 cm"¹; NMR (DMSO-dg/DgO)s 7*50 (s, 5H), 6,70 (s, 2H), 6,00-5,60 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,36 (s, 9H) und 1,90 (s, 3H) ppm. Die Fraktionen 100 bis 164 werden ebenfalls vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei 0,80 g 6-(2-Phenylacetamido)>2,2-dimethyl-3-(!-/pivaloyloxymethyl/tetrazol-5-yl)penam erhalten werden· IR (KBr-Scheibe): 1780, 176O, I67O und I515 cm"¹; NMR (DMSO-dg/DgO): 7,50 (s,5H), 6,80 (s, 2H), 6,50 (s, 2H), 5,60 (s, IH), 3,85 (s, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,36 (s,9H) und 1,34 (s, 3H) ppm.

Präparat V

6-(2-Phenylacetamido)-2, 2-dime thyl-3- {±-/2_J- /T-aeetoxyäthyl7-tetrazol-5-yl)penam

Bei der Umsetzung des Natriumsalzes von 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam mit 1-Acetoxyäthylchlorid nach dem Verfahren von Präparat U erhält man die Titelverbindung als Isomerengemisch vom F. 55-70 ⁰C in 28 % Ausbeute. IR-Spektrum (KBr-Scheibe): I78O, I77O, I67O und 1515 cm"¹, NMR (CDCl,): 7,20 ppm

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(s, 6h), 6,25 (m, IH-), 5,75-5,40 (m, 2H), 5,20 (s, IH), 3,60 (s, 2H), 2,00 (m, 6H), 1,45 (s, 3H) und 0,95 (s, 3H) ppm.

Präparat W

6- (2-Phenylacetamido )-2,2-dime thy 1-3- (l-/~2_7-/3-phthalidyl7-tetrazol-5-yl)penam

Durch Umsetzung des Natriumsalzes von 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam mit 3-Bromphthalid nach der Vorschrift von Präparat U erhält man die Titelverbindung als Isomerengemisch vom P. 70-85 °C in 91 % Ausbeute ; IR-Spektrum (KBr-Scheibe): I785, 1675 und 15OO cm"¹· NMR (CDCl₅): 8,05-7,10 (m, 9H^, 6,55-6,20 (m, 2H), 5,80 (m, 2H), 5,20 (m, IH), 3,60 (s, 2H), 1,60 (s, 3H) und 1,00 (s, 3H) ppm.

Präparat X

6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(l-/4~-benzyloxybenzyl7-tetrazol-5-yl )penam

Zu einer Lösung von I89 mg 6-Amino-2,2-dimethyl-3~(l-_i/4"'-benzyloxybenzyl7tetrazol-5-yl)penam in 4 ml Chloroform werden bei Raumtemperatur unter Rühren 0,038 ml Pyridin und dann 0,075 ml Phenylacetylchlorid zugegeben. Man rührt noch 45 Min., dann wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand besteht aus 209 mg (86 % Ausbeute) 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl~3-(l- ^f-benzyloxybenzyl7tetrazol-5-yl)penam. Das NMR-Spektrum (in CDCl,)- zeigt Absorptionen bei 7,50-6,70 ppm (Multiplett, aromatische H), 6,4 ppm (Doublett, Amid-H), 5,80-5,20 ppm (Multiplett, Benzyl-Η und C-5 und C-6-H), 5,10 ppm (Singulett, C-3-H), 5,05 ppm (Singulett, Benzyl-H), 3,60 ppm (Singulett, Phenylacet-Methylen-H),

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1,30 (Singulett, C-2 Methyl-Η) und 0,85 ppm (Singulett, C-2 Methyl-H).

Präparat Y

6- (2-Phenylaoe tamido) -2,2-dImethyl-J- 0--£"^7"^^Q thoxyme thyl7-tetrazol-5-yl)penam

Durch Umsetzung de^ Natriumsalzes von 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam mit Chlormethyl-methylather nach dem Verfahren von Präparat U erhält man die Titelverbindung als Isomerengemisch.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von j5-Methyl-4-(5-tetrazolyl)-Δ -cephems, dadurch gekennzeichnet, dass man ein j3-(5-Tetrazolyl)penam-sulfoxyd in Gegenwart einer sauer reagierenden Substanz auf eine Temperatur von etwa 80 bis etwa 175 ⁰C erhitzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-(5-Tetrazolyl)penam-sulfoxyd in einem flüssigen Medium in Gegenwart einer sauer reagierenden Substanz auf eine Temperatur von etwa 80 bis etwa 175 C erhitzt.

   5· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als flüssiges Medium ein tertiäres Carboxamid, tertiäres Harnstoffderivat, ein tertiäres Sulfonamid oder Gemische davon verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das flüssige Medium gleichzeitig als sauer reagierende Substanz dient.

   '5· Verbindung der Formel

   worin Y einen der Reste

   -α

   ^Rl

   ϊ oder

   /1115

   worin R₂ Wasserstoff, einen Alkanoyloxymethylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-Alkanoyloxyäthylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Methoxymethyl- oder Phthalidylrest und R, einen Rest Rp oder eine den Tetrazolylpenam-Stickstoff schützende Gruppe bedeuten, und R (a) Wasserstoff, cLen 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl- oder Benzyloxybenzylrest, (b) 2-Phenylacetyl-, 2-Phenoxyacetyl- oder 2-Amino-2-phenylacetylrest oder (c) einen Rest der Formel

   darstellen, worin R,, R^ und R^ jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen odei/^cmenylrest bedeuten.

   6· Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass R ein Rest aus Gruppe (b) ist·

   7. Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass R ein Rest aus Gruppe (a) ist.

   8. Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass R ein Rest aus Gruppe (c) ist.

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   9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Y den Rest

   bedeutet,

   worin R₁ eine Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe ist.

   10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Y den Rest

   i-J

   ^R2

   bedeutet, worin R₀ ein Alkanoyloxymethylrest ist.

   11. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Y den Rest

   bedeutet, worin R₁ ein Alkanoyloxymethylrest ist.

   12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass einen Rest'

   darstellt, worin Rg Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Phenylrest, R₇ die Hydroxylgruppe, Methoxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzyloxygruppe und Rg Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Jod, die Methyl-, Methoxy· oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzyloxyrest darstellen.

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   Γ3· Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R, einen Rest der Formel

   bedeutet, worin Rg und R₁₀ Wasserstoff oder Methyl und X Sauerstoff oder Schwefe!"darstellen.

   I²J-. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R den 2-Phenylacetylrest und R, den p-Methoxybenzylrest darstellen.

   15· Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R den 2-Phenoxyacetylrest und R, den p-Methoxybenzylrest darstellen.

   Für: Pfizer Inc.

   New York, Ν.Ϊ., V.St.A.

   Dr. H. J .Wolff Rechtsanwalt

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