CN103635478A - 具有儿茶酚或假儿茶酚结构的新颖头孢烯类化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供具有宽的抗菌谱，且尤其是对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示强抗菌活性的新颖化合物。具体而言，本发明提供式(I)化合物：

Description

具有儿茶酚或假儿茶酚结构的新颖头孢烯类化合物

技术领域

本发明化合物涉及具有宽的抗菌谱，尤其是对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示强抗菌活性的头孢烯类(cephem)化合物，以及包含上述化合物的药物组合物。

背景技术

迄今为止，已开发出多种β-内酰胺类药物，且β-内酰胺类药物已经成为临床上非常重要的抗菌药物。但是，越来越多的细菌类型已经通过产生降解β-内酰胺类药物的β-内酰胺酶获得了对β-内酰胺类药物的耐药性。

根据Ambler分子分类法，β-内酰胺酶主要分为四类。具体而言，这些为A类(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型等)、B类(IMP型、VIM型、L-1型等)、C类(AmpC型)和D类(OXA型等)。其中，A、C和D类型主要归入丝氨酸-β-内酰胺酶，另一方面，B类型归入金属-β-内酰胺酶(metallo-beta-lactamase)。已知两者在β-内酰胺类药物的水解方面分别具有互相不同的机制。

近年来，由于通过产生已经具有扩大了的底物谱的A类(ESBL)和D类型的丝氨酸-β-内酰胺酶和已经具有扩大了的底物谱的B类型的金属-β-内酰胺酶而变得对包括头孢烯类和碳青霉烯类在内的大量β-内酰胺类药物高度耐受的革兰氏阴性菌的存在，已经出现了临床上的问题。特别地，已知金属-β-内酰胺酶是革兰氏阴性菌获得多药耐药性的一个原因。对产金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出中等活性的头孢烯类化合物是已知的(例如，专利文献1和非专利文献1)。然而，存在开发显示出更强的抗菌活性，尤其是对各种产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌更有效的头孢烯类化合物的需要。

一种已知的具有高的抗革兰氏阴性菌活性的抗菌药物是具有分子内儿茶酚基团的头孢烯类化合物(例如，非专利文献2-4)。其作用是儿茶酚基团与Fe³⁺形成螯合物，由此所述化合物通过细胞膜上的Fe³⁺转运体系(依赖tonB的铁转运体系)被有效地结合至细菌体内。因此，已经对在头孢烯类骨架的3-位侧链或7-位侧链基团上具有儿茶酚或与其类似的结构的化合物进行了研究。

专利文献2-8和非专利文献5描述了在头孢烯类骨架上具有7-位侧链的部分结构和季盐结构的化合物。然而，这些文献仅描述了吡啶鎓结构，且仅公开了在大多数情况下在7-位具有甲酰胺基团的化合物。此外，例如，专利文献2中公开的大多数化合物具有青霉素结构。

非专利文献1以及专利文献8-12和15描述了在头孢烯类骨架的3-位侧链基团上具有儿茶酚基团的儿茶酚型衍生物。专利文献10、11、13和14描述了在头孢烯类骨架的3-位侧链基团上具有羟基吡啶酮基团的假儿茶酚型衍生物。专利文献16和17公开了具有季铵基团的头孢烯类化合物，但没有公开儿茶酚型衍生物。

此外，在描述其结构中具有儿茶酚基团的头孢烯类化合物的上述文献中，没有描述B类型的金属-β-内酰胺酶，以及对包括B类型在内的多种革兰氏阴性菌的特定抗菌活性。

非专利文献7描述了在青霉素骨架的3位具有四唑基团的青霉素化合物，所述化合物对β-内酰胺酶极其稳定。然而，该文献中没有公开在青霉素骨架的4位具有四唑基团的头孢烯类化合物。

专利文献18、19、20以及非专利文献6描述了在青霉素骨架的4位具有四唑基团的头孢烯类化合物。然而，这些文献没有公开在3-位侧链具有季铵基团的化合物。

另一方面，本申请人提交了具有儿茶酚型取代基的头孢烯类化合物的申请(专利文献21至24)。这些文献中，专利文献22至24在本申请的优先权日以前对公众审查是公开的。然而，这些申请没有公开在头孢烯类骨架的4位具有四唑基团的化合物。

现有技术文献

专利文献

[专利文献1]

国际公开号2007/119511小册子

[专利文献2]

德国专利公开号2519400

[专利文献3]

日本特许公开号57-118588

[专利文献4]

欧洲专利申请公开号114752

[专利文献5]

欧洲专利申请公开号168177

[专利文献6]

欧洲专利申请公开号211656

[专利文献7]

欧洲专利申请公开号305111

[专利文献8]

日本特许公开号4-364189

[专利文献9]

日本特许公开号3-173893

[专利文献10]

日本特许公开号2-15090

[专利文献11]

日本特许公开号2-28187

[专利文献12]

日本特许公开号2-117678

[专利文献13]

日本特许公开号6-510523

[专利文献14]

日本特许公开号5-213971

[专利文献15]

日本特许公开号2-28185

[专利文献16]

国际公开号2007/096740小册子

[专利文献17]

国际公开号2003/078440小册子

[专利文献18]

美国专利4039532

[专利文献19]

美国专利3966719

[专利文献20]

欧洲专利申请公开号207447

[专利文献21]

国际公开号2010/050468小册子

[专利文献22]

国际公开号2011/125966小册子

[专利文献23]

国际公开号2011/125967小册子

[专利文献24]

国际公开号2011/136268小册子

非专利文献

[非专利文献1]

Applied Microbiology and Biotechnology (1994)，40(6)，892-7

[非专利文献2]

The Journal of Antibiotics，第61卷，第36-39页 (2008)

[非专利文献3]

The Journal of Antibiotics，第43卷，第1617-1620页 (1990)

[非专利文献4]

The Journal of Antibiotics，第42卷，第795-806页 (1989)

[非专利文献5]

The Journal of Antibiotics，第40卷，第646-651页 (1987)

[非专利文献6]

American Review of Respiratory Disease (1990)，141(3)，672-7

[非专利文献7]

The Journal of Antibiotics，第39卷，第76-89页 (1986)。

发明概述

本发明要解决的问题

本发明提供对包括革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌在内的多种细菌显示出强的抗菌谱的头孢烯类化合物。优选地，本发明提供对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性的头孢烯类化合物。更优选地，本发明提供对多药耐药菌，尤其是B类型的产金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性的头孢烯类化合物。仍更优选地，本发明提供对产超广谱型β-内酰胺酶(ESBL)的细菌显示出有效抗菌活性的头孢烯类化合物。此外，本发明提供对在4位具有羧基的头孢烯类化合物耐药的菌株具有抗菌活性的头孢烯类化合物。

解决问题的手段

本发明提供解决了上述问题的具有以下结构特征的头孢烯类化合物：

(项1)

式(I)化合物：

[化学式1]

或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中

W为-CH₂-、-S-或-O-；

a) 当W为-CH₂-时，U为-CH₂-、-S-、-S(=O)-或-O-；或

b) 当W为-S-或-O-时，U为-CH₂-；

L为-CH₂-、-CH=CH-、-CH₂-CH=CH-或-CH=CH-CH₂-；

R¹为取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基；

关于R^2A和R^2B，

a) R^2A为氢原子、取代的或未取代的氨基、-SO₃H、取代的或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代的或未取代的(低级烷基)氧基羰基、取代的或未取代的氨基甲酰基、羟基或取代的羰基氧基；且R^2B为氢原子，或

b) R^2A和R^2B一起形成取代的或未取代的亚甲基或取代的或未取代的羟基亚氨基；

R³为氢原子、-OCH₃或-NH-CH(=O)；

R¹¹为羧基离子(-COO^-)的生物电子等排体；

E为具有至少一个季铵离子的取代的或未取代的二价基团；

R¹⁰为-R¹²或下式表示的基团：

[化学式2]

其中环A为苯环或具有1-3个氮原子的6-元芳香杂环基；

k为2至5的整数；

每个R⁴独立地为氢原子、卤素、羟基、-CN、-C(=O)-R⁵、-C(=O)-OH、-C(=O)-OR⁵或-OR⁵；

R⁵为低级烷基或卤代(低级)烷基；且

G为单键、取代的或未取代的低级亚烷基、取代的或未取代的亚烯基或取代的或未取代的亚炔基；

B为单键或含有至少1-3个氮原子的5-或6-元杂环基；

D为单键、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR⁶-、-NR⁶-C(=O)-、-C(=O)-NR⁶-、-NR⁶-C(=O)-NR⁶-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-NR⁶-、-NR⁶-S(=O)₂-、-NR⁶-CH₂-、-CH₂-NR⁶-或-S(=O)₂-；

每个R⁶独立地为氢原子或取代的或未取代的低级烷基；

R¹²为氢原子、卤素、羟基、-SO₃H、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的羧基、取代的或未取代的氨基甲酰基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的氨基磺酰基、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的非芳香碳环基或取代的或未取代的非芳香杂环基。

(项2)

根据项1的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰为下式表示的基团：

[化学式3]

。

(项3)

根据项1的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰为R¹²，其中R¹²如项1中所定义。

(项4)

根据项1或2的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中G为单键、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH₂-CH(ⁱPr)-或-CH₂-CH(Ph)-，其中ⁱPr为异丙基且Ph为苯基。

(项5)

根据项1、2或4的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为单键或下式表示的基团：

[化学式4]

其中左侧的键连接至G且右侧的键连接至D。

(项6)

根据项1、2、4或5中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为单键、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR⁶-、-NR⁶-C(=O)-NR⁶-、-NR⁶-C(=O)-或-C(=O)-NR⁶-，其中R⁶如项1中所定义。

(项7)

根据项1、2、4或5中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式：

[化学式5]

为

[化学式6]

其中每个R⁴独立地为氢、卤素、羟基、-CN、-C(=O)-R⁵、-C(=O)-OH、-C(=O)-OR⁵或-OR⁵；且R⁵如项1中所定义。

(项8)

根据项7的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式：

[化学式7]

为

[化学式8]

(项9)

根据项7的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式：

[化学式9]

为

[化学式10]

(项10)

根据项1至9中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为具有至少一个氮原子的下式表示的取代的或未取代的、饱和的或不饱和的、单环的或稠合的环状季铵基团：

[化学式11]

其中

虚线为环中的键；

连接到阳离子氮原子的键连接L，且另一个键连接R¹⁰；

条件是，

当阳离子氮原子连接R¹⁰时，虚线不存在，且

当阳离子氮原子不连接R¹⁰时，虚线为阳离子氮原子与相邻原子之间的单键或连接阳离子氮原子和除所述相邻原子外的任何环成员原子的低级亚烷基。

(项11)

根据项1至9中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为选自下式的环上取代的或未取代的基团：

[化学式12]

[化学式13]

[化学式14]

[化学式15]

其中连接到季氮原子的键连接L，且另一个键连接R¹⁰；p为1至3的整数；n为1或2的整数；R^X为取代的或未取代的低级烷基。

(项12)

根据项11的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E选自式(1)至(7)、(10)至(12)、(14)、(25)至(29)、(31)、(41)至(44)、(47)、(50)、(52)、(53)、(64)和(73)。

(项13)

根据项11的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E选自式(3)、(10)至(12)、(26)至(28)、(31)、(41)、(42)、(53)、(64)和(73)。

(项14)

根据项1至9中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为选自下式的环上取代的或未取代的基团：

[化学式16]

[化学式17]

[化学式18]

[化学式19]

其中连接到季氮原子的键连接L，且另一个键连接R¹⁰。

(项15)

根据项1的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E-R¹⁰为选自下式的环上取代的或未取代的基团：

[化学式20]

其中连接到季氮原子的键连接L，且另一个键连接R¹⁰。

(项16)

根据项1的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E-R¹⁰为

[化学式21]

其中连接到季氮原子的键连接L。

(项17)

根据项1至16中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中羧基离子(-COO^-)的生物电子等排体选自-SO₃-、-S(=O)₂-N^--R¹³、-PO^--(OR¹³)、-PO₂ ^--(OR¹³)、-N^--C(=O)-R¹³、-C(=O)-N^--OR¹³、-C(=O)-NH-N^--S(=O)₂-R¹³、-C(=O)-N^--S(=O)₂-R¹³、-C(=O)-CH=C(O^-)-R¹³、-N^--S(=O)₂-R¹³、-C(=O)-N^--S(=O)₂-R¹³、-N^--S(=O)₂-R¹³、-C(=O)-N^--C(=O)-R¹³、-C(=O)-N^--S(=O)₂-R¹³、-N^--C(=O)-R¹³，

[化学式22]

[化学式23]

[化学式24]

其中R¹³选自氢、羟基、卤素、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烷氧基、取代的或未取代的氨基、(低级烯基)氧基、取代的或未取代的芳氧基、氰基、硝基、亚氨基、疏基、(低级烷基)硫基、(低级烷基)磺酰基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基和-CO₂R¹⁷，其中R¹⁷为氢、低级烷基或低级烯基；且R¹⁴为吸电子基团。

(项18)

根据项17的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中羧基离子(-COO^-)的生物电子等排体为

[化学式25]

。

(项19)

根据项1至18中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中U为-S-。

(项20)

根据项1至19中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-CH₂-。

(项21)

根据项1至20中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为氢原子或-OCH₃。

(项22)

根据项1至21中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为取代的或未取代的苯基。

(项23)

根据项1至21中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由下式所示：

[化学式26]

其中X为N、C(-H)或C(-Cl)。

(项24)

根据项23的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N。

(项25)

根据项23的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为C(-H)或C(-Cl)。

(项26)

根据项1至25中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2A为氢原子、取代的或未取代的氨基、-SO₃H、取代的或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代的或未取代的氨基甲酰基、羟基或取代的羰基氧基，且R^2B为氢原子。

(项27)

根据项1至26中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2A为下面显示的取代的氨基：

[化学式27]

；

下面显示的取代的氨基磺酰基：

[化学式28]

其中环B表示取代的或未取代的杂环基；

下面显示的取代的氨基甲酰基：

[化学式29]

其中环B表示取代的或未取代的杂环基；或

下面显示的取代的羰基氧基：

[化学式30]

其中环B表示取代的或未取代的杂环基。

(项28)

根据项1至25中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2A和R^2B一起形成下面显示的取代的亚甲基：

[化学式31]

；或

下面显示的取代的羟基亚氨基：

[化学式32]

其中R⁹为取代的或未取代的低级烷基。

(项29)

根据项1至25中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2A和R^2B一起形成下面显示的取代的羟基亚氨基：

[化学式33]

其中R⁷和R⁸各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基，或

R⁷和R⁸可与相邻原子一起形成取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基；

Q为单键、取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基；且

m为0至3的整数。

(项30)

一种药物组合物，其包含根据项1至29中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐。

(项31)

根据项30的药物组合物，其具有抗菌活性。

(项32)

下式的化合物：

[化学式34]

或其盐，

其中

Y为离去基；

U、R³和L如权利要求1中所定义；

下式的基团：

[化学式35]

为下式的基团：

[化学式36]

，或

下式的基团：

[化学式37]

，且

P¹为保护基。

(项33)

根据权利要求32的化合物或其盐，其中P¹为二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2,6-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、苯甲氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。

(项34)

下式的化合物：

[化学式38]

或其盐，

其中

Y为离去基；

U、R³和L如权利要求1中所定义；

下式的基团：

[化学式39]

为下式的基团：

[化学式40]

，或

下式的基团：

[化学式41]

；且

P²为保护基。

(项35)

根据权利要求34的化合物或其盐，其中P²为二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2,6-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、苯甲氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。

(项36)

一种用于治疗感染的方法，其包括给予根据项1至29中任一项的化合物、其酯或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。

(项37)

项1至29中任一项的化合物、其酯或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其用于治疗感染。

发明效果

本发明化合物可用作药品，因为所述化合物具有至少一种下述特点：

1) 所述化合物对包括革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌在内的多种细菌显示出强的抗菌谱；

2) 所述化合物对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性；

3) 所述化合物对多药耐药菌，尤其是产B类型的金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性；

4) 所述化合物对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌显示出强抗菌活性；

5) 所述化合物与已知的头孢烯类药物和/或碳青霉烯类药物不显示出交叉耐药性；并且

6) 所述化合物在给药至身体后不显示出副作用，例如发热。

用于实施本发明的实施方案

在下文中，用说明(showing)实施方案描述本发明。应当理解，除非另外指定，在本发明说明书中，单数形式(例如，英语中的“a（一个）”、“an（一个）”、“the（该）”等；和其他语言中相应的冠词、形容词等)的表达包括其复数形式的概念。此外，应当理解，除非另外指定，本文中使用的术语是在本领域中通常使用的含义下使用。因此，除非另外定义，本文中使用的所有技术和科技术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的相同含义。如果存在矛盾，以本说明书(包括定义)优先。以下描述本文中具体使用的术语的每个具体定义。

本说明书中的每个术语单独或与另一用语组合使用，且如下所定义。

“卤素”包括氟、氯、溴和碘。优选地，卤素为氟、氯或溴，且更优选为氯。

“低级烷基”包括具有1-8个碳，优选1-6个碳，且更优选1-4个碳的直链或支链烷基，并且包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基等。

“低级亚烷基”包括具有1-8个碳，优选1-6个碳，更优选1-4个碳，且最优选1或2个碳的直链亚烷基，并且包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基等。

“低级亚烯基”包括具有2-8个碳，优选 2-6个碳，更优选 2-4个碳且在任何位置上具有至少一个双键的直链亚烯基，并且包括，例如，亚乙烯基、亚烯丙基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚异戊二烯基、亚丁二烯基、亚戊烯基、亚戊二烯基、亚己烯基、亚己二烯基等。

“低级亚炔基”包括具有2-8个碳，优选 2-6个碳，更优选 2-4个碳且在任何位置上具有至少一个三键的直链亚炔基，并且包括，例如，亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等。

“卤代(低级)烷基”是指其中所述“低级烷基”的至少一个位置被上述“卤素”取代的基团，并且包括，例如，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单溴甲基、单氟乙基、单氯乙基、氯二氟甲基等。优选地，卤代(低级)烷基为三氟甲基或三氯甲基。

“取代的或未取代的氨基”或“取代的或未取代的氨基甲酰基”的取代基包括取代的或未取代的低级烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、苄基、氨基甲酰基烷基(例如，氨基甲酰基甲基)、单-或二-(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基(例如，二甲基氨基甲酰基乙基)、羟基(低级)烷基、杂环(低级)烷基(例如，吗啉代乙基、四氢吡喃基乙基)，烷氧基羰基(低级)烷基(例如，乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)，单-或二-(低级)烷基氨基(低级)烷基(例如，二甲基氨基乙基))；

(低级)烷氧基(低级)烷基(例如，甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基等)；

酰基(例如，甲酰基、取代的或未取代的低级烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2,2,2-三氟乙基羰基、烷氧基羰基乙酰基(例如，乙氧基羰基甲基羰基)、(低级)烷氧基(低级)烷基羰基(例如，甲氧基乙基羰基)、(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基羰基(例如，甲基氨基甲酰基乙基羰基)、取代的或未取代的芳基羰基(例如，苯甲酰基、甲苯酰基)；

取代的或未取代的芳基烷基(例如，苄基、4-氟苄基)；

羟基；

取代的或未取代的低级烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基、2,2,2-三氟乙磺酰基、苄基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基)；

任选具有低级烷基或卤素作为取代基的芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟苯磺酰基)、环烷基(例如，环丙基)；

任选具有低级烷基作为取代基的芳基(例如，苯基、甲苯基)；

低级烷基氨基磺酰基(例如，甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基)；

低级烷基氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基)；

低级烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)；

环烷基羰基(例如，环丙基羰基、环己基羰基)；

取代的或未取代的氨磺酰基(例如，氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基)；

低级烷基羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)；

杂环(例如，吗啉代、四氢吡喃基)；

取代的或未取代的氨基(例如，单-或二-烷基氨基(例如，二甲基氨基)、甲酰基氨基)等。

以上“取代的氨基”或“取代的氨基甲酰基”可以被这些取代基单-取代或二-取代。

“低级烯基”是指具有2至8个碳且在所述“低级烷基”上具有一个或多个双键的直链或支链烯基。其实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。优选的是具有2至6个碳，更优选2至4个碳的烯基。

关于“取代的或未取代的氨基”或“取代的或未取代的氨基甲酰基”的氨基，氨基的两个取代基可与相邻氮原子一起形成含氮杂环，其在环中任选包括硫原子和/或氧原子(优选地，杂环为5-至7-元环，且优选为饱和的)。杂环被氧代或羟基取代或为未取代的。当硫原子形成杂环时，所述硫原子可以被氧代取代。其实例包括5-或6-元环，例如哌嗪基、哌啶子基、吗啉代、吡咯烷子基、2-氧代哌啶子基、2-氧代吡咯烷子基、4-羟基吗啉代等。

“取代的或未取代的低级烷基”的取代基包括至少一个选自取代基α的基团。当用多个取代基α进行取代时，所述多个取代基α可以相同或不同。

“取代的或未取代的低级亚烷基”、“取代的或未取代的低级亚烯基”和“取代的或未取代的低级亚炔基”的取代基包括至少一个选自取代基α的基团。当用多个取代基进行取代时，所述取代基可以相同或不同。

“取代的或未取代的氨基磺酰基”的取代基包括取代的低级烷基和至少一个选自取代基α的基团。

“取代的或未取代的低级烷基氧基羰基”的取代基包括至少一个选自取代基α的基团。

意指“-O-C(=O)-取代基”的“取代的羰基氧基”的取代基包括取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、具有杂环基作为取代基的氨基以及至少一个选自取代基α的基团。

“取代的或未取代的羧基”的取代基包括取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基。

“取代的或未取代的酰基”意指被取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基取代的或未取代的羰基。

“取代的或未取代的、饱和的或不饱和的、单环的或稠合的环状季铵基团”的取代基包括取代的或未取代的低级烷基、至少一个选自取代基α的基团，或两个或多个一起形成碳环基或杂环基的取代基。

此处，“取代基α”是由卤素、羟基、低级烷氧基、羟基(低级)烷氧基、(低级)烷氧基(低级)烷氧基、羧基、氨基、酰基氨基、低级(烷基)氨基、亚氨基、羟基亚氨基、低级(烷氧基)亚氨基、低级(烷基)硫基、氨基甲酰基、低级(烷基)氨基甲酰基、羟基(低级)烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、低级(烷基)氨磺酰基、低级(烷基)亚磺酰基、氰基、硝基、碳环基和杂环基组成的组。

“低级烷氧基”、“羟基(低级)烷氧基”、“(低级)烷氧基(低级)烷氧基”、“低级(烷基)氨基”、“低级(烷氧基)亚氨基”、“低级(烷基)硫基”、“低级(烷基)氨基甲酰基”、“羟基(低级)烷基氨基甲酰基”和“低级(烷基)氨磺酰基”、“低级(烷基)亚磺酰基”、“低级(烷基)氧基羰基”、“低级(烷基)磺酰基”中的低级烷基部分与上文“低级烷基”中的定义相同。

“低级(烯基)氧基”中的低级烯基部分与上文“低级烯基”中的定义相同。

“芳氧基”中的芳基部分与下面定义的“芳基”中的定义相同。

“取代的或未取代的低级烷基”中取代基的优选实施方案包括氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、甲基硫基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、羟基甲基氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。

“取代的或未取代的低级烷基”的优选实施方案包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、羧基甲基、羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、苄基、苯乙基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-羧基苄基等。

“碳环基”包括环烷基、环烯基、芳基和非芳香稠合碳环基等。

“环烷基”为具有3-10个碳，优选3-8个碳，更优选4-8个碳的碳环基，并且包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。

“环烯基”包括其中在所述环烷基的环中的任何位置具有至少一个双键的那些，并且具体包括，例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环己二烯基等。

“芳基”包括苯基、萘基、蒽基、菲基等，并且尤其优选苯基。

“芳香碳环”意指衍生自上述芳基的环。

“芳香杂环”意指如下芳香环：其为单环或双环或更多环，具有一个或多个独立地选自O、S或N的相同或不同杂原子。

为双环或更多环的芳香杂环基包括其中单环或双环或更多环的芳香杂环与上述“芳香碳环”缩合的芳香杂环基。

“非芳香碳环基”包括选自上述“环烷基”和“环烯基”的那些非芳香碳环基并且具体包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚炔基、环辛炔基和环己二烯基等。

“非芳香稠合的碳环基”包括其中一个或多个选自所述“环烷基”和“环烯基”的环状基团与所述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”稠合的基团，并且具体包括，例如，茚满基、茚基、四氢萘基和芴基等。

“杂环基”包括在其环中具有至少一个任意选自O、S和N的杂原子的杂环基，并且具体包括，例如，5-或6-元杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等；双环稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁嗪基、四氢苯并噻吩基等；三环稠合的杂环基，例如咔唑基、吖啶基、呫吨基、phenothiadinyl、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、苯并噁嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基等；非芳香杂环基，例如二氧杂环己烷基、硫杂丙环基、环氧乙烷基、氧硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、噻烷基、噻唑烷、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、二氢苯并咪唑基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、六氢氮杂环庚三烯基、四氢二氮杂环庚三烯基等。杂环基优选为5-或6-元杂芳基或非芳香杂环基，且更优选为5-或6-元杂芳基。

“非芳香杂环基”意指不显示所述“杂环基”的芳香特性的基团。

“取代的或未取代的碳环基”和“取代的或未取代的杂环基”、“取代的或未取代的非芳香碳环基”、“取代的或未取代的非芳香杂环基”的取代基包括取代的或未取代的低级烷基以及至少一个选自取代基α的基团。

“取代的或未取代的碳环基”、“取代的或未取代的杂环基”、“取代的或未取代的非芳香碳环基”和“取代的或未取代的非芳香杂环基”中取代基的优选实施方案包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、甲基硫基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、羟基甲基氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。

“具有1-3个氮原子的6-元芳香杂环基”包括吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪、1,2,3-三嗪等。

“具有1-3个氮原子的5-或6-元芳香杂环基”包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等。

以下提供式(I)的每个位置的实例或实施方案。然而，本发明的范围并不限于以下所述的实例或实施方案。

“W”为-CH₂-、-S-或-O-。“W”优选为-CH₂-。

当“W”为-CH₂-时，“U”为-CH₂-、-S-、-S(=O)-或-O-。“U”优选为-S-或-S(=O)-，“U”更优选为-S-。

当“W”为-S-或-O-时，“U”为-CH₂-。

“L”为-CH₂-、-CH=CH-、-CH₂-CH=CH-或-CH=CH-CH₂-。“L”优选为-CH₂-。L中碳原子间的双键的键合方式可以是顺式或反式或其混合物。

R¹的“取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基”的实例包括苯基和羟基苯基；具有卤素作为取代基的苯基；氨基噻唑；具有卤素作为取代基的氨基噻唑；氨基噻二唑；噻吩；呋喃；苯并噻唑；吡啶；嘧啶；哒嗪；氨基吡啶；等。优选的实例包括如下基团：

[化学式42]

R^2B为氢原子时，R^2A的实例包括氢原子、取代的或未取代的氨基、-COOH、-SO₃H、取代的或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代的或未取代的氨基甲酰基、羟基或取代的羰基氧基等。例如，

[化学式43]

的优选实例

包括下面显示的取代的氨基：

[化学式44]

；

下面显示的取代的氨基磺酰基：

[化学式45]

其中环B表示取代的或未取代的杂环基；

下面显示的取代的氨基甲酰基：

[化学式46]

其中环B表示取代的或未取代的杂环基；或

下面显示的取代的羰基氧基：

[化学式47]

其中环B表示取代的或未取代的。

或者，R^2A和R^2B可以一起形成下面显示的取代的亚甲基：

[化学式48]

其中R⁹为取代的或未取代的低级烷基，优选

[化学式49]

。

此外，R^2A和R^2B可以一起形成下面显示的取代的或未取代的羟基亚氨基：

[化学式50]

其中R⁹如上文所定义。

[化学式51]

其中优选每个符号如上文所定义。

“R⁷和R⁸”的实例包括氢原子、氟原子、 氯原子、羟基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧基甲基、羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-羧基苄基、3,4-二羟基苄基、苯基、4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等。

R⁷和R⁸的优选组合(R⁷、R⁸)包括(氢原子、氢原子)、(甲基、氢原子)、(氢原子、甲基)、(甲基、甲基)、(乙基、氢原子)、(氢原子、乙基)、(乙基、乙基)、(苯基、氢原子)、(氢原子、苯基)、(二羟基苯基、氢原子)、(氢原子、二羟基苯基)、(羧基甲基、氢原子)、(氢原子、羧基甲基)、(羧基乙基、氢原子)、(氢原子、羧基乙基)、(羟基乙基、氢原子)、(氢原子、羟基乙基)、(氨基甲酰基甲基、氢原子)、(氢原子、氨基甲酰基甲基)、(三氟甲基、氢原子)、(羧基、氢原子)、(氨基甲酰基乙基、氢原子)、(苄基、氢原子)、(二羟基苄基、氢原子)等。

上述取代的羟基亚氨基的优选实例包括下面显示的基团：

[化学式52]

上述取代的羟基亚氨基的更优选实例包括下面显示的基团：

[化学式53]

在“R⁷和R⁸可与相邻原子一起形成取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基”的情况下，式中R⁷和R⁸：

[化学式54]

其中优选每个符号如上文所定义，

可形成在环上被选自取代基α的基团取代的或未取代的环烷、环烯或非芳香杂环。例如，

[化学式55]

可以是在环上被选自取代基α的基团取代的或未取代的下面显示的式：

[化学式56]

“Q”的实例包括单键、苯基、吡啶基等。尤其优选单键。

“m”优选为0或1的整数，且尤其优选为0。

该实施方案的优选实例包括：

[化学式57]

本文所用的术语“生物电子等排体”是指提供类似生物学性质的具有化学和物理相似性的基团。因此，本发明的“羧基离子(-COO^-)的生物电子等排体”是指提供与羧基离子所带来的生物学性质类似的生物学性质的任何基团，具体是指其化学结构与“羧基离子(-COO^-)”较为相似、预期物理性质(例如酸性、水溶性和/或体内处置(disposition))与“羧基离子(-COO^-)”等同且具有酸性质子的基团。所述酸性质子部分可形成盐，例如碱金属盐(例如，钠盐)。实例可见于文献，例如J. Med. Chem. 1992，35，1176-1183；J. Med. Chem. 1993，36，2485-2493；J. Med. Chem. 1992，35，3691-3698；J. Med. Chem. 1995，38，617-628；Med. Res. Rev. 1983，3，91-118；J. Med. Chem. 2001，44，1560-1563；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1期，41-44，1994。其优选选自-SO₃ ^-?-SO₂-N^--R¹³?-PO^--(OR¹³)?-PO₂ ^--(OR¹³)?-N^--CO-R¹³?-CO-N^--OR¹³?-CO-NH-N^--SO₂-R¹³?-CO-N^--SO₂-R¹³?-CO-CH=C(O^-)-R¹³?-N^--SO₂-R¹³?-CO-N^--SO₂-R¹³?-N^--SO₂-R¹³?-CO-N^--CO-R¹³?-CO-N^--SO₂-R¹³?-N^--CO-R¹³

[化学式58]

[化学式59]

[化学式60]

其中R¹³选自氢、羟基、卤素、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烷氧基、取代的或未取代的氨基、(低级烯基)氧基、取代的或未取代的芳氧基、氰基、硝基、亚氨基、疏基、(低级烷基)硫基、(低级烷基)磺酰基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基和-CO₂R¹⁷，其中R¹⁷为氢、低级烷基或低级烯基；且R¹⁴为吸电子基团。

[化学式61]

是更优选的。

R¹⁴不受限，只要其为吸电子基团。R¹⁴的优选实例包括氟、-CHF₂、-CF₃、-CONH₂、-CN、-C=N-OH、-SO₂CH₃或-SO₂NH₂。

“R³”优选为氢原子或-OCH₃，且更优选氢原子。

E为具有至少一个季铵离子的取代的或未取代的二价基团且优选选自环上取代的或未取代的上述式(1)至(73)。“选自环上取代的或未取代的式(1)至(73)”的基团包括其中环状基团中碳原子上的氢原子被取代的或未取代的低级烷基替换或被一个或多个选自取代基α的相同或不同基团取代的那些基团。此类取代基的优选实施方案包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、甲基硫基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、羟基甲基氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、(低级)烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。更优选的实施方案包括未取代的或被羟基单-或二-取代的环。被羟基单-或二-取代的此类环可以被另一取代基额外取代。

E为“具有至少一个季铵离子的任选取代的二价基团”，且E的更优选实例包括选自环上取代的或未取代的下式的基团：

[化学式62]

[化学式63]

[化学式64]

[化学式65]

其中连接到季氮原子的键连接L，且另一个键连接R¹⁰；p为1至3的整数；n为1或2的整数；每个R^X独立地为取代的或未取代的低级烷基。

上述式中，更优选选自式(1)至(7)、(10)至(12)、(14)、(25)至(29)、(31)、(41)至(44)、(47)、(50)、(52)、(53)、(64)和(73)的基团。

尤其优选选自式(3)、(10)至(12)、(26)至(28)、(31)、(41)、(42)、(53)、(64)和(73)的基团。

此外，优选以下基团：

[化学式66]

其中每个符号如上文所定义。

在本发明中，E为具有至少一个季铵离子的取代的或未取代的二价基团并分为如下两种实施方案。

1)    E含有芳香碳环基或芳香杂环基，其中羟基连接于芳香环上的两个相邻碳原子中的每一个；和

2)    E不含芳香碳环基或芳香杂环基，或E 含有芳香碳环基或芳香杂环基但羟基不连接于芳香环上的两个相邻碳原子中的每一个。

在E含有芳香碳环基或芳香杂环基，其中羟基连接于芳香环上的两个相邻碳原子中的每一个的实施方案中，E的优选实例包括：

[化学式67]

[化学式68]

[化学式69]

[化学式70]

其中连接到季氮原子的键连接L，且另一个键连接R¹⁰。

E 含有芳香碳环基或芳香杂环基，其中羟基连接于芳香环上的两个相邻碳原子中的每一个时，E-R¹⁰的优选实例包括：

[化学式71]

其中连接到季氮原子的键连接L，且R¹²如项1中所定义。

E 含有芳香碳环基或芳香杂环基，其中羟基连接于芳香环上的两个相邻碳原子中的每一个时，E-R¹⁰的仍更优选实例包括：

[化学式72]

其中连接到季氮原子的键连接L。

R¹⁰为-R¹²时，R¹²的实例包括氢原子、卤素、羟基、-SO₃H、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的羧基、取代的或未取代的氨基甲酰基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的氨基磺酰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的非芳香碳环基或取代的或未取代的非芳香杂环基。R¹²优选为氢原子或任选取代的烷基。

以下提供优选的实施方案，其中R¹⁰为下式所示的基团：

[化学式73]

。

G优选为单键或取代的或未取代的低级亚烷基，且更优选为单键、亚甲基或亚乙基。

B优选为单键或下式所示的基团：

[化学式74]

其中左侧的键连接G且右侧的键连接D。

B更优选为单键。

D优选为单键、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-NH-、-NH-S(=O)₂-、-NH-CH₂-、-CH₂-NH-或-S(=O)₂-，且更优选为-C(=O)-或-NH-C(=O)-。

“-E-G-B-D-”的优选实例包括下面显示的式：

[化学式75]

[化学式76]

[化学式77]

其中Me表示甲基。

下式的基团的优选实例：

[化学式78]

包括下面显示的式：

[化学式79]

其中每个R⁴独立地为氢原子、卤素、羟基、-CN、-C(=O)-R⁵、-C(=O)-OH、-C(=O)-OR⁵或-OR⁵。

下式的基团的优选实例：

[化学式80]

包括下面显示的式：

[化学式81]

下式的基团的更优选实例：

[化学式82]

包括下面显示的式：

[化学式83]

“R⁴”的实例包括氢原子、氯原子、氟原子、溴原子、氰基、羟基、羧基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基等。R⁴优选为氢原子、羟基、羧基、甲氧基、氟原子、三氟甲基或氯原子。尤其优选地，至少两个R⁴为羟基且分别与环A上的相邻碳原子连接。

“k”为2至5的整数。由于环A为苯环或具有1-3个氮原子的6-元芳香杂环基，例如，环A为苯环时，k为5，并且环A为具有3个氮原子的6-元芳香杂环基时，k为2。

式(I)的头孢烯类骨架上取代基位置的命名如下。本文所用的3-位侧链、4-位侧链和7-位侧链分别指连接到如下所示的头孢烯类骨架的3-位、4-位和7-位的基团

[化学式84]

。

式(I)的酯优选包括7-位侧链上的那些酯。7-位侧链上羧基的酯包括具有如下结构的化合物：其中，在下式所示的R¹、R^2A或R^2B的末端，取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代的或未取代的(低级)烷基氧基羰基、取代的或未取代的氨基甲酰基、取代的羰基氧基等的羧基：

[化学式85]

其中每个符号如上文所定义，被酯化(例如，在羧基(-COOH)的情况下，此类酯由结构式-COOR^a表示，其用代表酯残基的R^a来表示，例如羧基保护基等)；等。此类酯包括在体内容易代谢形成羧基状态的那些酯。

羧基等的上述保护基可以是任何基团，只要其可通过Protective Groups in Organic Synthesis，T. W. Greene著，John Wiley & Sons Inc. (1991)等中描述的方法保护和/或脱保护。其实例包括低级烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基)、(低级)烷基羰基氧基甲基(例如，特戊酰基)、取代的或未取代的芳烷基(例如，苄基、二苯甲基、苯乙基、对甲氧基苄基、对硝基苄基)、甲硅烷基(叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基(叔丁基)甲硅烷基)等。

式(I)的7-位侧链上氨基的氨基保护化合物是指其中环上氨基已被保护的结构，如下式所示：

[化学式86]

其中每个符号如上文所定义；且当R¹和/或R^2A具有氨基时，保护的化合物由式-NHR^c表示，其中R^c表示氨基保护基。此类氨基保护基包括在体内容易代谢形成氨基的那些基团。上述氨基保护基可以是任何基团，只要其可通过Protective Groups in Organic Synthesis，T. W. Greene著，John Wiley & Sons Inc. (1991)等中描述的方法保护和/或脱保护。其实例包括(低级)烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基)、取代的或未取代的芳烷酰基(aralkanoyl)(例如，苯甲酰基、对硝基苯甲酰基)、酰基(例如，甲酰基、氯乙酰基)等。

本发明化合物(I)不限于特定异构体，但包括任何可能的异构体(例如，酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体等)、外消旋体及其混合物。

例如，式(I)中的

[化学式87]

包括

[化学式88]

。

本发明化合物(I)可在基团“E”上的季铵离子与4-位侧链上的取代基之间形成两性离子(即，-COO^-的生物电子等排体)。例如，当4-位上的取代基为四唑基时：

[化学式89]

，

其是带负电荷的，但其可通过接受式(I)中另一部分的质子而具有如下结构，

[化学式90]

且此类结构应包括在本发明化合物(I)内。在羧基离子(-COO^-)的另一生物电子等排体中也相同。

例如，式(I)中的式：

[化学式91]

其中每个符号如上文所定义，包括以下共振结构：

[化学式92]

其中R⁴如上文所定义。

此外，式(I)中的基团“E”例如包括以下共振结构：

[化学式93]

其中每个符号如上文所定义。

至少一个氢原子、碳原子和/或另一原子可被所述氢原子、碳原子和/或另一原子的同位素替换。此类同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、碘和氯，例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I和³⁶Cl。式(I)化合物包括具有被此类同位素替换的原子的化合物。被同位素替换的此类化合物适用作药物产品，且此类化合物包括所有放射标记的式(I)化合物。此外，本发明包括用于制备此类放射标记化合物的任何放射性标记方法，并且因此，其适用于代谢药物动力学、结合试验和/或作为诊断工具的研究中。

可根据本领域熟知的技术制备放射标记的式(I)化合物。例如，可通过使用氚的催化性脱卤化将氚引入特定式(I)化合物中以制备氚-标记的式(I)化合物。该方法包括在适当的催化剂(例如Pd/C)存在下，在碱存在或不存在下，使式(I)化合物被适当卤化形成的前体与氚气反应。对于制备氚-标记的化合物的另一方法，参见文献：Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，第1卷，Labeled Compounds(A部分)，第6章(1987)。可使用具有¹⁴C的起始材料制备¹⁴C-标记的化合物。

式(I)化合物的盐包括7-位侧链中的羧基和/或7-位侧链中的氨基与无机酸或有机酸形成的盐；和3-位侧链中的季胺部分与平衡阴离子形成的盐。

式(I)化合物的药学上可接受的盐包括，例如，与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和氨基酸形成的盐，或与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)和有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、酞酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等形成的盐，尤其是与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸形成的盐。可根据常规方法形成这些盐。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐可形成溶剂合物(例如，水合物)和/或结晶多晶型(polymorphism)，且本发明还包括此类溶剂合物和结晶多晶型。在此类“溶剂合物”中，任何数量的溶剂分子(例如，水分子等)可与式(I)化合物配位。将式(I)化合物或其药学上可接受的盐放置在大气中时，其可吸收水分而与吸收的水结合或形成其水合物。此外，可通过重结晶形成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的结晶多晶型。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐可形成前药，且本发明包括此类前药。前药为本发明化合物的衍生物，其具有可化学性或代谢性降解的基团以通过溶剂分解或在体内生理条件下转化为药理学活性化合物。前药包括可通过在体内生理条件下酶氧化、还原或水解转化为式(I)化合物，或通过被胃酸水解等转化为式(I)化合物的化合物。适当的前药衍生物的选择和制备方法可见于，例如，Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985。

前药本身可以是活性化合物。

当式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有羟基时，可制备酰氧基衍生物或磺酰氧基衍生物作为前药。例如，具有羟基的此类化合物可与适当的酰卤、酸酐或适当的磺酰氯、磺酰基酸酐、混合酸酐等反应，或可使用偶联剂进行反应，例如，具有CH₃COO-、C₂H₅COO-、t-BuCOO-、C₁₅H₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH₂CH₂COO-、CH₃CH(NH₂)COO-、CH₂N(CH₃)₂COO-、CH₃SO₃-、CH₃CH₂SO₃-、CF₃SO₃-、CH₂FSO₃-、CF₃CH₂SO₃-、p-CH₃-O-PhSO₃-、PhSO₃-、p-CH₃PhSO₃-的那些化合物。

对于式(I)化合物的合成，下式化合物：

[化学式94]

其中Y为离去基，U、R³和R¹¹如上文所定义，且P为如上文所定义的保护基，

或其药学上可接受的盐优选作为中间体。

离去基包括卤素(Cl、Br、I、F)、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等。

如以下一般合成和实施例所述，将上述中间体化合物与头孢烯类骨架的3-、4-和7-位上的侧链基团连接以获得式(I)化合物。保护基“P”的实例包括以下一般合成中描述的那些保护基，且优选二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2,6-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、苯甲氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等。

(一般合成方法)

可例如通过下述一般合成方法来制造本发明式(I)所示的化合物：

[化学式95]

其中W、U、R¹、R^2A、R^2B、R³、R¹⁰、R¹¹、L和E如上文所定义，P为保护基，且Y为离去基(例如，卤素(Cl、Br、I、F)、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等。

1) 7-位侧链的形成：化合物(X)的合成

步骤1

可通过使化合物(VIII)与化合物(IX)进行缩合反应来获得化合物(X)。反应溶剂包括，例如，醚类(例如，苯甲醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、硝基类(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲亚砜和水或选自两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常在约-100℃至100℃的范围内，优选在约-80℃至20℃的范围内，更优选在约-60℃至-20℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，且通常为0.5至24小时。

2) 3-位侧链的形成；化合物(I)的合成

步骤2

可通过使化合物(X)与化合物(XI)反应，然后通过本领域技术人员熟知的方法脱保护来获得化合物(I)。反应溶剂包括，例如，醚类(例如，苯甲醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、硝基类(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲亚砜和水或选自两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。

反应温度通常在约-100℃至100℃的范围内，优选在约-80℃至50℃的范围内，更优选在约-40℃至0℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，且通常为0.5至24小时。

如果式(I)化合物在4-位上具有四唑环，可根据方案2制备上述方案1中使用的化合物(VIII)。

[化学式96]

其中W、U、R³和L如上文所定义，P为保护基，且Y为离去基(例如，卤素(Cl、Br、I、F)、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等。

步骤1

通过本领域技术人员熟知的方法用保护基保护化合物(II)的7-位侧链上的氨基来获得化合物(III)。所用的保护基包括如下所例示的氨基保护基。

步骤2

通过本领域技术人员熟知的方法使化合物(III)的4-位上的羧基氨化来获得化合物(IV)。该氨化可通过使用预先被保护基保护的胺化合物来实施或者，4-位侧链上的氨基可在氨化后被保护。所用的保护基包括如下所例示的氨基保护基。

反应溶剂包括，例如，醚类(例如，二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、二甲亚砜和水，或这些溶剂的混合溶剂。

反应温度通常在约-100℃至100℃的范围内，优选在约-80℃至50℃的范围内，更优选在约-80℃至-40℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但通常为0.5至24小时。

步骤3

通过使化合物(IV)与例如叠氮化氢、叠氮基三甲基甲硅烷(TMSN₃)或叠氮化物(例如，叠氮化钠、叠氮化四正丁基铵和叠氮化四甲基胍鎓)反应以形成四唑环来获得化合物(V)。

对于1摩尔化合物(IV)，叠氮基三甲基甲硅烷通常以约1至100摩尔的量使用，优选以1至30摩尔的量使用。反应溶剂包括，例如，水、醇类(例如，甲醇、乙醇等)、羧酸类(例如，乙酸等)。反应温度通常在约0℃至100℃的范围内，优选在约10℃至90℃的范围内，更优选在约10℃至50℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但通常为0.5至24小时。

步骤4

通过本领域技术人员熟知的方法使化合物(V)进行脱保护反应来获得化合物(VI)。

步骤5

通过使化合物(VI)的3-位侧链上的羟基卤化来获得化合物(VII)。所用的卤化剂包括，例如，光气和三光气。反应溶剂包括，例如，醚类(例如，苯甲醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、硝基类(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲亚砜和水或选自两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常在约-100℃至100℃的范围内，优选在约-80℃至50℃的范围内，更优选在约-20℃至30℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但通常为0.5至24小时。

步骤6

通过本领域技术人员熟知的方法使化合物(VII)进行7-位上氨基保护基脱保护以获得化合物(VIIIa)。

或者，可通过下述合成方法制备式(I)所示的化合物。

[化学式97]

其中R¹、R^2A、R^2B、R³、R¹⁰、R¹¹、L和E如上文所定义，U为S，P为保护基，且Y为离去基(例如，卤素(Cl、Br、I、F)、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等。

1) 7-位侧链的形成：化合物(XIX)的合成

步骤1

通过使化合物(XVIII)与化合物(IX)进行缩合反应来获得化合物(XIX)。反应溶剂包括，例如，醚类(例如，苯甲醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、硝基类(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲亚砜和水或选自两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常在约-100℃至100℃的范围内，优选在约-80℃至50℃的范围内，更优选在约-60℃至0℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但通常为0.5至24小时。

步骤2

通过使用本领域技术人员熟知的氧化剂(例如，间氯过苯甲酸)使化合物(XIX)进行氧化反应来获得化合物(XX)。

反应溶剂包括，例如，醚类(例如，苯甲醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、硝基类(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲亚砜和水或选自两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常在约-100℃至100℃的范围内，优选在约-80℃至50℃的范围内，更优选在约-60℃至-30℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但通常实施0.5至24小时。

2) 3-位侧链的形成：化合物(I)的合成

步骤3

通过本领域技术人员熟知的方法使化合物(XX)与化合物(XI)进行取代反应，然后用本领域技术人员熟知的还原剂(例如，三溴化磷)将其还原，然后将其进行脱保护反应来获得化合物(I)。反应溶剂包括，例如，醚类(例如，苯甲醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、硝基类(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲亚砜和水或选自两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常在约-100℃至100℃的范围内，优选在约-80℃至50℃的范围内，更优选在约-40℃至0℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但通常为0.5至24小时。

如果式(I)化合物在4-位上具有四唑环，可根据方案4制备上述方案3中使用的化合物(XVIII)。

[化学式98]

其中R³和L如上文所定义，U为S，P为保护基，且Y为离去基(例如，卤素(Cl、Br、I、F)、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等。在上述方案4中，化合物(XII)具有噻吩环，但其不限于并可以是烷基或苯环。

步骤1

通过本领域技术人员熟知的方法使化合物(XII)异构化，然后使其4-位上的羧基氨基化来获得化合物(XIII)。反应溶剂包括，例如，醚类(例如，二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、二甲亚砜和水或这些溶剂的混合溶剂。

反应温度通常在约-100℃至100℃的范围内，优选在约-50℃至50℃的范围内，更优选在约10℃至40℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但通常为0.5至24小时。

步骤2

通过本领域技术人员熟知的方法使化合物(XIII)脱水，例如使用三氟乙酸酐(TFAA)进行脱水反应来获得化合物(XIV)。

反应溶剂包括，例如，醚类(例如，二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、二甲亚砜和水或这些溶剂的混合溶剂。

反应温度通常在约-100℃至100℃的范围内，优选在约-80℃至50℃的范围内，更优选在约-60℃至0℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但通常为0.5至24小时。

步骤3

通过使化合物(XIV)与例如叠氮化氢、叠氮基三甲基甲硅烷(TMSN₃)或叠氮化物(例如，叠氮化钠、叠氮化四正丁基铵和叠氮化四甲基胍鎓)反应以形成四唑环来获得化合物(XV)。对于1摩尔化合物(XIV)，叠氮基三甲基甲硅烷通常以约1至50摩尔的量使用，优选以1至10摩尔的量使用。反应溶剂包括，例如，水、醇类(例如，甲醇、乙醇)和碳酸(例如，乙酸)。

反应温度通常在约20℃至150℃的范围内，优选在约40℃至100℃的范围内，更优选在约60℃至90℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但通常为0.5至24小时。

步骤4

通过使化合物(XV)进行保护反应以保护四唑环上的氮获得化合物(XVI)。

步骤5

使化合物(XVI)进行水解反应以使7-位侧链上的酰胺成为氨基，然后通过用氢卤酸例如盐酸处理所述化合物获得化合物(XVIIIa)。反应溶剂包括，例如，醚类(例如，苯甲醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、硝基类(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲亚砜和水或选自两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常在约-100℃至100℃的范围内，优选在约-50℃至50℃的范围内，更优选在约-40℃至30℃的范围内。反应时间可根据所用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但通常为0.5至24小时。

用于上述反应的保护基例如氨基保护剂、羟基保护基等，包括，例如， Protective Groups in Organic Synthesis，T. W. Greene著，John Wiley & Sons Inc. (1991)等中描述的保护基。引入和除去保护基的方法为合成有机化学中常用的方法(参见，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis，T. W. Greene著，John Wiley & Sons Inc. (1991)中描述的方法)等，或可通过其改良方法获得。此外，除上述制备方法外，各取代基中包括的官能团可通过已知方法进行转化(例如，在Comprehensive Organic Transformations，R. C. Larock著(1989)等中描述的方法)。某些本发明化合物可用作合成中间体，导致新的衍生物。在各上述制备方法中制备的中间体和所需化合物可通过合成有机化学中通常使用的纯化方法进行分离和纯化，例如，中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱等。此外，可不经任何纯化将中间体进行下一反应。

氨基保护基的实例包括，例如，邻苯二甲酰亚胺、低级烷氧基羰基(丁氧基羰基(Boc)等)、低级烯氧基羰基(烯丙氧基羰基(Alloc)等)、苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、(取代的)芳烷酰基(对硝基苯甲酰基等)、酰基(甲酰基、氯乙酰基等)、(取代的)芳烷基(三苯甲基等)、二苯甲基(BH)等。

羟基保护基的实例包括，例如，低级烷氧基羰基例如C1-C4烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基)、卤化低级烷氧基羰基例如卤化(C1-C3)烷氧基羰基(例如，2-碘乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基)、芳基-(低级)烷氧基羰基例如苯环上任选具有取代基的苯基-(C1-C4)烷氧基羰基(苯甲氧基羰基、邻硝基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基)、对甲氧基苄基(PMB)、三-低级烷基甲硅烷基例如三-(C1-C4)烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、取代的甲基例如C1-C4烷氧基甲基(例如，甲氧基甲基)、C1-C4烷氧基-(C1-C4)烷氧基甲基(例如，2-甲氧基乙氧基甲基)、C1-C4烷基硫代甲基(例如，甲基硫代甲基)、四氢吡喃基等。

上述脱保护反应在溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二氧杂环己烷、丙酮、乙腈或其混合溶剂中，使用路易斯酸(例如，AlCl₃、SnCl₄、TiCl₄)、质子酸(例如，HCl、HBr、H₂SO₄、HCOOH)等进行。

所得到的化合物被进一步化学修饰，从而可合成酯，或其7-位噻唑环上氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

通过使用本领域技术人员熟知的还原剂(例如，三溴化磷)将化合物(XX)还原，之后与化合物(XI)反应，然后进行脱保护反应得到化合物(I)。

本发明化合物具有广泛的抗菌活性谱，并且可用于预防或治疗在多种哺乳动物包括人类中的多种由病原菌引起的疾病，例如呼吸道感染疾病、泌尿系统感染疾病、呼吸系统感染疾病、败血症、肾炎、胆囊炎、口腔感染疾病、心内膜炎、肺炎、骨髓膜脊髓炎、中耳炎、肠炎、积脓症、伤口感染疾病、机遇性感染等。

本发明化合物尤其是对革兰氏阴性菌，优选肠道菌的革兰氏阴性菌(大肠杆菌(E. coli)、克雷伯氏杆菌属(Klebsiella)、沙雷氏菌属(Serratia)、肠杆菌属(Enterobacter)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、摩根氏菌属(Morganella)、普罗菲登菌属(Providencia)、变形杆菌属(Proteus)等)、在呼吸系统定植的革兰氏阴性菌(嗜血杆菌属(Haemophilus)、莫拉氏菌属(Moraxella)等)以及葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌(铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属、寡募养单胞菌属(Stenotrophomonas)、伯克霍德氏菌属(Burkholderia)、不动杆菌属(Acinetobacter)等)显示高抗菌活性。所述化合物对这些革兰氏阴性菌产生的属于A、B、C和D类的β-内酰胺酶稳定，并且对多种耐β-内酰胺类药物的革兰氏阴性菌(例如产ESBL菌等)具有高抗菌活性。这些对属于特别是包括IMP型、VIM型、L-1型等在内的B类的金属-β-内酰胺酶极其稳定。因此，这些对耐多种β-内酰胺类药物(包括头孢烯类和碳青霉烯类)的革兰氏阴性菌有效。此外，本发明化合物对革兰氏阳性菌包括耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae)(PRSP)等具有抗菌活性。仍更优选的化合物具有关于体内动力学的特征，例如血浓度高、作用持续时间长和/或组织迁移显著。更优选的化合物在副作用例如发热和肾毒性方面是安全的。更优选的化合物具有高水溶性，并因此尤其优选作为注射药物。

本发明化合物可口服或肠胃外给药。当口服给药时，本发明化合物可用于常规制剂的任何剂型，例如，固体药物如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等；溶液药物；油性悬浮药物；或液体药物如糖浆剂或酏剂。当肠胃外给药时，本发明化合物可用作水性或油性悬浮注射剂或滴鼻剂。在其制备时，可任选使用常规赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、稳定剂等。通过将治疗有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂合并(例如，混合)来制备本发明的制剂。

本发明化合物可作为注射剂、胶囊剂、片剂和颗粒剂经肠胃外或口服给药，并且优选作为注射剂给药。本发明化合物的剂量通常可为每1 kg患者或动物的体重约0.1至100 mg/天，优选为约0.5至50 mg/天，若需要，分为每天2-4次。当用于注射剂时载体为例如蒸馏水、盐水等，并且碱等可用于pH调节。当用作胶囊剂、颗粒剂或片剂时，载体可为已知的赋形剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙等)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石等)等。

实施例

在下文中，用实施例、对比实施例、实验和制剂实施例更详细地描述本发明。然而，本发明并不限于此。

每个缩写的含义如下所述。  

Ac：乙酰基

Allooc：烯丙氧基羰基

BH：二苯甲基

Boc：叔丁氧基羰基

Bzh：二苯甲基

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺

i-Pr：异丙基

mCPBA：间氯过苯甲酸

Me：甲基

ODS：十八烷基甲硅烷基

PMB：对甲氧基苄基

t-Bu：叔丁基

TFA：三氟乙酸

WSCD：N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。

实施例1：化合物I-1的合成

[化学式99]

[化学式100]

步骤(1)：化合物1a → 化合物1b

将化合物1a (54.5 g，200 mmol)和碳酸氢钠(42.0 g，500 mmol)溶于水(1000 ml)/丙酮(400 ml)的混合物，然后在冰冷却下加入氯甲酸烯丙酯(25.6 ml，240 mmol)。将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，并在室温下搅拌1小时。将反应溶液在真空下浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，并用水萃取。使水层呈酸性，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并将液体在真空下浓缩，得到浓缩的化合物1b (66.39 g，93%)。

步骤(2)：化合物1b → 化合物1c

将化合物1b (65.0 g，182 mmol)悬浮于二氯甲烷 (650 ml)中，然后向其中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(29.0 ml，219 mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至-60℃，然后滴加4-甲氧基苄胺 (59.6 ml，456 mmol)的二氯甲烷 (60 ml)溶液。将二氯甲烷 (200 ml)加入到反应溶液中，然后在-60℃至-50℃下搅拌10分钟。用二氯甲烷/乙腈稀释反应溶液，并用盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，将液体在真空下浓缩，并向其中加入二氯甲烷/二异丙醚，然后通过过滤收集沉淀的结晶，得到化合物1c (73.94 g，85%)。

步骤(3)：化合物1c → 化合物1d

将化合物1c (39.0 g，82 mmol)和吡啶 (23.17 ml，287 mmol)悬浮于二氯甲烷 (400 ml)中，然后，在冰冷却下向其中加入三光气 (12.17 g，41 mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下，向其中加入叠氮基三甲基甲硅烷 (12.17 g，41 mmol)和甲醇 (8.32 ml，205 mmol)，并将混合物静置过夜。用二氯甲烷稀释反应溶液，并依次用盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，将液体在真空下浓缩并进行硅胶柱色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分(fraction)在真空下浓缩，得到化合物1d (21.29 g，52%)。

步骤(4)：化合物1d → 化合物1e

将化合物1d (21.29 g，42.5 mmol)溶于四氢呋喃 (300 ml)，加入3M硫酸 (284 ml，851 mmol)并在45℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并将液体在真空下浓缩，得到化合物1e (19.63 g，101%)。得到的化合物1e不经进一步纯化而用于下一步骤中。

步骤(5)：化合物1e → 化合物1f

将化合物1e (19.63 g，42.8 mmol)和吡啶 (5.18 ml，64.2 mmol)悬浮于二氯甲烷 (200 ml)中，在冰冷却下加入三光气 (5.08 g，17.13 mmol)并在冰冷却下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应溶液，依次用盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，将液体在真空下浓缩并进行硅胶柱色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分在真空下浓缩，将化合物从二异丙醚中结晶，得到化合物1f (9.15 g，45%)。

步骤(6)：化合物1f → 化合物1g

将化合物1f (9.15 g，19.18 mmol)和双甲酮 (8.07 g，57.6 mmol)悬浮于二氯甲烷 (90 ml)中，加入四三苯基膦钯(1.108 g，0.959 mmol)并在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，将液体在真空下浓缩并进行硅胶柱色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分在真空下浓缩，加入乙酸乙酯/二异丙醚，并通过过滤收集沉淀的晶体，得到化合物1g (4.89 g，65%)。

步骤(7)：化合物1g＋ 化合物1h → 化合物1i

将化合物1g (2.00 g，5.09 mmol)和化合物1h (2.30 g，5.35 mmol)溶于二氯甲烷 (20 ml)，并将溶液冷却至-40℃。加入二氯苯基磷酸 (1.14 ml，7.64 mmol)，在-40℃下滴加N-甲基吗啉 (1.68 ml，15.27 mmol)，并将混合物在-40℃至-30℃下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应溶液，依次用0.2 N 盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，将液体在真空下浓缩并进行硅胶柱色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分在真空下浓缩，得到化合物1i (3.54 g，87%)。

步骤(8)：化合物1i + 化合物1k → 化合物I-1

向化合物1i (1.61 g，2.00 mmol)的二甲基甲酰胺 (4 mL)溶液中 加入碘化钠 (600 mg，4.00 mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。将混合物冷却至0℃，向其中加入化合物1k (1.05 g，2.00 mmol)，并将混合物在0至10℃下搅拌5小时。将反应混合物缓慢加入到预先冰冷却的含有硫代硫酸钠(2 g)的5% 盐水 (40 ml)中。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并悬浮于水中。将悬浮液冷冻干燥，得到化合物1j，为淡黄色固体。得到的化合物1j不经进一步纯化而用于下一步骤中。

将得到的化合物1j全量溶于二氯甲烷 (20 ml)，将溶液冷却至-40℃。然后加入苯甲醚 (3.28 ml，30.0 mmol)和2M 氯化铝的硝基甲烷 (15.00 ml，30.0 mmol)溶液，并将溶液在0℃下搅拌1小时。将反应溶液溶于水、2N 盐酸水溶液和乙腈，并用二异丙醚洗涤。将HP20-SS树脂加入到水层中，并在真空下除去乙腈。使得到的混合物进行ODS柱色谱，用20 mM 盐酸/乙腈洗脱。向含有所需化合物的级分中，加入HP20-SS树脂，并在真空下除去乙腈。使得到的混合物进行HP20-SS柱色谱，用水/乙腈洗脱。向得到的所需化合物的溶液中，加入0.2 N氢氧化钠水溶液以将pH调节至6.0，然后加入一块干冰。将得到的溶液在真空下浓缩，然后冷冻干燥，得到化合物I-1，为白色粉末。

实施例2：化合物I-2的合成

[化学式101]

步骤(1) 化合物2a + 化合物2b → 化合物I-2

通过与化合物I-1的合成的步骤(8)类似处理化合物I-2 (804 mg，1.00 mmol)和化合物2b (551 mg，1.00 mmol)来实施化合物I-2的合成。

实施例3：化合物I-3的合成

[化学式102]

步骤(1)：化合物1g + 化合物3a → 化合物3b

使用化合物1g (2.00 g，5.09 mmol)和化合物3a (3.10 g，5.35 mmol)，根据与化合物I-1的合成的步骤(7)所述类似的步骤合成化合物3b。

步骤(2)：化合物3b + 化合物1k → 化合物I-3

使用化合物3b (954 mg，1.00 mmol)和化合物1k (525 mg，1.00 mmol)，根据与化合物I-1的合成的步骤(8)所述类似的步骤合成化合物I-3。

实施例4：化合物I-4的合成

[化学式103]

步骤(1)：化合物3b + 化合物4a → 化合物I-4

使用化合物3b (954 mg，1.00 mmol)和化合物4a (537 mg，1.00 mmol)，根据与化合物I-1的合成的步骤(8)所述类似的步骤合成化合物I-4。

实施例5：化合物I-5的合成

[化学式104]

[化学式105]

步骤(1)：化合物5a → 化合物5b

将已知的化合物5a(100 mg，0.252 mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷 (1mL)，并加入二碳酸二叔丁酯 (0.076mL，0.328 mmol)、碳酸铵 (30.3 mg，0.315 mmol)，然后向其中加入吡啶 (0.010 mL，0.126 mmol)，并将混合物搅拌过夜。将纯净水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯-四氢呋喃的混合溶液萃取水层。用纯净水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并在真空下除去溶剂。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到化合物5b，为白色固体。(收率：75 mg，75%)。

步骤(2)：化合物5b → 化合物5c

将化合物5b (13.2 g，33.4 mmol)悬浮于四氢呋喃 (135mL)中，并冷却至-20℃。将吡啶 (8.11 mL，100 mmol)和三氟乙酸酐 (7.06 mL，50.1 mmol)加入到溶液中，并将混合物在-20℃下搅拌30分钟。将纯净水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取水层。用纯净水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并在真空下除去溶剂。使得到的残留物进行硅胶色谱，得到化合物5c，为橙色泡沫。(收率：13.88 g，定量的)。

步骤(3)：化合物5c → 化合物5d

将化合物5c (273 mg，0.723 mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷，并加入叠氮基三甲基硅烷 (0.192 mL，1.447 mmol)，然后向其中加入二丁基氧化锡 (18.01 mg，0.072 mmol)，并将混合物在90℃下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，并除去溶剂。将纯净水和乙酸乙酯加入到残留物中，并萃取混合物。

用纯净水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并在真空下除去溶剂。使得到的残留物进行硅胶色谱，得到化合物5d。(收率：169.2 mg，56%)。

步骤(4)：化合物5d → 化合物5e

将化合物5d (85 mg，0.243 mmol)溶于四氢呋喃 (1 mL)，加入二苯基重氮甲烷 (47.1 mg，0.243 mmol)，并将混合物搅拌3.5小时。加入二苯基重氮甲烷 (11.8 mg，0.606 mmol)，并将混合物搅拌35分钟。在真空下除去溶剂，并使得到的残留物进行硅胶色谱，得到化合物5e (收率：72 mg，61%)和化合物5f。通过1H NMR的核欧沃豪斯效应(nuclear overhauser effect)确定二苯基甲基的位置。

化合物5e：较小极性物质

化合物5f：较大极性物质

步骤(5)：化合物5e → 化合物5h

将五氯化磷 (1.249 g，6.00 mmol)悬浮于二氯甲烷 (15 mL)中，并将悬浮液冷却至0℃。将吡啶 (0.53 mL，6.60 mmol)和化合物5e (1.689 g，3.00 mmol)依次加入到悬浮液中。将悬浮液在0℃下搅拌40分钟，然后升至室温并搅拌几分钟。将反应溶液冷却至0℃，一次性加入甲醇 (13.3 mL，328 mmol)，并将混合物升至室温。将纯净水(130mL)加入到反应溶液中，并用二氯甲烷萃取水层。

用碳酸氢钠水和盐水洗涤二氯甲烷层，并经无水硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，将4 mol/L盐酸-乙酸乙酯 (2.25ｍL.，9 mmol)溶液加入到有机层中，并将溶液搅拌3小时15分钟。在真空下除去溶剂，得到果冻状化合物5h。(收率：2.02 g，142%)将化合物5h悬浮于乙腈中并用铲子刮壁表面，得到化合物5h的种晶。

单独地，将五氯化磷 (9.12 g，43.8 mmol)悬浮于二氯甲烷 (130mL)中，并冷却至0℃。将吡啶 (3.90 mL，48.2 mmol)和化合物5e (12.8 g，21.9 mmol)依次加入到悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌45分钟。将反应溶液冷却至-40℃，一次性加入甲醇 (13.3 mL，328 mmol)，并将混合物升至室温。将纯净水(130 mL)加入到反应溶液中，并用二氯甲烷萃取水层。

用水和盐水洗涤二氯甲烷层，并经无水硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，将4 mol/L 盐酸-二氧杂环己烷 (27.4 mL，109 mmol)溶液加入到有机层中，并将混合物在室温下搅拌3小时15分钟。将1,4-二氧杂环己烷 (150mL)加入到反应溶液中，并在真空下除去溶剂以调节总量约为30 mL。将乙腈(100 mL)加入到得到的溶液中，向其中加入上述化合物5h的种晶，并将混合物在室温下搅拌。通过过滤收集沉淀的晶体，得到化合物5h。(收率：7.92 g，73%)。

步骤(6)：化合物5h → 化合物5i

将化合物5h悬浮于二氯乙烷 (40mL)中，并冷却至-40℃。将化合物1h (3.54 g，8.24 mmol)加入到悬浮液中。加入苯基二氯化磷(1.85 mL，12.36 mmol)并滴加N-甲基吗啉 (3.62 mL，33.0 mmol)，并将溶液在-40℃下搅拌30分钟。将纯净水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取水层。用纯净水和盐水洗涤得到的有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并在真空下除去溶剂，得到化合物5i。(收率：7.8g，定量的)。

步骤(7)：化合物5i → 化合物5j

将化合物5i (2.30 g，2.7 mmol)溶于二氯甲烷 (25mL)并冷却至-40℃。将间氯过苯甲酸(788 mg，2.97 mmol)加入到溶液中，并将溶液在-40℃下搅拌1小时15分钟。将亚硫酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，并在真空下除去二氯甲烷。用乙酸乙酯萃取浓缩的溶液，用碳酸氢钠水溶液、纯净水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并在真空下除去溶剂。使得到的残留物进行硅胶色谱，得到化合物5j。(收率：1.41 g，60%)。

将化合物5j悬浮于乙醇中，并用铲子刮壁表面，得到晶体。

步骤(8)：化合物5j → 化合物5l → 化合物I-5

将化合物5j (0.866 g，1.00 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺 (3.0mL)，并将溶液冷却至10℃。向其中加入碘化钠 (0.3 g，2.00 mmol)和化合物5k (521 mg，1.00 mmol)，在相同温度下搅拌3小时35分钟，并在4℃下静置过夜。将N,N-二甲基甲酰胺 (3.0mL)加入到反应溶液中，并将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷，并将溶液在-40℃下搅拌30分钟。将反应溶液加入到5% 盐水中，通过过滤收集沉淀的残留物，并在真空下干燥，得到化合物5l，为粉末。

将化合物5l溶于二氯甲烷 (15 mL)，并冷却至-40℃。向其中加入苯甲醚 (1.09 mL，10mol)和2 mol/L氯化铝的硝基甲烷(5 mL，10 mmol)溶液，并将溶液在0℃下搅拌50分钟。将纯净水(30mL)和二异丙醚 (50mL)加入到反应溶液中。将乙腈和2N 盐酸加入到反应溶液中，将沉淀物溶解，并分离水层。用水/乙腈/稀盐酸的混合物萃取有机层。将HP20SS加入到合并的水层中，并将溶液浓缩。使浓缩的悬浮液进行HP20SS/ODS柱色谱，并用水-乙腈洗脱。将0.2 N氢氧化钠水溶液滴加到含有所需物质的级分中以调节pH至5.3。将溶液在真空下浓缩，并将浓缩的溶液冷冻干燥，得到化合物I-5，为粉末。(收率：378 mg，48%)。

实施例6：化合物I-6的合成

[化学式106]

步骤(1)：化合物5j → 化合物6b → 化合物I-6

使用化合物5j (0.866 mg，1 mmol)和化合物6a (535 mg，1 mmol)，根据与化合物I-5的合成的步骤(8)所述类似的步骤合成化合物I-6(收率：237 mg，29%)。

实施例7：化合物I-7的合成

[化学式107]

将化合物5j (0.866 g，1.00 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺 (3.0mL)，并向其中加入碘化钠 (0.3 g，2.00 mmol)和化合物1k (525 mg，1.00 mmol)。将溶液在10℃下搅拌过夜。将纯净水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取水层。用纯净水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并在真空下除去溶剂，得到化合物7a。

将化合物7a溶于二氯甲烷 (15 mL)并冷却至-40℃。向其中加入苯甲醚 (1.09 mL，10mol)和2 mol/L氯化铝的硝基甲烷 (5 mL，10 mmol)溶液。将溶液在0℃下搅拌50分钟。将纯净水(30mL)和二异丙醚 (50mL)加入到反应溶液中。将乙腈和2N盐酸加入到反应溶液中，并将沉淀物溶解。分离水层，并用水/乙腈/稀盐酸的混合物萃取有机层。将HP20SS加入到合并的水层中，并将溶液浓缩。使浓缩的悬浮液进行反相柱色谱，并用水-乙腈洗脱。将0.2 N氢氧化钠水溶液置于含有所需物质的级分中以制备钠盐，并将溶液在真空下浓缩。将浓缩的溶液冷冻干燥，得到化合物I-7，为粉末。  

(收率：177 mg，22%)。

实施例8：化合物I-8的合成

[化学式108]

使用化合物5j (0.693 mg，0.8 mmol)、化合物8a (413 mg，1 mmol)和溴化钠 (165 mg，1.6 mmol)，根据与化合物I-5的合成的步骤(8)所述类似的步骤合成化合物I-8。(收率：284 mg，45)。

实施例9：化合物I-9的合成

[化学式109]

使用化合物5j (0.693 mg，0.8 mmol)，化合物9a (438 mg，1 mmol)和溴化钠 (165 mg，1.6 mmol)，根据与化合物I-5的合成的步骤(8)所述类似的步骤合成化合物I-9。(收率：249 mg，39%)。

实施例10：化合物I-10的合成

[化学式110]

使用化合物5j (0.693 mg，0.8 mmol)、化合物10a (441 mg，1 mmol)和溴化钠 (165 mg，1.6 mmol)，根据与化合物I-5的合成的步骤(8)所述类似的步骤合成化合物I-10。(收率：348 mg，53%)。

实施例11：化合物I-11的合成

[化学式111]

步骤(1)：化合物11a → 化合物11b

将化合物11a (2.73 g，5.00 mmol)溶于二氯甲烷 (300 ml)，并在冰冷却下向其中加入N,N-乙二胺(655 μL，6.00 mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应溶液，并依次用0.2 N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤。并用硫酸镁干燥有机层。滤出硫酸镁，并将液体在真空下浓缩。向其中加入二异丙醚，并通过过滤收集沉淀的晶体，得到化合物11b (2.25 g，90%)。

步骤(2)：化合物11c + 化合物11d → 化合物I-11

向化合物11c (693 mg，0.80 mmol)的二甲基甲酰胺 (1.5 mL)溶液中加入碘化钠 (240 mg，1.60 mmol)。并将溶液在室温下搅拌5分钟。将溶液冷却至0℃，并向其中加入化合物11d (439 mg，0.88 mmol)。将溶液在0至10℃下搅拌6小时。向其中加入二甲基甲酰胺 (4.5 mL)，并冷却至-40℃。加入三溴化磷 (151μL，1.60 mmol)，并将溶液在-40℃下搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加入到预先冰冷却的含有硫代硫酸钠(1 g)的5%盐水中。通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤。将固体悬浮于水中，并冷冻干燥，得到化合物11e，为白色固体。得到的化合物11e不经进一步纯化而用于下一步骤中。

将得到的化合物11e全量溶于二氯甲烷 (10 ml)，并将溶液冷却至-40℃。依次加入苯甲醚 (1.97 ml，18.0 mmol)和2M氯化铝的硝基甲烷 (6.00 ml，12.0 mmol)溶液，并将溶液在0℃下搅拌1小时。将反应溶液溶于水、 2N盐酸和乙腈，并用二异丙醚洗涤。将HP20-SS树脂加入到水层中，并在真空下除去乙腈。得到的混合物通过ODS柱色谱纯化。向得到的所需化合物的溶液中，加入0.2 N氢氧化钠水溶液以调节pH至6.0，然后加入一块干冰。将得到的溶液在真空下浓缩，并冷冻干燥，得到化合物I-11，为白色粉末。

实施例12：化合物I-12的合成

[化学式112]

[化学式113]

步骤(1)：化合物12a → 化合物12b + 化合物1g → 化合物12c

将化合物12a (2.24 g，7.00 mmol)悬浮于二氯甲烷 (20 ml)中，并在冰冷却下向其中加入草酰氯(735μL，8.40 mmol)和一滴二甲基甲酰胺。将悬浮液在室温下搅拌3小时。进一步向其中加入草酰二氯 (184μL，2.10 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将甲苯加入到反应溶液中，并将溶液在真空下浓缩。再向其中加入甲苯，并将溶液浓缩，得到化合物12b (2.55 g，108%)。得到的化合物12b不经进一步纯化而用于下一步骤中。

将得到的化合物12b全量溶于二氯甲烷 (20 ml)，并在-40℃下向其中加入化合物1g (2.00 g，5.09 mmol)和吡啶 (616μL，7.64 mmol)的二氯甲烷 (20 ml)溶液。将反应溶液在-40℃与-30℃之间的温度下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应溶液，依次用盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤溶液，并用硫酸镁干燥有机层。滤出硫酸镁，并将液体在真空下浓缩，进行硅胶柱色谱，用氯仿/甲醇洗脱。将含有所需化合物的级分在真空下浓缩，并向其中加入乙酸乙酯/二异丙醚，并通过过滤收集沉淀的固体，得到化合物12c (2.86 g，81%)。

步骤(2)：化合物12c + 化合物1k → 化合物I-12

使用化合物12c (694 mg，1.00 mmol)和化合物1k (578 mg，1.10 mmol)，根据与化合物I-1的合成的步骤(8)所述类似的步骤合成化合物I-12。

实施例13：化合物I-13的合成

[化学式114]

步骤(1)：化合物5j → 化合物13b → 化合物I-13

使用化合物5j (0.866 mg，1 mmol)和化合物13a (537 mg，1 mmol)，根据与化合物I-5的合成的步骤(8)所述类似的步骤合成化合物I-13。(收率：398 mg，49%)。

实施例14：化合物I-14的合成

[化学式115]

步骤(1)：化合物3c + 化合物2d → 化合物I-14

使用化合物3c (954 mg，1.00 mmol)和化合物2d (551 mg，1.00 mmol)，根据与化合物I-1的合成的步骤(8)所述类似的步骤合成化合物I-14。

实施例15：化合物I-15的合成

[化学式116]

步骤(1)：化合物15a → 化合物15b

将化合物15a (5.00 g，11.66 mmol)悬浮于二氯甲烷 (50 ml)中，然后在冰冷却下向其中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(1.70 ml，12.82 mmol)，并将溶液在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下向其中加入4-氨基吡啶 (1.32 g，13.99 mmol)，然后将溶液在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应溶液，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥有机层。滤出硫酸镁，并将液体在真空下浓缩，并将二氯甲烷加入到残留物中，并通过过滤收集沉淀的固体，得到化合物15b (2.23 g，38%)。

步骤(2)：化合物15c + 化合物15b → 化合物I-15

向化合物15c (693 mg，0.80 mmol)的二甲基甲酰胺 (1.5 mL)溶液中，加入碘化钠 (240 mg，1.60 mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。将溶液冷却至0℃后，加入化合物15b (444 mg，0.88 mmol)并将溶液在室温下搅拌6小时。加入二甲基甲酰胺 (4.5 mL)，并将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷 (151μL，1.60 mmol)，并将溶液在-40℃下搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加入到冰冷却的含有硫代硫酸钠(1 g)的5%盐水中。通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤，然后悬浮于水中。将悬浮液冷冻干燥，得到化合物15d，为淡黄色固体。得到的化合物15d不经进一步纯化而用于下一步骤中。

将得到的化合物15d全量溶于二氯甲烷 (10 ml)，并将溶液冷却至-40℃。依次加入苯甲醚(1.97 ml，18.0 mmol)和2M氯化铝的硝基甲烷 (6.00 ml，12.0 mmol)溶液，并将溶液在0℃下搅拌1小时。将反应溶液溶于水、2N 盐酸水溶液和乙腈，并用二异丙醚洗涤溶液。将HP20-SS树脂加入到水层中，并在真空下除去乙腈。得到的混合物通过ODS柱色谱纯化。向得到的所需化合物的溶液中，加入0.2 N氢氧化钠水溶液以调节pH至6.0，并加入一块干冰。将得到的溶液在真空下浓缩，然后冷冻干燥，得到化合物I-15，为黄色粉末。

实施例16：化合物I-16的合成

[化学式117]

步骤(1)：化合物11c + 化合物16a → 化合物I-16

使用化合物11c (693 mg，0.80 mmol)和化合物16a (482 mg，0.88 mmol)，根据与化合物I-15的合成的步骤(2)所述类似的步骤合成化合物I-16。

实施例17：化合物I-17的合成

[化学式118]

步骤(1)：化合物11c + 化合物17a → 化合物I-17

使用化合物11c (693 mg，0.80 mmol)和化合物17a (503 mg，0.88 mmol)，根据与化合物I-15的合成的步骤(2)所述类似的步骤合成化合物I-17。

实施例18和实施例19：化合物I-18和化合物I-19的合成

[化学式119]

将化合物5j (0.866 g，1.00 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺 (3.0mL)，并将溶液冷却至10℃。向其中加入溴化钠 (0.3 g，2.00 mmol)和化合物18a (525 mg，1.00 mmol)，并将溶液在相同温度下搅拌过夜。向反应溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，并将溶液冷却至-30℃。依次加入碘化钾(930 mg，5.6 mmol)和乙酰氯 (0.228 mL，3.20 mmol)，并将混合物在0℃下搅拌7小时。将反应溶液加入到5%亚硫酸氢钠水溶液(30mL)中。通过过滤收集沉淀的固体，并用纯净水洗涤，并在真空下干燥。将得到的粉末溶于二氯甲烷(15 mL)，并将溶液冷却至-40℃。向其中加入苯甲醚 (1.09 mL，10mol)和2 mol/L氯化铝的硝基甲烷(5 mL，10 mmol)溶液，并将溶液在0℃下搅拌50分钟。向反应溶液中，加入纯净水(30mL)和二异丙醚 (50mL)。向反应溶液中，加入乙腈和2N 盐酸以溶解沉淀物，然后分离水层。用水/乙腈/稀盐酸的混合物萃取有机层，并将HP20SS加入到合并的水层中，并将混合物浓缩。使浓缩的悬浮液进行反相柱色谱，用水-乙腈洗脱，收集含有化合物I-18或化合物I-19的级分。向每个级分中，滴加0.2 N氢氧化钠水溶液，并将pH调节至5.3，并将溶液在真空下浓缩。将每个浓缩的溶液冷冻干燥，得到化合物I-18和化合物I-19，为粉末。

(化合物I-18；收率：172 mg，27%，化合物I-19；收率：122 mg，19%)

化合物I-18

化合物I-19

实施例22：化合物I-22的合成

[化学式120]

化合物22d

向化合物22a (29.6 g)的甲苯(300 mL)溶液中，加入2,2-二甲氧基乙胺 (25.9 g)。安装Dean-Stark分水器，并将混合物加热至回流，保持2.5小时。除去溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯。用水和盐水洗涤溶液。将该溶液用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到粗产物22b。

将上述获得的粗产物 22b溶于乙醇 (150 mL)，向其中加入硼氢化钠 (13.5 g，92wt%)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后静置过夜。将水小心地加入到反应溶液中，然后用二氯甲烷洗脱溶液三次。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物22c。

将上述获得的粗产物 22c溶于二氯甲烷 (300 mL)，并在冰冷却下将吡啶(16.9 g)和对甲苯磺酰氯 (37.5 g)加入到溶液中。将反应溶液在室温下搅拌2小时，并向其中加入水。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物22d (53.6 g，3 步77%)。

化合物22e

向化合物22d (52.6 g)的1,4-二氧杂环己烷(500 mL)溶液中，加入6N 盐酸 (93 mL)，并将溶液加热至回流，保持3小时。将溶液冷却至室温，并除去溶剂。用乙醚和己烷稀释残留物。用水洗脱该溶液三次。用5N氢氧化钠水溶液中和水层，并用二氯甲烷洗脱。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物22e (20.8 g，82%)。

化合物22f

在冰冷却下，向化合物22e(6.0 g)的二氯甲烷(60 mL)溶液中，滴加三溴化硼(18.5 g)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，并冷却至-50℃。小心地加入甲醇以降解(degrade)过量三溴化硼，并除去溶剂。将乙酸乙酯加入到残留物中，并通过过滤收集沉淀的固体。在真空下干燥，得到化合物22f (6.6 g，87%)。

化合物22g

将化合物22f(6.6 g)加热以溶于水(150 mL)，并将活性炭加入到溶液中。通过硅藻土过滤溶液，并将28%氨水加入到得到的滤液中以调节pH至8。通过过滤收集沉淀的固体，并在真空下干燥，得到化合物22g (4.9 g，109%)。

化合物22h

向化合物22g (1.0 g)的二氯甲烷 (10 mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (2.87 g)和N,N-二氨基吡啶 (35 mg)，并将溶液在室温下搅拌1小时。进一步加入二碳酸二叔丁酯 (872 mg)，并将溶液搅拌1小时。将反应溶液浓缩，得到的残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物22h (1.76 g，82%)。

[化学式121]

化合物5j + 化合物22h → 化合物I-22

向化合物5j (693 mg，0.80 mmol)的二甲基甲酰胺 (1.5 mL)溶液中，加入碘化钠 (240 mg，1.60 mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。将溶液冷却至0℃后，加入化合物22h (240 mg，0.64 mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。加入二甲基甲酰胺 (4.5 mL)，并将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷 (151 μL，1.60 mmol)，并将溶液在-40℃下搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加入到冰冷却的含有硫代硫酸钠(1 g)的5%盐水中。通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤，并悬浮于水中。将悬浮液冷冻干燥，得到化合物22i，为黄色固体。得到的化合物22i不经进一步纯化而用于下一步骤中。

将得到的化合物22i全量溶于二氯甲烷 (10 ml)，并将溶液冷却至-40℃。依次加入苯甲醚 (1.97 ml，18.0 mmol)和2M 氯化铝的硝基甲烷 (6.00 ml，12.0 mmol)溶液，并将溶液在0℃下搅拌1小时。将反应溶液溶于水、2N盐酸水溶液和乙腈，然后用二异丙醚洗涤溶液。将HP20-SS树脂加入到水层中，并在真空下除去乙腈。得到的混合物通过ODS柱色谱纯化。向得到的所需化合物溶液中，加入0.2 N氢氧化钠水溶液以调节pH至6.0，并加入一块干冰。将得到的溶液在真空下浓缩，并冷冻干燥，得到化合物I-22，为黄色粉末。

实施例23：化合物I-23的合成

[化学式122]

步骤(1)：化合物23c的合成

将化合物23b (9.62 g，48.0 mmol)加入到化合物23a (10.19 g，24.0 mmol)的二氯甲烷 (100 mL)溶液中并在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将水加入到残留物中并用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤除无机物，并将滤液在减压下干燥。由此获得的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到化合物23c (4.45 g，39%)，为橙色油状物。

步骤(2)：化合物23d的合成

将化合物23c (4.45 g，9.26 mmol)的二氯甲烷 (45 mL)溶液冷却至0℃后，加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(4.32 g、10.19 mmol)并在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并在减压下除去二氯甲烷。将残留物用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤除无机物，并将滤液在减压下干燥。由此获得的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到化合物23d (2.91 g，66%)，为白色固体。

步骤(3)：化合物23e的合成

将化合物23d (2.91 g，6.08 mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(30mL)和水(10 mL)的混合物并冷却至0℃。依次加入氨基硫酸 (1.18 g，12.16 mmol)和亚氯酸钠(1.38 g，12.16 mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将亚硫酸氢钠水溶液(2.53 g，24.32 mmol)缓缓加入到反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤除无机物，并将滤液在减压下干燥。将二异丙醚加入到由此获得的残留物中，并过滤得到的固体，得到化合物23e (2.79 g，93%)，为白色固体。

步骤(4)：化合物23f的合成

将化合物23e (989 mg，2.0 mmol)的二甲基甲酰胺 (3 mL)溶液冷却至0℃后，依次加入1-羟基苯并三唑 (324 mg，2.4 mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷 (301 μL，2.4 mmol)、EDC·HCl (460 mg，2.4 mmol)，并将溶液在室温下搅拌4.5小时。将冰水加入到反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。依次用1 mol/L氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤除无机物，并将滤液在25 ℃和减压下浓缩。将残留物在减压下干燥，得到化合物23f (1.16 g，98%)，为黄色油状物。

步骤(5)：化合物I-23的合成

将化合物23f (473 mg，0.80 mmol)的DMA (1.5 mL)溶液冷却至10℃后，加入化合物23g (693 mg、0.80 mmol)，并将溶液在减压下脱气。加入碘化钠 (240 mg，1.6 mmol)并在15℃下搅拌6小时。加入DMF (4.5 mL)后，将溶液冷却至-40℃。加入三溴化磷 (151 μL，1.6 mmol)并在-40℃下搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加入到5%氯化钠溶液中。将沉淀的固体过滤并用水洗涤并悬浮于水中。将悬浮液冷冻干燥，得到化合物23h，为棕色固体。得到的化合物23h不经纯化直接用于下一步骤中。

将化合物23h全量溶于二氯甲烷 (10 mL)并将溶液冷却至-40℃后，依次加入苯甲醚(1.05 mL、9.6 mmol)和2 mol/L L-氯化铝/硝基甲烷溶液(4.80 mL、9.6 mmol)，并将溶液在0℃下搅拌30分钟。将二异丙醚和少量水加入到反应混合物中并搅拌以得到沉淀物。通过倾析除去上清液。将乙腈加入到残留在容器中的不溶物质中并搅拌以使其完全溶解。加入二异丙醚，分离水层。再次用水萃取有机层，并合并水层。加入HP20-SS树脂并在减压下除去乙腈。得到的混合溶液通过ODS柱色谱(水-乙腈)纯化。将0.2 mol/L氢氧化钠水溶液加入到所需级分中以调节pH = 6.0，加入少量干冰。将得到的溶液在减压下浓缩并冷冻干燥，得到化合物I-23 (279 mg，42%)，为黄色粉末。

实施例24：化合物I-24的合成

[化学式123]

根据与实施例23步骤(5)所述类似的步骤，使用化合物24a (694 mg，0.80 mmol)和化合物23f (473 mg，0.80 mmol)，获得化合物I-24 (158 mg，24%)，为黄色粉末。

根据与上述类似的步骤合成以下实施例中描述的化合物。

实施例25：化合物I-25

[化学式124]

实施例26：化合物I-26

[化学式125]

实施例27：化合物I-27

[化学式126]

实施例28：化合物I-28

[化学式127]

实施例29：化合物I-29

[化学式128]

实施例30：化合物I-30

[化学式129]

实施例31：化合物I-31

[化学式130]

实施例32：化合物I-32

[化学式131]

实施例33：化合物I-33

[化学式132]

实施例34：化合物I-34

[化学式133]

实施例35：化合物I-35

[化学式134]

实施例36：化合物I-36

[化学式135]

实施例37：化合物I-37

[化学式136]

实施例38：化合物I-38

[化学式137]

实施例41：化合物I-41

[化学式138]

实施例42：化合物I-42

[化学式139]

实施例43：化合物I-43

[化学式140]

实施例44：化合物I-44

[化学式141]

实施例45：化合物I-45

[化学式142]

实施例46：化合物I-46

[化学式143]

实施例47：化合物I-47

[化学式144]

实施例48：化合物I-48

[化学式145]

实施例49：化合物I-49

[化学式146]

实施例50：化合物I-50

[化学式147]

实施例51：化合物I-51

[化学式148]

实施例52：化合物I-52

[化学式149]

实施例53：化合物I-53

[化学式150]

实施例54：化合物I-54

[化学式151]

实施例55：化合物I-55

[化学式152]

实施例56：化合物I-56

[化学式153]

实施例57：化合物I-57

[化学式154]

实施例58：化合物I-58

[化学式155]

实施例59：化合物I-59

[化学式156]

实施例60：化合物I-60

[化学式157]

实施例61：化合物I-61

[化学式158]

实施例62：化合物I-62

[化学式159]

实施例63：化合物I-63

[化学式160]

实施例64：化合物I-64

[化学式161]

实施例65：化合物I-65

[化学式162]

实施例66：化合物I-66

[化学式163]

实施例67：化合物I-67

[化学式164]

实施例68：化合物I-68

[化学式165]

实施例69：化合物I-69

[化学式166]

实施例70：化合物I-70

[化学式167]

实施例71：化合物I-71

[化学式168]

实施例72：化合物I-72

[化学式169]

实施例73：化合物I-73

[化学式170]

实施例74：化合物I-74

[化学式171]

实施例75：化合物I-75

[化学式172]

实施例76：化合物I-76

[化学式173]

实施例77：化合物I-77

[化学式174]

实施例78：化合物I-78

[化学式175]

实施例79：化合物I-79

[化学式176]

实施例80：化合物I-80

[化学式177]

实施例81：化合物I-81

[化学式178]

实施例82：化合物I-82

[化学式179]

实施例83：化合物I-83

[化学式180]

实施例84：化合物I-84

[化学式181]

实施例85：化合物I-85

[化学式182]

实施例86：化合物I-86

[化学式183]

实施例87：化合物I-87

[化学式184]

实施例88：化合物I-88

[化学式185]

实施例89：化合物I-89

[化学式186]

实施例90：化合物I-90

[化学式187]

实施例91：化合物I-91

[化学式188]

实施例92：化合物I-92

[化学式189]

实施例93：化合物I-93

[化学式190]

实施例94：化合物I-94

[化学式191]

实施例95：化合物I-95

[化学式192]

实施例96：化合物I-96

[化学式193]

实施例97：化合物I-97

[化学式194]

实施例98：化合物I-98

[化学式195]

实施例99：化合物I-99

[化学式196]

实施例100：化合物I-100

[化学式197]

实施例101：化合物I-101

[化学式198]

实施例102：化合物I-102

[化学式199]

实施例103：化合物I-103

[化学式200]

实施例104：化合物I-104

[化学式201]

实施例105：化合物I-105

[化学式202]

实施例106：化合物I-106

[化学式203]

实施例107：化合物I-107

[化学式204]

实施例108：化合物I-108

[化学式205]

实施例109：化合物I-109

[化学式206]

实施例110：化合物I-110

[化学式207]

实施例111：化合物I-111

[化学式208]

实施例112：化合物I-112

[化学式209]

实施例113：化合物I-113

[化学式210]

实施例114：化合物I-114

[化学式211]

实施例115：化合物I-115

[化学式212]

实施例116：化合物I-116

[化学式213]

实施例117：化合物I-117

[化学式214]

实施例118：化合物I-118

[化学式215]

实施例119：化合物I-119

[化学式216]

实施例120：化合物I-120

[化学式217]

实施例121：化合物I-121

[化学式218]

实施例122：化合物I-122

[化学式219]

实施例123：化合物II-1的合成

[化学式220]

化合物Ik的合成

[化学式221]

[化学式222]

步骤(1)：化合物1A → 化合物1B

将已知的化合物1A (100 mg，0.252 mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷 (1 mL)、二碳酸二叔丁酯(0.076mL，0.328mmol)。加入碳酸铵和吡啶 (30.3mg，0.315mmol)并将溶液在室温下搅拌过夜。加入纯净水，并用乙酸乙酯/四氢呋喃混合物萃取水层。用纯净水和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，并在减压下除去溶剂。将沉淀的固体过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到化合物1B，为白色固体(75 mg，75%)。

步骤(2)：化合物1B → 化合物1C

将化合物1B (13.2g，33.4mmol)悬浮于四氢呋喃 (135 mL)中并冷却至-20℃。将吡啶 (8.11mL，100mmol)和三氟乙酸酐(7.06mL，50.1mmol)加入到溶液中并在-20℃下搅拌30分钟。加入纯净水，并用乙酸乙酯萃取水层。用纯净水和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，并在减压下除去溶剂。使残留物进行色谱，得到化合物1C (13.88g，定量的)，为橙色泡沫。

步骤(3)：化合物1C → 化合物1D

将化合物1C (273mg，0.723mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷。加入叠氮基三甲基甲硅烷 (0.192mL，1.447mmol)和二丁基氧化锡 (18.01mg，0.072mmol)，并将混合物在90℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。向残留物中，加入纯净水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。用纯净水和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，并在减压下除去溶剂。使残留物进行硅胶色谱，得到化合物1D (169.2 g，56%)。

步骤(4)：化合物1D → 化合物1E，化合物1F

将化合物1D (85mg，0.243mmol)溶于四氢呋喃 (1 mL)。加入二苯基重氮甲烷 (47.1mg，0.243mmol)并搅拌3.5小时。再加入二苯基重氮甲烷 (11.8mg，0.606mmol)并搅拌35分钟。在减压下除去溶剂，使得到的残留物 进行硅胶色谱，得到化合物1E (72 mg，61%)和化合物1F。通过1H NMR的核欧沃豪斯效应确定二苯基甲基的位置。

化合物1E：较低极性物质

化合物1E：较高极性物质

步骤(5)：化合物1E → 化合物1H

将五氯化磷 (1.249 g，6.00 mmol)悬浮于二氯甲烷 (15 mL)中，并将悬浮液冷却至0℃。将吡啶(0.53 mL，6.60 mmol)和化合物1E (1.689 g，3.00 mmol)依次加入到悬浮液中。将悬浮液在0℃下搅拌40分钟，然后升至室温并搅拌几分钟。将反应溶液冷却至0℃，并一次性加入甲醇 (13.3 mL，328 mmol)，并将混合物升至室温。将纯净水(130mL)加入到反应溶液中，并用二氯甲烷萃取水层。

用碳酸氢钠水和盐水洗涤二氯甲烷层，并经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，并将4 mol/L盐酸-乙酸乙酯(2.25ｍL，9 mmol)溶液加入到有机层中，并将溶液搅拌3小时15分钟。在真空下除去溶剂，得到果冻状化合物1H。(收率：2.02 g，142%)。将化合物1H悬浮于乙腈中并用铲子刮壁表面，得到化合物1H的种晶。

单独地，将五氯化磷 (9.12 g，43.8 mmol)悬浮于二氯甲烷 (130mL)中，并冷却至0℃。将吡啶 (3.90 mL，48.2 mmol)和化合物1E (12.8 g，21.9 mmol)依次加入悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌45分钟。将反应溶液冷却至-40℃，并一次性加入甲醇 (13.3 mL，328 mmol)，并将混合物升至室温。将纯净水(130 mL)加入到反应溶液中，并用二氯甲烷萃取水层。

用水和盐水洗涤二氯甲烷层，并经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，并将4 mol/L盐酸-二氧杂环己烷 (27.4 mL，109 mmol)溶液加入到有机层中，并将混合物在室温下搅拌3小时15分钟。将1,4-二氧杂环己烷 (150mL)加入到反应溶液中，并在真空下除去溶剂以调节总量约为30 mL。将乙腈(100 mL)加入到得到的溶液中，并向其中加入上述化合物1H的种晶，并将混合物在室温下搅拌。通过过滤收集沉淀的晶体，得到化合物1H (收率：7.92 g，73%)。

步骤(6)：化合物1H → 化合物1J

将化合物1H悬浮于二氯乙烷 (40mL)中，并冷却至-40℃。将化合物1I (3.54 g，8.24 mmol)加入到悬浮液中。加入苯基二氯化磷 (1.85 mL，12.36 mmol)并滴加N-甲基吗啉 (3.62 mL，33.0 mmol)，并将溶液在-40℃下搅拌30分钟。将纯净水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取水层。用纯净水和盐水洗涤得到的有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并在真空下除去溶剂，得到化合物1J。(收率：7.8g，定量的)。

步骤(7)：化合物1J → 化合物1K

将化合物1J (2.30 g，2.7 mmol)溶于二氯甲烷 (25mL)并冷却至-40℃。将间氯苯甲酸 (788 mg，2.97 mmol)加入到溶液中，并将溶液在-40℃下搅拌1小时15分钟。将亚硫酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，并在真空下除去二氯甲烷。用乙酸乙酯萃取浓缩的溶液，并用碳酸氢钠水溶液、纯净水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，并在真空下除去溶剂。使得到的残留物进行硅胶色谱，得到化合物1K (收率：1.41 g，60%)。

将化合物1K悬浮于乙醇中，并用铲子刮壁表面，得到晶体。

化合物1M的制备

将4 mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液加入到化合物1L的五乙酸酯(14.4 g，33.7 mmol)中。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后浓缩并用甲苯共沸干燥。加入四氢呋喃 (45 mL)和乙醇 (90 mL)，并在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯(24.2 mL，104 mmol)并在室温下搅拌2.5小时。向该溶液中，加入5.3 mol/L甲醇钠溶液(45.9 mL，243 mmol)并在室温下搅拌30分钟。然后将硅胶加入到溶液中，浓缩并进行色谱。浓缩含有所需化合物的级分并在减压下干燥，得到化合物1M (3.16g，40%)。

化合物1K + 化合物1M → 化合物1N

向化合物1K (0.560g，0.646mmol)的二甲基甲酰胺 (1.5 mL)溶液中，加入碘化钠 (0.194 g，1.29 mmol)。在15℃下搅拌10分钟后，加入化合物1M (0.146 g，0.646 mmol)并在15℃下搅拌2小时。向该溶液中，加入0.2mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。除去硫酸镁并在减压下浓缩，得到化合物1N (0.739g)。得到的化合物1N不经纯化用于下一步骤中。

化合物1N → 化合物II-1

将得到的化合物1N全量溶于二氯甲烷 (7.5 ml)并冷却至-40℃。加入三溴化磷 (0.177 mL，1.87 mmol)并在-40℃下搅拌1小时。向反应溶液中，加入苯甲醚 (0.682 mL，6.24 mmol)、2mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(3.12 mL，6.24 mmol)并在-20℃至0℃之间的温度下搅拌1.5小时。加入0.2mol/L盐酸和乙腈使不溶物溶解后，用二异丙醚洗涤溶液。将HP-20SS树脂加入到水层中并浓缩和进行ODS柱色谱，用水-乙腈洗脱。将含有所需化合物的级分在减压下浓缩并冷冻干燥，得到化合物II-1 (0.140 g，0.227 mmol)，为白色粉末。

实施例124：化合物II-2的合成

[化学式223]

化合物2B的制备

向化合物2A (0.300 g，2.38 mmol)的四氢呋喃 (6mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (0.828mL，3.57 mmol)并在室温下搅拌2小时。将悬浮液过滤，用甲醇洗涤，加入硅胶，浓缩，然后进行硅胶色谱。将含有所需化合物的级分浓缩并冷冻干燥，得到化合物2B (0.262g，49%)。

化合物1K + 化合物2B → 化合物2C → 化合物II-2

根据化合物II-1的合成所述的步骤从化合物1K (0.560g，0.646mmol)获得化合物2C (0.141g，35%)。

实施例125

化合物II-3的合成

[化学式224]

化合物3B的制备

在冰冷却下，向化合物3A (1.00 g，10.0 mmol)的四氢呋喃 (10mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(3.48 mL，15.0 mmol)并在室温下搅拌2小时。将溶液浓缩并进行硅胶柱色谱。将含有所需化合物的级分浓缩并在减压下干燥，得到化合物3B (2.15 g，定量的)。

化合物1K + 化合物3B → 化合物3C → 化合物II-3

根据化合物II-1的合成所述的步骤从化合物1K (0.693g，0.800mmol)和化合物3C获得化合物II-3 (0.172g，36%)。

实施例126

化合物II-4的合成

[化学式225]

化合物4I的制备

[化学式226]

步骤(1)：化合物4A → 化合物4B

将化合物4A (54.5 g，200 mmol)和碳酸氢钠(42.0 g，500 mmol)溶于水(1000 mL)/丙酮(400 mL)混合物，并在冰冷却下加入氯甲酸烯丙酯(25.6 mL，240 mmol)。将溶液在冰冷却下搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水萃取。将水层酸化，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并将滤液在减压下浓缩，得到化合物4B (66.39 g，93%)。

步骤(2)：化合物4B → 化合物4C

将化合物4B (65.0 g，182 mmol)悬浮于二氯甲烷 (650 mL)中，并在冰冷却下加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(29.0 mL，219 mmol)并在冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-60℃后，滴加4-甲氧基苄胺(59.6 mL，456 mmol)的二氯甲烷 (60 mL)溶液。将二氯甲烷 (200 mL)加入到反应混合物中并在-60℃至-50℃之间的温度下搅拌10分钟。用二氯甲烷/乙腈稀释反应混合物，并用盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并将滤液在减压下浓缩。加入二氯甲烷/二异丙醚，并将沉淀的晶体过滤，得到化合物4C (73.94 g，85%)。

步骤(3)：化合物4C → 化合物4D

将化合物4C (39.0 g，82 mmol)和吡啶 (23.17 mL，287 mmol) 悬浮于二氯甲烷 (400 mL)中。向该悬浮液中，加入三光气 (12.17 g，41 mmol)并在冰冷却下搅拌30 min。在冰冷却下加入叠氮基三甲基甲硅烷 (12.17 g，41 mmol)和甲醇 (8.32 mL，205 mmol)，并将反应混合物在室温下静置过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，并依次用盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并将滤液在减压下浓缩，然后进行硅胶柱色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分在减压下浓缩，得到化合物4D (21.29 g，52 %)。

步骤(4)：化合物4D → 化合物4E

将化合物4D (21.29 g，42.5 mmol)溶于四氢呋喃 (300 mL)，并加入3mol/L 硫酸 (284 mL，851 mmol)并在45℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并将滤液在减压下浓缩，得到化合物4E (19.63 g，101 %)。得到的化合物4E不经纯化直接用于下一步骤中。

步骤(5)：化合物4E → 化合物4F

将化合物4E (19.63 g，42.8 mmol)和吡啶 (5.18 mL，64.2 mmol)悬浮于二氯甲烷 (200 mL)中，并加入三光气 (5.08 g，17.13 mmol)并在冰冷却下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并依次用盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并将滤液在减压下浓缩，然后进行硅胶柱色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分在减压下浓缩，并从二异丙醚中结晶，得到化合物4F (9.15 g，45 %)。

步骤(6)：化合物4F → 化合物4G

将化合物4F(9.15 g，19.18 mmol)和双甲酮 (8.07 g，57.6 mmol)悬浮于二氯甲烷 (90 mL)中并加入四三苯基膦钯 (1.108 g，0.959 mmol)并在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并将滤液在减压下浓缩，然后进行硅胶柱色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分在减压下浓缩，并加入乙酸乙酯/二异丙醚并过滤和收集沉淀的晶体，得到化合物4G (4.89 g，65 %)。

步骤(7)：化合物4G + 化合物4H → 化合物4I

将化合物4G (2.00 g，5.09 mmol)和化合物4H (2.30 g，5.35 mmol)溶于二氯甲烷 (20 mL)，并将溶液冷却至-40℃。加入二氯苯基磷酸 (1.14 mL，7.64 mmol)。在-40℃下滴加N-甲基吗啉 (1.68 mL，15.27 mmol)，并将溶液在-40℃至-30℃下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用0.2mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并将滤液在减压下浓缩，然后进行硅胶柱色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分在减压下浓缩，得到化合物4I (3.54 g，87 %)。

化合物4I + 化合物4J → 化合物II-4

向化合物4I (804 mg，1.00 mmol)的二甲基甲酰胺 (2 mL)溶液中，加入碘化钠 (300 mg，2.00 mmol)，并将溶液在室温下搅拌5 min。将溶液冷却至0℃，并加入化合物4J (382 mg，1.00 mmol)并在0-10℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入含有硫代硫酸钠(1 g)的5%氯化钠(20 mL)冰冷却溶液中。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后悬浮于水中。将悬浮液冷冻干燥，得到化合物4K，为淡黄色固体。得到的化合物4K不经纯化直接用于下一步骤中。

将得到的化合物4K全量溶于二氯甲烷 (10 mL)，并将溶液冷却至-40℃。向该溶液中，依次加入苯甲醚 (2.49 mL，22.5 mmol)和2mol/L 氯化铝/硝基甲烷溶液(7.50 mL，15.0 mmol)，并将溶液在0℃下搅拌1小时。将反应混合物溶于水、2mol/L盐酸和乙腈，并用二异丙醚洗涤溶液。将HP20-SS树脂加入到水层中，并在减压下除去乙腈。使得到的混合物进行ODS柱色谱，用水/乙腈洗脱。将所需化合物的溶液在减压下浓缩并冷冻干燥，得到化合物II-4，为白色粉末。

实施例127

化合物II-5的合成

[化学式227]

化合物4I + 化合物5A → 化合物II-5

将化合物4I (693 mg，0.80 mmol)和化合物5A (268 mg，0.88 mmol)的二甲基甲酰胺 (1.5 mL)溶液冷却至0℃，并将碘化钠(240 mg，1.60 mmol)加入到溶液中并在0-10℃下搅拌6小时。加入二甲基甲酰胺 (4.5 mL)，并将溶液冷却至-40℃。加入三溴化磷 (151 μL，1.60 mmol) 并将溶液在-40℃下搅拌30 min。将反应混合物倒入含有硫代硫酸钠(1 g)的5 %氯化钠(20 mL)冰冷却溶液中。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后悬浮于水中。将悬浮液冷冻干燥，得到化合物5B，为淡黄色固体。得到的化合物5B不经纯化直接用于下一步骤中。

将得到的化合物5B全量溶于二氯甲烷 (10 mL)，并将溶液冷却至-40℃。向该溶液中，依次加入苯甲醚 (1.57 mL，14.4 mmol)和2mol/L 氯化铝/硝基甲烷溶液(4.80 mL，9.6 mmol)，并将溶液在0℃下搅拌1小时。将反应混合物溶于水、2mol/L盐酸和乙腈，并用二异丙醚洗涤溶液。将HP20-SS树脂加入到水层中，并在减压下除去乙腈。使得到的混合物进行ODS柱色谱，用水/乙腈洗脱。将所需化合物的溶液在减压下浓缩并冷冻干燥，得到化合物II-5，为淡黄色粉末。

实施例128和实施例129

化合物II-6和化合物II-7的合成

[化学式228]

步骤(1)：化合物6A → 化合物6B

在冰冷却下，向化合物6A (26.5g)、二甲氧基苄胺 (14.85g)的二氯甲烷 (120mL)溶液中，加入WSCD (18.4g)。在室温下搅拌3小时后，用乙酸乙酯稀释溶液，并用稀盐酸和水洗涤。将残留物从二氯甲烷/醚中结晶，得到化合物6B (26.4g)。

步骤(2)：化合物6B → 化合物6C

将化合物6B (6.5g)溶于二氯甲烷 (100mL)，并在冰冷却下加入吡啶 (2.06mL)，然后加入PCl₅(3.48mL)，并将溶液搅拌80 min。依次加入MeSiN₃(8.53mL)、吡啶 (6.68mL)和甲醇 (2.6mL)，并将溶液在室温下搅拌1.5小时并在40℃下搅拌4小时。依次用稀盐酸和盐水洗涤溶液，并浓缩。残留物 通过硅胶色谱纯化，得到化合物6C (4.02g)。

步骤(3)：化合物6C → 化合物6D

在室温下，向化合物6C (4.00g)和双甲酮 (3.17g)的二氯甲烷 (40mL)溶液中，加入Ph₃P (250mg)，然后加入(Ph₃P)₄Pd (250mg)，并将溶液搅拌2.5小时。将溶液浓缩至20mL并用NaHCO₃水溶液和水洗涤，并浓缩，得到化合物6D (3.31g)。

步骤(4)：化合物6D → 化合物6E

将WSCD (1.88g)加入到化合物6D (3.31g)和化合物1H (3.24g)的二氯甲烷(50mL)溶液中，并将溶液在冰冷却下搅拌30 min。用乙酸乙酯稀释溶液，用水、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到化合物6E (3.10g)。

步骤(5)：化合物6E → 化合物II-6

将化合物6E (257mg)溶于二氯甲烷 (2mL)，并将溶液冷却至-60℃并加入Me₃Si-I (0.71mL)。将溶液在室温下搅拌20 min并在减压下浓缩。将残留物溶于DMF (2mL)。将吡啶 (0.15mL)加入到溶液中并将溶液在室温下搅拌1小时。加入异丙醚(20mL)，并收集沉淀的胶状物质并溶于二氯甲烷 (0.5mL)。依次加入苯甲醚 (0.20mL)和TFA (4mL)，并将溶液搅拌40 min。将溶剂浓缩，加入异丙醚(20mL)。通过过滤收集沉淀物，然后通过HP-20柱色谱纯化。将洗脱液冷冻干燥，得到化合物II-6 (49mg)。

步骤(6)：化合物6E → 化合物II-7

将化合物6E (215mg)溶于二氯甲烷 (2mL)并将溶液冷却至-60℃。将Me₃Si-I (0.21mL)加入到溶液中，并将溶液在室温下搅拌20 min并在减压下浓缩。将残留物溶于DMF(2mL)，并加入甲基吡咯烷(0.07mL)。将溶液在室温下搅拌1.5小时并在-20℃下静置2天。加入异丙醚 (20mL)，并收集沉淀的胶状物质并溶于二氯甲烷 (0.5mL)。依次加入苯甲醚 (0.20mL)和TFA (4mL)，并将溶液搅拌40 min。将溶剂浓缩，并加入异丙醚(20mL)，并通过过滤收集沉淀物并通过HP-20柱色谱纯化。将洗脱液冷冻干燥，得到化合物II-7 (31mg)。

实施例130

化合物II-8的合成

[化学式229]

步骤(1)：化合物8B的合成

将化合物8A (5.87 g，10 mmol)溶于二氯甲烷 (50 mL)，并加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(10 mL，40 mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2.5小时，并在减压下除去溶剂。将二异丙醚加入到得到的残留物中，并通过过滤收集沉淀的固体，得到化合物8B (5.5 g，98 %)。

步骤(2)：化合物8C的合成

将化合物8B溶于二氯甲烷 (50 mL)并冷却至-50℃，并经10 min滴加mCPBA(3.43 g，12.9 mmol)的二氯甲烷 (30 mL)溶液。将反应溶液在-50℃下再搅拌30 min，然后加入硫代硫酸钠(1.36 g，8.61 mmol)的水(50 mL)溶液。向该混合物中，加入乙酸乙酯并在减压下浓缩。通过过滤收集沉淀的固体，得到化合物8C (2.5 g，50 %)。

步骤(3)：化合物8D的合成

将化合物8C (4.92g，8.5mmol)溶于DMF(20mL)，加入碘化钠 (2.55g，17mmol)和三苯基膦 (2.67g，10.2mmol)。将溶液在室温下搅拌30 min。将反应溶液倒入搅拌的二异丙醚 (70mL)和水(100mL)中。通过过滤收集沉淀的固体。将固体风干，得到化合物8D (8.19g，100 %)。

步骤(4)：化合物8E的合成

将化合物8D (25.54g，26.6mmol)和2-(叔丁基甲硅烷基氧基)乙醛溶于二氯甲烷 (250mL)。加入8.4 %碳酸氢钠水溶液(260mL)，并将溶液在室温下搅拌20小时。分离二氯甲烷层并经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。残留物通过硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物8E (2.85g，26 %)。

步骤(5)：化合物8F的合成

将化合物8E (4.65g，6.63mmol)溶于四氢呋喃 (50mL)，并加入乙酸 (0.95mL，16.58mmol)和1mol/L四丁基氟化铵/四氢呋喃 (9.95mL，9.95mmol)。将反应溶液在室温下搅拌 4小时，并加入水和乙酸乙酯。分离有机层。依次用碳酸氢钠水溶液、盐水和水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将二异丙醚加入到残留物中。通过过滤收集沉淀的固体，得到化合物8F (3.14g，81 %)。

步骤(6)：化合物8G的合成

将化合物8F (3.07g，5.23g)溶于DMF (30mL)，并将溶液冷却至-50℃。加入三氯化磷(1.37mL，15.7mL)，并在搅拌下将溶液的温度逐渐升至0℃。向得到的溶液中，加入乙酸乙酯和水，并分离有机层。用水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到化合物8G (2.25g，73 %，Z：E=4：6)。

步骤(7)：化合物8H的合成

将五氯化磷(0.75g，3.50mmol)悬浮于二氯甲烷 (10mL)中，并将吡啶 (0.32mL，3.96mmol)加入到悬浮液中。将悬浮液在冰冷却下搅拌10分钟，然后加入化合物8G(1.06g，1.8mmol)。将反应溶液在冰冷却下搅拌30 min。将溶液冷却至-50℃，并加入甲醇 (2.5mL)。将反应溶液在冰冷却下搅拌20 min，然后加入水。分离有机层并用水和稀碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。向得到的溶液中，加入4mol/L 盐酸/乙酸乙酯 (1mL)并将溶液浓缩。浓缩的溶液为7-氨基化合物盐酸盐溶液。

另一方面，将(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚胺基)乙酸 (288mg，0.9mmol)溶于DMA(3mL)。将三乙胺 (0.162mL，1.17mmol)加入到溶液中，并将溶液冷却至-20℃。向该溶液中，加入甲磺酰氯(0.084mL，1.08mmol)并在该温度下搅拌20 min。得到溶液，为混合酐溶液。

然后，冷却7-氨基化合物的盐酸盐溶液，并加入2,6-二甲基吡啶(0.314mL，2.7mmol)，然后加入混合酐溶液。将反应溶液在冰冷却下搅拌20 min，并加入乙酸乙酯和稀盐酸。分离有机层并依次用水、盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物8H (220mg，32 %，Z：E=15：85)。

步骤(8)：化合物II-8

将化合物8H (220mg，0.29mmol)溶于DMF(1mL)。加入溴化钠 (89mg，0.86mmol)，然后加入2-(乙基(甲基)氨基)乙酰胺 (33mg，0.287mmol)，并将溶液在室温下搅拌 3小时。

向该反应溶液中，加入乙酸乙酯和稀盐酸。分离有机层并依次用水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将残留物溶于二氯甲烷。加入苯甲醚 (0.34mL，3.12mmol)并将溶液冷却至-30℃。在冰冷却下，向该溶液中，加入四氯化钛 (0.344mL，3.12mmol)并搅拌2.5小时。向该反应溶液中，加入二异丙醚、水和乙腈，并分离水层。将HP20SS树脂加入到由此获得的水溶液中，并将溶液在减压下浓缩，然后通过HP20SS柱色谱(水-乙腈)纯化。将含有所需化合物的级分在减压下浓缩，并冷冻干燥，得到化合物II-8 (39mg，23 %)。

实施例131

化合物II-9的合成

[化学式230]

步骤(1)：化合物9B的合成

将(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(乙氧基亚胺基)乙酸 (696mg，2.2mmol)溶于DMA(10mL)。加入三乙胺(0.36mL，2.6mmol)，并将溶液冷却至-20℃。加入甲磺酰氯溶液(0.187mL，2.4mmol)并在该温度下搅拌20 min。向该溶液中，依次加入2,6-二甲基吡啶(0.699mL，6.0mmol)和化合物9A (0.951g，2mmol)。将反应溶液在冰冷却下搅拌15分钟，并加入乙酸乙酯和稀盐酸。分离有机层并依次用水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷 (20mL)，并将溶液冷却至-40℃，并加入mCPBA (0.637g，2.398mmol)。并将反应溶液在冰冷却下搅拌15分钟，并加入硫代硫酸钠(0,316g，2mmol)的水(30mL)溶液。将乙酸乙酯加入到该混合物中，并将混合物在减压下浓缩，并除去二氯甲烷。分离有机层，用稀碳酸氢钠和盐水洗涤两次，并经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物9B (1.3g，86 %)。

步骤(2)：化合物9C的合成

将化合物9B (1.29g，1.71mmol)溶于DMF(10mL)，并将溶液冷却至-40℃。在该温度下，将三氯化磷 (0.449mL，5.14mmol)加入到该溶液中，并将溶液搅拌15分钟。向该反应溶液中，加入乙酸乙酯和稀盐酸。分离有机层并依次用水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到化合物9C (1.71g，100 %)。

步骤(3)：化合物II-9的合成

将化合物9C (621mg，0.8mmol)溶于DMF(2mL)。加入溴化钠 (165mg，1.6mmol)、3-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(232mg，0.8mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。向反应溶液中，加入乙酸乙酯和水。分离有机层并依次用水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷，加入苯甲醚 (0.78mL，7.14mmol) 并将溶液冷却至-30℃。加入2mol/L氯化铝的硝基乙烷(3.57mL，7.14mmol)溶液并在冰冷却下搅拌1.5小时。将二异丙醚、稀盐酸和乙腈加入到反应溶液中，并分离水层。向得到的水溶液中，加入HP20SS树脂并在减压下浓缩，然后通过HP20SS柱色谱(水―乙腈)纯化。将含有所需化合物的级分在减压下浓缩和冷冻干燥，得到化合物II-9 (210mg，45 %)。

实施例132

化合物II-10的合成

[化学式231]

步骤(1)：化合物6E → 化合物10B

将化合物6E (300 mg)溶于二氯甲烷 (3.5 mL)，并将溶液冷却至-60℃。加入Me₃Si-I (0.25 mL)。在室温下搅拌15分钟后，将溶液在减压下浓缩。将残留物溶于DMF (2 mL)，加入吡啶衍生物10A (245 mg)并将溶液在室温下搅拌 2小时。加入异丙醚(25 mL)并收集沉淀的油状物质。将该物质溶于二氯甲烷 (1 mL)，加入苯甲醚 (0.25 mL)，然后加入TFA (6 mL)，并将混合物搅拌40 min。将混合物浓缩，并加入异丙醚(20 mL)。通过过滤收集沉淀物。滤液通过HP-20柱色谱纯化，并将洗脱液冷冻干燥，得到化合物II-10 (60 mg)。

实施例133

化合物II-11

[化学式232]

实施例134

化合物II-12

[化学式233]

实施例135

化合物II-13

[化学式234]

参照实施例1

中间体(iii)的合成

[化学式235]

化合物(iii)的合成

在0 ℃下，向化合物(ii)(0.86 g，5 mmol)的二氯甲烷 (25 ml)溶液中，加入1-氯-N,N，2-三甲基丙基-1-烯-1-胺 (0.728 ml，5.5 mmol)，并将溶液在室温下搅拌 35 min。在0 ℃下，将化合物(i) (0.86 g，6 mmol)加入到反应溶液中，并将溶液在室温下静置过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，并用氯仿萃取溶液三次。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，并过滤。浓缩，用二异丙醚洗涤固体，过滤，得到化合物(iii) (2.24 g，80 %)。

参照实施例2

中间体(vi)的合成

[化学式236]

化合物(vi)的合成

向化合物(v) (1.34 g，3.15 mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (45 ml)溶液中，加入碳酸铯 (2.44 g，7.50 mmol)、(R)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘 (112 mg，0.18 mmol)和三(二亚苄基丙酮)双钯(82 mg，0.09 mmol)，并将溶液超声处理 10 min。加入化合物(iv)并加热至回流过夜。将反应溶液升至室温并过滤和浓缩。残留物通过硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物(vi) (453 mg，27 %)。

实施例136

化合物III-1的合成

[化学式237]

步骤(1)：化合物IIIa → 化合物IIIb

在氮气氛下，将化合物IIIa (1.02g，1.50mmol)溶于二氯甲烷 (10.0mL)，并将溶液冷却至0℃。加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.200g，1.5mmol)，并将溶液搅拌40 min。将溶液冷却至-30℃，并加入1,2,4-噻二唑-5-胺(0.303g，3.0mmol)，并将溶液搅拌2小时。反应完成后，将1mol/L盐酸加入到溶液中并萃取。用纯净水、饱和碳酸氢钠水溶液然后盐水洗涤得到的有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，并在减压下除去溶剂。使得到的残留物进行硅胶色谱，得到化合物IIIb (0.525g，45.6 %)。

步骤(2)：化合物IIIb → 化合物III-1

在氮气氛下，将化合物IIIb (525mg，0.685mmol)溶于二氯甲烷 (5.00mL)，并将溶液冷却至-20℃。加入苯甲醚 (0.748mL，6.85mmo0l)和2.00mol/L 氯化铝-硝基甲烷溶液 (3.42mL，6.85mmol)，并将溶液在-20℃下搅拌1小时。向该溶液中，加入0.2mol/L盐酸和二异丙醚。加入乙腈和0.2mol/L盐酸以溶解残留物。从有机层中萃取水层，加入HP20SS并在减压下浓缩。使得到的悬浮液进行ODS色谱。将含有所需化合物的级分浓缩并冷冻干燥，得到化合物III-1 (117mg，27.0 %)。

实施例137

化合物III-2的合成

[化学式238]

步骤(1)：化合物IIIc → 化合物IIId

在氮气氛下，将化合物IIIc (1.03g，1.50mmol)溶于二氯甲烷 (10.0mL)，并将溶液冷却至0℃。加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.238g，1.2mmol)，并将溶液搅拌40min。

将溶液冷却至-40℃，加入1,3,4-噻二唑-2-胺 (0.219g，2.1mmol)，并将溶液搅拌2.5小时并在0℃下搅拌2小时，然后在4℃下静置过夜。反应完成后，将1 mol/L盐酸加入到溶液中并萃取。用纯净水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤得到的有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，并在减压下除去溶剂。使得到的残留物进行硅胶色谱，得到化合物IIId (0.505g，43.9 %)。

步骤(2)：化合物IIId → 化合物III-2

在氮气氛下，将化合物IIId (474mg，0.618mmol)溶于二氯甲烷 (5.00mL)，并将溶液冷却至-20℃。加入苯甲醚 (0.675mL，6.18mmo0l)和2.00mol/L 氯化铝-硝基甲烷溶液 (3.09mL，6.18mmol)，并将溶液在-20℃下搅拌1小时。

向该反应溶液中，加入0.2mol/L 盐酸和二异丙醚。加入乙腈和0.2mol/L盐酸以溶解残留物。从有机层中萃取水层，加入HP20SS并在减压下浓缩。使得到的悬浮液进行ODS色谱。将含有所需化合物的级分浓缩并冷冻干燥，得到化合物III-2 (296mg，78.4 %)。

实施例138

化合物III-3的合成

[化学式239]

步骤(1)：化合物IIIe → 化合物IIIf

在氮气氛下，将化合物IIIe (3.42g，5.00mmol)溶于二氯甲烷 (35.0mL)，并将溶液冷却至0℃。加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.702g，0.425mmol)，并将溶液搅拌40min。

单独地，将水合肼 (0.375g，7.50mmol)溶于二氯甲烷 (35.0mL)。加入吡啶 (0.415g，5.25mmol)，并将溶液冷却至-40℃。

向该溶液中，滴加上述获得的溶液并在-40℃下搅拌。反应完成后，将纯净水加入到该混合物中，并用乙酸乙酯萃取水层。用纯净水接着盐水洗涤得到的有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，并在减压下除去溶剂。使得到的残留物进行硅胶色谱，得到化合物IIIf(0.630g，18.1 %)。

步骤(2)：化合物IIIf→ 化合物IIIg

在氮气氛下，将化合物IIIf (0.600g，0.860mmol)溶于DMF (6.00mL)。加入CDI (羰基二咪唑) (0.153g，0.946mmol)，并将溶液在0℃下搅拌30 min。向该溶液中，加入纯净水，并用乙酸乙酯萃取水层。依次用纯净水和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，在减压下除去溶剂。使得到的残留物进行硅胶色谱，得到化合物IIIg (0.400g，64.3 %)。

步骤(3)：化合物IIIg → 化合物III-3

在氮气氛下，将化合物IIIg (361mg，0.499mmol)溶于二氯甲烷 (4.00mL)，并将溶液冷却至-30℃。加入苯甲醚 (0.327mL，2.99mmo0l)和2.00mol/L 氯化铝-硝基甲烷溶液 (1.50mL，2.99mmol)，并将溶液在-30℃下搅拌20min。向该溶液中，加入纯净水和二异丙醚。加入乙腈和2mol/L 盐酸以溶解残留物。从有机层中萃取水层，加入HP20SS并在减压下浓缩。使得到的悬浮液进行ODS色谱。将含有所需化合物的级分浓缩并冷冻干燥，得到化合物III-3 (174mg，61.5 %)。

实施例139

化合物I-139的合成

化合物15f的制备

[化学式240]

将化合物15a (4.29 g，10 mmol)悬浮于二氯甲烷 (40 ml)中，并依次加入化合物15e (1.69 ml，12 mmol)、HOBt (1.62 g，12 mmol)、EDC (2.30 g，12 mmol)并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用氢氧化钠水溶液?水和盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并将滤液在减压下浓缩。通过过滤收集沉淀的固体，得到化合物15f(4.55 g，86%)。

化合物I-139

[化学式241]

使用化合物15f，根据与上述类似的步骤获得化合物I-139。

测试实施例1

评估本发明化合物(I)的体外抗菌活性。

(方法)

根据CLSI(临床和实验室标准协会，Clinical and Laboratory Standards Institute)方法实施最小抑制浓度(MIC：μg/mL)的测定，并且接种细菌量为5 x 10⁵ cfu/mL，并使用含有人类转铁蛋白的阳离子调节的Mueller Hinton肉汤作为测试培养基，并使用微量肉汤稀释法实施该实验。所用的细菌如下所示。

[表1]

作为比较化合物，使用下式的比较化合物1：

[化学式242]

，

其为专利文献21(国际公开号2010/050468小册子)中公开的化合物I-37的钠盐。

(结果)

测试结果示于表2至4中。表中，抑制活性的值以微克/mL (μg/ml)表示。

[表2]

[表3]

[表4]

测试实施例2

评估本发明化合物(I)的体外抗菌活性。

(方法)

根据CLSI(临床和实验室标准协会，Clinical and Laboratory Standards Institute)方法实施最小抑制浓度(MIC：μg/mL)的测定，并且接种细菌量为5 x 10⁵ cfu/mL，并使用含有人类转铁蛋白的阳离子调节的Iso-Sensitest肉汤作为测试培养基，并使用微量肉汤稀释法实施该实验。

[表5]

作为比较化合物，使用下式的比较化合物2：

[化学式243]

其为WO2011/125967(上述“专利文献23”)中公开的“化合物II-58”。

(结果)

测试结果示于表6至8中。表中，抑制活性的值以微克/mL (μg/ml)表示。

[表6]

[表7]

[表8]

如上述结果所示，本发明化合物(I)具有宽抗菌谱，尤其对革兰氏阴性菌具有强抗菌谱，和/或对多药耐药菌有效，并进一步对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示高稳定性。

制剂实施例1

配制本发明化合物的粉末以制备注射剂。

工业适用性

本发明化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有宽抗菌谱，并作为对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌具有高稳定性的抗菌药物有效。此外，本发明化合物具有好的体内处置和高水溶性，并因此作为注射剂尤其有效。

Claims (35)

1.下式的化合物：

[化学式1]

或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中

W为-CH₂-、-S-或-O-；

a) 当W为-CH₂-时，U为-CH₂-、-S-、-S(=O)-或-O-；或

b) 当W为-S-或-O-时，U为-CH₂-；

L为-CH₂-、-CH=CH-、-CH₂-CH=CH-或-CH=CH-CH₂-；

R¹为取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基；

关于R^2A和R^2B，

a) R^2A为氢原子、取代的或未取代的氨基、-SO₃H、取代的或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代的或未取代的(低级烷基)氧基羰基、取代的或未取代的氨基甲酰基、羟基或取代的羰基氧基；且R^2B为氢原子，或

b) R^2A和R^2B一起形成取代的或未取代的亚甲基或取代的或未取代的羟基亚氨基；

R³为氢原子、-OCH₃或-NH-CH(=O)；

R¹¹为羧基离子(-COO^-)的生物电子等排体；

E为具有至少一个季铵离子的取代的或未取代的二价基团；

R¹⁰为R¹²或下式表示的基团：

[化学式2]

其中环A为苯环或具有1-3个氮原子的6-元芳香杂环基；

k为2至5的整数；

每个R⁴独立地为氢原子、卤素、羟基、-CN、-C(=O)-R⁵、-C(=O)-OH、-C(=O)-OR⁵或-OR⁵；

R⁵为低级烷基或卤代(低级)烷基；且

G为单键、取代的或未取代的低级亚烷基、取代的或未取代的亚烯基或取代的或未取代的亚炔基；

B为单键或含有至少1-3个氮原子的5-或6-元杂环基；

D为单键、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR⁶-、-NR⁶-C(=O)-、-C(=O)-NR⁶-、-NR⁶-C(=O)-NR⁶-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-NR⁶-、-NR⁶-S(=O)₂-、-NR⁶-CH₂-、-CH₂-NR⁶-或-S(=O)₂-；

每个R⁶独立地为氢原子或取代的或未取代的低级烷基；

R¹²为氢原子、卤素、羟基、-SO₃H、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的羧基、取代的或未取代的氨基甲酰基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的氨基磺酰基、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的非芳香碳环基或取代的或未取代的非芳香杂环基。

2.根据权利要求1的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰为由下式表示的基团：

[化学式3]

。

3.根据权利要求1的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰为R¹²，其中R¹²如权利要求1中所定义。

4.根据权利要求1或2的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中G为单键、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH₂-CH(ⁱPr)-或-CH₂-CH(Ph)-，其中ⁱPr为异丙基且Ph为苯基。

5.根据权利要求1、2或4的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为单键或由下式表示的基团：

[化学式4]

其中左侧的键连接至G且右侧的键连接至D。

6.根据权利要求1、2、4或5中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为单键、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR⁶-、-NR⁶-C(=O)-NR⁶-、-NR⁶-C(=O)-或-C(=O)-NR⁶-，其中R⁶如权利要求1中所定义。

7.根据权利要求1、2、4或5中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中式：

[化学式5]

为

[化学式6]

其中每个R⁴独立地为氢、卤素、羟基、-CN、-C(=O)-R⁵、-C(=O)-OH、-C(=O)-OR⁵或-OR⁵；且R⁵如权利要求1中所定义。

8.根据权利要求7的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中式：

[化学式7]

为

[化学式8]

。

9.根据权利要求7的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中式：

[化学式9]

为

[化学式10]

。

10.根据权利要求1至9中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为下式表示的具有至少一个氮原子的取代的或未取代的、饱和的或不饱和的、单环的或稠合的环状季铵基团：

[化学式11]

其中

虚线为环中的键；

连接到阳离子氮原子的键连接L，且另一个键连接R¹⁰；

条件是，

当阳离子氮原子连接R¹⁰时，虚线不存在，且

当阳离子氮原子不连接R¹⁰时，虚线为阳离子氮原子与相邻原子之间的单键或连接阳离子氮原子和除所述相邻原子外的环成员原子的亚烷基。

11.根据权利要求1至9中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为选自下式的环上取代的或未取代的基团：

[化学式12]

[化学式13]

[化学式14]

[化学式15]

其中连接到季氮原子的键连接L，且另一个键连接R¹⁰；p为1至3的整数；n为1或2的整数；R^X为取代的或未取代的低级烷基。

12.根据权利要求11的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E选自式(1)至(7)、(10)至(12)、(14)、(25)至(29)、(31)、(41)至(44)、(47)、(50)、(52)、(53)、(64)和(73)。

13.根据权利要求11的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E选自式(3)、(10)至(12)、(26)至(28)、(31)、(41)、(42)、(53)、(64)和(73)。

14.根据权利要求1至9中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为选自下式的环上取代的或未取代的基团：

[化学式16]

[化学式17]

[化学式18]

[化学式19]

其中连接到季氮原子的键连接L，且另一个键连接R¹⁰。

15.根据权利要求1的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E-R¹⁰为选自下式的环上取代的或未取代的基团：

[化学式20]

其中连接到季氮原子的键连接L，且R¹²如权利要求1中所定义。

16.根据权利要求1的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中E-R¹⁰为

[化学式21]

其中连接到季氮原子的键连接L。

17.根据权利要求1至16中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中羧基离子(-COO^-)的生物电子等排体选自-SO₃ ^-、^-S(=O)₂-N^--R¹³、-PO^--(OR¹³)、-PO₂ ^--(OR¹³)、-N^--C(=O)-R¹³、-C(=O)-N^--OR¹³、-C(=O)-NH-N^--S(=O)₂-R¹³、-C(=O)-N^--S(=O)₂-R¹³、-C(=O)-CH=C(O^-)-R¹³、-N^--S(=O)₂-R¹³、-C(=O)-N^--S(=O)₂-R¹³、-N^--S(=O)₂-R¹³、-C(=O)-N^--C(=O)-R¹³、-C(=O)-N^--S(=O)₂-R¹³、-N^--C(=O)-R¹³、

[化学式22]

[化学式23]

[化学式24]

其中R¹³选自氢、羟基、卤素、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烷氧基、取代的或未取代的氨基、(低级烯基)氧基、取代的或未取代的芳氧基、氰基、硝基、亚氨基、疏基、(低级烷基)硫基、(低级烷基)磺酰基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基和-CO₂R¹⁷，其中R¹⁷为氢、低级烷基或低级烯基；且R¹⁴为吸电子基团。

18.根据权利要求17的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中羧基离子(-COO^-)的生物电子等排体为

[化学式25]

。

19.根据权利要求1至18中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中U为-S-。

20.根据权利要求1至19中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-CH₂-。

21.根据权利要求1至20中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为氢原子或-OCH₃。

22.根据权利要求1至21中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为取代的或未取代的苯基。

23.根据权利要求1至21中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由下式表示：

[化学式26]

其中X为N、C(-H)或C(-Cl)。

24.根据权利要求23的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N。

25.根据权利要求23的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为C(-H)或C(-Cl)。

26.根据权利要求1至25中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2A为氢原子、取代的或未取代的氨基、-SO₃H、取代的或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代的或未取代的氨基甲酰基、羟基或取代的羰基氧基，且R^2B为氢原子。

27.根据权利要求1至26中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2A为下面显示的取代的氨基：

[化学式27]

；

下面显示的取代的氨基磺酰基：

[化学式28]

其中环B表示取代的或未取代的杂环基；

下面显示的取代的氨基甲酰基：

[化学式29]

其中环B表示取代的或未取代的杂环基；或

下面显示的取代的羰基氧基：

[化学式30]

其中环B表示取代的或未取代的杂环基。

28.根据权利要求1至25中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2A和R^2B一起形成下面显示的取代的亚甲基：

[化学式31]

；或

下面显示的取代的羟基亚氨基：

[化学式32]

其中R⁹为取代的或未取代的低级烷基。

29.根据权利要求1至25中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2A和R^2B一起形成下面显示的取代的羟基亚氨基：

[化学式33]

其中R⁷和R⁸各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基，或

R⁷和R⁸可与相邻原子一起形成取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基；

Q为单键、取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基；且

m为0至3的整数。

30.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至29中任一项的化合物或当在7-位侧链中的环上存在氨基时氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐。

31.根据权利要求30的药物组合物，其具有抗菌活性。

32.下式的化合物：

[化学式34]

或其盐，

其中

Y为离去基；

U、R³和L如权利要求1中所定义；

下式的基团：

[化学式35]

为下式的基团：

[化学式36]

，或

下式的基团：

[化学式37]

，且

P¹为保护基。

33.根据权利要求32的化合物或其盐，其中P¹为二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2,6-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、苯甲氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。

34.下式的化合物：

[化学式38]

或其盐，

其中

Y为离去基；

U、R³和L如权利要求1中所定义；

下式的基团：

[化学式39]

为下式的基团：

[化学式40]

，或

下式的基团：

[化学式41]

；且

P²为保护基。

35.根据权利要求34的化合物或其盐，其中P²为二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2,6-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、苯甲氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。