JPS63132894A - 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤

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JPS63132894A
JPS63132894A JP61280020A JP28002086A JPS63132894A JP S63132894 A JPS63132894 A JP S63132894A JP 61280020 A JP61280020 A JP 61280020A JP 28002086 A JP28002086 A JP 28002086A JP S63132894 A JPS63132894 A JP S63132894A
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hydrogen atom
amino
carboxy
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Application number
JP61280020A
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English (en)
Inventor
Kazuo Kato
和夫 加藤
Kimihiro Murakami
村上　仁啓
Hidenori Mochizuki
英典 望月
Suguru Mochida
持田　英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は一般式（１） （式中、Ｒ１は水素原子またはアミノ保護基を表し　Ｒ
２およびＲ３は同一または異なっていてよく、それぞれ
水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ２およ
びｌｔ３が共同して環を構成してイソプロピリデン基を
表し　Ｒ４およびＲ５は水素原子またはカルボキシ保護
基を表し、Ｒ６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表し　Ｒ７は水素原子、メチル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
チル基または保護されたカルボキシメチル基を表し、波
線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）
形の結合を表す。）で表されるセファロスポリン誘導体
、その塩、その水和物および塩の水和物ならびにこれら
の製造法に関する。本発明はさらに該セファロスポリン
誘導体を含有することを特徴とする感染症の治療および
予防のための製剤に関する。
ｒ様来の技術」 セファロスポリン誘導体の開発はめざましく。
ダラム陰性菌に対する抗菌力においてはすぐれたものが
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のダラム陽性菌に対する抗菌力は概して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌（例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌；ＭＲ５Ａ）が年
々増加の傾向にある。
ｒ発明が解決しようとする問題点」 この様な背景に鑑み１本発明者らは、ダラム陰性菌、特
に難治性感染症の起炎菌として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし１本発明を完成した。
ｒ問題点を解決するための手段」 本発明は、セファロスポリン骨格の３位置換基として、
Ｓ−トリアゾロ［Ｒ５−ａ］ピリミジン環を有する置換
基を選択し、また７位置換基として、６−カルボキシ−
２，３−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ構造
を有する置換基を選択したことに基づく。
一般式（Ｉ）で表される本発明のセファロスポリン誘導
体において、７位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く： （但し９式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および波線の結
合は前記と同一の意味を有する。）互変異性の関係にあ
ることが知られており、一般に両者は同一物質として扱
われているため１本発明においては９両異性体を含めて
アミノチアゾール部分として表している。従って、一般
式（１）で表される本発明化合物は、この両頁変異性を
も包含するものである。
一般式（１）で表される化合物の塩の例としては次のも
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基と
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬学上許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
モノ塩またはジ塩の場合は、セフェム骨格の２位カルボ
キシル基、セフェム骨＃！１７位置換基のカルボキシル
基、セフェム骨格３位置換基に含まれるカルボキシル基
またはヒドロキシスルホニル基のいずれの塩であっても
良い。
また一般式（１）の化合物は、製薬学上許容される有機
酸または無機酸との酸付加物を形成することができる。
これらの塩の例としては、塩酸塩。
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩。
また酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モノ塩の
場合はセフェム骨格７位置換基に含まれるアミノチアゾ
ール部分が塩を形成していても良く、またセフェム骨格
３位置換基に含まれる塩基９例えば、トリアゾロピリミ
ジン環等が塩を形成していても良い。一般式（Ｉ）で表
される本発明化合物は、シン異性体：（式中　Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意味を有する。）と
して、またはアンチ異性体： （式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意
味を有する。）として、またはくれら異性体の混合物と
して存在しつる。とりわけシン異性体が好ましく、シン
異性体が主要部分を占めている混合物もまた好ましい。
一般式（１）で表される本発明化合物において。
アミノ保Ｓ！基としては２例えばホルミル、アセチル、
クロロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル。
ベンジルオキシカルボニル等のアシル基、あるいは、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トルフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては１例えばメチルエステル、エチルエス
テル、ｔ−ブチルエステル等のアルキルエステル、ある
いはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ト
リフェニルメチルエステル等のアラルキルエステルが挙
げられる。またカテコール保護基としては。
例えば、ベンジル等のアラルキル基、メトキシメチル、
１−メトキシ−１−メチルエチル等のアルコキシアルキ
ル基、あるいはアセチル、クロロアセチル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアシル基
、イソプロピリデン等のアルキル基が挙げられる。これ
ら保護基のなかでも、各種の操作、保護体の合成、脱保
訛の条件等を総括的に考えると、アミノ保護基としてホ
ルミル基、カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエ
ステル、カテコール保護基としてイソプロピリデン基の
使用が好ましい。
一般式（１）で表される本発明化合物は一般に以下の様
に製造することができる。
方法Ａ 一般式（ＩＩＩ　） （式中　Ｒ５，ＲｅおよびＲ７は前記と同一の意味を有
する。）で表される化合物と、一般式（ＩＶ　）（式中
、Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’および波線の結合は前記と
同一の意味を有する。）で表される化合物とを反応させ
ることによって製造することができる。
本製造法において、一般式（１１１）で表される化合物
は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体とす
ることもできる。
また一般式（ＩＶ　）で表される化合物、すなわち酸と
、適当な縮合剤９例えばＮ、Ｎ”−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドまたはＮ−エチル−５−フェニル−イソキ
サゾリウム−３°−スルホネート等を用いて、一般式（
ＩＩＩ　’）の化合物と反応させることもでき、またこ
の酸を適当な反応性誘導体とした後、一般式（ＩＩＩ　
）の化合物と反応させることもできる。
適当な反応性誘導体としては、酸ハライド（例えば酸ク
ロライド）、アジド、酸無水物、活性エステル（例えば
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）および活性ア
ミド（例えばイミダゾリド、トリアゾリド）などの例を
挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ　）の化合物と一般式（ＩＶ　）の化合
物との反応は、一般的には不活性溶媒９例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては、有機溶媒系においては
、トリエチルアミン。
ジエチルアニリン等が、水系においては水性アルカリ、
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（ＩＶ）で表される化合物の
波線の結合は保持される。
尚９本製造法で使用する一般式（ＩＩＩ　）で表される
化合物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された製
造法に従って合成することができる。また２本製造法で
使用する一般式（ＩＶ　）で表される化合物は後述の方
法り、方法Ｅまたは方法Ｆと同様の方法で合成すること
ができる。
この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法Ｂ 一般式（Ｖ） （式中　Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ？および波線の結合は前
記と同一の意味を有する。）で表される化合物と、一般
式（Ｖ［） （式中　Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意味を有
し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）で表され
る化合物とを反応させることによって製造することがで
きる。本製造法において、一般式（Ｖｌ）で表される化
合物がアルコールの場合。
これを適当な縮合剤１例えばトリフェニルホスフィンお
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式（Ｖ）で
表される化合物と反応させるが、あるいは一般式（ＶＩ
）で表される化合物を適当な反応性誘導体８例えばトシ
レートとした後、一般式（Ｖ）の化合物と反応させるこ
ともできるが、殊にその反応性、操作性から一般式（Ｖ
ｌ）で表される化合物はハライドであることが望ましく
、これを一般式（Ｖ）の化合物と反応させる方法が好ま
しい。
一般式（Ｖ）の化合物と一般式（Ｖｌ）の化合物との反
応は、一般的には不活性溶媒２例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（Ｖ）で表される化合物の波
線の結合は保持される。
尚９本製造法で使用する一般式（Ｖ）で表される化合物
は、特願昭５９−２４９１９３号に記載された製造法に
従って合成することができる。
本製造法で使用する一般式（ＶＴ）で表される化合物は
、３−メチルカテコールのカテコール部分を保護した後
に、４位を常法によりアセチル化し。
次に酸化してカルボキシル基に変換し、このカルボキシ
ル基をエステルで保護し、さらにベンジル位を常法に従
ってハロゲン化することによりハロゲン体を合成するこ
とができる。
また、このハロゲン体を加水分解することにより、所望
のヒドロキシル体を合成することができる。
この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法Ｃ 一般式（■１） （式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および波線の結
合は前記と同一の意味を有し、Ｙはアセトキシ基または
ハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、一般式（
■） （式中　ＲｅおよびＲ７は前記と同一の意味を有する。
）で表される化合物とを反応させることによって製造す
ることができる。本反応はアルコール、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶媒
として実施できる。有機溶媒を使用して実施する場合に
は、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下に
行うのが好ましい。また水を溶媒として使用する場合に
は。
所定量の水性アルカリ（例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等）の存在下２反応させる。好ましくはｐＨ
６，Ｏ〜７．８の緩衝液を溶媒として使用しつる。本反
応は約４０℃〜８０℃の範囲で行い得るが、好ましくは
約５５℃〜６５℃で実施される。
以上の反応条件では一般式（■１）で表される化合物の
波線の結合は保持される。
尚２本製造法で使用する一般式（■１）で表される化合
物は、一般式（ＴＶ）で表される化合物と自体公知の７
−アミノセファロスポラン酸誘導体とを常法によって縮
合させることにより合成することができる。
また２本製造法で使用する一般式（■）で表される化合
物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された製造法
に従って合成することができる。
この様にして得られた一般式（Ｉ）で表される化合物は
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
一般式（ＩＩ　）で表される本発明化合物は一般に以下
のようにして製造することができる。
方法り 自体公知の化合物である一般式（ＩＸ）Ｈ ビ （式中　Ｒ１および波線の結合は前記と同一の意味を有
し　Ｒ８は水素原子またはカルボキシ保護基を表す。）
で表される化合物と、一般式（Ｖｌ）（式中　Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４およびＸは前記と同一の意味を有する。）で表
される化合物とを反応させることによって製造できる。
本製造法において、一般式（ＶＴ）で表される化合物が
アルコールの場合、これを適当な縮合剤。
例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
エチル等を用いて一般式（ＩＸ）で表される化合物と反
応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ）で表される化合物
を適当な反応性誘導体９例えばトシレートとした後、一
般式（ＩＸ）の化合物と反応させることもできるが、殊
にその反応性、操作性から一般式（Ｖｌ）で表される化
合物はハライドであることが望ましく、これを一般式（
ＩＸ）の化合物と反応させる方法が好ましい。
一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（Ｖｌ）の化合物との
反応は、一般的には不活性溶媒９例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（ＩＸ）で表される化合物の
波線の結合は保持される。
この様にして得られた一般式（ＩＩ　）で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法Ｅ 自体公知の化合物である一般式（Ｘ） ○ （式中　Ｒ１およびＲ８は前記と同一の意味を有する。
）で表される化合物と一般式（ＸＩ）（式中　Ｒ２，Ｒ
３およびＲ４は前記と同一の意味を有する。）で表され
る化合物とを縮合させることにより製造できる。本製造
法においては、一般的にメタノール、エタノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチ
ル等の溶媒中で、場合によってはモレキュラーシーブ等
の存在下に行いつる。これらの反応は約−３０℃ないし
１００℃で行い得るが、−１０℃ないし３０℃で実施す
るのが好ましい。
尚９本製造法で使用する一般式（ＸＩ）で表される化合
物は前記の一般式（Ｖｌ）で表される化合物のハロゲン
体より常法によりフタロイルオキシ化を経て脱フタロイ
ル化することにより容易に合成することができる。
この様にして得られた一般式（ＩＩ　）で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法Ｆ 自体公知の化合物である一般式（Ｘｌｌ）（式中　Ｒ９
は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す。）で表される化合物と、一般式（Ｖｌ） （式中、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＸは前記と同一の意
味を有する。）で表される化合物とを前述の方法りと同
様の方法で反応させた後、自体公知の化合物である一般
式（Ｘｌｌｌ） （式中　Ｒ１は前記と同一の意味を有する。）で表され
るチオ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。
以上の反応条件では一般式（ＸＴＩ）で表される化合物
の波線の結合は保持される。
本製造法において、殊にその反応性、操作性から一般式
（Ｖｌ）で表される化合物はアルコールであることが望
ましく、これを一般式（ＸＩＩ）の化合物と反応させる
方法が好ましい。
尚９本製造法においてチオ尿素誘導体との縮合は、一般
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で
、好ましくは脱酸剤（トリエチルアミン、ジエチルアニ
リン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下
に行いつる。
これらの反応は約−３０℃ないし１００℃で行い得るが
、−１０℃ないし３０℃で実施するのが好ましい。
この様にして得られた一般式（ＩＩ　）で表される化合
物は、所望ならばその保護基をＡ’ｉ、雛することがで
きる。
「発明の効果」 本発明の化合物は、グラム陽性菌および緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。
つぎに本発明の化合物の有用性を示すため１代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。
化合物１　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（６−カルボキシ
−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミ
ノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチ
ル−ｓ　−１−リアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−７
−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸以下余白 実験例　１ 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューシー・ヒントン・ブロス（〜Ｉｕｅｌｌｅ
ｒ　　Ｈｉｎｔｏｎ　　ｂｒｏｔｈ）中で培養した試験
菌株（菌数１０６個／ｍｌ）の−白金耳を、試験化合物
が各濃度で含まれているミューシー・ヒントン・アーガ
ー（Ｍ　Ｈ−寒天）に接種した。８７℃で２０時間培養
した後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を測
定した。
結果を第−表に示した。
第１表 実験例２ 生体内感染防禦能を以下の様に測定した。一群１０匹の
ＩＣＲ４週齢マウスを用い、被験菌を水性懸濁液として
腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合物を静
脈内投与した。−週間後に生存動物の数を数え、試験動
物の５０％が生存する投与ｆｆ１（ＥＤｓｏ；ｍｇ／ｋ
ｇ　）を算出した。
結果を第２表に示した。
第２表 ＊メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 次に２本発明の化合物の代表例のしＤ５０を第３表に示
した。なお＋ＬＤｓｏはＰｒｏｂｉｔ（プロビット）の
方法により求めた。
第３表 本発明の化合物は９例えば黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等
のグラム陽性菌、また例えば大腸菌、肺炎桿菌、変形菌
９モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバクタ
−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染に有
効であり、且つ安全性も高いことから各種細菌感染症の
治療に有用である。
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
医薬組成物として９例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質９例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体（例えば錠剤、カプセル剤な
ど）または液体（例えば注射剤など）の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤９例えば炭酸水素ナト
リウム、クエン酸、プロピレングリコール。
ツイン８０　（Ｔｗｅ　ｅ　ｎ８０　）などを含有する
こともできる。
さらに該化合物を凍結乾燥物または乾燥粉末の形とし９
通常の溶解剤９例えば水または生理的食塩水にて用時溶
解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非経
口投与により使用することができ、患者の年齢、状態、
疾病の種類、病状により異なるが、大人１人の１日投与
量として約０゜０１ｇ〜約Ｌｏｇが使用できるが、好ま
しくは約０．１ｇ〜約５ｇの投与量が使用される。また
。
本発明によ゛うて提供される化合物の非経口投与は殊に
好ましい。
以下に本発明の実施例を示すが２本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。
以下余白 実施例　１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（６−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａコビリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程　
１ ５−アセチル−２，２，４−トリメチルベンゾジ８−オ
キソ−ルの製造 ２．２．４−トリメチルベンゾジ８−オキソ−ル１００
ｇを無水酢酸５００ｍ１に溶解し、水冷下に塩化亜鉛５
０ｇを加えて２時間攪拌し、更に室温で２．５時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮した後。
残渣にエーテル５００ｍ１を加え、氷水４００ｍ１中に
あけ分液した。水層をエーテル２００ｍ　ｌで抽出し、
エーテル層を合わせて水１５０ｍ１で４回、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１５０ｍ１で２回、飽和食塩水１５
０ｍ１で２回洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記
標題化合物２７．５ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ；ｃｍ−１）１６７５．１５
９６．１４７８，１２６５゜Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（Ｃ
ＤＣ１３；　ｐｐｍ）７．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ２．５　（３Ｈ＋　　ｓ　） ２．４（３Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） 工程　２ ２．２．４−トリメチルベンゾンオキ５゛−ルー５−カ
ルボン酸の製造 さらし粉７９ｇを６０℃の温水３１５ｍ１に懸濁し、炭
酸ナトリウム５５ｇおよび水酸化ナトリウム１６ｇを水
１５９ｍ１に溶かした溶液を加え１０分間攪拌した後、
濾過した。濾液を５５℃に加温し、工程　１で得られた
化合物２７．５ｇを加え、７０℃で１．５時間攪拌した
。反応液を水冷し、亜硫酸水素ナトリウム１６ｇを水３
０ｍ　ｌに溶かした溶液を加え１時間攪拌した。反応液
をエーテル１００ｍ１で洗浄した後、水層に濃塩酸を加
えてｐＨ２に調整し、析出した結晶を濾取した。水１０
０ｍ１で洗浄後、乾燥して上記標題化合物１１．４ｇを
得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　；　ｃｍ−１）２９９１．
１６７６．１４６７．１２７５゜ＮＭＲスペクトル（Ｃ
ＤＣＩ３；　ｐＩ）ｍ　）７．７　（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝
８Ｈｚ　）６．６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ２．５（３Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） 工程　３ ２．２．４−トリメチルベンゾジ８−オキソ−ル−５−
カルボン酸　第３級ブチルエステルの製造工程　２で得
られた化合物１１．４ｇをペンゼン１　ｏｏｍ　ｌに懸
濁し、塩化チオニル１６ｍ１とＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド５滴を加え、室温で攪拌した。１時間後９反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン５０ｍ１に
溶解した。
この溶ン夜を第３級フタノール５２ｍ１．ピリジン２６
．７ｍｌの混合液に水冷下１滴下した。室温で１５時間
攪拌した後２反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル３０
０ｍ１に溶解した。水１５０ｍ１で２回、ＩＮ塩酸１５
０ｍ１で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍ
１で３回、飽和食塩水１５０ｍ１で１回洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題化合
物１４−．５ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ；ｃｍ−’）１７０８．１４
７５，１４６４，１２８９゜１２７０．１１６９ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３；　ｐｐｍ）７．５　（
ＩＨ’、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）６．６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ　） ２．４（３Ｈ，Ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） 工程　４ ４−ブロモメチル−２，２−ジメチルベンゾジ８−オキ
ソ−ル−５−カルボン酸　第３級ブチルエステルの製造 工程　３で得られた化合物１３．５ｇを四塩化炭素７０
ｍ１に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド８．７ｇ＋過
酸化ベンゾイル３０ｍｇを加え。
７０分間加熱還流した。反応液を冷却し、不溶物を濾過
後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ１．飽
和食塩水５０ｍ　ｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮して上記標題化合物１７．０ｇを得た
。
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ；ｃｍ−”）１７０８．１４
５８．１２９５，１２６８゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
ｌ２；ｐｐｍ）７．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．７　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　　）４．９（２
Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，Ｓ”） １．６（９Ｈ，ｓ） 工程　５ ２．２−ジメチル−４−（Ｎ−フタロイルオキシメチル
）ベンゾジ８−オキソ−ル−５−カルボン酸第３級ブチ
ルエステルの製造 工程　４で得られた化合物１７．０ｇをアセトニトリル
１５０ｍ１に溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド８．
１ｇ＋）リエチルアミン６．９ｍｌをアセトニトリル５
０ｍ１に溶かした溶液を。
室温で滴下した。１．５時間攪拌した後２反応液を氷水
３００ｍ１中にあけ、エーテル４００ｍ　ｌで１回、２
００ｍ１で２回抽出した。エーテル層を、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１５０ｍ１で５回、飽和食塩水２００
ｍ１で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧濃縮後、残渣をヘキサンで結晶化して上記標題化合物
１５．５ｇを得た。
ｔａスペクトル（ＫＢ　ｒ　：　ｃｍ−’）１７９０、
　１７２Ｔ、　　１６９５．　１３００゜ＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣ１３；ｐｐｍ）７．７（４Ｈ，ｍ） ７．６（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ） ６．７（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　　）５．６（２Ｈ
，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） １．４（６Ｈ，ｓ） 工程　６ ４−アミノオキシメチル−２，２−ジメチルベンゾジ８
−オキソ−ル−５−カルボン酸　第８級ブチルエステル
の製造 工程　５で得られた化合物５、Ｏｇを塩化メチレン９０
ｍ１に溶解し、−３０℃に冷却した。メチルヒドラジン
０．６ｇを塩化メチレン１０ｍ１に溶かした溶液を加え
、水冷下１時間攪拌した。
さらにメチルヒドラジン０．２ｇを加えて３０分間攪拌
した後、不溶物を濾過し濾液な減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記
標題化合物３．３ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃｌ　３　：　ｐｐｍ　）７
．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ６．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ５．０（２Ｈ，ｓ　） １．７（６Ｈ，Ｓ） １．６（９Ｈ，Ｓ） 工程　７ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジ８−オキソ−ル−４−イル）メチル］オキシイミノ］
酢酸の製造 工程　６で得られた化合物８．２ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０ｍ　ｌに溶解し、室温で（２−アミノ
チアゾール−４−イル）グリオキシル酸１．７ｇを加え
、９０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチル１２０ｍ１に溶解し、水５０ｍ１で４回、飽和食
塩水５０ｍ１で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧濃縮後、残渣にエーテル−ヘキサン（１：１
）を加えて結晶化して上記標題化合物４．０ｇを得た。
！Ｒスペクトル（ＫＢ　ｒ　；　ｃｍ−１）１６２５．
１４５９，１２９７，１２６３゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ
　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　；　ｐｆ）　ｍ　）７．４（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ　） ７．２（２Ｈ，ｂｓ） ６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．８（ＩＨ，ｓ） ５．３（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，ｓ） 工程　８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［：２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）　−２−［Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，２−ジメチルベンゾジ８−オキソ−ル−４−イ
ル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２
−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ
　−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
チオメチル］−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸　ジフ
ェニルメチルエステルの製造 工程　７で得られた化合物３．５ｇと（６Ｒ９’ｌＦｔ
＞−７−アミノ−３−［（２−ジフェニルメチルオキシ
カルボニル−５−メチル−ｓ　−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，ＯＦオクト−
２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５
．０ｇを塩化メチレン１２０ｍ１に溶解し水冷下にジシ
クロへキシルカルボジイミド１．９ｇを加え、室温で２
０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残液にアセトン
５０ｍ１を加え不溶物を濾過し、濃液を減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して上記標題化合物３．５ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　：　ｃｍ−１）１７９２、
　１５０８．　１４５８．　１２５７゜１２２２、　１
２０３ ＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　６；ｐＴ）　ｍ
　）９．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ　　） ７．５〜６．７（２８Ｈ，ｍ） ５．８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．４（２Ｈ，
ｓ） ５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ４．３（２Ｈ，ｓ） ３．６（２Ｈ，ＡＢｑ） ２．６（３Ｈ，ｓ） １．６（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，Ｓ） 工程　９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（６−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチルコオキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−才キソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程　
８で得られた化合物３．４ｇを１，２−ジクロロエタン
、２．３ｍｌに懸濁し、アニソール２．３ｍｌを加えて
氷冷した。トリフルオロ酢酸９ｍｌを加えた後、室温で
１時間攪拌した。この反応液をエーテル１００ｍ１中に
注いで結晶化し。
濾取した。この結晶を再び、氷冷したトリフルオロ酢酸
２０ｍ１中に加え、２０時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣をエーテル１００ｍ１中に注いで結晶化した
。この結晶を水３０ｍ１に懸濁し、炭酸水素ナトリウム
を加えてｐＨ８，０に調整した。この溶液をダイヤイオ
ンＨＰ２０に吸着し、水で溶出し、目的物を含む分画な
集めて約５ｍｌに減圧濃縮した。氷冷したエタノール１
００ｍ１中にあけて結晶化して上記標題化合物０゜５ｇ
を得た。
ＴＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”） １７６２．１５９８，１５１４，１３９５゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ２０；ｐｐｍ） ７．３（ＩＨ，Ｓ） ７、　１（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ） ５．７　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　　）５．６（２
Ｈ，ｓ） ５、　１（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）４．４（２Ｈ，
ＡＢｑ） ３．４　（２Ｈ，、ＡＢＱ　） ２．７（３Ｈ，ｓ） 実施例　２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル’）−２−［Ｚ−［（６−カルボキシ−２，３−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−３−トリ
アゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
　１ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジ８−オキソ−ル−４−イル）メチル］オキシイミノ］
酢酸　エチルエステルの製造２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）酢酸　エチ
ルエステル１ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１に
溶解し、水冷下、６０％水素化ナトリウム２００ｍｇを
加え、１５分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
実施例１　工程　４で得られた化合物１．９ｇをジメチ
ルホルムアミド１０ｍ１に溶かした溶液を滴下した。氷
冷して３０分間攪拌した後、室温で１．５時間攪拌した
。この反応液を氷冷したＩＮ塩酸２００ｍ１と酢酸エチ
ル２００ｍ１の混液にあけ、よく攪拌した。酢酸エチル
層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍ１
で１回。
飽和食塩水１００ｍ１で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサン５０ｍ１で
結晶化して上記標題化合物１，８０ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２　　；ｐｐｍ）７．５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ６．６７（ＩＨ，ｓ） ６．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）５．７（２Ｈ，
ｂｓ） ５．６（２Ｈ，ｓ） ４．４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） １．４（３８，ｔ、Ｊ＝’７Ｈｚ　） 工程　２ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジ８−オキソ−ル−４−イル）メチル］オキシイミノ］
酢酸の製造 工程　１で得られた化合物１ｇをメタノール６ｒｒ、　
ｌに懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶？７：！１．２
　。
１ｍｌを加え、室温で２時間、６３℃で１時間攪拌した
。この反応液を減圧濃縮し、残渣に水２０ｍｌを加え、
水冷下、　　ＩＮ塩酸を加えてｐＨ３に調整し、酢酸エ
チル５０ｍ１で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水３
Ｑｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をヘキサン−エーテル（１：１）３０
ｍｌで結晶化して上記標題化合物８３０ｍｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　：　Ｃｍ−１）１６２５．
１４５９，１２９７，１２６３゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ
ＭＳＯｄａ　　；ｐｐｍ）７．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ） ７．２（２Ｈ，ｂｓ） ６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．８（ＩＨ，ｓ） ５．３（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，ｓ） この結果は実施例１　工程７と一致した。
工程　３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（６−カ゛ルポキシ−２，３−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリ
アゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程２で
得られた化合物を用いて実施例１　工程８〜９と同様の
方法で上記標題化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’） １７６２．１５９８，１５１４，１３９５゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ２０　；　ｐ　ｐ　ｍ　）７．３（ＩＨ，ｓ
） ７．１（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ） ５．６　（２Ｈ，ｓ　） ５．１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４．４（２Ｈ，ＡＢｑ） ３．４（２Ｈ，ＡＢｑ） ２．７（３Ｈ，Ｓ） この結果は実施例１　工程９と一致した。
実施例１と同様の方法により実施例３〜実施例４の化合
物を、実施例２と同様の方法により実施例５〜実施例６
の化合物を得た。
実施例　３ （６Ｒ，７ＦＬ）−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル”）　−２−［Ｚ−［（６−カルボキシ−２，８
−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセ
タミド］−３−［（５−メチル−ｓ　−）リアゾロ［１
，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　；　ｃｍ−１）１７６２．
１５９６，１５１４．１３９８ＮＭＲスペクトル（Ｄ２
０　；　ｐ　ｐ　ｍ　）８．５（ＩＨ，ｓ） ７．３（ＩＨ，ｓ） ７．１（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ６．９．（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ５．６（２Ｈ，ｓ） ５．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ４．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６（３Ｈ，Ｓ） 実施例　４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（６−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（５−カルボキシ−８−トリアゾロ［１，５
−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏコネクト
−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’） １７６２．　１５９８．　１５３３．　１３９５ＮＭＲ
スペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ） ８．５（ＩＨ，ｓ） ７．４（ＩＨ，Ｓ） ７．１（ＩＨ，Ｓ） ７．０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ） ５．７（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ） ５．６（２Ｈ，ｓ） ５、　１（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）４．４　（２Ｈ
，ＡＢｑ　） ３．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　） 実施例　５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（６−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（５−カルボキシメチル−８−トリアゾロ［
１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　：　ｃｍ−’）１７６２．
１５９４，１５１４．１３９２ＮＭＲスペクトル（Ｄ２
０　：　ｐ　ｐ　ｍ　）８．５（１，Ｈ，ｓ　） ７．３（ＩＨ，ｓ） ７．１（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞ ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ５．６（２Ｈ，ｓ） ５．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ４．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．４（２Ｈ，ＡＢｑ） ２．６（２Ｈ，ｓ） 実施例　６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（６−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチルｊオキシイミノコアセタミド
］−３−［（２−ヒドロキシスルホニル−５−メチル−
３−トリアゾロ［１゜５−　ａ　］ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４゜２．０コ才クト−２−エン−２−カルボン
酸ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　；　ｃｍ−”）１７６２
．１５９６，１５１０，１３９７゜Ｎ　Ｍ　Ｒスペクト
ル（Ｄ　２０　：　ｐＴ）　ｍ　−）７．３（ＩＨ，ｓ
） ７．１（ＩＨ，Ｓ） ７．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．６（２Ｈ，ｓ） ５．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ４．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６（３Ｈ，ｓ） 次の実施例により２本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
実施例Ａ 非経口投与のための乾燥注射剤の製造法（６Ｒ，７Ｒ）
−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［
Ｚ−［（６−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシフェニ
ル）メヂル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２
−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［Ｌ５−ａ
ｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸５００ｇを。
３当量の炭酸水素ナトリウムを含有する滅菌水２Ｉに溶
解し、その２ｍｌずつを５ｍｌのアンプルに充填した。
これを常法で凍結乾燥し封管し、凍結乾燥注射剤とする
。
実施例Ｂ 経口投与のための錠剤の製造法 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル”）−２−［Ｚ−［（６−カルボキシ−２，３−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキジイミノ］アセクミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリ
アゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
Ｏコオクトー２−エン−２−カルボン酸１００ｇ、ラク
トース１００ｇ＋でんぷん８０ｇ、ポリビニルピロリド
ン１０ｇを用いて２通常の方法により顆粒とした。この
顆粒にさらにでんぷん３０ｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム５ｇを加え混合し、これを圧縮打錠して、１錠２７５
ｒｎｇの錠剤とした。
実施例Ｃ 経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法（６Ｒ，
７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［Ｚ−［（６−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシ
フェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−
［（’２−カルボキシー５−メチルーｓ　−トリアゾロ
［Ｌ５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸１００　ｇ　ｌ水溶
性ポリビニルピロリドン１５ｇ、マンニトール１５ｇ、
タルク１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを均一に
混合し、１力プセル１５０ｍｇのゼラチンカプセル剤と
した。
（ほか２名）

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソプロピリ
    デン基を表し、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素原子またはカ
    ルボキシ保護基を表し、Ｒ＾６は水素原子、水酸基、ア
    ミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキシル基また
    は保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子
    、メチル基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル
    基、カルボキシメチル基または保護されたカルボキシメ
    チル基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形また
    はシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表されるセファ
    ロスポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和
    物。
  2. （２）Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ水素原子である特
    許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体、そ
    の塩、その水和物および塩の水和物。
  3. （３）Ｒ＾６がカルボキシル基または保護されたカルボ
    キシル基でありＲ＾７がメチル基である特許請求の範囲
    第２項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水
    和物および塩の水和物。
  4. （４）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がメチル基である
    特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリン誘導体、
    その塩、その水和物および塩の水和物。
  5. （５）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がカルボキシル基
    である特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリン誘
    導体、その塩、その水和物および塩の水和物。
  6. （６）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がカルボキシメチ
    ル基である特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリ
    ン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。
  7. （７）Ｒ＾６がヒドロキシスルホニル基でありＲ＾７が
    メチル基である特許請求の範囲第２項記載のセファロス
    ポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。
  8. （８）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特許
    請求の範囲第３項ないし第７項のいずれか一項記載のセ
    ファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の
    水和物。
  9. （９）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソプロピリ
    デン基を表し、Ｒ＾４およびＲ＾８は水素原子またはカ
    ルボキシ保護基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ
    ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表され
    るセファロスポリン誘導体合成における中間化合物、そ
    の塩、その水和物および塩の水和物。
  10. （１０）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特
    許請求の範囲第９項記載の化合物。
  11. （１１）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ保護基を表
    し、Ｒ＾６は、水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
    シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
    ボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カル
    ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
    チル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。）
    で表される化合物もしくはその反応性誘導体またはそれ
    らの塩類に、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソプロピリ
    デン基を表し、Ｒ＾４は水素原子またはカルボキシ保護
    基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシ
    ン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表される化合物もし
    くはカルボキシル基における反応性誘導体またはそれら
    の塩類を反応させることを、そして所望によっては、ア
    ミノ保護基、ヒドロキシ保護基および／またはカルボキ
    シ保護基を除去することを特徴とする一般式▲数式、化
    学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
  12. （１２）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
    ６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
    ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
    を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カルボキシル基
    、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
    は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
    アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
    表す。）で表される化合物もしくはそれらの塩類に一般
    式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていて
    よく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し
    、或はＲ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソ
    プロピリデン基を表し、Ｒ＾４は水素原子またはカルボ
    キシ保護基を表し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表
    す。）で表される化合物あるいはその塩類、もしくはＸ
    が水酸基の場合、その水酸基における反応性誘導体を反
    応させることを、そして所望によっては、アミノ保護基
    、ヒドロキシ保護基および／またはカルボキシ保護基を
    除去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
  13. （１３）一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソプロピリ
    デン基を表し、Ｒ＾４およびＲ＾６は水素原子またはカ
    ルボキシ保護基を表し、Ｙはアセトキシ基またはハロゲ
    ン原子を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形また
    はシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表される化合物
    もしくはそれらの塩類に、一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
    キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
    ルボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カ
    ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
    メチル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。 ）で表される化合物もしくはそれらの塩類を反応させる
    ことを、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒドロ
    キシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除去する
    ことを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
  14. （１４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソプロピリ
    デン基を表し、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素原子またはカ
    ルボキシ保護基を表し、Ｒ＾６は水素原子、水酸基、ア
    ミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキシル基また
    は保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子
    、メチル基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル
    基、カルボキシメチル基または保護されたカルボキシメ
    チル基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形また
    はシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表されるセファ
    ロスポリン誘導体、その塩、その水和物および／または
    塩の水和物を有効成分とすることを特徴とする感染症の
    治療および予防のための製剤。
  15. （１５）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（６−カルボ
    キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−
    メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
    −イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
    ザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カル
    ボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和物
    である特許請求の範囲第１４項記載の製剤。
  16. （１６）有効成分が（６Ｒ、７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（６−カルボ
    キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−メチル−ｓ−トリ
    アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
    ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
    ２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その塩、
    その水和物および／または塩の水和物である特許請求の
    範囲第１４項記載の製剤。
  17. （１７）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（６−カルボ
    キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−カルボキシ−ｓ−
    トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
    メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
    ４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その
    塩、その水和物および／または塩の水和物である特許請
    求の範囲第１４項記載の製剤。
  18. （１８）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（６−カルボ
    キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−カルボキシメチル
    −ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル
    ）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
    クロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
    、その塩、その水和物および／または塩の水和物である
    特許請求の範囲第１４項記載の製剤。
  19. （１９）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（６−カルボ
    キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（２−ヒドロキシスルホ
    ニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
    ミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チ
    ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン
    −２−カルボン酸、その塩、その水和物および／または
    塩の水和物である特許請求の範囲第１４項記載の製剤。
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