JPH04261185A

JPH04261185A - セファロスポリン化合物

Info

Publication number: JPH04261185A
Application number: JP3285364A
Authority: JP
Inventors: Takaaki Okita; 高明沖田; Hajime Kamachi; 蒲地　一; Shinji Masuyoshi; 眞次益吉; Kiyoto Imae; 今江　清人
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1990-08-23
Filing date: 1991-08-09
Publication date: 1992-09-17
Also published as: EP0472060A3; CA2048832A1; EP0472060A2; US5095012A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明の分野は、７−位にカルボ
キシおよびアセチル化または非アセチル化ジヒドロキシ
フェニル（カテコール）部分を含有するセフアロスポリ
ン化合物、その抗生物質としての用途および組成物に関
するものである。

【０００２】抗生物質の分野では、新規にして有効な抗
生物質化合物に対する需要が長い間存在していた。抗生
物質化合物による処置が必要とされる病原の急速な変化
に因り、より旧いかつより使用されている抗生物質は往
々にして病原に対して有効でなくなるかあるいは有効性
が顕徴により低下する。

【０００３】従って、多数のセフアロスポリン化合物が
抗生物質の分野での当業者により合成され、そして適切
な抗菌特性について試験されてきた。上述した当該分野
での強力かつ有効な抗生物質に対する長い間の要望の故
に、この分野での多少の改善もしくは進歩でも時には極
めて意義のあることなり得る。

【０００４】７−位にジヒドロキシフェニル部分を有す
る多数のセフアロスポリン化合物が当業者により抗生物
質としての活性について評価されてきた。また、３−位
の４級アンモニウム基と共に７−位にジヒドロキシフェ
ニル基を有するある種のセフアロスポリン化合物が評価
された。

【０００５】

【従来の技術】上述の群のセフアロスポリンに関する特
許文献および公開特許出願は次のとおりである。

【０００６】（Ａ）特開昭６２−１６７７８４号（１９
８７年７月２４日公開）多数のセフアロスポリン誘導体
、就中、式

【０００７】

【化１２】（式中Ｒ８は

【０００８】

【化１３】であり、そしてＲ７は

【０００９】

【化１４】である）で表わされる化合物に関する。

【００１０】（Ｂ）特開昭６２−２７０５８９号（１９
８７年１１月２４日公開）多数のセフアロスポリン誘導
体、就中、式

【００１１】

【化１５】〔式中Ｒ１０は

【００１２】

【化１６】であり、そしてＲ９は

【００１３】

【化１７】（Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれが独立して水素、−Ｃ
Ｏ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、アルキル、またはＮＨ２である
か、あるいは一緒になって融合されたＣ３−４アルキル
であってもよい）である〕で表わされる化合物に関する
。

【００１４】（Ｃ）特開昭６２−１６１７９３号（１９
８７年７月１７日公開）および特開平１−１７５９８２
号（１９８９年７月１２日公開）および米国特許第４，
８６６，０５５号（１９８９年９月１２日付与）には、
就中、式

【００１５】

【化１８】〔式中Ｒ１４は

【００１６】

【化１９】であり、そしてＲ１３は

【００１７】

【化２０】（Ｒ１５は−ＣＯ２Ｈ、Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２また
はＯＨであり、そしてＲ１６はＨ、−ＣＨ３または−Ｃ
Ｏ２Ｈである）である〕で表わされる化合物を包含する
多数のセフアロスポリン化合物が開示されている。

【００１８】（Ｄ）特開昭６２−１５８２８９号（１９
８７年７月１４日公開）は、就中、式

【００１９】

【化２１】〔式中、Ｒ１８は

【００２０】

【化２２】であり、そしてＲ１７は

【００２１】

【化２３】（Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して水素またはヒ
ドロキシである）である〕を有するセフアロスポリン誘
導体に関する。

【００２２】（Ｅ）特開昭６３−２８４，１８３号（１
９８８年１１月２１日公開）は、就中、式

【００２３】

【化２４】（式中Ｒ２２は

【００２４】

【化２５】であり、そしてＲ２１は−ＣＨ＝ＣＨ２である）を有す
る化合物を包含する多数のセフアロスポリン誘導体に関
する。

【００２５】

【発明の構成】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【００
２６】

【化２６】〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはカルボキシであり
、但しＲ１およびＲ２は同一ではない；Ｒ３は水素また
はアセチルであり；そしてＲ４は

【００２７】

【化２７】からなる群から選択される基であり、ここでｎは１また
は２であり、Ｒ５は水素またはアセチルであり、そして
Ｒ６は水素、低級Ｃ１−３アルキルまたは

【００２８】

【化２８】（ｎおよびＲ５は先の定義のとおりである）から選択さ
れる基である〕を有する新規な抗生物質セフアロスポリ
ン化合物に関する。

【００２９】構成式（Ｉ）で示す如く、本文でセフアロ
スポリンに使用する番号付けのシステムは当該分野で最
も広く用いられているシステムに従うものとする。式（
Ｉ）の化合物のＣ−７側鎖中のイミノ基は“ｓｙｎ”（
Ｚ）または“ａｎｔｉ”（Ｅ）配位を有している。式（
Ｉ）は“ｓｙｎ”異性体として表示されている。本発明
は少くとも９０％の“ｓｙｎ”異性体を含有する式（Ｉ
）の化合物を包含している。好ましくは、式（Ｉ）の化
合物は相当する“ａｎｔｉ”異性体を本質的に含有しな
い“ｓｙｎ”異性体である。

【００３０】更に、式（Ｉ）にある種の化合物およびそ
の中間体はＣ−３側鎖に二重結合を含有している。二重
結合は“Ｚ”（ｃｉｓ）または“Ｅ”（ｔｒａｎｓ）配
位のいずれかで存在し得る。本発明は双方の配位の二重
結合を有する式（Ｉ）の化合物を包含している。また、
本発明の範囲内に式（Ｉ）の化合物の無毒性製薬上許容
し得る塩、生理学的に加水分解し得るエステルまたは溶
媒和物も包含される。

【００３１】生理学的に加水分解し得るエステルは体内
で加水分解されて抗生物質それ自体を生成することによ
りプロドラッグとして働くものである。これらのエステ
ルは好ましくは経口投与される。その理由は、加水分解
は多くの場合消化酵素の影響下で主として生じるもので
あるからである。非経口投与はエステルそれ自体が活性
である場合、あるいは加水分解が血中で生じる場合に使
用し得る。式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解し得
るエステルの例には、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、４
−メトキシベンジル、インダニル、フタリジル、メトキ
シメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ（Ｃ１−６）ア
ルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメ
チルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコ
キシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル例えばメト
キシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニル
オキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリジ
ルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチルおよびその他のペニシ
リンおよびセフアロスポリンの分野で知られ、使用され
ている生理学的に加水分解し得るエステルが包含される
。このようなエステルは当該分野で周知の通常の技術で
製造される。

【００３２】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る酸付
加塩は、アニオンが塩の毒性に著しく寄与することがな
く、通例の製薬ビヒクルと相溶性であり、かつ経口また
は非経口投与に適合されている該酸付加塩である。製薬
上許容し得る酸付加塩には、鉱酸例えば塩酸、臭化水素
酸、りん酸および硫酸、有機カルボン酸または有機スル
ホン酸例えば酢酸、くえん酸、マレイン酸、コハク酸、
安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビ
ン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸およびペニシリンおよびセフアロスポリン分野で
知られ、使用されているその他の酸と式（Ｉ）の化合物
との塩が包含される。これらの塩の製造は、式（Ｉ）の
化合物と酸との実質的に均等な量での反応を包含する通
常の技術により実施される。

【００３３】式（Ｉ）の化合物はまたカチオンが塩の毒
性または生物学的活性に著しく寄与しない製薬上許容し
得る金属およびアミン塩をも形成する。これらの塩もま
た本発明の一部を構成する。適当な金属塩には、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛およびア
ルミニウム塩が包含される。ナトリウムまたカリウム塩
が好ましい。酸性カルボン酸基と安全な塩を形成し得る
、例えばベンジルペニシリンで使用されるアミンから製
造されるアミン塩には、トリアルキルアミン例えばトリ
エチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フェネチルアミン、ｌ−エフェナミン、Ｎ
，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエ
チルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミンお
よびジシクロヘキシルアミンが包含される。

【００３４】更に、式（Ｉ）の化合物は４級アンモニオ
基を含有する場合、このものは双性イオン形態で存在し
得る。式（Ｉ）の化合物は種々のグラム陽性およびグラ
ム陰性細菌に対して高い抗菌活性を示し、人を包含する
動物の細菌感染症の治療に有用である。

【００３５】式（Ｉ）の化合物は、既知の製薬担体およ
び添加剤を用いて、常法で非経口用のために製剤化する
ことができ、そして単位投与量形態でまたは多投与量容
器で提供することができる。組成物は油性または水性ビ
ヒクル中の液剤、懸濁剤または乳剤の形態であってよく
、通常の分散剤、懸濁剤または安定剤を含有し得る。組成物はまた例えば滅菌した発熱性物質を含まない水で
使用前再構成するための乾燥粉末の形態であってもよい
。式（Ｉ）の化合物はまた通常の座剤基剤例えばカカオ
脂または他のグリセリド類を用いて座剤として処方する
こともできる。本発明の化合物は所望により他の抗生物
質例えばペニシリンまたは他のセフアロスポリンと組み
合せて投与してもよい。

【００３６】単位投与量形態で提供される場合、組成物
は好ましくは式（Ｉ）の有効成分約５０〜１５００ｍｇ
を含有している。式（Ｉ）の化合物の投与量は患者の体
重および年令ならびに疾患の特別な症状および程度のよ
うな要因によって左右され、そして医師の裁量範囲内に
ある。しかしながら、成人の治療の投与量は通常、投与
回数および経路に基づいて、１日当り約５００〜５００
０ｍｇの範囲にある。成人に筋肉内または静脈内に投与
する場合、分割した容量で約７５０〜３０００ｍｇ／日
の総投与量が通常十分であるが、シュードモナス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ）感染症の場合、化合物のいくつか
についてはより高い投与量が望ましいこともある。

【００３７】Ｒ１がカルボキシであり、Ｒ２が水素であ
る式（Ｉ）の化合物は、方法Ａまたは方法Ｂにおいて以
下に記載の工程あるいはその適切な変法に従って製造す
ることができる。

【００３８】方法Ａ（ａ）式（ＩＩ）

【００３９】

【化２９】を有する化合物を式（ＩＩＩ）

【００４０】

【化３０】を有するアシル化剤に変換する。ここで、−ＣＯＲ２５
で表わされる基はアシル化基例えば酸ハライド、混合酸
無水物、活性エステル等である。一つの好ましいアシル
化基はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾリルエステルであ
る。Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾリルエステルは式（
ＩＩ）の化合物とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールお
よびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）とを反
応させることによって製造することができる。式（ＩＩ
）および（ＩＩＩ）において、Ｒ２４は水素または随意
適当な窒素保護基例えばトリチル（トリフェニルメチル
）であり；Ｒ２６はカルボキシ保護基例えばジフェニル
メチル（ＤＰＭ）であり；そしてＲ３は先の定義のとお
り水素またはアセチルである。

【００４１】（ｂ）式（ＩＶ）のセフアロスポリン誘導
体を式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｖ）の化合
物を形成させる。

【００４２】

【化３１】上記式中、Ｒ４は先の定義のとおりであり、そしてＲ２
７は水素、金属もしくは有機陽イオン、負電荷あるいは
カルボキシ保護基例えばＤＰＭを示す。先に定義したＲ
４基を有する式（ＩＶ）の化合物は次の特許および刊行
物に記載の方法またはその変法により製造することがで
きる。米国特許第４，６９９，９７９号（１９８７年１
０月１３日付与）；米国特許第４，７５１，２９５号（
１９８８年　　６月１４日付与）；米国特許第４，６５
９，８１２号（１９８７年　　４月２１日付与）；米国
特許第４，６７７，１００号（１９８７年　　６月２０
日付与）；および特開昭６１−２９１４２９号（１９８
６年１２月７日公開）。

【００４３】（ｃ）最後に、酸加水分解、酵素加水分解
等を包含する方法または方法の組み合せにより、式（Ｖ
）の化合物から保護基を除去して式（Ｉ）を有する所望
の化合物が得られる。

【００４４】方法Ｂ（ａ）方法Ａの式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化
合物と反応させて（ＶＩＩ）の化合物を生成させる。

【００４５】

【化３２】式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）において、Ｋは０または１
であり；Ｒ２８はカルボキシ保護基、好ましくはＤＰＭ
であり；そしてＲ２６およびＲ２４は方法Ａにおいて先
に定義したとおりである。式（ＶＩ）の化合物の合成は
米国特許第４，７５１，２９５号（１９８８年６月１４
日付け付与）に記載の方法に従って達成することができ
る。

【００４６】（ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物からの塩素原
子をヨウ素で置換して式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られ
る。

【００４７】

【化３３】

【００４８】（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物において、
Ｋが０に等しい場合、化合物を

【００４９】

【化３４】から選択されるアミンと反応させ、そして、Ｋが１に等
しい場合、化合物を

【００５０】

【化３５】から選択されるアミンと反応させ式（ＩＸ）の化合物を
形成させる。上記アミンにおいて、ｎおよびＲ５は先の
定義のとおりである。

【００５１】

【化３６】

【００５２】（ｄ）方法Ａの如く、最後に式（ＩＸ）の
化合物から保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を生成さ
せる。方法Ｂは、Ｒ１がカルボキシであり、Ｒ２が水素
であり、そしてＲ４が式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ６（式中Ｒ６は水素原子または低級Ｃ１−３アルキルであ
る）の基である式（Ｉ）の化合物を製造するのに通用し
得ないことが明白である。Ｒ１が水素であり、そしてＲ
２がカルボキシ基である式（Ｉ）の化合物の製造は、以
下の方法Ｃに記載の工程を包含する方法またはその適当
な変法によって製造することができる。

【００５３】方法Ｃ（ａ）式（Ｘ）のカルボン酸

【００５４】

【化３７】を式（ＸＩ）の活性化された酸

【００５５】

【化３８】に変換する。ここで、Ｒ２４は方法Ａで先に定義したと
おりであり；Ｒ２９はカルボキシ保護基、好ましくはｔ
−ブチルであり；Ｒ３０は適当なフェノール保護基、好
ましくは２個のＲ３０が一緒になってイソプロピリデン
を形成し；そして前述の如く−ＣＯ２Ｒ２５はアシル化
基例えば酸ハライド、混合酸無水物、活性化エステル等
である。一つの好ましいアシル化基はＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステルである。Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステルの合成は、式（Ｘ）の化合物を
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＤＣＣと反応
させることにより達成することができる。出発物質の酸
（Ｘ）は特開昭６３−１３２８９３号（１９８８年６月
４日公開）に記載の操作に従って製造することができる
。

【００５６】（ｂ）式（ＸＩ）の化合物を式（ＩＶ）の
化合物と反応させて式（ＸＩＩ）の化合物を生成させる
。

【００５７】

【化３９】

【００５８】（ｃ）最後に、式（ＸＩＩ）の化合物から
保護基を除去してＲ１がＨであり、かつＲ３がカルボキ
シである式（Ｉ）の化合物を生成させる。

【００５９】

【実施例】以下の特定の実施例および反応式Ａ，Ｂおよ
びＣにより、本発明の代表的化合物の合成を具体的に説
明するが、これらは本発明の範囲や周辺を限定するもの
と解すべきではない。本発明に包括されているが、特記
されていない化合物を製造するために、開示した方法を
変法とすることができる。更に、同一化合物を若干異っ
た様式で製造するための方法の変法もまた当業者にとっ
て自明である。

【００６０】温度は特定されていないときはいずれも℃
であると解される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特
性は、参照標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）
に対するｐｐｍで表わすケミカルシフト（δ）を称する
。プロトンＮＭＲスペクトルデータでの種々のシフトに
ついて報告されている相対面積は分子中の特別な官能タ
イプの水素原子の数に相当する。多重度に関するシフト
の性状は、ブロード・シングレット（ｂｒ　　ｓ）、ブ
ロード・ダブレット（ｂｒ　　ｄ）、シングレット（ｓ
）、マルチプレット（ｍ）、ダブレット（ｄ）、クアル
テット（ｑ）、ダブレット・オブ・ダブレット（ｄｄ）
、ダブレット・オブ・トリプレット（ｄｔ）およびダブ
レット・オブ・クアルテット（ｄｑ）として報告する。ＮＭＲスペクトルをとるために用いる溶媒はＤＭＳＯ−
ｄ６（ペルジュウテリオジメチルスルホキシド）、Ｄ２
Ｏ（重水）、ＣＤＣｌ３（ジュウテリオクロロホルム）
およびその他の通常の重水素化溶媒である。赤外（ＩＲ
）スペクトルの記述には官能基同定値を有する吸収波数
（ｃｍ−１）のみを包含する。

【００６１】実施例１ベンゾトリアゾール−１−イル　　２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−〔ジフェニル−メ
トキシカルボニル（３，４−ジヒドロフェニル）メチル
〕オキシイミノアセテート（ＩＩＩａ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−〔ジフェニルメチルオキシカルボニル（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル〕オキシイミノ酢酸（ＩＩａ
）（７７９ｍｇ、１．５ミリモル）〔化合物（ＩＩａ）
の製造については、特開昭６３−９９０７８号、昭和６
３年４月３０日公開を参照〕、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ、３５２ｍｇ、１．７１ミリモル）、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６１ｍｇ、１．
７１ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍ
ｌ）中の混合物を１時間室温でかくはんし、そして生成
した沈殿を濾去した。濾液を減圧で濃縮すると活性化さ
れたエステル（ＩＩＩａ）が１．００ｇ（１００％）得
られた。

【００６２】

【数１】

【００６３】実施例２７−〔（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−〔（Ｚ）−〔カルボキシル（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−３−
（１−メチルピロリジノ）−メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（Ｉａ）ＤＭＦ（１０．８ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５．４ｍｌ）中
の７−アミノ−３−（１−メチルピロリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（ＩＶａ
）（５５８ｍｇ、１．５ミリモル）〔化合物（ＩＶａ）
の製造については、１９８７年４月２１日付け付与され
た米国特許第４，６５９，８１２号を参照〕の冷却懸濁
液に活性化エステル（ＩＩＩａ）（１．４３ｇ、２．２
５ミリモル）を加え、そして混合物を４時間室温で、反
応混合物をＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを５〜７の範囲
に維持しながら、かくはんした。反応混合物を氷水に注
加し、そして沈殿を濾集し、そして真空乾燥した。固体
をＴＦＡ（１０ｍｌ）およびアニソール（１ｍｌ）に溶
解し、そして周囲の温度で１時間放置した。溶液をかく
はんしながらイソプロピルエーテルに注化した。生成物
を得られた懸濁液から採集し、そして乾燥した。粗生成
物をダイアイオンＨＰ−２０でまずクロマトグラフィー
で精製し、次にボンダパック（Ｂｏｎｄａｐａｃｋ）Ｃ
−１８でクロマトグラフィー精製すると標記生成物３８
ｍｇ（収率４％）が得られた。融点１６０℃（分解）。

【００６４】

【表２】

【００６５】実施例３７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（Ｚ）−カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシ−フェ
ニル）メチル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−３−（
Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸（Ｉｂ）乾燥ＴＨＦ（７．２ｍｌ）中の７−アミノ−３−〔（Ｚ
）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
（ＩＶｂ）（３６１ｍｇ、１．５ミリモル）〔化合物（
ＩＶｂ）の製造については、１９８７年１０月１３日付
け付与された米国特許第４，６９９，９７９号参照〕お
よびＥｔ３Ｎ（３３３ｍｇ、３．３ミリモル）の冷却混
合物にトリメチルシリルクロライド（４０５ｍｇ、３．
７５ミリモル）を滴下し、そして混合物をアルゴン下室
温で３０分間かくはんした。ＤＭＦ（４ｍｌ）中の活性
化エステル（ＩＩＩａ）（１．００ｇ、１．６ミリモル
）を混合物に加えた。懸濁液を室温で一夜かくはんし、
そして氷水中に注加した。得られた沈殿を濾集し、そし
て乾燥して粉末状固体とした。粉末をＴＦＡ（１０ｍｌ
）およびアニソール（２ｍｌ）に溶解し、そして溶液を
３０分間周囲の温度で放置した。褐色溶液をイソプロピ
ルエーテルに注加し、そして沈殿を濾集しそして乾燥し
た。粗生成物をＨＰ−２０（溶離液、水中２０％メタノ
ール）次にボンダパックＣ１８（溶離液、水中２０％メ
タノール）でクロマトグラフィーで精製すると標記化合
物１３６ｍｇ（収率２４％）が得られた。融点１６０℃
（分解）。

【００６６】

【数３】

【００６７】実施例４７−〔（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−〔（Ｚ）−〔カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシ−
フェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−３
−〔（Ｅ）−３−ピリジニオ−１−プロペニル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート（Ｉｃ）ＤＭＦ（１７
ｍｌ）および水（８．５ｍｌ）中の７−アミノ−３−（
３−（Ｅ）−ピリジニオ−１−プロペニル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・塩酸塩（ＩＶｃ）（１．
０８ｇ、２．３７ミリモル）〔化合物（ＩＶｃ）の製造
について、１９８８年６月１４日付け付与された米国特
許第４，７５１，２９５号を参照〕および重炭酸ナトリ
ウム（３９８ｍｇ、４７．４ミリモル）のＤＭＦ（１７
ｍｌ）水（８．５ｍｌ）中の冷却混合物中に、活性化さ
れたエステル（ＩＩＩａ）（１．８１ｇ、２．８４ミリ
モル）を加えた。混合物を室温で、混合物のｐＨを重炭
酸ナトリウムを添加することにより５．０〜７．０の範
囲に維持しながら４時間かくはんした。反応混合物を１
Ｈ−ＨＣｌでｐＨを３に調節することにより急冷した。混合物を氷水に注加し、そして得られた沈殿を濾集し、
そして乾燥した。固体（３．０ｇ）をＴＦＡ（２０ｍｌ
）およびアニソール（２ｍｌ）に溶解し、そして溶液を
４０分間室温で放置させた。暗褐色溶液をイソプロピル
エーテル（２００ｍｌ）に注加し、そして得られた生成
物を濾集した。粗生成物を順次ＨＰ−２０（溶離剤、３
０％メタノール−水）およびＣ１８ボンダパック（溶離
剤、８％メタノール−水）のカラムでクロマトグラフィ
ー処理した。所望のフラクションを集め、真空濃縮する
と標記化合物８２ｍｇ（収率６％）が得られる。融点１
６０℃（分解）。

【００６８】

【数４】

【００６９】実施例５ベンゾトリアゾール−１−イル　　２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（Ｚ）−〔５−ｔ−ブト
キシカルボニル−２，２−（ジメチルベンゾオキソール
−６−イル）メチル〕オキシイミノ〕アセテート（ＸＩ
ａ）ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（Ｚ）−〔（５−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イ
ル）メチル〕オキシイミノ〕酢酸（Ｘａ）（８９８ｍｇ
、２０ミリモル）ジシクロヘキシルカルボジイミド（４
５３ｍｇ、２．４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（３６７ｍｇ、２．４ミリモル）の溶液
を室温で１時間かくはんした。得られた沈殿を濾去し、
そして濾液を濃縮すると活性化エステル（ＸＩａ）（１
．１８ｇ）が得られた。

【００７０】

【数５】

【００７１】実施例６７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（Ｚ）−〔（５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−
ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）メチル〕オキ
シイミノ〕アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−ピリジ
ニオ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（ＸＩＩａ）ＤＭＦ−水（２：１）（１８ｍｌ）中の７−アミノ−３
−〔３−（Ｅ）−ピリジニオ−１−プロペニル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩（ＩＶｃ）（
８２０ｍｇ、１．８０ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（
３０２ｍｇ、３．６０ミリモル）の冷却懸濁液に活性化
エステル（ＸＩａ）（１．１８ｇ、２．０ミリモル）お
よびｐＨを６に保持するための追加のＮａＨＣＯ３を加
えた。室温で６時間後、ｐＨを１Ｈ−ＨＣｌで３とした
。混合物を氷水に注加し、得られた沈殿を濾集すると粗
生成物１．９９ｇが得られた。粗生成物をＣ−１８ボン
ダパック（溶離剤４０％　　ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）のカラ
ムで精製すると標記化合物８１０ｇ（収率６０％）が得
られた。

【００７２】

【数６】

【００７３】実施例７７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（Ｚ）−（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシベ
ンジル）オキシイミノ〕アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）
−３−ピリジニオ−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（Ｉｄ）９０％ＴＦＡ（
１０ｍｌ）およびアニソール（１．０ｍｌ）中の７−（
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（Ｚ
）−〔（５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチ
ルベンゾジオキソール−６−イル）メチル〕−オキシイ
ミノ〕アセトアミド〕−３〔（Ｅ）−３−ピリジニオ−
１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（ＸＩＩａ）（８１０ｍｇ、１．０８ミリモル）の溶
液を室温で２時間かくはんした。揮発性物質を除去した
後、残渣をイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で処理し
た。得られた粗製固体（５４０ｍｇ）をＨＰ−２０（溶
離剤３０−４０％　　ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）でクロマトグ
ラフィーにより精製すると標記生成物２５９ｍｇ（収率
３７％）が得られた。融点１６５℃（分解）

【００７４】

【数７】

【００７５】実施例８ジフェニルメチル　　７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（Ｚ）−〔ジフェニル−メチル
オキシカルボニル−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
メチル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート（ＶＩＩａ
）ＴＨＦ（８．３ｍｌ）中のジフェニルメチル　　７−
アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（ＶＩａ）（６８５ｍｇ、１．６５ミリモル
）の溶液にベンゾトリアゾール−１−イル−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）（ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）メチル〕オキシイミノアセテート（ＩＩＩａ）
（９５５ｍｇ、１．５０ミリモル）を加え、そして混合
物を室温で５時間かくはんした。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧
で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグ
ラフィー処理すると標記化合物５６６ｍｇ（収率４１％
）が得られた。

【００７６】

【数８】

【００７７】実施例９ジフェニルメチル　　７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（Ｚ）−〔ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
チル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−３−ヨードメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（ＶＩＩＩａ
）アセトン（５．５ｍｌ）中のジフェニルメチル　　７
−〔２−（２−アミノトリアゾール−４−イル）−２−
〔（Ｚ）−〔ジフェニルメチルオキシカルボニル−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕
アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（ＶＩＩａ）（５００ｍｇ、０．５
５ミリモル）およびＮａＩ（２４８ｍｇ、１．６５ミリ
モル）の混合物をアルゴン下に周囲の温度で１時間かく
はんした。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希
釈し、１０％　　Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮するとアイオダイド（ＶＩ
ＩＩａ）５１０ｍｇ（収率９２％）が得られた。

【００７８】

【数９】

【００７９】実施例１０ジフェニルメチル　　７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（Ｚ）−〔ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
チル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−３−（５，６−
ジアセトキシ−２−メチル−２−イソインドリノ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・アイオダイ
ド（ＩＸａ）ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）中
のジフェニルメタン７−〔２−（２−アミノ−チアゾー
ル−４−イル）−２−〔（Ｚ）−〔ジフェニルメチルオ
キシカルボニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチ
ル〕オキシイミノ〕アセトアミド−３−ヨードメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（ＶＩＩＩａ）（
５００ｍｇ、０．５０ミリモル）の冷却溶液に５，６−
ジアセトキシ−２−メチル−２−イソインドリン（１８
８ｍｇ、０．７５ミリモル）およびトルエン（５ｍｌ）
の混合物を加え、そして混合物を１時間０℃でかくはん
した。得られた沈殿を濾去し、洗浄し、そして乾燥する
と標記生成物３５８ｍｇ（収率５７％）が褐色粉末とし
て得られた。

【００８０】

【数１０】

【００８１】実施例１１７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（Ｚ）−〔カルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メチル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−３−（５
，６−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリノ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉｅ
）ＴＦＡ（５ｍｌ）およびアニソール（０．５ｍｌ）中の
ジフェニルメチル　　７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）２−〔（Ｚ）−〔〔ジフェニルメチルオ
キシカルボニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）−メ
チル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−３−（５，６−
ジアセトキシ−２−メチル−２−イソ−インドリニオ）
−３−セフェム−４−カルボキシレート・アイオダイド
（ＩＸａ）（６５０ｍｇ、０．５２ミリモル）の混合物
を室温で１時間かくはんし、そして真空濃縮した。残渣
をイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で処理すると褐色
粉末４４０ｍｇが得られた。固体をｐＨ７りん酸塩緩衝
剤（２０ｍｌ）に溶解し、そしてアセチルエステラーゼ
（１ｍｌ）で処理した。室温で４時間かくはんした後、
反応混合物を１ＮＨＣｌでｐ３に調節し、そしてＨＰ−
２０カラムでクロマトグラフィー処理した。このように
して得られた粗生成物をＣ−１８ボンダパックおよびＬ
Ｈ−２０で順次クロマトグラフィー処理して精製すると
標記化合物３７ｍｇ（１０％）が得られた。融点１６６
℃（分解）。

【００８２】

【数１１】

【００８３】

【化４０】

【００８４】

【化４１】

【００８５】

【化４２】

【００８６】抗菌活性上記実施例の化合物について最小阻止濃度（ＭＩＣ）を
、ミューラー（Ｍｕｅｌｌｅｒ）−ヒントン（Ｈｉｎｔ
ｏｎ）寒天での二倍寒天希釈法により試験微生物３２菌
株について測定した。以下に分類した試験微生物６群に
対するＭＩＣの幾何平均値を算出し、そして表１に要約
した。

【００８７】

【表１】

【００８８】生体内抗菌活性は、細菌浸襲直後マウスに
筋肉内投与することにより、３種の細菌感染症〔Ｓ．ア
ウレスウス　　スミス（Ｓｍｉｔｈ）、Ｅ．コリ．ジュ
ール（Ｊｕｈｌ）、およびＰ．エルギノーザＡ９８４３
Ａ〕に対して測定した。ＰＤ５０値を相当する微生物に
対するＭＩＣ値と比較して表２に要約する。

【００８９】

【表２】

【００９０】

【表３】

【００９１】前述の生物学的研究に基いて、式（Ｉ）の
化合物は強力な抗菌剤であることが判る。

【数２】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式（Ｉ）【化１】を有する化合物、あるいはその保護された誘導体、無毒
性製薬上許容し得る塩、生理的に加水分解され得るエス
テルまたは溶媒和物、而して式中Ｒ１およびＲ２は水素
またはカルボキシであり、但しＲ１およびＲ２は同一で
はあり得ない；Ｒ３は水素またはアセチルであり；そし
てＲ４は【化２】から選択される基〔ここで、ｎは１または２であり、Ｒ
５は水素またはアセチルであり、そしてＲ６は水素、低
級Ｃ１−３アルキルまたは【化３】から選択される基（ここで、ｎおよびＲ５は先の定義の
とおりである）である〕である。
【請求項２】　　Ｒ１がカルボキシであり；Ｒ２および
Ｒ３が水素であり；そしてＲ４が【化４】（式中ｎは１であり、Ｒ５が水素であり、そしてＲ６が
【化５】である）から選択される基である請求項１の化合物。
【請求項３】　　Ｒ４が【化６】である請求項１または２の化合物。
【請求項４】　　Ｒ４が【化７】である請求項１または２の化合物。
【請求項５】　　Ｒ４が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である請
求項１または２の化合物。
【請求項６】　　基Ｒ４中のエチリデン結合がＺ配位で
ある請求項５の化合物。
【請求項７】　　Ｒ４が【化８】である請求項１または２の化合物。
【請求項８】　　基Ｒ４のエチリデン結合がＥ配位であ
る請求項７の化合物。
【請求項９】　　Ｒ１およびＲ３が水素であり、そして
Ｒ２がカルボキシである請求項１の化合物。
【請求項１０】　　Ｒ４が【化９】である請求項１または９の化合物。
【請求項１１】　　基Ｒ４中のエチリデン結合がＥ配位
である請求項１０の化合物。
【請求項１２】　　許容し得る担体、添加剤または希釈
剤の１種またはそれ以上と組み合わせ、有効成分として
請求項１〜１１のいずれかの式（Ｉ）の化合物を含有す
る製薬組成物。
【請求項１３】　　請求項１〜１１のいずれかの式（Ｉ
）の化合物の抗菌有効量を含有することを特徴とする細
菌感染症治療剤。
【請求項１４】　　請求項１〜１１のいずれかの式（Ｉ
）の化合物またはその保護された誘導体、無毒性製薬上
許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルま
たは溶媒和物の製法において、式（Ｖ）、式（ＩＸ）ま
たは（ＸＩＩ）の化合物から保護基を除去することを特
徴とする上記化合物の製法。【化１０】【化１１】〔上記式中、Ｒ２４は水素または窒素保護基であり、Ｒ
２７は水素、金属または有機陽イオン、負電荷またはカ
ルボキシ保護基であり、Ｒ２６，Ｒ２８およびＲ２９は
それぞれ独立してカルボキシ保護基であり、そしてＲ３
０はフェノール保護基である〕
【請求項１５】　　請求項１３の方法で製造される式（
Ｉ）の化合物。