JPH04261185A - セファロスポリン化合物 - Google Patents

セファロスポリン化合物

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JPH04261185A
JPH04261185A JP3285364A JP28536491A JPH04261185A JP H04261185 A JPH04261185 A JP H04261185A JP 3285364 A JP3285364 A JP 3285364A JP 28536491 A JP28536491 A JP 28536491A JP H04261185 A JPH04261185 A JP H04261185A
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JP
Japan
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formula
compound
hydrogen
carboxy
group
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Pending
Application number
JP3285364A
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English (en)
Inventor
Takaaki Okita
高明 沖田
Hajime Kamachi
蒲地 一
Shinji Masuyoshi
眞次 益吉
Kiyoto Imae
今江 清人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPH04261185A publication Critical patent/JPH04261185A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明の分野は、7−位にカルボ
キシおよびアセチル化または非アセチル化ジヒドロキシ
フェニル(カテコール)部分を含有するセフアロスポリ
ン化合物、その抗生物質としての用途および組成物に関
するものである。
【0002】抗生物質の分野では、新規にして有効な抗
生物質化合物に対する需要が長い間存在していた。抗生
物質化合物による処置が必要とされる病原の急速な変化
に因り、より旧いかつより使用されている抗生物質は往
々にして病原に対して有効でなくなるかあるいは有効性
が顕徴により低下する。
【0003】従って、多数のセフアロスポリン化合物が
抗生物質の分野での当業者により合成され、そして適切
な抗菌特性について試験されてきた。上述した当該分野
での強力かつ有効な抗生物質に対する長い間の要望の故
に、この分野での多少の改善もしくは進歩でも時には極
めて意義のあることなり得る。
【0004】7−位にジヒドロキシフェニル部分を有す
る多数のセフアロスポリン化合物が当業者により抗生物
質としての活性について評価されてきた。また、3−位
の4級アンモニウム基と共に7−位にジヒドロキシフェ
ニル基を有するある種のセフアロスポリン化合物が評価
された。
【0005】
【従来の技術】上述の群のセフアロスポリンに関する特
許文献および公開特許出願は次のとおりである。
【0006】(A)特開昭62−167784号(19
87年7月24日公開)多数のセフアロスポリン誘導体
、就中、式
【0007】
【化12】 (式中R8は
【0008】
【化13】 であり、そしてR7は
【0009】
【化14】 である)で表わされる化合物に関する。
【0010】(B)特開昭62−270589号(19
87年11月24日公開)多数のセフアロスポリン誘導
体、就中、式
【0011】
【化15】 〔式中R10は
【0012】
【化16】 であり、そしてR9は
【0013】
【化17】 (R11およびR12はそれぞれが独立して水素、−C
O2H、−CONH2、アルキル、またはNH2である
か、あるいは一緒になって融合されたC3−4アルキル
であってもよい)である〕で表わされる化合物に関する
【0014】(C)特開昭62−161793号(19
87年7月17日公開)および特開平1−175982
号(1989年7月12日公開)および米国特許第4,
866,055号(1989年9月12日付与)には、
就中、式
【0015】
【化18】 〔式中R14は
【0016】
【化19】 であり、そしてR13は
【0017】
【化20】 (R15は−CO2H、H、−SO3H、−NH2また
はOHであり、そしてR16はH、−CH3または−C
O2Hである)である〕で表わされる化合物を包含する
多数のセフアロスポリン化合物が開示されている。
【0018】(D)特開昭62−158289号(19
87年7月14日公開)は、就中、式
【0019】
【化21】 〔式中、R18は
【0020】
【化22】 であり、そしてR17は
【0021】
【化23】 (R19およびR20はそれぞれ独立して水素またはヒ
ドロキシである)である〕を有するセフアロスポリン誘
導体に関する。
【0022】(E)特開昭63−284,183号(1
988年11月21日公開)は、就中、式
【0023】
【化24】 (式中R22は
【0024】
【化25】 であり、そしてR21は−CH=CH2である)を有す
る化合物を包含する多数のセフアロスポリン誘導体に関
する。
【0025】
【発明の構成】
【課題を解決するための手段】本発明は式(I)
【00
26】
【化26】 〔式中、R1およびR2は水素またはカルボキシであり
、但しR1およびR2は同一ではない;R3は水素また
はアセチルであり;そしてR4は
【0027】
【化27】 からなる群から選択される基であり、ここでnは1また
は2であり、R5は水素またはアセチルであり、そして
R6は水素、低級C1−3アルキルまたは
【0028】
【化28】 (nおよびR5は先の定義のとおりである)から選択さ
れる基である〕を有する新規な抗生物質セフアロスポリ
ン化合物に関する。
【0029】構成式(I)で示す如く、本文でセフアロ
スポリンに使用する番号付けのシステムは当該分野で最
も広く用いられているシステムに従うものとする。式(
I)の化合物のC−7側鎖中のイミノ基は“syn”(
Z)または“anti”(E)配位を有している。式(
I)は“syn”異性体として表示されている。本発明
は少くとも90%の“syn”異性体を含有する式(I
)の化合物を包含している。好ましくは、式(I)の化
合物は相当する“anti”異性体を本質的に含有しな
い“syn”異性体である。
【0030】更に、式(I)にある種の化合物およびそ
の中間体はC−3側鎖に二重結合を含有している。二重
結合は“Z”(cis)または“E”(trans)配
位のいずれかで存在し得る。本発明は双方の配位の二重
結合を有する式(I)の化合物を包含している。また、
本発明の範囲内に式(I)の化合物の無毒性製薬上許容
し得る塩、生理学的に加水分解し得るエステルまたは溶
媒和物も包含される。
【0031】生理学的に加水分解し得るエステルは体内
で加水分解されて抗生物質それ自体を生成することによ
りプロドラッグとして働くものである。これらのエステ
ルは好ましくは経口投与される。その理由は、加水分解
は多くの場合消化酵素の影響下で主として生じるもので
あるからである。非経口投与はエステルそれ自体が活性
である場合、あるいは加水分解が血中で生じる場合に使
用し得る。式(I)の化合物の生理学的に加水分解し得
るエステルの例には、C1−6アルキル、ベンジル、4
−メトキシベンジル、インダニル、フタリジル、メトキ
シメチル、C1−6アルカノイルオキシ(C1−6)ア
ルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメ
チルまたはプロピオニルオキシメチル、C1−6アルコ
キシカルボニルオキシ(C1−6)アルキル例えばメト
キシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニル
オキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリジ
ルオキシメチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−
ジオキソレン−4−イル)メチルおよびその他のペニシ
リンおよびセフアロスポリンの分野で知られ、使用され
ている生理学的に加水分解し得るエステルが包含される
。このようなエステルは当該分野で周知の通常の技術で
製造される。
【0032】式(I)の化合物の製薬上許容し得る酸付
加塩は、アニオンが塩の毒性に著しく寄与することがな
く、通例の製薬ビヒクルと相溶性であり、かつ経口また
は非経口投与に適合されている該酸付加塩である。製薬
上許容し得る酸付加塩には、鉱酸例えば塩酸、臭化水素
酸、りん酸および硫酸、有機カルボン酸または有機スル
ホン酸例えば酢酸、くえん酸、マレイン酸、コハク酸、
安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビ
ン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸およびペニシリンおよびセフアロスポリン分野で
知られ、使用されているその他の酸と式(I)の化合物
との塩が包含される。これらの塩の製造は、式(I)の
化合物と酸との実質的に均等な量での反応を包含する通
常の技術により実施される。
【0033】式(I)の化合物はまたカチオンが塩の毒
性または生物学的活性に著しく寄与しない製薬上許容し
得る金属およびアミン塩をも形成する。これらの塩もま
た本発明の一部を構成する。適当な金属塩には、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛およびア
ルミニウム塩が包含される。ナトリウムまたカリウム塩
が好ましい。酸性カルボン酸基と安全な塩を形成し得る
、例えばベンジルペニシリンで使用されるアミンから製
造されるアミン塩には、トリアルキルアミン例えばトリ
エチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベ
ンジル−β−フェネチルアミン、l−エフェナミン、N
,N′−ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエ
チルアミン、N−エチルピペリジン、ベンジルアミンお
よびジシクロヘキシルアミンが包含される。
【0034】更に、式(I)の化合物は4級アンモニオ
基を含有する場合、このものは双性イオン形態で存在し
得る。式(I)の化合物は種々のグラム陽性およびグラ
ム陰性細菌に対して高い抗菌活性を示し、人を包含する
動物の細菌感染症の治療に有用である。
【0035】式(I)の化合物は、既知の製薬担体およ
び添加剤を用いて、常法で非経口用のために製剤化する
ことができ、そして単位投与量形態でまたは多投与量容
器で提供することができる。組成物は油性または水性ビ
ヒクル中の液剤、懸濁剤または乳剤の形態であってよく
、通常の分散剤、懸濁剤または安定剤を含有し得る。 組成物はまた例えば滅菌した発熱性物質を含まない水で
使用前再構成するための乾燥粉末の形態であってもよい
。式(I)の化合物はまた通常の座剤基剤例えばカカオ
脂または他のグリセリド類を用いて座剤として処方する
こともできる。本発明の化合物は所望により他の抗生物
質例えばペニシリンまたは他のセフアロスポリンと組み
合せて投与してもよい。
【0036】単位投与量形態で提供される場合、組成物
は好ましくは式(I)の有効成分約50〜1500mg
を含有している。式(I)の化合物の投与量は患者の体
重および年令ならびに疾患の特別な症状および程度のよ
うな要因によって左右され、そして医師の裁量範囲内に
ある。しかしながら、成人の治療の投与量は通常、投与
回数および経路に基づいて、1日当り約500〜500
0mgの範囲にある。成人に筋肉内または静脈内に投与
する場合、分割した容量で約750〜3000mg/日
の総投与量が通常十分であるが、シュードモナス(Ps
eudomonas)感染症の場合、化合物のいくつか
についてはより高い投与量が望ましいこともある。
【0037】R1がカルボキシであり、R2が水素であ
る式(I)の化合物は、方法Aまたは方法Bにおいて以
下に記載の工程あるいはその適切な変法に従って製造す
ることができる。
【0038】方法A (a)式(II)
【0039】
【化29】 を有する化合物を式(III)
【0040】
【化30】 を有するアシル化剤に変換する。ここで、−COR25
で表わされる基はアシル化基例えば酸ハライド、混合酸
無水物、活性エステル等である。一つの好ましいアシル
化基はN−ヒドロキシベンゾトリアゾリルエステルであ
る。N−ヒドロキシベンゾトリアゾリルエステルは式(
II)の化合物とN−ヒドロキシベンゾトリアゾールお
よびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)とを反
応させることによって製造することができる。式(II
)および(III)において、R24は水素または随意
適当な窒素保護基例えばトリチル(トリフェニルメチル
)であり;R26はカルボキシ保護基例えばジフェニル
メチル(DPM)であり;そしてR3は先の定義のとお
り水素またはアセチルである。
【0041】(b)式(IV)のセフアロスポリン誘導
体を式(III)の化合物を反応させて式(V)の化合
物を形成させる。
【0042】
【化31】 上記式中、R4は先の定義のとおりであり、そしてR2
7は水素、金属もしくは有機陽イオン、負電荷あるいは
カルボキシ保護基例えばDPMを示す。先に定義したR
4基を有する式(IV)の化合物は次の特許および刊行
物に記載の方法またはその変法により製造することがで
きる。米国特許第4,699,979号(1987年1
0月13日付与);米国特許第4,751,295号(
1988年  6月14日付与);米国特許第4,65
9,812号(1987年  4月21日付与);米国
特許第4,677,100号(1987年  6月20
日付与);および特開昭61−291429号(198
6年12月7日公開)。
【0043】(c)最後に、酸加水分解、酵素加水分解
等を包含する方法または方法の組み合せにより、式(V
)の化合物から保護基を除去して式(I)を有する所望
の化合物が得られる。
【0044】方法B (a)方法Aの式(III)の化合物を式(VI)の化
合物と反応させて(VII)の化合物を生成させる。
【0045】
【化32】 式(VI)および(VII)において、Kは0または1
であり;R28はカルボキシ保護基、好ましくはDPM
であり;そしてR26およびR24は方法Aにおいて先
に定義したとおりである。式(VI)の化合物の合成は
米国特許第4,751,295号(1988年6月14
日付け付与)に記載の方法に従って達成することができ
る。
【0046】(b)式(VII)の化合物からの塩素原
子をヨウ素で置換して式(VIII)の化合物が得られ
る。
【0047】
【化33】
【0048】(c)式(VIII)の化合物において、
Kが0に等しい場合、化合物を
【0049】
【化34】 から選択されるアミンと反応させ、そして、Kが1に等
しい場合、化合物を
【0050】
【化35】 から選択されるアミンと反応させ式(IX)の化合物を
形成させる。上記アミンにおいて、nおよびR5は先の
定義のとおりである。
【0051】
【化36】
【0052】(d)方法Aの如く、最後に式(IX)の
化合物から保護基を除去して式(I)の化合物を生成さ
せる。方法Bは、R1がカルボキシであり、R2が水素
であり、そしてR4が式 −CH=CH−CH2−R6 (式中R6は水素原子または低級C1−3アルキルであ
る)の基である式(I)の化合物を製造するのに通用し
得ないことが明白である。R1が水素であり、そしてR
2がカルボキシ基である式(I)の化合物の製造は、以
下の方法Cに記載の工程を包含する方法またはその適当
な変法によって製造することができる。
【0053】方法C (a)式(X)のカルボン酸
【0054】
【化37】 を式(XI)の活性化された酸
【0055】
【化38】 に変換する。ここで、R24は方法Aで先に定義したと
おりであり;R29はカルボキシ保護基、好ましくはt
−ブチルであり;R30は適当なフェノール保護基、好
ましくは2個のR30が一緒になってイソプロピリデン
を形成し;そして前述の如く−CO2R25はアシル化
基例えば酸ハライド、混合酸無水物、活性化エステル等
である。一つの好ましいアシル化基はN−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステルである。N−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステルの合成は、式(X)の化合物を
N−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびDCCと反応
させることにより達成することができる。出発物質の酸
(X)は特開昭63−132893号(1988年6月
4日公開)に記載の操作に従って製造することができる
【0056】(b)式(XI)の化合物を式(IV)の
化合物と反応させて式(XII)の化合物を生成させる
【0057】
【化39】
【0058】(c)最後に、式(XII)の化合物から
保護基を除去してR1がHであり、かつR3がカルボキ
シである式(I)の化合物を生成させる。
【0059】
【実施例】以下の特定の実施例および反応式A,Bおよ
びCにより、本発明の代表的化合物の合成を具体的に説
明するが、これらは本発明の範囲や周辺を限定するもの
と解すべきではない。本発明に包括されているが、特記
されていない化合物を製造するために、開示した方法を
変法とすることができる。更に、同一化合物を若干異っ
た様式で製造するための方法の変法もまた当業者にとっ
て自明である。
【0060】温度は特定されていないときはいずれも℃
であると解される。核磁気共鳴(NMR)スペクトル特
性は、参照標準としてのテトラメチルシラン(TMS)
に対するppmで表わすケミカルシフト(δ)を称する
。プロトンNMRスペクトルデータでの種々のシフトに
ついて報告されている相対面積は分子中の特別な官能タ
イプの水素原子の数に相当する。多重度に関するシフト
の性状は、ブロード・シングレット(br  s)、ブ
ロード・ダブレット(br  d)、シングレット(s
)、マルチプレット(m)、ダブレット(d)、クアル
テット(q)、ダブレット・オブ・ダブレット(dd)
、ダブレット・オブ・トリプレット(dt)およびダブ
レット・オブ・クアルテット(dq)として報告する。 NMRスペクトルをとるために用いる溶媒はDMSO−
d6(ペルジュウテリオジメチルスルホキシド)、D2
O(重水)、CDCl3(ジュウテリオクロロホルム)
およびその他の通常の重水素化溶媒である。赤外(IR
)スペクトルの記述には官能基同定値を有する吸収波数
(cm−1)のみを包含する。
【0061】実施例1 ベンゾトリアゾール−1−イル  2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(Z)−〔ジフェニル−メ
トキシカルボニル(3,4−ジヒドロフェニル)メチル
〕オキシイミノアセテート(IIIa) 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)
−〔ジフェニルメチルオキシカルボニル(3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル〕オキシイミノ酢酸(IIa
)(779mg、1.5ミリモル)〔化合物(IIa)
の製造については、特開昭63−99078号、昭和6
3年4月30日公開を参照〕、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(DCC、352mg、1.71ミリモル)、
N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(261mg、1.
71ミリモル)のテトラヒドロフラン(THF)(6m
l)中の混合物を1時間室温でかくはんし、そして生成
した沈殿を濾去した。濾液を減圧で濃縮すると活性化さ
れたエステル(IIIa)が1.00g(100%)得
られた。
【0062】
【数1】
【0063】実施例2 7−〔(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−〔(Z)−〔カルボキシル(3,4−ジヒドロキシフ
ェニル)メチル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−3−
(1−メチルピロリジノ)−メチル−3−セフェム−4
−カルボキシレート(Ia) DMF(10.8ml)およびH2O(5.4ml)中
の7−アミノ−3−(1−メチルピロリジニオ)メチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート塩酸塩(IVa
)(558mg、1.5ミリモル)〔化合物(IVa)
の製造については、1987年4月21日付け付与され
た米国特許第4,659,812号を参照〕の冷却懸濁
液に活性化エステル(IIIa)(1.43g、2.2
5ミリモル)を加え、そして混合物を4時間室温で、反
応混合物をNaHCO3を添加してpHを5〜7の範囲
に維持しながら、かくはんした。反応混合物を氷水に注
加し、そして沈殿を濾集し、そして真空乾燥した。固体
をTFA(10ml)およびアニソール(1ml)に溶
解し、そして周囲の温度で1時間放置した。溶液をかく
はんしながらイソプロピルエーテルに注化した。生成物
を得られた懸濁液から採集し、そして乾燥した。粗生成
物をダイアイオンHP−20でまずクロマトグラフィー
で精製し、次にボンダパック(Bondapack)C
−18でクロマトグラフィー精製すると標記生成物38
mg(収率4%)が得られた。融点160℃(分解)。
【0064】
【表2】
【0065】実施例3 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
〔(Z)−カルボキシ−(3,4−ジヒドロキシ−フェ
ニル)メチル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−3−(
Z)−1−プロペニル〕−3−セフェム−4−カルボン
酸(Ib) 乾燥THF(7.2ml)中の7−アミノ−3−〔(Z
)−1−プロペニル〕−3−セフェム−4−カルボン酸
(IVb)(361mg、1.5ミリモル)〔化合物(
IVb)の製造については、1987年10月13日付
け付与された米国特許第4,699,979号参照〕お
よびEt3N(333mg、3.3ミリモル)の冷却混
合物にトリメチルシリルクロライド(405mg、3.
75ミリモル)を滴下し、そして混合物をアルゴン下室
温で30分間かくはんした。DMF(4ml)中の活性
化エステル(IIIa)(1.00g、1.6ミリモル
)を混合物に加えた。懸濁液を室温で一夜かくはんし、
そして氷水中に注加した。得られた沈殿を濾集し、そし
て乾燥して粉末状固体とした。粉末をTFA(10ml
)およびアニソール(2ml)に溶解し、そして溶液を
30分間周囲の温度で放置した。褐色溶液をイソプロピ
ルエーテルに注加し、そして沈殿を濾集しそして乾燥し
た。粗生成物をHP−20(溶離液、水中20%メタノ
ール)次にボンダパックC18(溶離液、水中20%メ
タノール)でクロマトグラフィーで精製すると標記化合
物136mg(収率24%)が得られた。融点160℃
(分解)。
【0066】
【数3】
【0067】実施例4 7−〔(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−〔(Z)−〔カルボキシ−(3,4−ジヒドロキシ−
フェニル)メチル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−3
−〔(E)−3−ピリジニオ−1−プロペニル〕−3−
セフェム−4−カルボキシレート(Ic)DMF(17
ml)および水(8.5ml)中の7−アミノ−3−(
3−(E)−ピリジニオ−1−プロペニル)−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート・塩酸塩(IVc)(1.
08g、2.37ミリモル)〔化合物(IVc)の製造
について、1988年6月14日付け付与された米国特
許第4,751,295号を参照〕および重炭酸ナトリ
ウム(398mg、47.4ミリモル)のDMF(17
ml)水(8.5ml)中の冷却混合物中に、活性化さ
れたエステル(IIIa)(1.81g、2.84ミリ
モル)を加えた。混合物を室温で、混合物のpHを重炭
酸ナトリウムを添加することにより5.0〜7.0の範
囲に維持しながら4時間かくはんした。反応混合物を1
H−HClでpHを3に調節することにより急冷した。 混合物を氷水に注加し、そして得られた沈殿を濾集し、
そして乾燥した。固体(3.0g)をTFA(20ml
)およびアニソール(2ml)に溶解し、そして溶液を
40分間室温で放置させた。暗褐色溶液をイソプロピル
エーテル(200ml)に注加し、そして得られた生成
物を濾集した。粗生成物を順次HP−20(溶離剤、3
0%メタノール−水)およびC18ボンダパック(溶離
剤、8%メタノール−水)のカラムでクロマトグラフィ
ー処理した。所望のフラクションを集め、真空濃縮する
と標記化合物82mg(収率6%)が得られる。融点1
60℃(分解)。
【0068】
【数4】
【0069】実施例5 ベンゾトリアゾール−1−イル  2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−〔(Z)−〔5−t−ブト
キシカルボニル−2,2−(ジメチルベンゾオキソール
−6−イル)メチル〕オキシイミノ〕アセテート(XI
a) THF(40ml)中の2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−〔(Z)−〔(5−t−ブトキシカル
ボニル−2,2−ジメチルベンゾジオキソール−6−イ
ル)メチル〕オキシイミノ〕酢酸(Xa)(898mg
、20ミリモル)ジシクロヘキシルカルボジイミド(4
53mg、2.4ミリモル)およびN−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(367mg、2.4ミリモル)の溶液
を室温で1時間かくはんした。得られた沈殿を濾去し、
そして濾液を濃縮すると活性化エステル(XIa)(1
.18g)が得られた。
【0070】
【数5】
【0071】実施例6 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
〔(Z)−〔(5−t−ブトキシカルボニル−2,2−
ジメチルベンゾジオキソール−6−イル)メチル〕オキ
シイミノ〕アセトアミド〕−3−〔(E)−3−ピリジ
ニオ−1−プロペニル〕−3−セフェム−4−カルボキ
シレート(XIIa) DMF−水(2:1)(18ml)中の7−アミノ−3
−〔3−(E)−ピリジニオ−1−プロペニル〕−3−
セフェム−4−カルボキシレート・塩酸塩(IVc)(
820mg、1.80ミリモル)およびNaHCO3(
302mg、3.60ミリモル)の冷却懸濁液に活性化
エステル(XIa)(1.18g、2.0ミリモル)お
よびpHを6に保持するための追加のNaHCO3を加
えた。室温で6時間後、pHを1H−HClで3とした
。混合物を氷水に注加し、得られた沈殿を濾集すると粗
生成物1.99gが得られた。粗生成物をC−18ボン
ダパック(溶離剤40%  MeOH−H2O)のカラ
ムで精製すると標記化合物810g(収率60%)が得
られた。
【0072】
【数6】
【0073】実施例7 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
〔(Z)−(2−カルボキシ−4,5−ジヒドロキシベ
ンジル)オキシイミノ〕アセトアミド〕−3−〔(E)
−3−ピリジニオ−1−プロペン−1−イル〕−3−セ
フェム−4−カルボキシレート(Id)90%TFA(
10ml)およびアニソール(1.0ml)中の7−(
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(Z
)−〔(5−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチ
ルベンゾジオキソール−6−イル)メチル〕−オキシイ
ミノ〕アセトアミド〕−3〔(E)−3−ピリジニオ−
1−プロペニル〕−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト(XIIa)(810mg、1.08ミリモル)の溶
液を室温で2時間かくはんした。揮発性物質を除去した
後、残渣をイソプロピルエーテル(50ml)で処理し
た。得られた粗製固体(540mg)をHP−20(溶
離剤30−40%  MeOH−H2O)でクロマトグ
ラフィーにより精製すると標記生成物259mg(収率
37%)が得られた。融点165℃(分解)
【0074】
【数7】
【0075】実施例8 ジフェニルメチル  7−〔2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−〔(Z)−〔ジフェニル−メチル
オキシカルボニル−(3,4−ジヒドロキシフェニル)
メチル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−3−クロロメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート(VIIa
)THF(8.3ml)中のジフェニルメチル  7−
アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート(VIa)(685mg、1.65ミリモル
)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イル−2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)(ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル−(3,4−ジヒドロキシフ
ェニル)メチル〕オキシイミノアセテート(IIIa)
(955mg、1.50ミリモル)を加え、そして混合
物を室温で5時間かくはんした。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水洗し、MgSO4で乾燥し、そして減圧
で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグ
ラフィー処理すると標記化合物566mg(収率41%
)が得られた。
【0076】
【数8】
【0077】実施例9 ジフェニルメチル  7−〔2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−〔(Z)−〔ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−(3,4−ジヒドロキシフェニル)メ
チル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−3−ヨードメチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート(VIIIa
)アセトン(5.5ml)中のジフェニルメチル  7
−〔2−(2−アミノトリアゾール−4−イル)−2−
〔(Z)−〔ジフェニルメチルオキシカルボニル−(3
,4−ジヒドロキシフェニル)メチル〕オキシイミノ〕
アセトアミド〕−3−クロロメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレート(VIIa)(500mg、0.5
5ミリモル)およびNaI(248mg、1.65ミリ
モル)の混合物をアルゴン下に周囲の温度で1時間かく
はんした。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希
釈し、10%  Na2S2O3水溶液で洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、そして濃縮するとアイオダイド(VI
IIa)510mg(収率92%)が得られた。
【0078】
【数9】
【0079】実施例10 ジフェニルメチル  7−〔2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−〔(Z)−〔ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−(3,4−ジヒドロキシフェニル)メ
チル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−3−(5,6−
ジアセトキシ−2−メチル−2−イソインドリノ)メチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート・アイオダイ
ド(IXa) CH2Cl2(5ml)およびトルエン(25ml)中
のジフェニルメタン7−〔2−(2−アミノ−チアゾー
ル−4−イル)−2−〔(Z)−〔ジフェニルメチルオ
キシカルボニル(3,4−ジヒドロキシフェニル)メチ
ル〕オキシイミノ〕アセトアミド−3−ヨードメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート(VIIIa)(
500mg、0.50ミリモル)の冷却溶液に5,6−
ジアセトキシ−2−メチル−2−イソインドリン(18
8mg、0.75ミリモル)およびトルエン(5ml)
の混合物を加え、そして混合物を1時間0℃でかくはん
した。得られた沈殿を濾去し、洗浄し、そして乾燥する
と標記生成物358mg(収率57%)が褐色粉末とし
て得られた。
【0080】
【数10】
【0081】実施例11 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
〔(Z)−〔カルボキシ(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)メチル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−3−(5
,6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリノ
)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(Ie
) TFA(5ml)およびアニソール(0.5ml)中の
ジフェニルメチル  7−〔2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)2−〔(Z)−〔〔ジフェニルメチルオ
キシカルボニル(3,4−ジヒドロキシフェニル)−メ
チル〕オキシイミノ〕アセトアミド〕−3−(5,6−
ジアセトキシ−2−メチル−2−イソ−インドリニオ)
−3−セフェム−4−カルボキシレート・アイオダイド
(IXa)(650mg、0.52ミリモル)の混合物
を室温で1時間かくはんし、そして真空濃縮した。残渣
をイソプロピルエーテル(50ml)で処理すると褐色
粉末440mgが得られた。固体をpH7りん酸塩緩衝
剤(20ml)に溶解し、そしてアセチルエステラーゼ
(1ml)で処理した。室温で4時間かくはんした後、
反応混合物を1NHClでp3に調節し、そしてHP−
20カラムでクロマトグラフィー処理した。このように
して得られた粗生成物をC−18ボンダパックおよびL
H−20で順次クロマトグラフィー処理して精製すると
標記化合物37mg(10%)が得られた。融点166
℃(分解)。
【0082】
【数11】
【0083】
【化40】
【0084】
【化41】
【0085】
【化42】
【0086】抗菌活性 上記実施例の化合物について最小阻止濃度(MIC)を
、ミューラー(Mueller)−ヒントン(Hint
on)寒天での二倍寒天希釈法により試験微生物32菌
株について測定した。以下に分類した試験微生物6群に
対するMICの幾何平均値を算出し、そして表1に要約
した。
【0087】
【表1】
【0088】生体内抗菌活性は、細菌浸襲直後マウスに
筋肉内投与することにより、3種の細菌感染症〔S.ア
ウレスウス  スミス(Smith)、E.コリ.ジュ
ール(Juhl)、およびP.エルギノーザA9843
A〕に対して測定した。PD50値を相当する微生物に
対するMIC値と比較して表2に要約する。
【0089】
【表2】
【0090】
【表3】
【0091】前述の生物学的研究に基いて、式(I)の
化合物は強力な抗菌剤であることが判る。
【数2】

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  式(I) 【化1】 を有する化合物、あるいはその保護された誘導体、無毒
    性製薬上許容し得る塩、生理的に加水分解され得るエス
    テルまたは溶媒和物、而して式中R1およびR2は水素
    またはカルボキシであり、但しR1およびR2は同一で
    はあり得ない;R3は水素またはアセチルであり;そし
    てR4は 【化2】 から選択される基〔ここで、nは1または2であり、R
    5は水素またはアセチルであり、そしてR6は水素、低
    級C1−3アルキルまたは 【化3】 から選択される基(ここで、nおよびR5は先の定義の
    とおりである)である〕である。
  2. 【請求項2】  R1がカルボキシであり;R2および
    R3が水素であり;そしてR4が 【化4】 (式中nは1であり、R5が水素であり、そしてR6が
    【化5】 である)から選択される基である請求項1の化合物。
  3. 【請求項3】  R4が 【化6】 である請求項1または2の化合物。
  4. 【請求項4】  R4が 【化7】 である請求項1または2の化合物。
  5. 【請求項5】  R4が−CH=CH−CH3である請
    求項1または2の化合物。
  6. 【請求項6】  基R4中のエチリデン結合がZ配位で
    ある請求項5の化合物。
  7. 【請求項7】  R4が 【化8】 である請求項1または2の化合物。
  8. 【請求項8】  基R4のエチリデン結合がE配位であ
    る請求項7の化合物。
  9. 【請求項9】  R1およびR3が水素であり、そして
    R2がカルボキシである請求項1の化合物。
  10. 【請求項10】  R4が 【化9】 である請求項1または9の化合物。
  11. 【請求項11】  基R4中のエチリデン結合がE配位
    である請求項10の化合物。
  12. 【請求項12】  許容し得る担体、添加剤または希釈
    剤の1種またはそれ以上と組み合わせ、有効成分として
    請求項1〜11のいずれかの式(I)の化合物を含有す
    る製薬組成物。
  13. 【請求項13】  請求項1〜11のいずれかの式(I
    )の化合物の抗菌有効量を含有することを特徴とする細
    菌感染症治療剤。
  14. 【請求項14】  請求項1〜11のいずれかの式(I
    )の化合物またはその保護された誘導体、無毒性製薬上
    許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルま
    たは溶媒和物の製法において、式(V)、式(IX)ま
    たは(XII)の化合物から保護基を除去することを特
    徴とする上記化合物の製法。 【化10】 【化11】 〔上記式中、R24は水素または窒素保護基であり、R
    27は水素、金属または有機陽イオン、負電荷またはカ
    ルボキシ保護基であり、R26,R28およびR29は
    それぞれ独立してカルボキシ保護基であり、そしてR3
    0はフェノール保護基である〕
  15. 【請求項15】  請求項13の方法で製造される式(
    I)の化合物。
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