JPS6351388A - セフアロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌活性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

く技術分野〉 本発明はセファロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌
活性組成物に関する。更に！Ｐ細には、本発明は強力な
抗菌活性を有し、多数のダラム陽性菌、ダラム陰性凶の
生付を強力に阻止する新規セファロポリン誘導体、その
製造法及び抗菌活性組成物に関する。 〈背景技術〉 セファロスポリン骨格の７位に、２−フェノキシイミノ
−２−（２−７ミノチ７ゾールー４−イル）アセトアミ
ド基を有するセファｌ１ｌＩスポリン綺導体は、知られ
ており特開昭５４−９２９６号公報にフェノキシイミノ
基の例が開示されている。しかしながら３位の置換基に
ついては、具体的には非膚に狭い範囲に限られており、
第４級アルキルアンモニウムメチル基のものは合成はお
ろか、その明細書中には例示におけろ何等の具体的開示
もなされていない。 他方、３位ＫｉＪ４級フルキルアンモニウムメチル基を
有するセファロスポリン誘導体が知られており、例えば
特開昭５９−２１９２９２号公報には３位に１−（１−
７ザビシクロー（２，２，２）。 オクタン−１−イオノメチル基等の第４級アルキルアン
モニウムメチル基を有するセファロスポリン誘導体が開
示されている。また特開昭６０−９７９８３号公報には
３位にトリエチル７ン七ニオメチル基等の第４級アルキ
ルアンモニウムメチル基を有するセファ０スポリン誘導
体が開示されているが、しかしながら７位の７シル置換
基に７リールオキシイミノ基を有するセファロスポリン
誘導体は知られていない。 〈発明の開示〉 本発明の目的は７位罠アリールオキシイミ７基を有する
アシル置換基を持ち、３位に第４級アルキルアンモニウ
ムメチル基を有する耕規なセファロスポリン誘導体を提
供することにある。 本発明の史に他の目的は、ダラム陽性菌及びダラム陰性
菌に対して強力な抗菌活性を有する新規なセファロスポ
リン誘導体を提供することにある。 本発明の更に他の目的は近年ダラム陽性菌感染症に用い
られて来たセファロスポリン系抗生物質に耐性を示すメ
チシリン耐性黄色ブドー球菌等にも充分な抗菌力を有す
るセファロスポリン誘導体を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、新規なセファロスポリン誘導
体の製造法及び抗菌活性組成物を提供することにある。 本発明の他の目的及び利点は以下の記述から明らかとな
ろう。 本発明によれば、これらの目的及び利点は久のセファロ
スポリン誘導体によって達成される。 すなわち、本発明は下記式（１） １式中、Ｒ１は水素原子又は保！！基を弐わす。１で貴
わされるセファロスポリン誘導体である。 〈発明をλ（施するための最良の形態〉式（１）のセフ
ァロスポリン０４体は、式で表わされろ２−７ミノチア
ゾールー４−イル基の部分構造を有する。該部分構造は
２−７ミノチアゾリンー４−イル基に容易に異性化する
ことが可能である。それ故、本発明の式（１）のセファ
ロスポリン誘導体は、これらのいずれの互変異性体であ
ってもよく、本発明においては、いずれの互変異性体も
包含されろ。 式（１）のセファロスポリン誘導体においては、式 で表わされる部分構造を有している。該部分構造は式 で表わされるシン型、式 Ｃ− で表わされろアンチ型、あるいはこれら二ンの異性体の
任８０割会（・の振付であってもよい。 本発明のセファロスポリン誘導体においては、シン型が
強力な抗菌活性を有するので好ましい。 式（１）において、Ｒ１は水素原子又はアミノ基の保護
基を表わす。アミ７基の保＾基としてンよ、アシル基、
置換されていてもよいアラルキル基。 トリフルキルシリル基等が挙げられる。かかる７シル基
としては、例えばホルミル、アセチル。 プロピオニル、ブチリル、ｔｗｏ゛−ブチリル・バレリ
ル＋　　ｔｗｏ−バレリル、オキザリル、スクシニル、
ビバーイルなどの低級アルカ／イル基；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル＊　
　１ｓｏ−プロポキシカルボニル、ブトキシカル小ニル
、ペンチルオキシカルボニルなどの低級アルコキシカル
ボニル基；メシル、エタンスルホニル、フロパンスルホ
ニル、１ｓｏ−フロパンスルホニル、ブタンスルホニル
などの低級フルカンスルホニル基；ベンゾイル、トルオ
イル、す７トイル、フタロイルなどのアａイル基；フェ
ニルアセチル、フェニルプロピオニルなどの７ラルカ／
イル基；ベンゾイルオキシカルボニル１

【どの了うルフ
キシ力ルポニル基等が挙げられる。かかるアシル基は、
適当な置換基を１個以上有していてもよい。置換基とし
ては例えば、塩素、臭素、ヨウ素、弗素などのハロゲン
原子；シアノ基；メチル、エチル、プロピル、ブチルな
どの低級アルキル基等が挙げられる。 置換基を有し℃いてもよいアラルキル基とし一’（ｉ−
１＆ｌＩえは、ベンジル、４−メトキシベンジル。 フニネチル、トリチル、３．４−ジメトキシベンジルな
どが挙げられる。トリアルキルシリル基としては例えば
、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシ
リル、　　ｔ−フルオメチルシリルなどのトリアルキル
シリル基等が挙げられる。 式（１）にお１するＲ２で示されろ置換もしくは非置換
の７リール基は炭化水素系芳香族基あるいは酸素原子、
硫黄原子、窒素原子から選ばれた少くとも１個以−ヒの
へテロ原子を含む複素環系芳香族基を表わす。 ここで炭化水素系芳香族基としてはフェニル基、アフチ
ル基が好まし、い例としてあげられろ。 また複素環系芳香族基とし又は５負環または６負環を有
するものが好ましく、その例としては例えばピロリルフ
リル、チェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリ７ゾ
リル、テトラゾリル、インキサゾリル、オキサシリル、
チアゾリル、チアジアゾリル、インチアゾリル、オキサ
ジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、トリアジニル、インチアゾリル、インドリ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンゾオキサシリ
ル、ベンゾチア、ゾリル、キノリル、イソ千ノリル、フ
エアジニル。 千ノ千ザリニル、インンノリニル、７タラジニル、キナ
ゾリニル、インダゾリル、チェノ（２，３−ｂ　）’ピ
リジル、チェ／（２，３−ｄ〕ピリミジニル、２，３−
シクロペンテノピリジル等があげられる。 置換基な有する場合その例としてはメチル。 エチル、プロピル、　　１ｓｏ−プロピル等の直鎖もし
くは分岐状のＣ１〜Ｃ，アルキルか；フルオロメチル、
トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、クロロメチ
ル、ジクロ−メチル、トリクロロメチル、プロ七メチル
、ヨードメチル等ノ低級ハロゲノアルキル基；ビニル＋
７’）ル’４のＣ７〜Ｃ６アルグニル基：エチニル、２
−プロピニル→のＣ７〜Ｃ，フルキニル基；シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロへ千シル等のＣ，〜Ｃ１
ジクロフルキル基；塩素、臭素、ヨウ素、弗素の如キハ
ロゲン原子；その他シアノ基、カルボ干シル基、カルボ
キシメチル基、カルポキツメチルオ＋シ基、スルホ基、
スルホメチル基、スルホエチル基、カルバモイル基、カ
ルバモイルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル
基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アミ７基、アミ
ノメチル基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニ
ルアミ７基、スルホンアミド基、低級アルキルカルボニ
ル基、低級アルコキシ基。 チオカルバモイル基及び置換又は非置換の７リール基等
があげられる。 Ｒ１で示される第４級アルキルアンモニウム基としては
第３級アルキルあるいはアルキル環状アミンから誘導さ
れる第４級アンモニウム基であり、トリメチルアンモニ
オ、トリエチルアンモニオ、ジメチルエチルアン七ニオ
等のＣ３〜Ｃ６トリアルキルアンモニオ、またフルキル
基が結合して１個の環を形成した１−メチル−ピロリジ
ニオ、１−エチルピペリジニオ等、あるいは２個の環を
形成したピロリチジニオ、キヌクリジニオ等があげられ
る。 また環を形成している場合、２−デヒドロキヌクリジニ
オのよ５に１個又は２個の二２１１．結合ヲ有し℃いて
も良く、また、Ｎ−メチルモルホリノ、１，４−ジメチ
ルピペラジノ、１−７ンモニオー４−７ザビシクロ（２
＝２＋２　）−オクタンのように酸素原子、硫黄原子、
４素原子から選択された少くとも１個のへテロ原子を含
んでいても良い。 またこれらのアンモニウム基は１個以上の１０ｊ−又は
相異なる置換基で置換されていても良くかかる置換基と
して置換もしくは非置換のアルキル基；シアノ基；カル
ボキシ基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；
カルバモイルオキシ基；複素環基；水酸基；アルーキシ
基；又はハロゲン原子が挙げられる。 非置換のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル
、プロピル、　　１ｓｏ−プロピル、ブチルｌ　　５ｅ
ｅ−グチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル。 ヘキシルなどの直鎖もしくは分岐状のＣ７〜Ｃ，アルキ
ル基が挙げられる。かかるアルキル基の置換基としては
、例えば、水醒基；シアノ基；カルバモイルオキシ基；
メトキシ、エトキシ、ブトキシ。ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシなどノＣ１〜Ｃ６低級フルコ千シ基：カルボ
キシ晶；２．５−ジヒドｏ　−２−メチル−５−オキソ
トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソトリアジン−３−イルな
どのａ素環基等が挙げられる。 フルコキシカルポニル基としては、例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プＯポ＋ジカルボニル
、フトキシ力ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニルなどが挙げられろ。 複素環基とし℃は、例えば、２．５−ジヒドロ−２−メ
チル−５−オキソトリアジン−３−イル、２，５−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソトリア
ジン−３−イル、２−アミツチ７ゾールー４−イルなど
が挙げられる。 アルコキシ基としては、例えば、メトキシ。 工）−？シ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシな
どが挙げられる。 ハロゲン原子としては、例えば塩素、Ａ素。 ヨウ素などが挙げられる。 式（１）のセファロスポリン誘導体はベタイン構造を有
するが、本発明のセファロスポリン誘導体は、例えばこ
れらのベタイン構造から訪導される塩であってもよい。 かかる塩としては酸付加塩が挙げられ、例えば、塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；酢
酸塩、トリクロｃ＋ＩＯ酸塩、トリフルオロ酢酸塩。 蓚酸塩、７マール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩などの有機酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩等が挙げられる
。 これらの酸付加塩は例えば下記式（１つ、　　（１”）
で表わされる（下記式においては、Ｒ’　ｋ　７　ｊ）
基として例示している）。 ｅｔ”ｅｔ’ｅ Ａｎ、　ｌ　、Ａｎｙ　＋又は３　Ａｎ。 ｅ　　　′ｅ２”θ ２Ａｎ、＋Ａｎ、ｖ又はＨＡｎ。 式（１’）　、　　（ｉ”）　Ｋ　ｙ　イ１、ＡｎＰ　
Ｂ、ｃｅθ　、ｒｅ　。 ＣＨ，Ｃｏｏ　、　Ｃ（Ｊ、Ｃｏｏｅ、　ＣＦ、ＣＯＯ
○ナトｆ）　−塩基ＨＯ）陰イオンを表わし、ＡＫ２は
ｓｏ：０．　ｃ、ｏ：”　　などのａ（） 二塩基酸の陰イオン？表わし、Ａｎｌ　はｐｏ；”　　
などの三塩基酸の陰イオンを表わす。 式（］）の］セファースポリン誘導の他の塩としては、
４位のカルボキシ基における塩が挙げられる。かかる塩
としては、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリ
ウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基との堰（トリ
エチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ピリジン塩など
ン等が挙げられる。 式（１）のセラアロスポリン誘導体は、４位のカルボキ
シ基がエステル化されたエステル体であってもよい。か
かるエステルとしては生理学的に容易に加水分解される
ものが好ましい。このようなエステルとしては、例えは
、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、
エトキシエチルエステルなどのフルコキシアルキルエス
テル；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロ
イルオキシメチルエステルなどのフルカッイルオキシア
ルキルエステル；インタニル、フタリジル、グリシルオ
キシメチル、フェニルグリシルオキシメチルエステル等
が挙げられろ。 本発明のセファロスポリン誘導体９その塩又はそのエス
テルは、結晶の形態にあるものが化学的に安定である。 それ故、結晶性のセファロスポリン誘導体、その塩又は
そのエステルが、医薬組成物の活性成分と【−１使用さ
れろ時に好ましい。かかる結晶は、無水物あるいは水相
物であってもよい。 本発明のセファロスポリン誘導体の好ましい具体例を挙
げれば次のとおりである。 １、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７
ｉ／チアゾール−４−イル）−２−フェノキシイミノア
セトアミド３−３−）ジエチルアンモニオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート ２、　　（６Ｉｔ＋７Ｒ）　　７　　（（ｚ）　　２　
　（２７４／チアゾールー・ムーイル）−２−フエノキ
シイミ／７セトアミド〕−３−キヌクリジニオメナルー
３−セフェム−４−カルボキシレート３、　　（６Ｒ，
７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（２−７ミノチアゾー
ルー４−イル）−２−フエ／−？ジイミノアセトアミド
クー３−ビロリチジニオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート４、　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）　　−７
−（（Ｚ）　　−２−（２−７ミ　フチアゾール−４−
イル）−２−フェノキシイミノアセトアミド）−３−（
１−メチルピロリジニオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート ５、　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（
２−７ミ　フチアゾール−４−イル〕−２−フエノキン
イミノ−アセトアミド）−３−（１−メチルビペリジニ
オメチル−３−−ｔフエムー４−カルボキシレート ６、　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　　−２
−（２−７ｉ　　／チアゾールー４−イル）−２−フェ
ノキシイミノアセトアミド）−３−（２−ビーリニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート ７、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−
７４，’チアゾールー４−イル）−２−フェノキシイミ
ノアセト７ミド）−３−（Ｎ−メチルモルホリニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート ８、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７
ミノチアゾールー４−イル）−２−フェノキシイミノア
セトアミド）−３−（１，４−ジ７ザビシクｃｉ　（２
，２，２）オクタン−１−イオノメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート９、　　　　（６Ｒ，７Ｒ）−
７−（（Ｚ）−２−（２−７ミ　／チアゾールー４−イ
ル）−２−フェノキシイミノアセトアミド）−３−＜１
−アザ−４，６−シオキサビシクＯ（３＋３＋０　）オ
クタン−１−イオンメチル−３−セフェム−４−ｊｙル
ポキシレート １０、　　（６Ｒ１７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
７ミ／チアゾール−４−イル）−２−フェノキシイミノ
アセトアミド）−３−（１−７ザビシクロ（４，３，０
）ノナン−１−イオ）メチル−３＝セフェム−４−カル
ボキシレート １１、　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−Ｃ（Ｚ）　
　−２−（２−７ｊ　　／チアゾールー４−イル）−２
−フェノキシイミノアセトアミド］−３−（１−７ザビ
シクロ（４，４，０）デカン−１−イオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート １２、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−７？　／チアゾールー４−イル）−２−フェノキシ
イミノアセトアミド）−３−（］−］７ザー８−メチル
ビシ゛クロ　３．３．０　）オクタン−１−イオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート ＋３．　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
７ミｙチアゾール−４−イル）−２−フェノキシイミノ
７セトアミド）−３−（１−７ザー８−カルバモイルオ
キシビシクｃｘ　（３，３，０）オクタン−１−イオ）
メチル−３−セフェム−４−力ルポキシレート １４、　　（６ｔｔ、７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２
−７ミノチ７ゾールー４−イル）−２−フェノキシイミ
ノアセト７ミド）−３−（１−アザ−８−シアノビシフ
ａ〔３，３，０〕オクタン−１−イオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルポキシレート １５、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−
７６／チアゾール−４−イル）−２−フェノキシイミノ
７セトアミド）−３−（１−アザ−８−ヒドロキシメチ
ルビシクロ（３，３，０）オクタン−１−イオ〕メ斗ル
ー３−セフェムー４−カルボキシレート １６、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＣＺ）−２−（２−７ミ
／チアゾール−４−イル）−２−フェノキシイミノアセ
トアミド）−３−（１−アザ−８−カルバモ゛イルビシ
クｃｆｆ　（３，３，ｏ　）オクタン−１−イオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキンレート １７、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）　−２−フェノキシイ
ミノ７セトアミド）−３−（１−アザ−８−カルバモイ
ルオキシビシクロ（３，３，０）オクタン−１−イオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ＋８．　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−７ミ／チアゾール−４−イル）　−２−（ｏ−クロ
ルフェノキシイミノ）７セトアミド）−３−（１−７ザ
ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−１−イオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート １９、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−７ｊ　／チアゾールー４−イル）　−２−（ｍ−ク
ロルフェノキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−７
ザビシクロ（３，３，０３オクタン−１−イオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート ２０、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
７ミ／チアゾール−４−イル）−２−（ｐ−クロルフェ
ノキンイミノアセトアミド）−３−（１−７ザビシクロ
（３，３，０）オクタン−１−イオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ２１、　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−（（Ｚ）　
　−２−（２−７ミ　／チアゾールー４−イル）−２−
（ｐ−ブロモフェノキシイミノ）アセトアミド）−３−
（１−７ザビシクロ（３，３１０）オクタン−１−イオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ２２、　　（６８，７）Ｌ）　−７−（（Ｚ）　−２−
（２−７ミノチ７ゾールー４−イル）　−２−（ｏ−フ
ルオａ’フェノキシイミノ）アセト７ミ　ド〕−３−（
１−７ザビシクロＣ３，３１０）オクタン−１−イ：ｔ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ２３、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−７ｊ　／チアゾールー４−イル）−２−（ｐ−フル
オルフェノキシイミノ）７セトアミ　ド）−３−（ｌ−
７ザビシクロＣ３，３，ＯＪオクタン−１−イｆ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート ２４、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）　−２−（ｍ−トリフ
ロロメチルフェノキシイミノ）アセトアミド〕−３−（
１−７ザビシクロＣ３，３，０’］オクタン＝１−イオ
）メチル−３−セフェム−４−力ルポキシレート ２５、　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７
ミノチアプールー４−イル）−２−Ｃｐ−メチルフェノ
キシイミノ）アセトアミド）−３−（ｌ−７ザビシクロ
（３，３，０）オクタン−１−イオンメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ２６、　　　　　（６Ｆし、７１Ｌ）−７−［Ｃ１）−
２−（２−７ミ　／チアゾールー４−イル）　−２−（
ｍ−メトキシフェノキシイミノ）アセトアミド）−３−
（ｌ−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−１−イｆ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキンレート ２７、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−２−（Ｐ−メトキシメ
チルフェノキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−７
ザビシクロ（４，３，０）ノナン−１−イオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート ２８、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−７ミノチアゾールー４−イル）　−２−’（ｍ−メ
トキシカルボニルフエノキシイミ７）アセトアミド）−
３−（１−７ザビシクロ（４，４，０）デカン−１−イ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ２９、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−２−（ｐ−メトキシカ
ルボニルメチルフェノキシイミノ）アセトアミド］−３
−（１−アザ−８−ヒドロキシメチル（３，３，０）オ
クタン−１−イオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート３０、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）
　−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−フ
ェノキシイミノアセトアミド）−３−（１−７ザビシク
ロ（２，２，１）へブタン−１−イオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート ３１、　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−（（Ｚ）　
　−２−（２−７ｊ　　／チアゾールー４−イル）−２
−７二／キシイミノアセトアミド）−３−（１−アザ−
４−カルボキシビシクロ（２１２＄２　）オクタン−１
−イオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ３２、　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−７ミ　ノチ７ゾールー４−イル〕−２−フェノキ
ン・ｒミノアセトアミド）−３−（１−７ザー３＝オキ
ンビシクロ（２，’２．２）オクタン−１−イオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート ３３、　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−７−（（
Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−
フェノキソイミノアセトアミド）−３−（１−７ザー３
−ヒドロ千シビシクロ（２，２，２）オクタン−１−イ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ３４、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−アミンチア　ソー　／ルー４−イ／し）　−２−（
ｍ−アセトキンフェノキシイミ／）７セトアミド〕−３
−（１−７ザビシクロ（２，２，２）オクタン−１−イ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ３５、　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７
ミｙチアゾール−４−イル）−２−（ｐ−シアノフェノ
キシイミノ）アセトアミド）−３−（１−７ザビシクロ
（２１２，２）オクタン−１−イ才）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ３６、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
７６／チアゾール−４−イル）　−２−（ｏ−ビニルフ
ェノキシイミノ）アセトアミド）−３−（ｌ−７ザビシ
クロ（２，２，２）オクタン−１−イオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート ３７、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
７ミ／チアゾール−４−イル）　−２−（ｍ−二トロフ
ェノキシイミノ）アセトアミ　ド）−３−（１−７ザビ
ンクロ（２１２，２）オクタン−】−イオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート ３８、　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−
（２−ｙ：　　フチアゾール−４−イル）−２−（β−
ナフチルオキンイミノ）アセトアミド］−３−（１−７
ザー３−オキンビシクＧ７　（２，２，２］］オクタン
ー１−イオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト ３９、　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−（（Ｚ）　
　−２−（２−７５／チアゾールー４−イル）　−２−
（ｐ　−７二二ル７エ／をシイ１））７セトアミド）−
３＝（１−アザ−３−オキソビシクロ（２，２，２）オ
クタン−１−イオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ４０、　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−７ミ　ノチ７ゾールー４−イル）−２−（３−チ
ェニルオキシ・ｆミノ）アセトアミド〕−３−（ｔ−ア
ザ−３−オキソビシクロ（２，２，２］］オクタンー１
−イオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ４１、　　　　（ＯＲ，７Ｒ）　　　　７　　　　（（
Ｚ）　　　　２　　　　（２７ミ　／チアゾールー４−
イル）−２−（１−メチル−ｙ−トラ／−ルー２−イル
オキシイミノ７セトアミド）−３−（１−アザ−３−オ
キソビシクロ（２，２，２）オクタン−１−イオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート４２．　　　
　　（６）ζ、７Ｆし）　　−７−ＣＣＺ）　　−２−
（２−７ミ　。 チアゾール−４−イル）−２−（ビリミンン＝２−イル
オキノイミノ）アセトアミド〕−３−（１−アザ−３−
オキシビシクロ（２，２゜２〕オクタン−１−イオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート ４３、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
７／チアゾールー４−イル）−２−（ピラジン−２−イ
ルオキシイｉ））アセトアミド〕−３−（１−アザ−３
−オキンビシクＣＪ　（２，２，２ノオクタンーｌ−イ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ４４、　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−７ミ　／チアゾールー４−イル）　−２−（ｍ−
力ルバモイルフエノキシイミノ）アセトアミド〕＝３−
（ｌ−アザ−３−オキシビシクロ（２，２。 ２〕オクタン−１−イオノメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート ４５、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−−７−（（Ｚ）　　２−
　（２−７ミノチアゾールー４−イル）　−２−（ｍ−
力ルバモイルフェノキシイミノ）アでドアミド〕−３−
（１−アザ−３−オキシビシクロ［２，２゜２］オクタ
ン−１−イオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート ４６、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−７Ｚ　／チアゾールー４−イル）−２−（ｐ−カル
バモイルメチルフェノキシイミノンアセトアミド）−３
−（１−アザ−３−オキシビシクロ（２，２，２）オク
タン−１−イオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ４７、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
７５／チアゾール−４−イル）−２−（ｐ−ベンジルオ
キシフェノキシイξ））アセトアミド〕−３−（１−ア
ザ−３−オキシビシクロ〔２゜２．２〕オクタン＝１−
イオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ４８、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）　−２−（
２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−フェノキシイ
ミノアセトアミド）−３−（１−アザ−３−クロロビシ
クロ（２，２，２）オクタン−１−カルボキシレート ４９、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フェノキシイ
ミノ７セトアミド）−３−（１−７ザー４−ヒドロキシ
メチルビシフＣｌ　（２，２，２）オクタン−１−イオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ５ｏ、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−７ミｙチアゾールー４−イル）−２−フェノキシイ
ミノアセトアミド）−３−［１−アザ−４−（２，５−
ジヒドロ−２−メチル−５−オキソトリフジン−３−イ
ル）チオメチルビシクロ（２，２，２）オクタン−１−
イオ〕メチルー３−セフェムー４−カルボキシンート 本発明のセファロスポリン誘導体の製造法について以下
に詳述する。本発明のセファロスポリン誘導体は、以下
に旺述する′Ｉ８種の方法（反応酸Ａ−ｇ）によって製
造することができる。 反応酸Ａ 、（２＋　　　　　　　　　　　　　＋３１上記反応酸
Ａでは、式（２）のセファミスポリン化合物又はその塩
と、式（３）の化合物又はその塩とを反応せしめる。反
応生成物は必費に応じて脱保護、塩生成、エステル化及
び／又り還元反応に付される。 式（２）において、Ｒ１及びＲ２は式ｉｌｌの定義と同
様であり、Ｑはアシルオキシ基、カルバモイルオキシ基
又はハロゲン原子を表わし、ｐけ０又はｌを表わし、Ｒ
４は水素原子又は保護基を嵌ゎ丁。 アシルオキシ基の好ましい例としては、例えば、７セチ
ルオキシ、トリフルオロアセチルオキン、トリクロロア
セチルオキシ、プロピ万ニルオキシ、３−オキンプチリ
ルオキシ、３−カルポキシプｐピオニルオキシ、２−カ
ルボキシベンゾイルオキシ、４−カルボキシブチリルオ
キシ、マンゾリルオキシ、２−（カルボエトキシカルバ
モイル）ベンゾイルオキシ、２−（カルボエトキシスル
フ７モイル）ベンゾイルオキシ、３−エトキシカルバモ
イルプロピオ二ルオキシなどが挙げられる。 ハロゲン原子としては、例えば、ヨウ素、臭素、塩素な
どが挙げられる。 Ｒ１の保護基としては例えば、メチル、エチル。 プロピル、ｔｓｏ−７’ロビル、フチルウペンチル。 ヘキシルなどの低級アルキル基；アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルなどのフル
カッイルオキシアルキル基；エトキシメチル、エトキシ
メチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどのアルコ
キシフルキル基；ベンジル、４−メトキシベンジル、４
−ニトロベンジル、フェネチル、トリチル、ジフェニル
メチル、ビス（メトキシ７エ二ル）メチル、３．４−ジ
メトキンベンジルなどの置換されていてもよいアラルキ
ル基；２−ヨードエチル、　　２，２．２−　）　ジク
ロロエチルなどのハロゲン化アルキル基；ビニル、アリ
ルなどのフルケニル基；フェニル、４−りａｏフェニル
。 トリル、キシリル、メシチルなどの置換されていてもよ
い７リル基；トリメチルシリル、トリエチル、　ｊｅｒ
ｔ−７’チルジメチルシリル、トリメチルシリルなどの
トリアルキルシリル基等が挙げられる。なかでも、ＲＦ
ｉ）！＋フルキルシリル基が好ましい。Ｒ４がトリフル
キルシリル基である場合、反応式Ａの反応において式＋
１１のセファ０スポリン誘導体のが一異性体の生成が抑
制されるため、目的とする式（１）のセファロスポリン
誘導体が高収率で得られる。 式（２）のセフアロスポリン化合物は、その塩であって
もよい。好ましい塩としては、式（］’）。 （１“）のセファロスポリン誘導体において、例示した
塩と同様の塩が挙げられる。 式（３）において、Ｒｓ′で表わされる化合物はＲｊに
対応する塩基である。式（３）の化合物は、その塩であ
ってもよ（、好ましい塩としては、例えば、無機酸塩（
塩叡塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機
酸塩（酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩。 トルエンスルホン酸塩など）寺が挙げられる。 式（２）のセファロスポリン誘導体又はその塩と式（３
）の化合物又はその塩との反応は、不活性有機溶媒中で
両者を接触せしめＱことＫより行なわれる。 不活性有機溶媒と１−では、例えば、メチレンクロライ
ド、ジクロロメタン、クロロホルム。 四塩化炭ＪＡ、　　１．２−ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類；ンエチル二一テル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンナトノエーテル類
；ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化
７ＸｊＪ類；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；
ジエチルアセトアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エ
チル等が挙げられる。 反応＠度は室温もしくはそれ以下の温度が好ましく、通
常−３０℃〜＋５００の範囲で実施するのがよい。 式（２）のセファロスポリン化合物もしくはその塩と、
式（３）の化合物もしくはその塩とは等モル盪が反応す
るが、反応を行なうに際し℃は、通常、式（２）のセフ
ァロスポリン化合物もしくはその塩に対して、式（３）
の化合物もしくはその塩は０．７〜１０倍モル、好まし
くは１，０〜ｌＯ倍モル使用される。 反応は両者を単に攪拌するだけで進行し、反応時間は反
応溶媒、反応温度等によつ”１４なるが、通常５分〜３
時間である。 反応生成物は溶媒抽出、晶析、クロマトグラフィ等の公
昶の手段によつ℃単離ａ製することができる。 本反応においては、原料化合物として、化合物（２）の
シン異性体を用いた場合には、シン異性体の目的物（１
）が得られろ。化合物（２）のシン及びアンチ異性体の
混合物を原料として用いた場合には、目的物（］）のシ
ン及びアンチ異性体の混合物が得られろ。かかる混合物
は、晶析。 クロマトグラフィー等の通常の手段により分離できる。 反応生成物は、必要に応じて、脱保護、嘔生成、エステ
ル化、及び又は還元反応に付される。 脱保護反応はそれ自体公知の反応であり、カルボキシル
△の保護基は、酸もしくはアルカリの存在下での加水分
解反応等によって除去することができる。アミ７基の保
護基は、酸あるいは接盾還元等によって除去することが
できる（　Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　４４．１５２，４３
３　；　Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ４４．２９８，６０６　
）。 塩生成反応はそれ自体公知の反応であり、例えば上記反
応で得られる式（］）のベタイン構造の化合物を、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸。 リン散、酢醒、トリフルオロ酢酸等の酸；あるいはベタ
インを酸の存在下、塩化ナトリウム。 ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム等の塩で処理すること
によって行なわれる。 エステル化反応は、それ自体公知の反応であり、得られ
る式（１）のセファロスポリン誘導体又はその塩とアル
カ／イルオキシフルキルパライト、アルコキシアルキル
ハライド尋とを、アセトン、ジメチルホルムアミド等の
不活性有機溶媒中で反応せしめることによって行なわれ
る（　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍ　Ｐａｔｅｎｔ　
Ａ２４０＋９２１　）。 還元反応は、それ自体公知の反応であり、式（１）にお
いてｐが１であるセファロスポリン誘導体を７セチルク
ロライド等で処理し、次いでヨードイオン、亜ジチオン
酸ナトリウム等で還元することによって行なわれる（　
ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ　Ｐａｔｅｎｔ　４２４０
＋９２１　）。 結晶性の本発明のセファロスポリン林尋体を得るには例
えば以下の方法がある。 ＆　（１）のセファロスポリン酵導体のアモルファスな
粉末を水；メタノール、エタノール、７七トン、テトラ
ヒトミフラン、′）オキサン、アセトニトリル等の有機
溶剤；あるいは・これらの混合溶剤に溶解せしめ、放置
することによって結晶として沈澱させる方法；アモルフ
ァスな粉末を、これらの浴剤全周いて再結晶させる方法
；あるいはアモルファスな粉末を水に溶解し、次いで上
記の有機溶４」を加え℃結晶として沈澱させる方法など
がある。 一方、他の方法としては、式（１）のセファロスポリン
誘導体の酸付加塩を、水又はメタノール、エタノール、
プロパツールなどの［ａｌｌｉＥ、あるいはこれらの混
合溶媒に溶解せしめ、次いでトリエチルアミン、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩危で中和して結晶
な得る方法もある。 上記の如く、水もしくけ水を含む溶液中で結晶化もしく
は再結晶せしめろ場合には、通常結晶性の水和物が得ら
れる。また有機溶剤中で結晶化せしめる場合には、結晶
性の無水物もしくは溶媒和物が得られる。溶媒和物は容
易に無水物に変換される。結晶性の無水物もしくは溶媒
和物は、水蒸気を含む気体中罠放置することによって水
和物に変換することができる。 反応式Ｂ （４１＋５１ 反応式Ｂでは、式（４）の化合物、その塩又はその反応
性誘導体と、式（５）の化合物、その塩。 そのエステル又はその反応性誘導体とを反工６せしめる
。反応生成物は、必要に応じて脱保義。 塩生成、エステル化及び／又は還元反応に付される。 式（４）において、Ｒ１及びＲ２は前記定義に同じであ
る。 式（４）の化合物は、塩であってもよ（、塩としては酸
付加塩がある。かかる酸性ＫＪ塩とし又は、反応式Ａの
式（３）の化合物の酸付腑塩として例示したものが同様
に挙げられる。 式（４ンの化合物の反応性誘導体とじ又は、例えば、酸
ハライド、殴無爪物、混合龍無水物。 活性化アミド、活性化エステル等がある。 酸パライトとし℃は、例えば、酸クロライド。 、酸ブロマイドが挙げられる。混合ＩＤ無水物としては
、例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ピバリ
ン酸、ペンタン酸などの酸との混合酸無水物が挙げられ
る。活性化７ミドとし又は、例えば、イミダゾール、ト
リアゾール、テトラゾール、ジメチルピラゾールなどで
活性化されたアミド等が挙げられる。活性化エステルと
しては、例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチ
ルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ｐ−ニト
ロフェニルエステル、メシルフェニルエステルなどが挙
げられる。 式（５）において、Ｒ３およびｐはＩｖｌＩ記定義に同
じである。式（５）の化合物の塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金鵜塩；カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウ
ム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩などの有機塩基との塩；あるいは削記したと同様
の酸付加ｊＸ等が挙げられる。 式（５）の化合物のエステルとしては１例えは、反応式
Ａの式（２）の化合物におけるＲ４の保ｍ基とし℃例示
したとｌ”Ｊ様の基でエステル化された化合物を挙げる
ことができる。 式（５）の化合物の反応性誘導体としては、例えば、ア
セ）Ｂ酸などのカルボニル化合物との反応によって形成
されるシッフ塩基型のイミノ化合物又はそのエナミンタ
イプの異性体；ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
、トリメチルクロロシラン、ｔａｒｔ−７’チルジメチ
ルクロロシランなどのシリル化合物との反応により生成
するシリル訪導体；三塩化リン、ホスゲンとの反応によ
って得られる誘導体等が挙げられる。 式（５）の化合物は次の方法によつ１１１ｍし得る。 （５つ　　　　　　　　　　　　　（３）上記の反応は
、反応式Ａで示した式（２）の化合物と式（３）の化合
物との反応と同様にし１行なうことができる。 化合物（４）、七の塩又はそれらの反応性誘導体と化合
物（５）、その塩、そのエステル又はそれらの反応性誘
導体との反ＩＣ）は、不活性有機溶媒中、必要により縮
合剤もしくは塩基の存在下で、両者を接触することによ
り行なわれる。 不活性有機溶媒としては、例えば、メチレンクロライド
、ジクロロメタン、クロロホルム。 四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどの・−ロゲン
化炭化水Ｘ類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン
、ジオキサン、ジメトキシエタンナトのエーテル類；ヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キンレンなどの炭化水＊
Ｍ；７−ｔ＝トニトリル；ジメチルホルム７ミド；ジエ
チルアセトアミド；ジメチルスルホキシド等が挙げられ
る。 反応に際しては塩基を添加し又もよい。かかる塩基とし
ては、例えば水酸化アルカリ金属。 炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキ
ルアミン、　Ｎ、Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−フルキルモルホリフ等の有機もしくは＃ＩＩ
Ｉ機の塩基が挙げられる。かかる塩基の使用１は通常化
合物（４）、その塩又はそれらの反応性誘導体に対し１
等モル〜３倍モルである。 化合物（４）又はその塩を反応に用いる場合には、縮合
剤を添Ｊしてもよい。縮合剤としては、例えば、Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキンル力ルポジイミド、Ｎ−シク０ヘキ
シル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ＋Ｎ
’−ジエチルカルボジイミド、トリメチルホスファイト
、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒトロキ
シベンズインオキサゾリウム塩などが挙げられる。かか
る縮合剤の使用貨は通常、化合物（４）又はその塩に対
し１１〜３倍モルである。 化合物（４〕、その塩又はそれらの反応性誘導体と化合
物（５）、その塩、そのエステル又はそれらの反応性誘
導体とは通常はぼ等モルｔを用いて反応を行なう。 反応温度は、通常冷却下もしくは室温で行なわれる。 反応は通常、数分〜数十時間で終了する。 反応生成物は溶媒抽出　、１４析、クロマトグラフィー
等の公知の手段によって単離精製することができる。 反応生成物の脱保護、塩生成、エステル化及び／又は還
元反応は反応式Ａで示したと同様の方法により行なうこ
とができる。目的物の粘晶を得る場合にも反応式Ａで示
した方法と同様にして行なうことができる。 本皮ふ６においては、原料化合物とし又、化合物（４）
のシン異性体を用いた場合にはシン異性体の目的物（１
’）が得られる。化合物（４〕のシン及びアンチ異性体
の混合物を原料として用いた場合には目的物（１）のシ
ン及びアンチ異性体の混合物が得られる。かかる混合物
は、１１クロマトグラフイー等の通常の手段により分離
できる。 反応式〇 ＋６１　　　　　　　　　　　　　（７１反応弐〇では
、式（６）の化合物、その塩又はそのエステルと、式（
７）の化合物、その保護された化合物又は七の塩と反応
せしめる。反応生成物は、必要に応じて脱保護、塩生成
、エステル化及び／又は還元反応に付されろ。 式（６）にＳいて、ＵＳ及びｐは前記定義に同じである
。 式（６）の化合物の塩としては、酸付加塩、あるいはア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩。 アンモニウム塩、あるいは有機塩基との瓜がある。これ
らの塩の具体例としては式（１）の化合物で記述したも
のと同様の塩が挙げられる。 式（６）の化合物のエステルとし又は、例えば、反応式
ＡにＺける式（２）の化合物のＲ４の保ｄｄとして例示
したと同様の基でエステル化された化合物を挙げること
ができる。 式（６）の化合物は久の方法によって裂遺し得る。 （６’）　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋３１
上記の反応は、反応式Ａにおいて示した、式（２）の化
合物と式（３）の化合物との反応と同様にして行なうこ
とができる。 式（７）において、Ｒ２は前記定義に同じである。 化合物（７）の保護された化合物としては、Ｒ１がカル
ボキシ基等の活性な置換基を有する場合、これらの置換
基を慣用的に使用されるＷ、躾基で保ｉした化合物が挙
げられる。 化合物（７）の塩としては、殻付加塩が挙げられ、これ
らの具体例は前記したと同様のものが挙げられる。 式（７）の化合物は公知の化合物であり、ヒトミキシフ
タルイミドを用いる公知の方法（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　５
ｏｃｉｅｔｙ＋　８３３ｔ　１９７６　）や２Ｉ４−ジ
ニトロフェニルヒドロキシルアミンを用いる公知の方法
（特開昭６０−１６９４４６号公報）等の方法によって
製造し得る。 化合物（６）、その塩又はそのエステルと化合物（７）
、その保画された化合物又はその塩との反応は、不活性
有機溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下、両省を接触
せしめることにより行なわれる。 不活性有機溶媒としては、例えばメタノール。 工ｌ／−ル、プロパツール、ブタノールなどのアルコー
ル類が挙げられる。これら不活性有機溶媒は水を含んで
い′Ｃもよい。 必要に応じ℃添加されろ塩基としては、反応式Ｂの反応
で用いた塩基と同様のものが挙げられる。 かかる塩基の使用貨は、式（６）の化合物、その塩又は
そのエステルに対し、通常１〜３倍″モルである。式（
６）の化合物、その塩又はｌそのエステルと式（７）の
化合物、その保護された化合物、又はその塩とは通常、
それぞれ号モル濾用いて反応が行なわれる。 反応温度は通常、冷却下もしくは室温で行なわれる。 反応時間は通常、数分〜数十時間である。反応生成物は
溶媒抽出、晶析、クロマトグラフィー等の公知の手段に
よって単離精製することができる。 本反応においては、化合物のンン及びアンチ異性体の混
合物が得られる。 かかる混合物は、晶析、クロマトグラフィー等の通常の
手段によつ℃分離することができる。 脱保護、塩生成、エステル化及び／又＆ｉ通元反応は反
応式Ａと同様にして行なうことができる。目的物の結晶
性無水物もしくは水和物を得る場合にも、反応式Ａで示
した方法と同様にして行なうことができる。 反応式Ｄ （３）　　　　　　　　　　　ｔ９１ 反応式りでは、式（８）の化合物、その塩又はそのエス
テルと、式（９）の化合物又はその塩とを反応せしめる
。反応生成物は、必要に応じて、脱保護、塩生成、エス
テル化及び／又は還元反応に付される。 式（８）において、Ｒ１、Ｒ３、１ｔ＠及びｐは前記足
蹴に同じであり、Ｒは、塩素、臭素、ヨウ素などの・〜
ｐゲン原子を表わす。 式（８）の化合物の塩としては、例えばアルカリ金属塩
、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との
塩あるいは酸付加塩がある。 これらの塩の具体例とじ又は、化合物（１）で記述した
ものと同様の塩が挙げられる。 式（８）の化合物のエステルとしては、例えは、反応式
Ａにおけ６式（２）の化合物のＲ４の保祿基と同様の基
でエステル化された化合物が挙げられる。 式（８）の化合物は以下のようにし″Ｃ製造される。 ＣＯＯ１：′ 上記反応において、式（５′）の化合物と式（３）の化
合物との反応は、反応式Ａにおいて述べた反応と同様に
して行なわれる。式（５）の化合物と式（８′）の化合
物との反応は、反応式Ｂにおいて述べた反応と同様にし
て行なわれる。式（８′）の化合物は公知の化合物であ
り、公知の方法（Ｕｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍ　Ｐａ
ｔｅｎｔ　Ａ２．０１２，２７６　）によって製造し得
る。 式（９）において、Ｒ１は水素原子又は保護基を表わす
。式（９）の化合物は公知の化合物である（　ロ、Ｓ、
Ｐａｔｅｎｔ　４４，２９８，６０６　　）。 式（９）の化合物の塩とし又は、酸付加塩が挙げられ、
かかる酸付加塩の具体例としては、式（１）の化合物で
記述したものと同様の酸付加塩が挙げられる。 式（８）の化合物、その塩又はそのエステルと式（９）
の化合物又はその塩との反応は、不活性溶媒中で、両者
を接触することにより行なわれる。 不活性溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノ
ール、グロパノール、スタ／−ルなとのアルコール類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類；ジメチルホルムアミド；ジメチルアセ
トアミド；メチルピペリドン等が挙げられる。これらの
溶媒の混合物も同様に用いることができる。 式（９〕の化合物又はその塩は、通常、式（８）の化合
物、その塩又はそのエステルに対して１〜３倍モル用い
られる。 反応温度は特に限定されないが、通常、室温から溶媒の
沸点程度の温度で行なわれる。 反応時間は通常、１〜１０時間程反である。 反応生成物は溶媒抽出、晶析、クロマトグラフィー等の
公知の手段によつ℃単離精製することができる。 本反応においては、原料化合物として化合物（８）のシ
ン異性体を用いた場合には、化合物（１〕のシン異性体
が得られる。化合物（８）のシン及びアンチ異性体を用
いた場合には、化合物（１ンのシン及びアンチ異性体の
混合物が得られる。かかる混合物は、晶析、クロマトグ
ラフィー等の通常の手段により分離できる。 脱保護、塩生成７エステル化及び／又は還元反応は反応
式Ａで示した方法と同様にして行なうことができる。目
的物の結晶性無水物もしくは水和物を得ろ場合にも、反
応式Ａで示した方法と同様にして行なうことがでさる。 反応式Ｅ （ｌ“’、）　　　　　　　　　　　　　（Ｉｌ（ｌ“
″） 反応式Ｅでは、式（１″′）の化合物、その塩又はその
エステルと、式（１ｏ）の化合物、ジフル千ル硫酸又は
ジアゾアルカンとを反応せしめる。 反応生成物は必要に応じて、脱保護、塩生成。 エステル化及び／又は還元反応に付される。 式（１”）においてａｌ　、　Ｒｊ及びｐは前記定義に
同じである。 式（１”’　）の化合物の塩としては、酸付却塩、ある
いはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩。 アンモニウム塩、有機塩基との塩などがある。 これらの塩の具体例としては式（１）の化合物で記述し
たものと同様の塩が挙げられる。 Ｅ　（１”）の化合物のエステルとしては、反応式Ａの
式（２）の化合物におけるＲ４の保護基と同じ基でエス
テル化された化合物を挙げることができる。 式（１”’　）の化合物は矢の方法によりｍＭし得る。 （７）。 （Ｖ）。 （１”） 上記反応において、式（５′）の化合物と式（３）の化
合物との反応は、反応式Ａで述べた反応と同様にして行
なうことができ、式１５）の化合物と式（４′）の化合
物との反応は、反工６弐Ｂで述べた反応と同様にして行
なうことができる。式（４つの化合物は公知の化合物で
あり、公知の方法（Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　４４，２
９８，６０６　）により製造し得る。 式（１０）において、ＲＲ′　は置換もしくは非置換の
フルキル基、置換もしくは非置換のジクロフルキル基、
又は置換もしくは非置換の複素還基を表わす。Ｈａｔは
、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表わす。式
（１０）の化合物は、相当する脂肪族炭化水素、環式脂
肪族炭化水素あるいは複素環化合物を慣用の手段により
ハロゲン化することによって得られる。 ジアルキル硫酸としては１例えばジメチル硫酸・ジメチ
ル硫酸などが挙げられる。 ジアゾアルカンとしては、例えば、ジアゾメタンなどが
挙げられる。 式＜ＩＬＨ）の化合物、その塩又はそのエステルと式（
１０）の化合物、ジアルキル硫酸、又はジアゾアルカン
との反応は、不活性溶媒中で、必要に応じ℃塩基の存在
下に、両者を接触せしめること洸より行なわれる。 不活性溶媒としては、例えば、メタ／−ル。 エタノール、プロパツール、フタノールなどのアルコー
ル類；メチレンクロライド、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四項化炭ｇ、１．２−ジクロロエタンなどの・−
ロゲフ化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
７ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド；酢
酸エチル；水などが挙げられろ。 必要に応じて、塩基の存在下に反応を行なってもよい。 かかる塩基としては、例えば水酸化アルカリ金属、戻岐
水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキルア
ミン、　Ｎ、Ｎ−ジアルキルペンジルアミン。ピリジン
、Ｎ−フルキルモルホリン等の有機もしくは無機の塩基
が挙げられる。かかる塩基の使用量は、通常式（１”）
の化合物、その塩又はエステルに対し℃、１〜３倍モル
である。 式（１０）の化合物、ジアルキル硫酸、又はジアゾアル
カンは、式（１勺の化合物、その塩、又はそのエステル
に対して、通常１〜３倍モル用いられる。 反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下〜溶媒の
沸点程度の加熱下に行なわれる。 反応時間は、通常、数分〜数十時間である。 反応生成物は、溶媒抽出、晶析、クロマトグラフィー等
の公知の手段によって準Ｒｆｉ精製することができろ。 本反応においては、原料化合物として、化合？＋１（１
”）のシン異性体を用いた場合には、化合物（１″″）
のシン異性体が得られる。化合物（１″′）のシン及び
アンチ異性体の混合物を用いた場合には、化合物（１”
’）のシン及びアンチ異性体の混合物が得られる。かか
るｌ混合物は晶析。 クロマトグラフィー等の通常の手段により分離できろ。 脱保護、塩生成、エステル化、還元反応は、反応式Ａで
示した方法と同様にし１行なうことができる。巨的物の
結晶性無水物もしくは水和物を得る場合にも、反応式Ａ
で示した方法と同様にして行なう・ことができる。 本発明の式（１ンのセファロスポリン誘導体、特にＲ１
が水素原子である式（１）のセファロスポリン誘導体又
はその薬学的に許容し５る塩又はそのエステルは、広範
囲のダラム陽性およびダラム陰性菌に対して高い抗閉活
性を示し、人を含む動物の細菌感染症の治療に有用であ
る。本発明のセファロスポリン誘導体は、緑膿菌、チフ
ス菌、エンテロバクタ−等のダラム陰性菌、黄色ブドー
状球菌、化膿レンサ球菌、枯草函等のダラム陽性菌に対
し強力な抗菌活性を有する。 また本発明のセラ７ロスポリン訪導体は作用持続時間が
長いという特徴を有する。 不発明のセフアロスポリン誘導体、その薬学的に許容し
得る塩又はそのエステルは、非経口的または経口的に投
与される。非経口的に投与する剤型としては、例えば静
脈もしくは筋肉内注射剤、坐剤等がある。注射剤は水性
もしくは油性溶液、＠濁液等の形態をとることができる
。 また投与前に殺菌水で再調合し℃使用する粉末。 結晶であってもよい。坐剤はココアバター、グリセリド
等の通常の賦形剤に、必要に応じて吸収促進剤を含有せ
しめてなる製剤が挙げられる。 経口的に投与する場合には、通常のカプセル剤１錠剤、
顆粒剤等があり、これらＫは吸収促進剤、保存剤等を含
有せしめることができる。 これら各種の製剤は当業界周知の方法で製造することが
できる。 本発明のセファロスポリン誘導体、その薬学的に許容し
うる塩又はそのエステルの投与量は、年令、症状、投与
形態により異なるが、通常２０〜２０００〜／日である
〇 以下不発明を実施例により更に詳細に説明する。 実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−１リ　チル
アミノチアゾール−４−イル）−２−フェノキシイミノ
アセト７ミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ペンツヒドリルエステル５３０ダをエーテ
ル３９ｍｔに懸濁しておき１−７ザビシクロ（３，３，
０）オクタン１１１〜を加え室温で１．５時間よく攪拌
した。 沈澱物を１過し、ｆさい（５２１’ｌ＆）にトリフロル
酢酸３ｄを五え−Ｃ室温で１．５時間攪拌した。 次いで２０℃以下で減圧でトリフ０ル酢酸を除き、得ら
れる残渣をエーテルでつぶして１過捕果し、これを少菫
のメタノールにとかし”（）（Ｐ−２０イオン交換！Ｍ
脂のカラムを用いて水−メタノール混合溶媒系でメタノ
ール容量化を０％から４υ％ヱで順次増しつつ精製した
。 メタノール２０％〜４０％で溶出した分画な凍ｍａｓ＋
、目的トす６　（６Ｒ＋７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−
７二ノキンー２−（２−７ミノチアプールー４−イル）
アセトアミド）−３−（１−７ザビシクロ（３＋３ｔｔ
Ｊ　）オクタン−１−イオ）メチルツー３−セフェム−
４−カルボキシンートを含む粉末４７■が得られた。 Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’　）　： ＮＭＲ（Ｄ、ＤＭＳＯ−Ｄ、ｏ　）δ：１．７〜２．３
　（８Ｈ，ｂｒｏａｄ　）　。 ３．２〜４．０（５Ｈ＊　ｂｒｏａｄ　）　。 ５．２７（ＩＨ，ｄ）、５．８９（］）１．ｄ＋ｄ）。 ６．９０　（ＩＨ，ｔｓ　）、　７．２６　（５Ｈ，ｂ
ｒｏａｄｓ　）実施例２ （１）　　アセトニトリル２５０ａｊに（６Ｒ，７Ｒ）
　−７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４
−カルボン９２０：ＪをＡ４　ｉせしめ、水浴上で冷却
しつつビストリメチルシリルアセトアミド４４ｒｔｌを
滴下した。滴下後さらに１時間攪拌した。 別の反応容器で］　ＯＯａｔのＣＨ，、Ｃ１，中、３０
．２夕の（Ｚ）　−２−フェノキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸と１３．２
　、＠のＰＣｌ、を室温で反応させ、すばやく氷水で洗
浄後、硫酸マグネシウム乾燥、テ過して（Ｚ）　−２−
フェノキシイミノ−２−（２−）ジチルアミフチアゾー
ル−４−イル）酢酸クロライドのＣＨ，Ｃ＾浴溶液得た
。この溶液を前Ｖ己アセトニトリルＩＷ液中に水冷下ゆ
っくり加えた。加え終ってから室温で３０分間攪拌し、
（６ａ、７Ｒ）−７−（（ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−フェノキシイミノア
セトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−
カルボン徹トリメチルシリルエステルの７セトニトリル
ージクＩ：Ｉロメタン混合溶液を得た。 （１１）　　該混合溶液を一２０℃に冷却し、１−アザ
ビシクー（３，３，０）オクタン５．１針をアセトニト
リル５６　ｍｌに溶解したものをゆっくり滴下した。滴
下終了後同温度でさらに２時間攪拌し徐々に室温まで温
度を上げた。 減圧下に溶媒を留去し次いで１０％の水を含むトリフロ
Ｉ：Ｉ酢酸５０１を加えて室温で約２時間はげしく攪拌
した。攪拌終了後５００ゴのジエチルエーテル中に注い
で得られた沈澱物をｒ遇し、乾燥すると約４１．Ｓ＋の
固体が得られた。得られた固体を粉砕し水抽出し水を濃
縮した後、エタノール７加えた。 エタノール浴衣を水冷下放置すると沈渥が生じた。沈澱
を１過し℃２１９の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ｚ）−２
−（２−７ミ／チアゾール−４−イル）　−２−フェノ
キシイミノ７セトアミド）−３−（１−７ザビシクロ（
３，３，０）オクタン−１−イオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・２−トリフルオａ酢酸塩を
得た。これを少輩のメタノールにとかしてＨＰ−２０イ
オン交換樹脂のカラムを用い℃水−メタノール晶合溶媒
系でメタノール芥童比を０％から４０％まで順次増しつ
つ稍′　　　製した。 メタノール２０％〜４０％で溶出した分画な集めた。 （１１０該トリフルオロ酢酸塩浴液をＮａ型アンバーラ
イトＩＲＡ−４１０イオン交換樹脂カラムを通した後凍
結乾燥し℃目的の（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２
−（２−７ミ／チアゾール−４−イル）フェノキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（１−（１−７ザビシクロ（３
，３，０）オクタン−１−イオ）メチル〕３−セフェム
ー４−カルポキシレー）　６．０針を得た。 スペクトルデータ（’Ｉ　Ｒ、ＮＭＲ）は実施例１で得
られたものと一致した。 実施例３ よる合成 （１）７セトニトリル２１中に（６Ｒ，７Ｒ）　−７−
アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸２００Ｊ＠をＭ濁させ水浴上で冷却しつつビストリ
メチルシリルアセトアミド４３５！Ｌｌを滴下した。滴
下後、水冷下さらに１時間攪拌した後、−２０℃に冷却
して、（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ピスドリメチルシリルア
ミノー３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸トリメチルシリルエステルを得た。 これに、攪拌しながら、１−７ザビシクロ（３，３，０
）オクタン５］、！／をアセトニトリル４００ｄに溶か
したものをゆっくり滴下し℃、（６Ｒ，７Ｒ）　−７−
ピスドリメチルシリル７ミノー３−（１−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−１−イ才）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステルのアセ
トニトリル溶液を得た。 （１１）　　得られた溶液の温度を室温にまで高めた。 別途、ｌｌのジクロルメタン中３００ｙの（Ｚ）　−２
−フェノキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸と１３２、！７の五塩化リンとか
ら調製した（２）−２−メトキシイミノ−２−（２−）
ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸クロライドの
ｆ８液を前記浴散に一度に加えた。室温で１時間攪拌し
た後、減圧にて大部分の溶媒を除去し、１０％の水を含
むトリフルオロ酢酸６００１を加え℃室温で２時間攪拌
した。減圧にてトリフルオロ酢酸の大部分を留去し激し
く攪拌しつつジエチルエーテル５１を加えた。得られた
沈澱物をＰ別し、ｆさいより約１．５１の水で抽出した
。抽出物を濃縮した後、約２ノのエタノールを加えて、
冷却放置し、得られた沈澱物をｆ’：ｉＭすると（６Ｒ
，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾー
ルー４−イル）−２−フェノキシイミノアセト７ミド）
−３−（１−７ザビシクロｌ：　３．３．０　）オクタ
ン−１−イオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの２−トリフルオロ酢酸塩を得た。 （１１Ｄ　　該トリフルオロ酢酸塩を水に溶解しＮａ型
アンバーライトＩＲＡ−４１０イオン交換樹脂カラムを
通した後凍結乾燥して目的の（６Ｒ９７Ｒ）　−７−（
（Ｚ）　−７−（（Ｚ）　−２−（２−７ミノチアゾー
ルー４−イル）フェノキシイミノアセト７ミド）−３−
（１−（１−７ザビシクロ（３１３１）オクタン−１−
イオンメチル〕３−セフェムー４−カルボキシレート２
９０１７４を得た。 スペクトルデータ（ＩＲ，ＮＭＲ）は実施例１で得られ
たものと一致した。 実施例４ よる合成 実施例３の（１）と同様にして、５００ｄのアセトニト
リル中に（６Ｒ，７ｆζ）−７−アミン−３−ヨードメ
チル−３−セフェム−４−カルホン酸５０ｙを懸濁させ
、１１０ｙのビストリメチルンリルアセトアミドと１３
．９の１−アサビシクロ（２，２，２）オクタンとから
（６Ｒ，７Ｋ）−７−ビストリメチルシリルアミノ−３
−（１−７ザビシクＱ　（２，２，２）オクタン−１−
イオ〕メチルー３−セフェムー４−カルボン酸トリメチ
ルシリルエステルのアセトニトリル溶液を得た。 上記溶液に塩化メチレン３００！ｊ中、３５．９の（２
−クロロアセチルアミノチアプール−４−イル）グリオ
キシル酸と３２ｇの五塩化リンより調製した酸クロリド
溶液を水冷下加えた。添加終了後、室温で３０分攪拌し
た。続いて溶媒を留去して固形状の残留物を得た。固形
物をメ１　／　−ルア　００　ｍに溶解せしめ、１６．
５　＆の〇−フェニルヒドロキシルアミンを加エテ室温
に′″ＣＩ６時間反応せしめた。 反応後溶媒を減圧留去したのちＮ、Ｎ’−ジメチルホル
ムアミド１００１ｊを加えて再度溶解し、千オ尿素２１
．Ｓ＋を加え室温で３時間攪拌した。 次いでこの反応溶液をｌｔのアセトン中に加え沈澱物を
得た。 得られた固体なＨＰ−２０イオン交換樹脂を用いて７セ
トン水−混合溶媒系でアセトンの重比を０から４０％ま
で順次増しつつ精製し、標記化合物を含む粉末１５．０
９を得た。得られた化合物を液体クロマトグラフィー〔
カラム：ＲＰ−１８，溶出溶媒：水−メタノール混合溶
媒。 検出二ＵＶａｔ２６０ｎｍ）により分取して目的化合物
を得た。 ＩＲ（ｃりミー１　）　　二　　１７７６ＮＭＲ（Ｄ、
Ｏ−ｄ、−ＤｋｉＳＯ）δ：１．８〜２．２　（６Ｈ，
ｂｒｏａｄ　）　＋３．１〜３．７　（７Ｈ＋　ｂｒｏ
ａｄ　）　＋５．３５（ＩＨ，ｄ）。 ５．８５　（］ＩＨｄ　）、　７．０　（ＩＨ，ｓ　）
。 ７．３　（５Ｈ＋　ｂｒｏａｄａ　） 実施例５ よる合成 （１）　　実施例３の（１）と同様にして、（６Ｒ，７
Ｒ）　−７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム
−４−カルボン（Ｒ３，４ｊＷ、　　アセトニトリル５
０工を及び１−７ザビシクロ（２，２，２）オクタ７１
．Ｏ＆よｌ）　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ピスドリメチル
シリルア４／−３−（］−７ザビシクロ（２，２，２）
オクタン−１−イオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸トリメチルシリルエステルのアセトニトリル溶孜
を得り。 一方、４−クロｏ　−３−オキンー（Ｚ）　−２−フェ
ノキシイミノ酢酸２．２．９と、ジクロルメタン５０ｊ
ｌｌｊ中室温で五塩化リン２．２１と反応せしめて４−
りａ　ａ　−３−オキソ−（２）−２−フェノキシイミ
ノ酢酸クロライドのジクロロメタン溶液をＰＡｍしてＳ
＠、これを先に得られたアセトニトリル溶液に一２０℃
でゆっくり加えた。添加後生々に室温まで温度を上げ、
さらに１時間攪拌した。反応後減圧にて溶媒を留去し泡
状固形物１３．５　／を得た。 （１１）　　咳泡状固形物をジメチルホルム７ミド６０
ｄにとかしてこれにチオ尿素１．９　ｊＪを加えて室温
で１晩攪拌した。 反応液をそのまま５００ｄのジエチルエーテル中に投入
すると粘ちょうな液状物が分離し、エーテルをデカンテ
ーションし℃除いた後アセトン５（１１’を加えてかき
まわすと固形物が得られた。 得られた固形物を水に溶かし″ＣＨＰ−２０イオン交換
樹脂カラムを用い、水−７七トン混合溶媒系を用いて、
アセトンの址比をＯから４０％まで順次増しつつ檀製し
標記化合物を含む残留物として５０２■の白色個体が得
られた。これを高速液体クロマトグラフィーにより確認
し推定純度は８０％であった。 実施例６ レート （Ｚ）　−２−フェノキシイミノ−２−（２−）ジチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸のかわりに（Ｚ）　
−２−（ピラジン−２−イル）オキシイミノ−２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢戯をまた１
−７ザビシクロ（３，３，０）オクタンのかわりに１−
７ザビシクＯ（２，２，２）オクタンを用いる他は実施
例２と同様にして標記化合物３．４１を得た。 ＩＲ（ｃＴＩＬ−’　）　：　１７７５ＮＭＲ（Ｄ！Ｏ
−ｄ、ＤＭＳＯ）δ： １．８〜２．１　（６Ｈ＋　ｂｒｏａｄ　）　＋３．１
〜３．６　（７Ｈ，ｂｒｏａｄ　）　。 ５．３０（ＩＨ，ｄ）、５，８０（１）［、ｄ）。 ７．０５　（ＬＨ，ｓ　）、　ｓ、ｓ　（２Ｈ，ｄ　）
。 ９．９　（１ｆＩ、　ｄ　） 実施例７ Ｉｎ　ｖｌｔｒｏ抗菌活性を、寒天平板希釈法によって
測定した。 各種試験菌をトリプトケースーンイプロス中−夜培養し
、その−白金耳（生圀数１０・／“）を、本発明化合物
を各種濃度で含むミュラーーヒントン寒天に画線し、３
７℃で１６時間培養し、最小発育阻止ａ度（ＭＩＣ，μ
＆／ｍ−４）を求めた。 結果は表−■に示した通りである。 表−Ｉ　　ＭＩＣ（μｉ／１１　） 実施例８ 他の本発明の化合物の抗菌活性を次表に示す。 表−Ｉ’ＭＩＣ（μＩ／Ｒ１） 化合物Ｉ　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）　−２−（。 −クロルフエノキシ）イミノアセトアミド〕−３−（１
−７ザビシクロ（２１２１２）オクタン−１−イオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート 化合物ＩＩ：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（
２−７ミノチアゾールー４−イル）　−２−（。 −クロルフェノキシ）イミノ７セトアミド〕−３−（４
−カルボキシ−１−７ザビシクロ（２，２，２）オクタ
ン−１−イオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート 化合物１１１：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ｚ）−２−
（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（。 −クロルフェノキシ）イミノアセトアミド〕−３−（４
−カルバモイル−１−アザヒシクロ（２，２，２）オク
タン−１−イオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 実施例９ ３４℃で培養する他は実施例７と同様にしてメチシリン
耐性黄色ブドー球菌に対するＩｎｖｉｔｒｏ后性を測定
した。 表−ｎ　　ＭＩＣ（μ＆／Ｉｔ　） 肴ＣＡＤ　（セ７タジジム） 実施例１０ 次に他の本発明の化合物につい℃のメチシリン耐性黄色
ブドー球菌に対する活性を次表に示す。 我ｉｌｌ　　　ＭＩＣ（μＩ／ｄ　） 化合物Ｉ　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（
２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（ｐ−メチル
フェノキシ）−７セトアミド〕−３−（１−（１−７ザ
ビシクロ（２，２，２）オクタン−１−イオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート 化合物ＩＩ：　（６Ｌ７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（ｐ−クロロフ
ェノキシン−７セトアミド）−３−（１−（１−アザビ
シクロ（２，２１２）オクタン−１−イオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート 化合物ＩＩＩ：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２＝アミ／チアゾール−４−・イル）−２−（ｐ−フ
ルオロフェノキシ）−７セトアミド〕−３−（１−（１
−７ザビシクロ（ｚ＋２ｔ２　）オクタン−１−イオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 〈産業上の利用分野ン 本発明のセファロスポリン誘導体、その塩又はそのエス
テルは、強力な抗菌性を有し、多数のダラム陽性菌、特
にメチシリン耐性黄色ブドー球菌、ダラム陰性菌の生Ｈ
を強力に阻止し、各種の感染症の治療、予防に有用であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子又は保護基を表わす。 Ｒ＾２は置換もしくは非置換のアリール基。 Ｒ＾３は第４級アルキルアンモニウム基を表わす。〕 で表わされるセフアロスポリン誘導体。 ２、塩が下記式（１′）又は（１″） ▲数式、化学式、表等があります▼（１′） ▲数式、化学式、表等があります▼（１″） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は上記定義に同じ。 Ａｎ＾■＿１は一塩基酸の陰イオン、Ａｎ＾２＾■＿２
   は二塩基酸の陰イオン、Ａｎ＾３＾■＿３は二塩基酸の
   陰イオンを表わす。〕 で表わされる請求の範囲第１項記載の塩。 ３、Ｒ＾２は、置換もしくは非置換の炭化水素系芳香族
   基または複素環系芳香族基である請求の範囲第１項また
   は第２項記載のセファロスポリン誘導体。 ４、Ｒ＾２は、置換もしくは非置換のフェニル基または
   ナフチル基である請求の範囲第１項または第２項記載の
   セフアロスポリン誘導体。 ５、Ｒ＾２は、置換もしくは非置換の５員環もしくは６
   員環を有する複素環系芳香族基である請求の範囲第１項
   または第２項記載のセフアロスポリン誘導体。 ６、下記式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記定義に同じ。Ｒ＾４は
   水素原子又は保護基を表わす。Ｑはアシ ルオキシ基、カルバモイルオキシ基又は ハロゲン原子を表わす。ｐは０又は１を 表わす。〕 で表わされるセフアロスポリン化合物又はその塩と、下
   記式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） 〔式中、Ｒ＾３′は第４級アルキルアンモニウム基、Ｒ
   ＾３に対応する塩基〕 で表わされる化合物又はその塩とを反応せしめ、必要に
   応じて脱保護、塩生成、エステル化及び／又は還元反応
   に付すことを特徴とする下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は上記定義に同じ。〕
   で表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法。 ７、下記式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記定義に同じ。〕で表わ
   される化合物、その塩又はその反応性誘導体と下記式（
   ５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） 〔式中、Ｒ＾３及びｐは上記定義に同じ。〕で表わされ
   る化合物、その塩、そのエステル又はその反応性誘導体
   とを反応せしめ、必要に応じて脱保護、塩生成、エステ
   ル化及び／又は還元反応に付すことを特徴とする下記式
   （１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は上記定義に同じ。〕
   で表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法。 ８、下記式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びｐは上記定義に同じ。〕で
   表わされるセフアロスポリン誘導体と下記式（７） Ｈ＿２Ｎ−ＯＲ＾２　（７） 〔式中、Ｒ＾２は上記定義に同じ。〕 で表わされる化合物、その保護された化合物又はその塩
   とを反応せしめ、必要に応じて脱保護、塩生成、エステ
   ル化及び／又は還元反応に付すことを特徴とする下記式
   （１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾１、Ｒ＾３は上記定義に同じ。〕
   で表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法。 ９、下記式（８） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｐは上記定義に同じ。 Ｒ＾５はハロゲン原子を表わす。〕 で表わされる化合物、その塩又はそのエステルと下記式
   （９） ▲数式、化学式、表等があります▼（９） 〔式中、Ｒ＾１は上記定義に同じ。〕 で表わされる化合物又はその塩とを反応せしめ、必要に
   応じて脱保護、塩生成、エステル化、及び／又は還元反
   応に付すことを特徴とする下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は上記定義に同じ。〕
   で表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法。 １０、下記式（１″′） ▲数式、化学式、表等があります▼（１″′） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、ｌ、ｍ、ｎ
   、Ｘ及びｐは上記定義に同じ。〕 で表わされるセフアロスポリン誘導体と下記式（１０） Ｈａｌ−Ｒ＾２′（１０） 〔式中、Ｒ＾２′は置換もしくは非置換のアルキル基、
   置換もしくは非置換のシクロア ルキル基、又は置換もしくは非置換の複 素環基を表わす。Ｈａｌはハロゲン原子を 表わす。〕 で表わされる化合物とを反応せしめ、必要に応じて脱保
   護、塩生成、エステル化、及び／又は還元反応に付すこ
   とを特徴とする下記式（１″″） ▲数式、化学式、表等があります▼（１″″） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２′、Ｒ＾３は上記定義に同じ。 〕で表わされるセフアロスポリン誘導体。 １１、活性成分として請求の範囲第１項もしくは第２項
   記載のセフアロスポリン誘導体及び必要に応じて薬学的
   に許容しうる担体とからなる抗菌活性組成物。