LU86488A1 - Acides propenylaminothiazolylcephalosporaniques 3-substitues et leurs esters - Google Patents
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Description
4
ACIDES PROPENYLAMINOTHIAZOLYLCEPHALOSPORANIQUES 3-SUBSTITUES ET
LEURS ESTERS
La présente invention a pour objet des acides céphalosporaniques et 5 leurs esters, de formule géniale:
N-r—fp-CONH -S S X
I I N
H2N_L\ s / ^qr2 QY N \^^CH=CHCH2R3 10 COOR4 dans laquelle: 2 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alké-nyle inférieur, alkynyle inférieur, cyclo-alkyle(inférieur) ou acyle; 15 R représente un atome d'hydrogêne, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkanoyloxy inférieur; et représente un atome d'hydrogène, un radical pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, 5-méthyl-2-oxo-l, 3-dioxolène-4-yl-, méthyle, l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle ou 4-glycyloxybenzoyloxyméthyl.
20 Ces composés, notamment les esters, sont utiles comme antibiotiques à large spectre dans le traitement et la prévention des maladies infectieuses des mammifères et à d'autres fins connues dans l'état de la technique.
(A) La demande de brevet européen publiée n° 30 630 décrit un grand nombre de dérivés d'acides 7-acylamino-3-vinylcéphalosporaniques y compris, 25 entre autres, ceux de formule: H-C-COHHyY S Ί / XOR CH-CH2 (m <=ΟΟΗ / 2 dans laquelle R peut, entre autres, représenter un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur ou carboxy-alkyle inférieur. Ces composés se préparent entre autres par réaction du composé 3-halo-méthyle correspondant avec une triarylphosphine, ce que l'on fait suivre 5 d'un traitement par une base et d'une réaction avec le formaldéhyde. Dans f chaque cas, le substituant final en position 3 est le groupe vinyle. Il n'y a pas de description ni de suggestion d'un radical propényle ou propényle r substitué comme substituant en position 3. Il n'y a également ni descrip tion, ni suggestion d'un ester servant de pré-médicament pour utilisation 10 par voie orale basé sur le radical acide 4-carboxylique. Ce composé dans lequel R représente -CH^CO^H a été désigné dans la littérature sous le nom de FK-027 et de cefvixim.
(B) Le brevet britannique n° 1 399 086 contient une description générique qui englobe toute une série de céphalosporines de formule: R-C-CONH—T ^ >
COOH
20 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique;
Ra représente un groupe organique monovalent ëthérifiant relié S l'oxygène par un atome de carbone, B représente >S ou >S*-0; et 25 P représente un groupe organique.
Dans un mode de réalisation, P peut entre autres représenter un groupe 1 vinyle de formule:
* O
RJ
-CH=C ζ 30 R4 dans laquelle: 3 4 R et R peuvent représenter indépendamment un atome d'hydrogène, un radical ni tri le, alkoxycarbonyle inférieur ou un radical aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique substitué ou non 35 substitué.
Cependant, le groupe 2-amino-thiazol-4-yl n'est pas identifié comme un /- ................
4 3 ester comme pré-médicament S usage oral contenant son acide 4-carboxylique. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 971 778 et ses divisions n° 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 et 4 093 803 donnent des descriptions semblables.
5 (C) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 307 233 décrit, entre autres, des dérivés de 3-vinylcéphalosporines de formule: N-rC-CONH-I-f ^ 3 10 J ^or5
COOH R
dans laquelle: peut entre autres représenter un radical alkyle, vinyle, cyanométhyle 15 ou un groupe protecteur tel que 2-méthoxyprop-2-yl; et et R4 représentent des groupes alkyles (éventuellement substitués par un groupe hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino) ou des groupes phényles; a à ou R”3 et Rq, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont 20 attachés, peuvent former un cycle hétérocyclique saturé de 5 ou 6 membres, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi Ni, 0 et S, et éventuellement substitué par un groupe alkyle.
Les composés sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de dérivés de 3-thiovinylc^phalosporine. Il n'y a pas de description ni de 25 suggestion d’un radical propényle substitut ou non substitué pour le substituant en position 3 et il n'existe pas non plus de description ni de * suggestion contenant un pré-médicament ester de l'acide 4-carboxylique ? usage oral. La demande de brevet britannique publiée n° 2 051 062 concorde avec cela et elle donne une description semblable.
30 (D) La demande de brevet européen publiée n° 53 537 décrit, entre autres, des dérivés de 3-vinylcéphalosporine de formule: N-r-c-CONH-I-S ^ p H nJTA c J—n xi-cH-cH-t/ 3
35 H2N—No .COOR| </ \R
/ COORj 4 fi «r 4 dans laquelle:
Rg et Rg sont identiques ou différents et représentent un hydrogène ou un radical alkyle, ou pris ensemble, ils forment un groupe alkylène contenant 2 ? 3 atomes de carbone; 5 Rg représente un groupe protecteur acide; ^ R,, représente un groupe protecteur acide, tel que par exemple un ester;
Rg et R^ sont identiques et différents et ils représentent un atome d'hydrogêne, un radical alkyle (éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino) ou des 10 groupes phényles; ou Rg et R^, pris ensemble en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle hétérocyclique saturé renfermant 5 S 6 éléments, contenant éventuellement un autre hétéro-atome choisi parmi N, 0 et S, et éventuellement substitué par un 15 groupe alkyle.
Les composés sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de dérivés de 3-thiovinylcéphalosporine. Il n'y a pas de description ni de suggestion d'un groupe propënyle substitué ou non substitué comme substituant en position 3 et d'un ester d'acide 4-carboxylique pour utilisation 20 par voie orale.
(E) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 307 116 décrit des _3-thiovinyl-céphalosporines de formule: N-i-C- CONH -f ^
S»· j-"v^CH-CH-SR
COOH ! dans laquelle: ! 30 R° représente un atome d'hydrogêne, un radical alkyle, vinyle ou cyano- méthyle; et R peut entre autres représenter l'un d'entre toute une série de cycles hétérocycliques.
Il n'y a pas de description ni de suggestion d'un radical propényle substi-35 tué ou non substitué comme substituant en position 3 et il n'y a pas non plus de description ni de suggestion d'un de ses esters pour utilisation /par voie orale.
_ 5 (F) La demande de brevet européen publiée n° 53 074 décrit de façon générique toute une série de dérivés de 3-vinylcêphalosporine de formule: (0)ft 5 y· S \ Rîa"NH1-1 Ί R* ί I 3 r. J— N. J)-C »«C-R* or j; coor;â 10 dans laquelle: RJa (dans un ou plusieurs modes de réalisation) peut représenter: N-r-CCO- jTTv 15 «2^5^ ^ORg dans laquelle: 5 R peut entre autres représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle, vinyle, cyanomëthyle, un groupe oxime protecteur tel que par exemple trityle, etc., ou un groupe de formule: 20 . COORg >C<\ R5 R5 dans laquelle:
Rg et Rg sont identiques ou différents et peuvent représenter un atome 25 d'hydrogène, un radical alkyle, ou bien, pris ensemble, un radical alkylène renfermant de 2 à 3 atomes de carbone; et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical acide protecteur; R£a représente un atome d'hydrogène ou un radical acide protecteur, tel que par exemple méthoxymëthyle; 30 R° (dans un ou plusieurs modes de réalisation) peut représenter un groupe méthyle substitué par un cycle hétérocyclique aromatique â 5 à 6 éléments contenant un hétéroatome unique, tel que par exemple 2- ou 3-pyridyle, 2- ou 3-thiënyle ou 2- ou 3-furyle; et Rg représente un groupe de formule: 35 R^SC^O- dans laquelle: R4 peut représenter un radical alkyle, trihalomêthyle ou éventuel-/7 lement un phényle substitué.
/ 6
Il est indiqué que ces composés sont des intermédiaires dans la préparation de composés dans lesquels le substituant en position 3 est un groupe de formule: R°
5 -CH=C-SR
et présentent une activité antibactérienne. Bien que ce brevet envisage la possibilité que R° puisse être un groupe méthyle substitué par un cycle hétérocyclique contenant un atome d'azote, S la fois dans les intermédiaires et dans le produit final (donnant ainsi un radical propényle 10 hétérocyclique substitué), la référence donne comme exemple R° dans les intermédiaires et dans le produit final seulement sous la forme de méthyle et en outre, â la fois dans les intermédiaires et le produit final, le groupe propényle doit contenir un second substituant (respectivement -OgSR4 ou -SR). Il n'y a pas de description ni de suggestion d'un de ces esters 15 pour utilisation par voie orale.
(G) La demande de brevet européen publiée n° 53 538 décrit entre autres des intermédiaires de 3-vinylcéphalosporine de formule: (!’n 20 îi—iT I—C0NHTfs x H2N~^ S' ^or5 QY NV-^sCH»CH-R3
COOH
dans laquelle: 25 n est égal S 0 ou 8 1; représente un hydrogène, un radical alkyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupe oxime protecteur; et 3 ? R représente un atome d'halogène.
La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de céphalospo-. 30 rine qui sont de puissants agents antibactériens et dont quelques uns peuvent être utilisés par voie orale. Elle a plus particulièrement pour objet des composés de formule: /S ^ 1j-1-¾-CONH-J—r 35 Λν-ΙΙ „ β N\ 2 J—'1 CH=CHCH2R3
o OR O
COOR4 /j
f I
/ I ----- 7 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ami no protecteur classique; 2 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle à chaîne droite ou 5 ramifiée renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 â 4 atomes de carbone, cycloalkyle ~ renfermant de 3 â 6 atomes de carbone, cycloalkylalkyle renfermant de 3 â 6 éléments du cycle et 4 â 10 atomes de carbone, ou acyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone; 10 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical alkoxy inférieur renfermant de 2 à 3 atomes de carbone, un radical alkanoyloxy inférieur renfermant de 2 S 3 atomes de carbone; et R4 représente un atome d'hydrogène ou des groupes physiologiquement 15 hydrolysable, tels que par exemple les groupes acétoxyméthyle, 1-acëtoxyéthyle, pi valoyloxymêthyle, 5-mëthyl-2-oxo-l,3-dioxolène- 4-ylmêthyle, l-(éthoxycarbonyloxy)êthyle, ou 4-glycyloxybenzoyloxy-méthyle.
Entrent également dans le cadre de l'invention, les sels d'additions 20 d'acides pharmaceutiquement acceptables, les sels métalliques (lorsque R4 représente H) et les solvatés (y compris les hydrates) des composés de formule I qui peuvent exister sous diverses formes tautomères, également incluses, par exemple la forme 2-iminothiazolin-4-yl du radical 2-amino-thiazol-4-yl.
25 Suivant un autre aspect, la présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule I.
Comme le montre la formule structurelle, les composés de formule I - présentent la configuration "syn" ou “Z" par rapport au groupe alkoxyimino.
Les composés étant des isomères géométriques, quelques isomères "anti" 30 peuvent également être présents. La présente invention comprend des composés de formule I contenant au moins 90¾ de l'isomère "syn". De préférence, les composés de formule I sont des isomères "syn" qui sont essentiellement exempts des isomères correspondants "anti".
Outre les isomères géométriques possibles, eu égard au groupe alkoxy-35 imino, les composés de formule I (et les intermédiaires VIII, XII, XIII et XIV) forment également des isomères géométriques (cis et trans, ou Z et E) autour de la double liaison du groupe propényle en position 3. Les isomères / cis ("Z") et trans ("E") de ces composés sont tous les deux spécifiquement /1 inclus dans la portée de la présente invention.
8
Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de formule I sont ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à la toxicité du sel et sont compatibles avec les véhicules pharmaceutiques habituels et adaptés à l'administration par voie orale ou 5 parentérale. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels de formule I avec les acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorîque et l'acide sulfurique, avec des acides carboxyliques organiques ou des acides sulfoniques organiques tels que par exemple l'acide acétique, l'acide 10 citrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide mandëlique, l'acide ascorbique, l'acide malique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique et d'autres acides connus et utilisés dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine. La préparation de ces sels s'effectue par des techniques 15 classiques impliquant la réaction de formule I avec l'acide en quantité sensiblement équivalente.
4
Ces substances de formule I dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène forment également des sels de métaux et d'amines pharmaceutiquement acceptables dans lesquels le cation ne contribue pas de façon 20 significative â la toxicité ou à l'activité biologique du sel. Ces sels font également partie de la présente invention. Les sels de métaux convenables comprennent les sels de sodium, potassium, baryum, zinc et aluminium. Les sels de sodium ou de potassium sont ceux que l'on préfère. Les sels d'amines préparés à partir des amines utilisées par exemple avec la 25 benzyl-pénicilline qui sont capables de former des sels stables avec le groupe carboxylique acide, comprennent des trialkylami nés telles que par exemple la triéthylamine, la procaine, la dibenzylami ne, la N-benzyl-6-? phénéthylamine, 1-éphënamine, Ν,Ν'-dibenzylêthylênediamine, la dêhydro- abiéthylamine, la N-ëthylpipéridine, la benzylamine et la dicyclohexyl-* 30 ami ne.
Les esters physiologiquement hydrolysables servent de pré-médicaments en s'hydrolysant dans le corps pour donner l'antibiotique en soi. Ils s'administrent de préférence par voie orale puisque, dans de nombreux cas, l'hydrolyse se produit principalement sous l'influence des enzymes diges-35 tives. L'administration parentérale peut s'utiliser lorsque Tester en soi est actif ou dans les cas oü l'hydrolyse se produit dans le sang. Les esters qui conviennent sont l'acétoxyméthyle, le pivaloyloxyméthyle, le j 1-acétoxyéthyle, le 1-pivaloyloxyéthyle, le 3-phtalidyle, le p-glycyloxy- 9 benzoyloxyméthyle, le 5-méthyl-l,3-dioxacyclopent-4-ène-2-one-4-ylméthyle et d'autres connus dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine. Les esters que Ton préfère surtout sont le 1-acétoxyéthyle et le pivaloyloxyméthyle.
5 Les composés de formule I peuvent entrer dans les formulations pour utilisation par voie orale ou parentérale de façon classique en utilisant des supports et des excipients pharmaceutiques connus et ils peuvent se présenter sous forme de dosage unitaire, ou dans des emballages de dose multiple. La composition peut se trouver sous forme de cachets, capsules, 10 solutions, suspensions ou émulsions. Ces composés peuvent également être formuTs sous la forme de suppositoires en utilisant des bases de suppositoires classiques telles que le beurre de cacao ou d'autres matières grasses. Les composés peuvent, si on le souhaite, s'administrer en association avec d'autres antibiotiques, y compris les céphalosporines, les 15 pénicillines et les aminoglycosides.
Lorsqu'on les réalise sous forme de dosage unitaire, les compositions contiennent de préférence d'environ 50 $ environ 1 500 mg d'ingrédient actif de formule I. Le dosage des composés de formule I dépend de facteurs tels que le poids et l'âge du patient, aussi que la nature particulière et 20 la sévérité de la maladie, et il se trouve ê la discrétion du médecin. Cependant, le dosage pour le traitement de l'homme adulte est habituellement compris dans l'intervalle d'environ 500 3 environ 5 000 mg/j, ceci dépendant de la fréquence et de la voie d'administration. Lorsque Ton administre par voie intramusculaire ou intraveineuse â un malade adulte, 25 une dose totale d'environ 750 â environ 3 000 mg/j, par doses réparties, sera normalement suffisante.
Dans les composés de formule I, l'hydrogène est particulièrement 1 2 préféré pour R , l'hydrogène, l'acétyle ou le méthyle pour R et le pivaloyloxyméthyle ou le 1-acétoxyéthyle pour R^. Les composés que Ton préfère y 30 surtout selon l'invention sont énumérés ci-dessous et les détails expéri mentaux de leur préparation et de leur caractérisation sont donnés ensuite. Ceux qui ne sont pas représentés par un exemple spécifique se préparent facilement par des modes opératoires analogues.
1) acide 7ß-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-35 -Γ (Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 2) l-acétoxyéthyl-70-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(méthoxyimino)- » acétamidol-3-Γ (Z)-prop-l-ène-l-ylü-3-céphem-4-carboxylate; /( 3) pivaloyloxym*thyl-7ß -r (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(méthoxyimino)- / V acétamidol - 3-Γ (Zl-DroD-l-éne-l-vll -3-céDhem-4-carboxvlate: 10 4) acide 7ß-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido3-3-[(E)-prop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylique; 5) l-acétoxyéthyl-76-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)-acétami do3-3-C(E)-prop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate ; 5 6) piva1oyloxyméthy1-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(rnéthoxyimino)- acétamido3-3-[(E)-prop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate; 7) acide 7&-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(méthoxyimino)acëtamido3-3-[(Z)-but-l-ène-l-yl3-3-cêphem-4-carboxylique; " 8) acétoxyméthy1-76-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- 10 acëtamido3-3-C(Z)-but-l-ëne-l-yl3-3-céphem-4-carboxy1ate; 9) l-acëtoxyêthyl-7B-C(Z)-2-(2-aminothiazo1-4-yl)-2-(méthoxyimino)-acétamidoü-3-C(Z)-but-l-èrte-l-yl3-3-céphem-4-carboxy1ate; 10) piva1oy1oxyméthyl-76-[(Z)-2-(2-aminothiazo1-4-yl)-2-(méthoxyimino)-acétamido3-3-[(Z)-but-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate; 15 11) 4-glycyloxybenzoy1oxymëthyl-76-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (méthoxyimino)acêtamido3-3-[(Z)-but-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate; 12) acide 73-C(Z)-2-(2-aminothiazo1-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido3-3-C(E)-but-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylique; 13) acétoxyméthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- 20 acétamido3-3-[ (3)-but-l-ène-l-yl3-3-cëphem-4-carboxylate; 14) l-acétoxyéthyl-76-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)-acétami do3-3-[ (E)-but-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate; 15) pivaloyloxymêthyl-7B-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(mëthoxyimino)-acêtamido3-3-C(E)-but-l-êne-l-yl3-3-cëphem-4-carboxy1ate; 25 16) 4-glycyloxybenzoy1oxymêthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (mêthoxyimino)acétamido3-3-C(E)-but-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate; 17) acide 7S-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(mëthoxyimino)acétamido3-3- r C (Z)-pent-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxyl ique; 18) l-acétoxyéthy1-76~[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(méthoxyimino)- 30 acëtamido3-3-[(Z)-pent-l-êne-l~yl3-3-céphem-4-carboxylate; 19) pivaloyloxyméthyl-76-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(méthoxyimino)-acétamido3-3-C(Z)-pent-l-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 20) acide 7ß-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(mêthoxyimino)acêtamido3-3-C(E)-pent-l-ëne-l-yl3-3-céphem-4-carboxylique; 35 21) l-acëtoxyêthy1-7P-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(méthoxyimino)- acétami do3-3-C(E)-pent-l-ëne-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate; /22) pivaloyloxyméthyl-76-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)-acétami do3-3-C(E)-pent-l-ëne-l-y13-3-céphem-4-carboxy1ate; j t i * î ' ; h ./ 23) acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3-méthoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxyli que ; 24) l-acétoxyéthyl-73-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-3-[(Z)-3-mêthoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 5 25) pivaloyloxyméthyl-7g-[(Z)-2-(2-aminothîazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-3-méthoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 26) acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(méthoxyiinino)acétamido]-3-[(E)-3-méthoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique, " 27) 1-acétoxyëthyl-7ß-[(Z)-2-(2-ami nothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- 10 acétamido]-3-[(E)-3-méthoxyprop-l-ène-l-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 28) pi val oyloxym§thyl-7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(mêthoxyimino)-acétamido]-3-[(E)-3-mêthoxyprop-l-ëne-l-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 29) acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 15 30) l-acétoxyêthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 31) pivaloyloxymëthyl-7g-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acétamido]-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 32) acétoxyméthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-20 acétamido]-3-[(Z)-prop-l-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 33) acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(E)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 34) acétoxyméthyl-7g-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acétamido]-3-[(E)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 25 35) l-acétoxyéthyl-7g-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-[(E)-prop-l-ène-l-yl 3-3-c§phem-4-carboxylate; 36) pivaloyloxyméthyl-7fi-[(Z)-2-(2~aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acêtamido]-3-[(E)-prop-l-ène-l-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 37) acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol -4-yl )-2-(hydroxyimino)acétamido]-3- 30 [ (Z)-3-acëtoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 38) acétoxyméthyl-7&-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 39) l-acétoxyéthyl-7$-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 35 40) pi valoyloxymêthyl-7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétami do]-3-[(Z)-3-acétoxyprop-l-ène-l-y1]-3-céphem-4-carboxylate; 41) acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3- 12 42) acétoxyméthyl-7e-[(Z)-2-(2-amînothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acétamî do]-3-[(E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxy1ate ; 43) l-acêtoxyéthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acétamido]-3-C(E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 5 44) pivaloyloxymëthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-[(E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 45) acide 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; ~ 46) acëtoxymëthyl-7ß-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(méthoxyimino)- 10 acêtamido]-3-[(Z)-3-acêtoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 47) l-acétoxyéthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(mêthoxyimino)-acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 48) pivaloyloxyméthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxyprop-l-ëne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; llj 49) acide 7g-[ (Z)-2-(2~aminothiazol-4-yl )-2-(mëthoxyimîno)acëtamido3-3-[ (E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxyl ique*, 50) acétoxyméthyl-7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)-acétami do]-3-[(E)-3-acëtoxyprop-l-êne-l-yl ] -3-céphem-4-carboxylate; 51) l-acétoxyëthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(mëthoxyimino)- 2° acétamido]-3-[ (E)-3-acétoxyprop-l-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 52) pivaloyloxyméthyl-78-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-3-[(E)-3-acêtoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 53) acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-C(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 54) acétoxyméthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(acétoxyimino)-acétamido]-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 55) l-acêtoxyéthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)-acétamido]-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-cëphem-4-carboxylate; 56) pivaloyloxyméthyl-78-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acëtoxyimino)- 30 acëtamido]-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 57) 5-mêthyl-2-oxo-l, 3-dioxolène-4-ylméthy 1-7e -[(Z)-2-(2-ami nothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimi no)acétami do]-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 58) acide 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3- 35 [(E)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 59) acétoxyméthyl-7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)-acêtamido]-3-[(E)-prop-l-ène-l-yl]-3-cëphem-4-carboxylate; / 60) l-acétoxyéthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acëtoxyimino)- /v, acétamido]-3-[(E)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 13 61) pi valoyloxymôthy1-7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol -4-yl)-2-(acétoxyimino)-acëtamido]-3-[(E)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 62) 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxo1ène-4-ylméthyl-7B-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-r(E)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4- 5 carboxylate; 63) acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)ac*tanvido]-3-r(Z)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 64) acétoxyméthyl-7e-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(acétoxyimino}-acétami do]-3-Γ(Z)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 10 65) l-acétoxyéthyl-73-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(ac<5toxyimino)-3θ§ΐ3πη^οΊ-3-[(Z)-3-acétoxyprop-l-ane-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 66) pivaloyloxym£thyl-7ß-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)-acëtamido‘1-3-[ (Z)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl?-3-cfphem-4-carboxylate; 67) 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolène-l-4-ylméthyl-7B-r(Z)-2-(2-aminothiazol-15 4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-r(Z)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3- céphem-4-carboxylate; 68) acide 7p-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl ]-3-céphem-4-carboxyli que ; 69) acétoxymëthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)-20 acétamido]-3-r(E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 70) l-acétoxyëthyl-7e-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)-acétamido]-3-r(E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 71) pivaloyloxyméthyl-73-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)-acétami do]-3-Γ(E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 25 72) 5-mëthyl-2-oxo-l,3-dioxolène-4-ylméthyl-7B-r(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(acétoxyimino)acëtamido]-3-[(E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 73) acide 7e-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)acétamidol- 3-r(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; j 30 74) l-acétoxyéthyl-73-[(Z)-?-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)- acétami do]-3-Γ(Z)-prop-1-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxy1ate; 75) pivaloyloxyméthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxy-imino)acétamido'1-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-cëphem-4-carboxylate; 76) acide 7B-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)acétamido]-3-35 [(Z)-prop-l-êne-l-y1 ?-3-céphem-4-carboxyli que ; 77) l-acëtoxyéthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)- a acétamido]-3-r(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; // 78) pivaloyloxyméthyl-73-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)- l acétamido]-3-f(Z)-prop-l-ane-l-yl]-3-céphem-4-carboxvlate; 14 79) acide 7ß-Γ(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(éthoxyimino)acétamido?-3-Γ(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxy1ique; 80) l-acétoxyéthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(éthoxyimino)-acétami do]-3-Γ(Z}-prop-1-éne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 5 81) pivaloyloxyméthyl-76-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(éthoxyimino)- acétamido]-3-t(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 82) acide 7e-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylméthoxyimino)-acétamidoü-3-Γ(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 83) l-acétoxyéthyl-78-Γ(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylméthoxy-10 imino)acétamido'l-3-[ (Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 84) pivaloyloxyméthyl-76-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyl-méthoxyimino)acétamido]-3-r(Z)-prop-l-Ône-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 85) acide 76-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)acétamido?- 3-Γ(Z)-prop-l-ëne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 15 86) l-acétoxyéthyl-75-Γ(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino'-acétamido?-3-r(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 87) pivaloyloxyméthyl-76-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxy-imi no)acétami do]-3-Γ(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 88) (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolène-4-yl)méthyl-7B-C(Z)-2-(2-aminothiazol-20 4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop-l-êRe-l-yl]-3-céphem-4-car- boxylate; 89) l-(éthoxycarbonyloxy)éthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxy-imino)acétamido]-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate.
L'activité anti-bactérienne in vitro des acides céphalosporaniques 25 apparentés de formule I est indiquée dans le tableau 1 en termes de moyenne géométrique des concentrations inhibitrices minimum (MICs) qui sont déterminées par une méthode de double dilution en série de l'agar-agar de Mueller-Hinton vis-S-vis de 25 souches d'organismes è traiter sur six groupes.
. 30 Le tableau 2 montre les niveaux sanguins chez la souris des pré médicaments esters de formule I qui sont déterminés après administration par voie orale.
Le tableau 3 montre l'activité in vitro des pré-médicaments esters de formule I vis-?-vis de S. aureus Smith, E. Coli Juhl, Pr. mirabilis A9900, 35 Pr. vulgaris A9436 et Ser. Marcescens A20019.
Le tableau 4 montre la récupération urinaire des divers esters chez / la souris.
i_____ 15 TABLEAU 1
Activité in vitro des céphalosporines acides lî —j— c-cora-j—^ s\
• C®2 COOE
la Moyenne géométrique de MIC (mcg/ml) 10 Composé n° Gpla Gplb Gnla Gnlb Gnll (BMY No) * R2 R3 (5*) (5) (5) (5) (5) 29 (28232) Z H H 0,20 0,40 0,066 0,35 6,3 37 (28266) Z H OAc 0,17 0,40 0,025 0,1 1,1 15 53 (28270) Z Ac H 0,17 0,40 0,057 0,26 3,6 1 (28098) Z CH3 H 1,8 3,6 0,1 0,52 6,3 4 (28252) E CH3 H 2,4 3,6 0,3 0,91 8,4 7 (28154) Z CH3 CH3 1,8 3,1 0,30 0,80 6,3 12 (28204) E CH3 CH3 1,8 4,1 0,69 1,8 14 20 17 (28215) Z CHg CH2CH3 1,1 1,6 0,53 1,2 7,2 20 (28217) E CH3 CH2CH3 1,2 2,4 0,46 0,91 6,3 45 (28248) Z CH3 OAc 1,2 1,6 0,05 0,15 0,91 49 (28280) E CH3 OAc 0,53 1,6 0,025 0,087 0,60 23 (28157) Z CH3 0CH3 2,1 2,4 0,10 0,35 5,5 25 79 (28235) Z CH2CH3 H 2,1 3,1 0,30 0,91 7,3 73 (28233) Z CH(CH3)o H 1,6 2,7 0,53 1,2 8,3 76 (28234) Z CH2CH=CH2 H 1,4 1,8 0,30 1,0 7,3 85 (28237) Z Cf^teCH H 1,4 1,6 0,23 0,91 14,0 82 (28236) Z CH2<1 H 0,8 1,6 0,70 1,2 8,3 30 Cefadroxil 1,4 3,6 8,3 17 >100
Cefaclor 0,7 4,7 0,92 11 >100
Cefvixim1) 4,7 12,5 0,016 3,1 3,2 (FK-027) 35 Gp-Ia: S. aureus sensible ? la pénicilline (PC).
Gp-Ib: S. aureus résistant ä la PC.
ft Gn-Ia: E. Coli (2 souches), K. Pneumoniae (1) et P. mirabilis (2) /i sensibles % la céphalothine (CET).
16
Gn-Ib: E. coli (3) et K. Pneumoniae (2) résistants â la CET.
Gn-II: M. morganii (1); E. cloacae (2) et S. marcescens (2).
U ΪΓΤ"-CONE-ργΝ
b OCE-COOH T
COOH
TABLEAU 2
Niveaux des pré-médicaments esters dans le sang des souris 10 ’»-j-C--COïïn—j—s* s \
Ji il h j i Ί * 3
1!2N"^S S \r2 N
coon* }5 lb 100 mg/kg po 20 mg/kg po
„ C T1/2 AUC C T1/2 AUC
Composé n max max 2 3 4 . R R R * (mcg/ml) (h) (mcg.h/ml) (mcg/ml) (h) (mcg.h/ml) (BMY No) 20 30 (28271) H H AX3) Z 36 1,3 61 9,9 1,0 16
39 (28277) H OAc ΑΧ Z
55 (28258) Ac H ΑΧ Z 27 0,8 40 7,6 0,8 9,4 3 (28099) CH3 H PV1 * Z 33 2,2 76 6,9 2,4 18 2 (28191) CH3 H ΑΧ Z 50 2,3 118 21 1 ,9 37
25 5 (28255) CH3 H ΑΧ E
10 (28155) CH CH PV Z 21 3,0 51 6,7 4,0 14 3 3 2) 8 (28225) CH3 CH3 AM Z 7,4 1,7 15 9 (28170) CH CH ΑΧ Z 43 1 ,5 58 5,0 0,80 7,1 3 3 4) 11 (28231) CH3 CH3 GBM Z 5,4 2,30 13 3q 14 (28205) CH3 CH3 ΑΧ E 55 7,0 698 12 13 239 18 (28216) CH3 CH CH ΑΧ Z 46 2,5 98 9,1 1,9 22 25 (28158) CH3 OC^ PV Z 15 2,3 27 3,3 1 ,7 6,1 24 (28171 ) CH3 0CH3 ΑΧ Z 15 1,1 21 4,3 1,3 6,2
Cefaclor 26 1,2 35 8,5 0,91 8,9 35 Cefvixim 28 1 ,6 75 10 1 ,5 25
Cefadroxil 57 1,6 69 12 1,4 16 ji 1) PV ^ -CP;OCOC(CH^ A__ i 17
2) AM « -CH OCOCH
3) ΑΧ * -CH(CH )OCOCH
5 <f) CBM = -CH OCO- -OCOCH NH
2 2 2 TABLEAU 3 10 Activité in vivo des pré-médicaments esters chez les souris PD50 (mg/kg, po) 15 Composé n° S. aureus E. coli P. mirabi- P. vulga- S. marces-(BMY No) Smith Juhl lis A9900 ris A9436 cens A20019 55 (28258) 1,8 0,36 3 (28099) 6,3 4,5 20 2 (28191) 8,5 1,6 10 (28155) 7,7 3,4 3,4 0,55 ' 2,6 8 (28225) 11 25 9 (28170) 6,3 1,7 2,7 <0,39 3,6 11 (28231) >25 14 (28205) 11 25 (28158) 8,1 30 24 (28171) 22,5
Cefaclor 0,35 0,63 3,0 3,1 >25
Cefvixim >25 1,6 1,2 0,68 1,1
Cefadroxil 0,4 13 35 - / 18 TABLEAU 4 Récupération urinaire des pré-médicaments esters administrés par voie orale chez les souris 5 Dose _% de récupération_
Composé (mg/kg, po) 0-2 h 2-4 h 4-6 h 6-24 h Total BMY-281703 100 17 6,3 2,2 3,5 29 (lot 2) 10 20 13 4,0 1,1 1,6 19 FK-027 100 2,9 9,1 6,9 6,5 25 (BB-S 1086 lot 2) 20 2,8 4,1 3,2 2,9 13 15 -
Essai standard a: BMY-28154 b: cefuroxime
Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet des procédés de préparation des composés de formule I. Les modes opératoires que 20 l'on préfère sont représentés ci-dessous dans les schémas de réaction 1 et 2. Dans ces schémas de réaction, l'abréviation Ph représente le groupe phényle. Ainsi, le radica'l CH(Ph)2 représente le groupe benzhydryle ou diphénylméthyle, qui est un groupe protecteur carboxylique préféré. L'abréviation Tr signifie le groupe trityle ou triphénylméthyle qui est un groupe 2a 25 ami no protecteur préféré. R représente un groupe protecteur classique utilisé dans la chimie de la céphalosporine vis-â-vis des groupes hydroxy et il comprend les radicaux trityle, chloroacétyle, formyle, trichloro-éthoxycarbonyle, tertiobutoxycarbonyle, carbobenzyloxy, etc. La définition de R^a inclut également les mêmes groupes que ceux qui sont inclus dans la 30 définition de R , sauf l'hydrogène.
Le schéma de réaction 1 montre que l'acide en chaîne latérale en position 7 souhaité est introduit dans une étape avancée. Ensuite le groupe en position 3 est transformé en radical propënyle substitué. D'autre part, dans le schéma 2, le groupe amino-7 du composé de départ 2 est protégé sous 35 la forme d'une base de Schiff pendant la majorité de l'étape de réaction et l'acide de chaîne latérale 7 souhaité est ajouté plus tard dans la synthèse. Le déblocage à la fois de VIII et de XIV donne les acides la apparentés qui / sont transformés en pré-médicaments esters Ib par des modes opératoires /( classiques.
19
Le schéma de réaction 1 montre deux moyens possibles de passer du composé IV au composé VI. L'un de ces moyens est la voie directe de la réaction du dérivé chloré IV avec la triphénylphosphine, ce qui donne le phosphonium et l'autre moyen est que le dérivé chloré soit transformé en 5 iodo composé V, plus actif, et ensuite on fait réagir celui-ci avec la triphénylphosphine, ce qui donne le phosphonium VI. Il n'y a pas de différence significative en ce qui concerne leurs rendements.
Le schéma de réaction 2 montre deux moyens possibles de passer du - composé XIII au composé la. L'un de ces moyens est l'acylation de XIII par 1° l'acide 2-aminothiazolyle XX en composé XIV que l'on fait suivre d'un déblocage vers le composé la. L'autre moyen est l'acylation par un thiazo-lyle acide III contenant un groupe amino protégé en 2-N (par exemple le N-tritylamino), ce qui donne le composé VIII que l'on débloque vers le composé la.
15 Dans les schémas de réaction 1 et 2, le groupe benzhydryle est représenté comme étant le groupe carboxylique protecteur que Ton préfère. Les spécialistes apprécieront que Ton peut également utiliser d'autres groupes carboxyliques protecteurs bien connus dans l'état de la technique. L'acide d'acylation III peut s'utiliser sous la forme d'un dérivé tel que 20 son halogénure d'acide, d'un ester activé, d'un anhydride d'acide mixte, etc., tous étant bien connus dans l'état de la technique. L'acide d'acylation III peut également avoir son groupe amino protégé par Tun quelconque des groupes classiques amino protecteurs, par exemple N-trityle, N-formyle, N-tertiobutoxycarbonyle ou analogues.
25 La base utilisée pour transformer Thalogénure de phosphonium (VI
ou X) pour donner le phosphorylide (VII ou XI) peut être NaOH, Na^CO^, une résine IRA-410 (OH"), une résine IRA (C03~") ou analogue, ou un de leur mélange. La réaction de l'ylide VII (ou XI) avec l'acétaldéhyde ou l'acétaldéhyde substitué conduira au dérivé 3-propényl VIII (ou XII).
30 On a constaté que le composé XII provenant du composé XI (schéma 2) présentait typiquement un rapport Z/E d'environ 3-5/1 pour la configuration 3-(l-propényl), tandis que le composé VIII provenant de VII (schéma 1) présentait exclusivement la configuration Z. La différence peut ne pas se situer dans la voie utilisée, mais dans les conditions utilisées dans la 35 réaction de Wittig (VII vers VIII ou XI vers XII). On a également trouvé que l'utilisation d'un halogénure de lithium approprié, tel que par exemple ! le chlorure de lithium, le bromure de lithium ou Tiodure de lithium, dans ^__ la réaction de Wittig donnait une amélioration du rendement et de la pureté 20 du produit de la réaction de Wittig VIII (ou XII). La réaction est de préférence effectuée avec de 5 S 15 équivalents d'halogénure de lithium. Si on le souhaite, l'isomère Z du composé XIII (XIII(Z) dans le schéma 3) peut être transformé en isomère E correspondant par réaction photochimique en 5 présence d'un agent de sensibilisation. La réaction est habituellement effectuée dans un solvant choisi parmi méthanol, éthanol, propanol, ben· - zène, toluène, acétone, acëtonitrile, dichlorométhane, DMF, acétate d'é thyle, THF, pyridine, etc., en présence de 0,5 3 10 équivalent(s) d'un agent de sensibilisation choisi parmi acétophénone, benzophénone, benzil, 10 naphtalène, pyruvate d'éthyle, etc. Dans le schéma 3, R4a représente un atome d'hydrogène ou un radical benzhydryle.
Le déblocage de VIII (ou XIV) vers la s'effectue habituellement à l'aide d'acide trifluoroacêtique (TFA) dans un solvant adéquat en présence d'anisole. On purifie l'acide la ainsi obtenu par chromatographie jfc -15 colonne en phase inverse en utilisant une colonne de verre qui renferme le garnissage retiré d'une cartouche PrepPAK-500/C^g de chez Waters'
Associates.
On peut préparer Tester Ib de façon classique, en faisant par exemple réagir l'acide la ou un de ses sels (par exemple de sodium, de 20 potassium, de triéthylammonium, etc.) avec un composé halogéné de formule:
R4-X
dans laquelle: X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode; et λ R représente un groupe choisi parmi 25 -CH2OCOC(CH3)3 , -p0C0CH3 , -CH2-C=C-CH3 , -Cl^OCOCi^ , CE3 Ο i Ύ
O
O Q Q
30 Τ~ίΓ^ ' '?HO"'OCB2CH3 « .
Ογλ^ CH3 '—' m2
O
La réaction s'effectue efficacement dans un solvant organique inerte, 35 par exemple N,N-diméthylformamide, Ν,Ν-diméthylacétamide, diméthylsulfoxyde, acétone, acétonitrile, etc., à une température comprise entre -10°C et L+50°C, commodément comprise entre 0°C et 5°C. On purifie Tester Ib ainsi ...
21 obtenu par chromatographie sur colonne classique en utilisant du gel de silice.
Schéma de réaction 1 _
H-N-j-f TT
b 2 II
J— N —CH2C1 O.
COOCHPh2
10 N—-r- CCOOH
TrNH-JÏsJ Π \ 2“
xOR
III
Ψ
15 .. S
N-rC-CONH—i-S ^ I I N J 17
TrNH—S J \ 2& λ— Ns. ^^“CH-Cl V
^ S ^ OR 0/ 1 N.
COOCHPh2 > 20 Nal or Kl
V
/ s \ N-rC-CONH—I-f 1
I il I
ΤγΝηΛ^ \or2« o^n/^I PPh3
25 T
COOCHPh2 PPh3 Ψ : 30 N-|-C-CONH-p—S ^ L·:
Tr«4L s J \R» y COOCHPh2
VI
35
L
22 base Ψ 5 /S .
K-r-Ç-CONH-)-f > I | S I vil ΤΓΝΚ-^s^ Nm2* 0<^N v^-CHepph3 COOCKPh2 10
R3CH2CHO
Ψ 15 N-—|-C-CONH-1-
Λ, .1 I
S / \0R2i /“ N CB=CHCH2R3
COOCHPhj VIII
20
TFA
Ψ
N-r*G-CONH—-S S N
25 iS II 3 \0R2 e N v^^^CHCH.R3
COOH
la
30 r4‘X
Ψ -,-Tf-CONH-pf5^ «2n4^s^\or2 /^:h»chch2r3 COOR4 / Ib i _ 23
Schéma de réaction 2 5 *2*T~f8'") „ ^ — CHjCl COOCHPh2
10 PhCHO
Φ
PhCH=N-j-N
15 ^-N ^s?S-CU2C1 COOCHPh2 PPh, 20 3 Ψ
Ph-CH=N-i-f > I + . x 25 0^-Nvv^J-="2P(C6H5)3C1 COOCHPh, base 30 ψ ph-c„"NT-f E "ï • 0^N\i^-CH'PPh3
35 T
COOCHPh2 L· 24 äJc:-:2c:-:o Ψ
PhCH-N-j-^ S \
J I XII
0f—nNs^>-ck=chch2r3 COOCH?h2 Ψ I xiii -N*vs^X“CE=CHCE2R3 COCCEPh.
t 2 V
|-rç-cÎS\ ' IrHSV ^2*
'''os2 ' III
. « 4 - '” .
..rii—e”rr\ , mi • 2 \r2 c^N^^-CH=CHCH2R3 COOCHPh2
TFA
L
XIV
25 j—τι—“"Π'Ί ,
H2N_^ S S Nr2 J~ N \^I-CH'CHCH2R
COOH
5 la r4-x
10 V
înrt—'“ίγΓ5Ί Η2κΛ-ε/ XOR2 ^“vy^CH-CHCHjR3 15 COOR4 a
Schéma de réaction 3 20 νΓΓ^Ί C-R3 ~2' mi (z) COOR**8, hv/sensitircr 25
Vrf *1 0^*— Rs^Xÿî^CHgR3 XIII (E) COOR144
30 R—rrC-COOH
v47î \OR2
XX
ν' λρ K-—pC-CONH-i—r'5'') 0/—X^y^£^CE^? rcv (E) A OR2 COOR*** /(_.
26 R-j-C-CQN! « ^ » 0ÿii-H>^V^CE2BS la (E)
- 'W COOH
5
R^-X
JJ- c- CONE-j—{ Λ 10 vM s . ' Λ(Ε1 OR2 COOR*4 EXEMPLE 1
O
Diphénylmëthyl-7-amino-3-(l-propënyl)-3-cëphem-4-carboxylate (XIII, R = H) 15 A une solution de diphénylméthyle-7-benzylidèneamino-3-[(triphényl- phosphoranylidêne)méthyl]-3-cëphem-4-carboxylate (XI) (2,9 g, 4 mmol es) dans le dichloromëthane (16 ml), on ajoute de l'acétaldéhyde â 90¾ (10 ml, 0,2 mole). On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On dissout 20 le résidu dans l'acétate d'éthyle (80 ml). A cette solution, on ajoute de 1'isopropyléther (160 ml) et ensuite du gel de silice (25 g). On agite doucement le mélange et on filtre pour éliminer le solide. On évapore le filtrat à siccité sous vide. A une solution du résidu dans l'acétate d'éthyle (48 ml), on ajoute un mélange de réactif de Girard (1,34 g, 25 8 mmoles), méthanol (40 ml) et acide acétique (2 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes et on concentre à environ 10 ml.
On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle (100 ml). On lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On passe le résidu en chromatographie 30 sur colonne garnie de gel de silice (50 g) et on élue avec du méthanol â 1% dans le chloroforme. On recueille Téluat par fractions de 18 ml. On rassemble les fractions n° 22 à 40 et on concentre, ce qui donne 718 mg du dérivé 3-propênyle XIII (RB = H). (Rendement 44¾. E/Z = 1/3).
TLC: Rf 0,56 (gel de silice, acétate d'éthyle).
35 HPLC : temps de rétention (en min.) 13,2 et 15,6 (intensité relative = 3/1) IR: vmax (KBr) en cm_1 1770, 1720· UV: λ (C9H,0H) en nm (ε) 214 (20500), 222 (20800), 266 (4200), (TlâX £ j p 273 (4200), 292 (3800).
27 RMN (un mélange 1/3 des Isomères E et Z): δ (CDCl^) en ppm: 1,42 et 1,72 (intensité relative = 3/1) (tous deux sont des dd, I = 2 et 7 Hz, CH^); 3,37 (ABq, I = 18 Hz, 2-H) et 3,52 (s, 2-H); 4,72 (d, I = 4,5 Hz, 6-H); 4,97 (d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,50 (dq, I = 7 et 11 Hz, =CH-); 6,06 (dd, I = 2 5 et 11 Hz, 3-CH=); 6,96 et 7,00 (3/1) (s, -0CHPh2); 7,35 (s, phênyl-H).
* garnissage: Lichrosorb RP-18 (4 x 300 mm). Phase mobile: CH3CN-H20 (1/1). débit: 2,5 ml/min.
EXEMPLE 2
Diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxylminoacëtamido3-3-10 (1-propényl)-3-céphem-4-carboxylate (XIV, R = CH^, R3 = H)
Un mélange de diphénylmëthyl-7-amîno-3-(l-propényl)-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R3 = H) (3,37 g, 8,3 mmoles) et de l-[(Z)-2-(2-amino- •fç thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétoxy3benzotriales (2,64 g, 8,3 mmoles) dans du THF (70 ml) est agité â la température ambiante pendant 30 minutes et 15 ensuite évaporé sous vide. Une solution du résidu dans l'acétate d'éthyle est lavée successivement avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir le produit brut que Ton dissout dans le chloroforme et que Ton passe en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice (150 g) en 20 éluant avec du méthanol â 2% dans le CHC13. Les fractions recherchées (TLC/gel de silice, Rf 0,49, toluène/acétate d'éthyle 1/2) sont rassemblées et on concentre, ce qui donne 1,95 g (40%) de XIV (R2 = CH3, R^ = H) Eun mélange 1/2 d'isomères E et Z par rapport à la configuration 3-(1-propényl)3. RMN (un mélange 1/3 des isomères E et Z): 6 (CDC13) en ppm: 1,45 et 1,75 25 (intensité relative = 2/1) (tous deux sont d, I = 7 Hz, C-CH^); 3,42 et 3,53 (2/1) (s, 2-H); 4,02 (s, 0CH3); 5,13 (d, I = 4,5 Hz); 5,2-6,3 (m, 7-H et vinyl-H); 6,73 (s, thiazole-H); 6,93 (s, 0CHPh2); 7,30 (s, phényl-H).
* Hoechst, Japan Kokai 54-95593 (7/28/79) et demande allemande 2 758 000 (5/7/79) (demande allemande P2758000.3 du 24 décembre 1977).
30 EXEMPLE 3
Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-3-(l- _ _ propényl)-3-céphem-4-carboxylique (la, R = CH3, R = H)
Le composé XIV (R = CH3, R3 = H) (1,9 g, 3,2 mmoles) est traité par de l'acide trifluoroacétique (TFA) (5 ml) à la température ambiante pendant 35 40 minutes. On dilue le mélange avec de Tisopropyléther (IPE). On recueille le précipité qui en résulte par filtration, on dissout dans l'acide formique et on fait passer â travers une colonne garnie de 50 ml provenant d'une 28 cartouche PrepPAK (Waters), on lave â Teau et on élue avec du méthanol â 15¾ et du méthanol à 20% successivement. Une évaporation et une lyophilisation de l'éluant au méthanol à 15% donne 206 mg (15%) du composé en rubrique (E/Z s 1/17). Pureté estimée â 90% (par HPLC). Point de fusion: 5 > 180°C (déc. lente).
iR: vmax (KBr) en cm"1: 1770, 1660, 1630, 1530.
UV: (pH 7 tampon de phosphate) en nm (ε) 228 (17400), 283 (16200).
RMN: δ (D20 + K2C03) en ppm: 1,70 (3H, d, I = 6 Hz, C-CH3); 3,52 (2H, ABq, 1-18 Hz, 2-H); 4,03 (3H, s, 0CH3); 5,28 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,6-6,2 10 (3H, m, 7-H et vinyl-H); 7,30 (1H, thiazole-H).
HPLC: temps de rétention 6,8 minutes (méthanol-tampon de phosphate S pH 7, 1/3, 1,5 ml/min.).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 'ιΛι'Λν1'2»!» lb et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
- calculées .......... 44,44 4,20 16,19 14,83 - trouvées ........... 44,37 3,94 16,18 14,53 EXEMPLE 4 20 Piva1oyloxymëthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-mëthoxyiminoacëtamldo]- 3-[(Z)-l-propén,yl]-3-céphem-4-carbox.ylate (Ib, R = CH3, R = H, R = PV*) A un mélange d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- 2 3 acétamido]-3-(l-propényl)-3-céphem-4-carboxylique (la, R = CH3, R = H) (E/Z = 1/17, 90 mg, 0,21 rnmole) et de carbonate de potassium (44 mg, 25 0,32 mole) dans du DMF (3 ml), on ajoute à 0°C de l'iodure de pivaloyloxy- mëthyle (77 mg, 0,32 rnmole). On agite le mélange à 0°C pendant 40 minutes, on dilue â l'acétate d'éthyle (20 ml), on lave à Teau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans CHC13 et on passe en chromatographie sur colonne contenant du gel de 30 silice (gel de silice: 3 g) et on élue avec du méthanol à 1% dans le CHC13, ce qui donne 85 mg (75%) du composé en rubrique. Point de fusion: 100-104°C. Pureté estimée: 90% (par HPLC).
IR: vmax (KBr) en cm’1: 1780, 1760, 1680, 1620.
UV: Xmav (méthanol) en nm (e) 232 (17800), 287 (13500).
35 RMN: δ (CDC13) en ppm: 1,23 (9H, s, C(CH3)3); 2,15 (3H, d, I 7 Hz, CCH3); 3,45 (2H, s, 2-H); 4,05 (3H, s, 0CH3); 5,12 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,6-6,2 (5H, m, 7-H, vinyl-H et -0CH20-); 6,85 (1H, s, thiazole-H).
A___ 29 HPLC: temps de rétention 8,1 minutes (CH-jCN-HgO 1/1, 2 ml/min.).
0 * PV: -CH»0CC(CH,), EXEMPLE 5 5 l-acëtoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-mëthoxyiminoacétamido3- 3-[(Z)-l-propényl3-3-céphem-4-carbox,ylate (Ib, R = CH3, R = H, R = AX*)
Un mélange d'acide 7-[(Z)-2-(2-amînothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido3-3-(l-propényl)-3-céphem-4-carboxylique (190 mg, 0,45 mmole) et de carbonate de potassium (75 mg, 0,54 mmole) dans du DMF (5 ml), on ajoute 10 â 5°C de l'acétate de 1-bromoéthyle (90 mg, 0,54 mmole). On agite le mélange à 5°C pendant 1,5 heures et on dilue à l'aide d'acétate d'éthyle (20 ml). Le produit dilué est lavé successivement avec de l'eau et une solution de NaCl aqueuse saturée, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme et on 15 passe en chromatographie sur colonne renfermant du gel de silice (5 g) en éluant avec du méthanol à 1¾ dans du chloroforme. Les fractions recherchées sont rassemblées et concéntrées. On dissout le résidu dans le dioxanne et on le lyophilise, ce qui donne 103 mg (45¾) du composé en rubrique sous la forme de son solvaté dans le dioxanne. Point de fusion: 105-110°C. Pureté 20 estimée: 85¾ (par HPLC).
IR: v (KBr) en cm"1: 1760 (br.), 1670, 1610.
iïiaX
UV: λ (éthanol) en nm (ε) 233 (15700), 292 (12800). me x RMN: δ (CDClg) en ppm: 1,50 (3H, d, I - 6 Hz, OCHCH3); 1,65 (3H, d, I = 7 Hz, =CH-CH3); 2,07 (3H, s, C0CH3); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,68 (4H, s, 1/2 dioxanne); 25 4,05 (3H, s, 0CH3); 5,10 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,5-6,0 (2H, m, 7-H et =CH-CH3); 6,12 (1H, d, I = 12 Hz, 3-CH=); 6,83 (1H, s, thiazole-H); 6,98 (1H, q, I = 6 Hz, 0CH0).
HPLC: temps de rétention 7,5 minutes (CHgCN-H^O 1/1, 1 ml/min.).
*AX = -ch(ch3)ococh3 30 ** E. Buckley et E. Whittle, Can. J. Chem., 40, 1611 (1962).
EXEMPLE 6
Chlorhydrate de diphénylmëthyl-7-amino-3-[(Z)-l-butënyl3-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R = CH3, chlorhydrate) A une solution de propionaldéhyde (10,7 g, 18 mmoles) et d'iodure de 35 lithium (13,4 g, 10 mmoles) dans un mélange DMF/Q^C^ (50 ml/150 ml), on ajoute du XI (7,3 g, 10 mmoles) à 0°C. On laisse reposer le mélange à 5°C pendant 2 jours et on concentre sous vide. Une solution du résidu dans / i,
S
3 I / / t V ___...
30 T acétate d'éthyle (200 ml) est lavée à l'eau, séchée sur MgSO^ et on évapore sous vide en un sirop que l'on traite avec CCI^ (200 ml) et on filtre. On concentre le filtrat â environ 50 ml et on agite le concentré en présence de HCl 6N (4 ml) à la température ambiante pendant 30 minutes. On 5 recueille le précipité qui en résulte par filtration et on recristallise dans un mélange CHCl^-acétate d'éthyle, ce qui donne 1,49 g (33%) du composé en rubrique. Point de fusion: 120-127°C.
IR: vmax (KBr) en cm"1: 1780, 1710.
UV: \nax (méthano1) en m 217 (13900), 286 (7400).
!0 RMN: δ (DMSO-dg) en ppm: 0,93 (3H, t, I = 7 Hz, CH3); 2,00 (2H, m, CH2CH3); 3,75 (2H, ABq, I = 16 Hz, 2-H); 5,1-5,9 (3H, m, 6-H et 7-H, =CH-CH2-); 6,33 (1H, d, I = 12 Hz, 3-CH=); 6,97 (1H, s, -CHPh2); 7,40 (10H, s, phényl-H). HPLC: temps de rétention (minutes) 10,4 et 12,0 (intensité relative = 8/1) (mëthanol/tampon de phosphate â pH 7, 4/1, 1 ml/min.).
15 EXEMPLE 7
Di phénylméthyl-7-Γ(Z)-2-(2-ami nothi azol-4-yl)-2-méthoxyimi noacétami do]-3-[(Z)-l-butënyl]-3-céphem-4-carboxylate (XIV, R = CH3, R = CH3)
Une suspension de chlorhydrate de diphénylmëthyl-7-amino-3-[(Z)-l-butényl]-3-céphem-4-carboxylate (1,41 g, 3,1 mmoles) dans de l'acétate 20 d'éthyle (20 ml) est secouée en présence de NaHC03, ce qui donne une solution claire en deux couches. On sépare la couche organique, on lave â l'eau et ensuite avec une solution saturée de NaCl et on sèche sur MgSO^.
Au filtrat séché, on ajoute du l-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-iminoacêtoxylbenzotriazole (1,27 g, 4,0 mmoles) et on agite le mélange à la 25 température ambiante pendant 20 heures. On filtre le mélange réactionnel et on lave le filtrat avec NaHC03 aqueux, de l'eau et une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO^ et on évapore sous vide. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne de gel de silice (40 g) en éluant avec un mélange CHCl-j/acétate d'éthyle 3/1, ce qui donne 1,7 g (91%) du composé en 30 rubrique. TLC (gel de silice): Rf 0,25 (CHCl3/acétate d'éthyle 1/1).
IR: v (KBr) en cm'1: 1780, 1720, 1680, 1620.
mâ x UV: λ (éthanol) en nm (ε) 288 (12400). max RMN: δ (CDC13) en ppm: 0,86 (3H, t, I = 7 Hz, -CH3); 1,90 (2H, m, CH2CH3); 3,45 (2H, s, 2-H); 4,06 (3H, s, 0CH3); 5,15 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,45 35 (1H, dt, I = 7 et 11 Hz, =CH-CH2-); 6,05 (1H, dd, I = 4,5 et 9 Hz, 7-H); 6,17 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=); 6,75 (1H, s, thiazole-H); 6,97 (1H, s, CHPh2); 7,35 (10H, s, phényl-H); 8,08 (1H, d, I = 9 Hz, CONH).
/ ! /1— 31 EXEMPLE 8
Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacëtainido;;-3-[(Z)- l-butényl]-3-cëphem-4-carboxyl igue (la, R2 = CH3, R3 = CH3)
Un mélange de diphënylméthyl-7-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- 5 iminoacétamidol-3-[(Z)-l-butényl]-3-céphem-4-carboxylate (1,65 g, 2,65 mmo- les) et d'anisole (0,5 ml) est traité avec du TFA (5 ml) à la température ambiante pendant 1 heure. On dilue le mélange avec de l'IPE. On recueille *1 le précipité qui en résulte par filtration et on le passe en chromatographie sur une colonne garnie (50 ml) d'une cartouche PrepPAK (Waters) en 10 ëluant avec du méthanol S 20 l 30%, ce qui donne 605 mg (52%) du composé en rubrique. Pureté estimée: 90% (par HPLC). Point de fusion: >160°C (déc. prog.).
IR: vmax (KBr' en cm"1; 1760‘ 1670’ 1650’ 162°* UV: Xmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (e) 232 (16200), 283 (15500).
15 RMN: δ (D20 + NaHC03) en ppm: 1,00 (3H, t, I = 7 Hz, CH3); 2,00 (2H, dq, I = 7 et 7 Hz, -CH2CH3); 3,52 (2H, Abq, I = 17 Hz, 2-H); 4,02 (3H, s, 0CH3); 5,27 (2H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,4-6,1 (3H, m, 7-H et -CH=CH-); 7,00 (1H, s, thiazole-H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 20 C17H19N5°5S2*1/2H2° et on obtient les valeurs suivantes:
C ' H N S
- calculées .......... 45,73 4,51 15,69 14,36 - trouvées ........... 45,41 4,23 15,35 14,21 25 *HPLC: temps de rétention (minutes) 5,0 et 6,4 (intensité relative = 8/1) (méthanol/tampon de phosphate 3 pH 7 3/7, 2 ml/min.).
EXEMPLE 9
Pi val oyl oxyméthy 1 -7-r (Z) -2- ( 2-ami nothi azol -4-yl ) -2-mëthox,y imi noacétami do] -
3-Γ(Z)-l-butényl]-3-céphem-4-carboxy1ate (Ib, R2 = CH3, R3 = CH3, R^ = PV*) 30 On ajoute de l'iodure de pivaloyloxyméthy! (162 mg, 0,67 mmole) ? 0°C
3 un mélange d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido3-3-[ (Zj-l-buténylT-S-céphem^-carboxylique (197 mg, 0,45 mmole) et de K2C03 (93 mg, 0,67 mmole) dans du DMF (4 ml). On agite le mélange S 0 3 5°C pendant 1 heure et on dilue 3 l'aide d'acétate d'éthyle (30 ml). Le 35 produit dilué est lavé avec de l'eau et une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO^ anhydre et on évapore sous vide. On passe le résidu en ^ chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (5 g) en ëluant 32 avec du méthanol * 1¾ dans CHCl^. Les fractions recherchées sont rassemblées et concentrées sous vide. On dissout le résidu dans le dioxanne et on lyophilise, ce qui donne 242 mg (97¾} du composé du titre solvaté dans le dioxanne. TLC suo: gel de silice Rf 0,25 (CHCl^/acétate d'éthyle 1/1).
5 Pureté estimée: 85¾ (par HPLC). Point de fusion: 90-95°C.
IR: Hnav (KBr) en cm'1: 1780, 1750, 1670.
IllaX
UV; W (Hhano1) en nm M 233 (15300), 285 (11300).
RMN: δ (CDC13) en ppm: 0,97 (3H, t, I = 7 Hz, CHgCHg); 1,23 (9H, s, C(CH3)3); 2,03 (2H, dq, I = 7 et 7 Hz, -CH2CH3); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,67 10 (4H, s, 1/2 dioxanne); 4,02 (3H, s, 0CH3); 5,10 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,3-6,3 (5H, m, 7-H, -CH=CH- et -0CH20-); 6,82 (1H, s, thiazole-H); 7,97 (1H, d, I = 8 Hz, CONH).
HPLC: temps de rétention, 10,0 minutes (CH3CN/H20 1/1, 2 ml/min.) A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 15 C23H29N507S2‘1/2C4H802 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
- calculées .......... 50,41 5,58 11,76 10,76 - trouvées ........... 49,94 5,57 11,56 10,76 20 *pv = -ch2ococ(ch3)3 EXEMPLE 10 1-acétoxyéthy1-7-[(Z)-2-(2-ami nothi azol-4-yl)-2-méthoxyi mi noacétami do 3-3-r(Z)-l-butényl ]-3-céphem-4-carbox,ylate (Ib, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = AX*) A un mélange d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-mëthoxyimino-25 acétamido>3-r(Z)-l-butényl >3-céphem-4-carboxylique (1,55 g, 3,54 mmoles) et de K2C03 (636 mg, 4,6 mmoles) dans du DMF (4 ml), on ajoute ? 5°C de l'acétate de 1-bromoéthyle (769 mg, 4,6 mmoles). On agite le mélange à 5°C pendant 1 heure, on dilue à l'aide d'acétate d'éthyle (300 1), on lave S l'eau, on sèche sur MgSO^ anhydre et on concentre sous vide. On dissout le 30 résidu dans le chloroforme et on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (50 g) en éluant avec du méthanol â 1¾ dans CHC1^· On rassemble les fractions recherchées et on concentre à un petit volume.
On triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne 1,9 g (70¾) du composé en rubrique sous sa forme de solvante dans 1'isopropyléther.
35 Pureté estimée: 90% (par HPLC). Point de fusion: 103-110°C (déc.).
IR: vmax (KBr) en cm’1: 1770 (br·)» 1670> 162°* L~ t 33 UV: *mav (éthanol) en nm (e) 233 (14300), 288 (11000).
RMN: δ (CDC13) en ppm: 1,00 (3H, t, I = 7 Hz, -CH^); 1,12 (12H, d, I = 6 Hz, isopropyléther CH3); 1,53 (3H, d, I = 5 Hz, OCHCH3); 1,95 (2H, m, CÜ2CH3); 2,08 (3H, s, COCHg); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,62 (2H, m, isopropyl-5 éther CH); 4,08 (3H, s, 0CH3); 5,13 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,2-6,2 (3H, m, 7-H et -CH=CH-); 6,87 (1H, s, thiazole-H); 7,00 (1H, q, I = 5 Hz, -chch3).
HPLC: temps de rétention, 10,8 minutes (CH-jCN/HgO 1/1, 1 ml/min.) A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 10 C21H25N5°7S2‘C6H14° et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
- calculées .......... 51,83 6,28 11,19 10,25 - trouvées ........... 51,62 6,07 11,16 10,05 15 *AX = -CH(CH3)0C0CH3 EXEMPLE 11
Diphénylmëthyl-7-[(Z)-2-mëthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl )-acétamido]- 3-[(Z)-3-méthoxy-l-propényl>3-céphem-4-carboxylate (XIII, R2a = CH3, R5 = 0CH3) 20 Une solution d'iodure de diphênylméthyl-7-[(Z)-2-méthoxyimino-2- (2-tri tylami nothi azol-4-yl)acétamido]-3-triphénylphosphoniométhyl-3-céphem-4-carboxylate (1,19 g, 1 mmole) dans CH2C12 (30 ml) est secouée en présence de NaOH IN (5 ml) pendant 2 minutes. On sépare la couche organique, on lave à l'eau et avec une solution de NaCl aqueux saturée, on 25 sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. Au filtrat, on ajoute de l'alcool isopropylique (15 ml) et du mêthoxyacëtaldéhyde (7,41 mg, 10 mmo-les). On agite le mélange à la température ambiante pendant la durée d'une nuit et on évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans CHCl3 et on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (20 g) 30 en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/toluène 1/20, ce qui donne 570 mg (66¾) du composé en rubrique.
IR: Vfnax (KBr) en cm"1: 1775, 1720, 1670, 1525, 1175.
RMN: δ (CDC13 + D20) en ppm: 3,24 (3H, s, 0CH3); 3,3-3,8 (4H, m, S-CH2 et 0CH2); 4,13 (3H, s, N0CH3); 5,15 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,98 (1H, d, 35 I = 4,5 Hz, 7-H); 6,3 (1H, d, I = 11 Hz, vinyl-H); 6,8 (1H, s, thiazole-H); 6,98 (1H, s, CHPh2); 7,1-7,5 (25H, phényl-H).
i 34 HPLC: temps de rétention 13,6 minutes (CH-jCN/H^O 3/1, 1 ml/min.) EXEMPLE 12
Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-3-méthoxy-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (la, R^ - CH^, RB = OCH^) 5 On laisse reposer à la température ambiante pendant 50 minutes une solution de diphénylméthyl-7-[(Z)-2-méthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)acétamido]-3-[(Z)-3-méthoxy-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (550 mg, 0,64 mmole) dans un mélange anisole/TFA (0,5 ml/5 ml) et on dilue avec de 11isopropyléther pour obtenir un précipité que l'on recueille par filtra-10 tion et que Ton lave avec de TIPE. On dissout le solide dans le mëthanol et on passe en chromatographie sur une colonne dont le garnissage (40 ml) est tiré d'une cartouche PrepPAK (Waters) en éluant avec du méthanol S 30%, ce qui donne 104 mg (36%) du composé en rubrique. Point de fusion: 155-159°C (déc.). Pureté estimée: 90% (par HPLC).
15 IR: vmax (KBr) en cm"1: 1765> 1660» 1630> 153°» 1040· UV: (méthanol) en nm (ε) 234 (16600), 287 (14500).
maX
RMN: 6 (DMSO-dg + D20) en ppm: 3,19 (3H, s, 0CH3); 3,83 (3H, s, 0CH3); 5,17 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,4-5,8 (1H, m, vinyl-H); 5,72 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 6,27 (1H, d, I = 12 Hz, vinyl-H); 6,72 (1H, s, thiazole-H).
20 HPLC: temps de rétention 9,6 minutes (méthanol/tampon de phosphate â pH 7, 1/3, 1 ml/min.) A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H19N5°6-H2° et on obtient les valeurs suivantes:
25 C H N S
- calculées .......... 43,30 4,49 14,85 13,60 - trouvées ........... 43,04 4,09 14,59 13,89 EXEMPLE 13
Pivaloyloxyméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-30 3-[(Z)-3-méthoxy-l-propën.yl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R = CH3, R3 = 0CH3, R4 = PV)
Une estérification d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-îminoacëtamido]-3-E(Z)-3-mêthoxy-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (226 mg, 0,5 mmole) de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 9 35 donne le composé en rubrique (87 mg, 34%). Point de fusion: 100-102°C,
Pureté estimée: 90% (par HPLC, méthanol/tampon de phosphate à pH 7, 1/1).
—.
35 IR: vmav (KBr) en cm"1: 1775, 1750, 1670, 1530, 1370, 1120.
ΠιαΧ UV: Xmav (méthanol) en nm (e) 232 (16600), 289 (13500).
RMN: δ (DMS0-d6 + D20) en ppm: 1,18 (9H, s, 3 x CH3); 3,19 (3H, s, 0CH3); 3,57 (2H, br., SCHg); 3,85 (3H, s, 0CH3); 5,23 (1H, d, I * 5 Hz, 6-H); 5 5,4-5,9 (4H, m, 7-H, OCH^O et vinyl-H); 6,24 (1H, d, I = 12 Hz, vinyl-H); 6,74 (1H, s, thiazole-H).
EXEMPLE 14 1-acëtoxyéthy1-7-[(Z)-2-(2-ami nothi azol-4-yl)-2-mëthoxyi mi noacëtami do> 3-[(Z)-3-méthoxy-l-propënyl]-3-cëphem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3> 10 R3 = 0CH3, R4 = AX)
Une estérification d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[(Z)-3-méthoxy-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (300 mg, 0,66 mmole) par de l'acétate de 1-bromoéthyle, de la même façon que celle décrite dans l'exemple 10, donne le composé en rubrique (154 mg, 15 43¾). Point de fusion: 102-105°C (déc.). Pureté estimée: 95¾ (par HPLC, CH3CN/tampon de phosphate â pH 7, 1/1).
IR: vmax (KBr^ en cm"1: 1^-1760, 1670, 1530, 1375.
UV: (mëthanol) en nm (e) 232 (15900), 288 (13000),
uioX
RMN: δ (CDC13 + DgO) en ppm: 1,51 (3H, d, I 5 Hz, CHCH3); 2,07 (3H, s, 20 C0CH3); 3,29 (3H, s, CHgOC^); 3,45 (2H, br., S-CH2); 3,87 (2H, d, I = 7 Hz, =CHCH20); 4,04 (3H, s, N0CH3); 5,09 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,55-5,9 (1H, m, vinyl-H); 5,97 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 6,8 (1H, d, I = 12 Hz, vinyl-H); 6,83 (1H, s, thiazole-H); 6,97 (1H, q, I = 5 Hz, ochch3).
25 EXEMPLE 15
Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(E)-l- * _ butënyl]-3-céphem-4-carboxylique (la, R = CH3, R = CH3, isomère E)
Un mélange du diphënylméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[(Z)-l-butényl ]-3-céphem-4-carboxylate que Ton a obtenu 30 dans l'exemple 7 (7,6 g, 1,3 mmoles), de TFA (25 ml) et d'anisole (5 ml) est agité â 5°C pendant 1 heure et on dilue avec de l'isopropyléther. On recueille le précipité qui en résulte par filtration, on dissout dans l'acide formique et on purifie par HPLC préparative (Waters, System 500, PrepPAK-500/Cjg) en éluant avec du mëthanol à 40¾. On surveille Téluat par 35 HPLC analytique et on groupe en deux fractions, que Ton évapore sous vide, ce qui donne 0,94 g de l'isomère Z de la (R^ = CH3, R3 = CH3) et 1,65 g / / 36 d'un mélange de l'Isomère Z et de l'isomère E correspondant. On dissout le mélange dans l'acide formique et on passe en chromatographie sur une colonne dont le garnissage (50 ml) vient d'une cartouche PrepPAK (Waters) en éluant avec du méthanol à 20 à 30%, ce qui donne 0,22 g (4%) de l'isomère E en même temps que 0,90 g de l'isomère Z. Pureté estimée: 90% (par 5 HPLC). Point de fusion: >170eC (déc. prog.).
IR: vmav (KBr) en cm'1: 1760, 1660. max UV: (tampon de phosphate â pH 7) en nm (e) 232 (15400), 292 (19400).
maX
i RMN: δ (D20 + NaHC03) en ppm: 1,18 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 2,30 (2H, m, CH2CH3); 3,83 (2H, s, 2-H); 4,15 (3H, s, OCH3); 5,37 (1H, d, I = 5 Hz, 10 6-H); 5,93 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 5,9-6,4 (1H, m, =CHCH2); 5,66 (1H, d, I = 16 Hz, 3-CH=); 7,18 (1H, s, thiazole-H).
HPLC: temps de rétention 6,4 minutes (méthanol/tampon de phosphate à pH 7, 3/7, 2,0 ml/min.) EXEMPLE 16 15 l-acétoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol- 3-[(E)-l-butény1]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R = CH3, R = CH3> R = AX, isomère E) A un mélange d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[(E)-l-butényl]-3-céphem-4-carboxyl ique (130 mg, 0,3 mmole) et 20 de K2C03 (55 mg, 0,4 mmole) dans du DMF (2,5 ml), on ajoute â 5°C de l'acétate de 1-bromoéthyle (67 mg, 0,4 mmole). On agite le mélange à 5°C pendant 1 heure. On dilue avec de l'acétate d'éthyle (25 ml), on lave successivement avec de l'eau et avec une solution de NaCl aqueux, on sèche sur MgSO^ anhydre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans le 25 chloroforme et on le passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice en éluant avec du méthanol à 1% dans CHC1^. Les fractions recherchées sont rassemblées et concentrées sous vide, ce qui donne 77 mg (49%) du composé en rubrique. Pureté estimée: 90% (par HPLC). Point de fusion: 110-115°C.
30 IR: vmax (KBr) en cm'1: 1760 (br. ), 1670, 1510.
UV: *mav (méthanol) en nm (e) 232 (15100), 298 (17000).
RMN: 6 (CDC13) en ppm: 1,05 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 1,54 (3H, d, I = 6 Hz, CHCH3); 3,08 (3H, s, C0CH3); 2,0-2,4 (2H, m, -CH^); 3,57 (2H, s, 2-H); 4,05 (3H, s, 0CH3); 5,07 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,8-6,3 (2H, m, 35 7-H et =CH-CH2-); 6,86 (1H, s, thiazole-H); 6,8-7,1 (2H, m, 0CH et 3-CH=).
/ HPLC: temps de rétention 7,7 minutes (CH3CN/H20 1/1, 1,5 ml/min.) 37 EXEMPLE 17
Acétoxyméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-mëthoxyiminoacétamido]- 3- [(Z)-l-butényl3-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R = CH^, R = CH^, R4 = CH-OCOCH3, Isomère Z) A un mélange d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-5 acétamido]-3-[(Z)-l-butényl]-3-céphem-4-carboxylique (300 mg, 0,69 mmole) et de K2C03 (95 mg, 0,69 mmole) dans du DMF sec (3 ml), on ajoute goutte â goutte S 0°C une solution d'acétate de bromométhyle (105 mg, 0,69 mmole) dans du DMF sec (0,25 ml). On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes et on dilue à l'aide d'acétate d'éthyle (20 ml). On lave le 10 produit dilué à l'eau et avec une solution de NaCl saturée, on sèche sur Na2S0^ anhydre et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans le méthanol et on passe sur une colonne dont le garnissage (40 ml) vient d'une cartouche PrepPAK (Waters), on lave à l'eau et on élue ensuite avec du méthanol â 50%. On surveille l'éluat par HPLC, on recueille les fractions 15 recherchées et on évapore, ce qui donne 96 mg (27%) du composé en rubrique. Pureté estimée: 90% (par HPLC). Point de fusion: 149-152°C.
IR: vmav (KBr) en cm"1: 1780, 1660, 1535, 1375, 1170, 1045.
lilaX
UV: λ (méthanol) en nm (e) 231 (17000), 289 (13100).
iïlâX
RMN: δ (CDC13 + D20) en ppm: 0,99 (3H, t, I = 7,2 Hz, CH3); 2,11 (3H, s, 20 C0CH3); 1,75-2,5 (2H, m, CH2CH3); 3,45 (2H, s, S-CH2); 4,05 (3H, s, 0CH3); 5,11 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,81 (2H, s, OCHgO); 5,99 (1H, d, ï = 4,5 Hz, 7-H); 6,18 (1H, d, I =12 Hz, 3-CH=); 6,76 (1H, s, thiazole-H).
HPLC: temps de rétention 6,3 minutes (CH,CN/tampon de phosphate à pH 7, 3/2) 25 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H23N5°7S2*1/2H2° et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
- calculées .......... 46,32 4,66 13,50 12,37 30 - trouvées ........... 46,51 4,44 13,34 12,25 EXEMPLE 18 4- [N-(t-butoxycarbonyl)ql.ycyloxyJbenzoyloxyméthyl-7-C(Z)-2-(2-ami nothi azol --4-yl)-2-méthox,yiminoacétamido]-3-C(Z)-l-butényl3-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = BOC-GBM*) 35 Une solution de chlorométhyl-4-[N-(t-butoxycarbonyl)glycyloxyl- . benzoate (584 mg, 1,7 mmoles) dans de l'acétone (10 ml) est agitée en *t 38 pendant 6 heures. Le chlorure de sodium qui se sépare est éliminé par filtration. On concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans du diméthylformamide (10 ml) et on ajoute à -20°C S un mélange d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-mêthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-l-butényl 5 3-céphem-4-carboxylique (437 mg, 1 mmole) et de carbonate de potassium (207 mg, 1,5 mmoles) dans du diméthylformamide (5 ml). On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure, on dissout à l'aide d'acétate d'éthyle (50 ml), on lave successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous 10 vide. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (20 g) en ëluant avec un mélange toluëne/acétate d'éthyle 1/1, ce qui donne 533 mg (76%) du composé en rubrique. TLC (gel de silice): Rf 0,16 (toluène/acétate d'éthyle 1/1). Point de fusion: 110-117°C.
IR: vmax (KBr) en cm~1: 1770> 1740’ 1670· 15 UV: Xmav (mêthanol) en nm (ε) 237 (26700), 287 (11800).
iïlQ X
RMN: 6 (CDC13 + D20) en ppm: 0,90 (3H, t, I = 7 Hz, CH2ÇH3); 1,48 (9H, s, C(CH3)3); 2,00 (2H, dq, 1' = 7 et 7 Hz, CH^); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,98 (3H, s, 0CH3); 4,13 (2H, s, CIH^NH); 5,10 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,50 (1H, dt, I = 11 et 7 Hz); 5,9-6,3 (4H, m, 7-H, vinyl-H et 0CH20); 6,52 (1H, 20 s, thiazole-H); 7,17 et 8,06 (chacun 2H, d, I = 8 Hz, benzène-H).
*B0C-GBM = -CH20C0-^ \-OCOCH2NHCOOC(CH3)3 EXEMPLE 19
Dichlorhydrate de 4-glycyloxybenzoyloxymêthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-25 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-l-butén.yl3-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = GBM*, chlorhydrate)
Un mélange du dérivé N-(t-butoxycarbonyl) (349 mg, 0,5 mmole) obtenu dans l'exemple 18, d'anisole (3 gouttes) et d'acide chlorhydrique 2N dans de l'acétate d'éthyle (2,5 ml) est agité à 5°C pendant 15 minutes. On 30 recueille le précipité qui en résulte par filtration et on dissout dans le mêthanol (3 ml). Après filtration, on ajoute de l'acétate d'éthyle (39 ml) au filtrat. On recueille le précipité qui en résulte par filtration, ce qui donne 166 mg (46%) du composé en rubrique. Point de fusion: >160°C (déc.). Pureté estimée: 90% (par HPLC).
35 IR: vmax ^KBr) en cm~1; 178°’ 1745, 167°» 163°* UV: \nax ^thano1) en m 235 (27200), 287 (12900).
/ RMN: δ (DMSO-dg) en ppm: 0,78 (3H, t, I = 7 Hz, CH^}; 2,00 (2H, m, (___cä2CH3); 3,52 (2H, s* 2-H)i 3,90 (3H, s, 0CH3); 4,05 (2H, s, C^NH); 5,22 39 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,5-6,2 (5H, m, 7-H, vinyl-H x 2 et OCHgO) ; 6,88 (1H, s, thiazole-H); 7,35 et 8,00 (chacun 2H, d, I = 8 Hz, benzène-H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C27H28N609S2*1/,2H2° 5 et on obtient les valeurs suivantes: CH N S Cl - calculées .......... 44,63 4,30 11,57 8,82 9,76 - trouvées ........... 44,69 4,34 11,13 8,46 9,18 HPLC: temps de rétention 5,2 minutes (CH^N/H^O 3/2, 1 ml/min.) 10 •C-2M · -C22qCO-^-OCO:52K32 EXEMPLE 20 15 Diphénylméthyl-7-ainino-3-(l-pentényl)-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R3 = CH2CH3)_ A une solution refroidie et agitée de 8,7 g (0,1 mole) de bromure de lithium anhydre dans 50 ml de DMF, on ajoute en une seule portion une solution de 7,3 g (0,01 mole) de l'ylide (XI) dans 250 ml de chlorure de 20 méthylène. A la solution, on ajoute 30 ml de n-butyraldéhyde et on agite le mélange 8 la température ambiante pendant 24 heures. Après concentration 8 50 ml, on extrait le résidu S l'aide de 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et avec une solution saturée de NaCl et on sèche sur MgSÛ^ anhydre. On ajoute du Wako-gel (C-100, 10 g) et du charbon actif 25 (1 g). On filtre le mélange et on concentre le filtrat ? 100 ml. Au filtrat, on ajoute 5 g (0,03 mole) de Girard T dans 100 ml de méthanol contenant 5 ml d'acide acétique et Ton agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Après évaporation 8 siccité, on extrait le mélange avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement avec de l'eau, 30 une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de NaCl et on sèche sur MgSO^ anhydre. Après évaporation 8 siccité, on passe le résidu en chromatographie sur une colonne de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 120 g) en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (5/1). Les fractions recherchées recueillies en surveillant par 35 TLC sont évaporées à siccité, ce qui donne 1,78 g (41%) du composé en rubrique sous la forme de solide expansé.
RMN: δ (CDC13) en ppm: 0,7-2,0 (7H, m, CH2 x 2 et C-CH3); 3,28 (1H, d, f I = 18 Hz, 2-H); 3,53 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 4,75 (1H, d, I = 4,5 Hz, / 6-H); 5,01 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,2-5,7 (1H, m, CH=C); 6,12 (1H, d, 40 EXEMPLE 21
Diphénylméthyl-7-c(Z)-2-(2-3nrinothiazol -4-yl )-2-méthoxyiminoacétamido ]-3-(l-pent*nyl)-3-céphem-4-carboxylate (XIV, R2 = CH^, R3 = CHgCH^)
Un mélange de 1,7 g (3,9 mmoles} de XIII (R3 = CH2CH3) et 1,24 g 5 (3,9 mmoles) de l-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-méthoxyiminoacétamido> benzotriazole dans 150 ml d'acétate d'éthyle est agité S la température ambiante pendant 20 heures et l'on évapore le mélange ? siccité. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice ~ (Kieselgel 70 de Merck, 60 g) en éluant successivement avec du chloroforme 10 et du méthanol S 1% dans le chloroforme. Les fractions souhaitées, éluées dans le mélange chloroforme/méthanol et surveillées par TLC sur gel de silice (MeOH/CHClg 1/15, Rf 0,50) sont recueillies et on évapore â siccité. On triture le résidu en présence d'un mélange éther-isopropyléther, ce qui donne 1,94 g (85%) du composé en rubrique, point de fusion: 115-120°C 15 (déc.).
ÎR: ^3χ (KBr) en cm"1: 1775, 1720, 1670, 1610, 1530, 1380, 1220, 1180, 1030.
UV: λ^3χ (méthanol) en nm (e) 290 (14000).
RMN: δ (CDC13) en ppm: 0,6-2,1 (2H, m, CH x 2 et CH3); 3,42 (2H, br-s, 20 2-H); 4,04 (3H, s, 0CH3); 5,15 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,3-5,8 (3H, m, CH=0 et NH2); 6,02 (1H, d-d, I = 4,5 et 8 Hz, 7-H); 6,15 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=0); 6,80 (1H, s, thiazole, H); 6,98 (1H, s, CHPh2); 7,2-7,5 (10H, m, phényl-H); 8,0 (1H, d, I = 8 Hz, NH).
EXEMPLE 22 25 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-mëthoxyiminoacétamido>3-[(Z)-l-pentényl T-3-céphem-4-carboxylique (la, R = CH3, R = CH2CH3, isomère Z)
Un mélange de 2,5 g (4,27 mmoles) de XIV (R2 = CH3’ r3 = CH2CH3^ 2,5 ml d'anisole et 7,5 ml d'acide trifluoroacétique est agité à la température ambiante pendant 10 minutes et concentré â 3 ml. On dilue le résidu 30 ? l'aide de 100 ml d'isopropyléther, ce qui donne 2 g de trifluoroacétate du composé en rubrique (mélange 5/1 des isomères Z et E). On dissout le produit brut dans du méthanol aqueux et l'on passe la solution en chromatographie sur colonne contenant un garnissage provenant d'une cartouche
PrepPAK C-18 (Waters, 300 ml) et on élue successivement avec de l'eau, du 35 méthanol S 10%, du méthanol S 20%, du méthanol S 30% et du méthanol à 40%. On surveille l'éluat par HPLC. Les fractions contenant l'isomère Z de y/ l'éluat dans le méthanol S 40% sont recueillies et on évapore à siccité et ! on dissout le solide résiduaire dans le méthanol et on filtre. Au filtrat, 41 on ajoute 200 ml d1isopropyléther et on recueille le solide qui en résulte par filtration, on lave â 1'isopropyléther et on sèche sous vide sur P^Og, ce qui donne 695 mg (39¾) de produit, qui est pur à 90%, ceci étant constaté par KPLC. Point de fusion: 150-155°C (déc.).
5 IR: vmax ^KBr) en Cm"1; 1770’ 1570’ 1630’ 153°* 1370’ 1180, 1040, UV: λ (tampon de phosphate à pH 7) en nm (ε) 228 (16000), 283 (15000).
RMN: δ (D20 + Na2C03) en ppm: 1,01 (3H, t, I = 7 Hz, CH^); 1,3-1,7 (2H, m, CH2CH2CH3); 2,0-2,3 (2H, m, =CH-CH2-CH2); 3,56 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 3,76 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 4,15 (3H, s, 0CH3); 5,38 (1H, d, I = 4,5 Hz, 10 6-H) ; 5,5-5,9 (1H, m, CH=C); 5,92 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 6,09 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=0); 7,16 (1H, s, thiazole-H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H21N5°5S2-1/2H2° et on obtient les valeurs suivantes:
15 C H N S
- calculées ....... 46,94 4,82 15,21 13,92 - trouvées ........' 46,93-47,04 4,66-4,71 15,00-15,00 13,34-13,36 HPLC: temps de rétention 9,9 minutes (MeOH/tampon de phosphate â pH 7, 2/3, 1 ml/min.) 20 EXEMPLE 23
Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-3-C(E)-l-pentényl]-3-céphem-4 carboxylique (Ia,*R = CH3, R = CH2CH3, isomère E)
On recueille les fractions contenant l'isomère E de l'êluat dans le méthanol à 40% (cf. exemple 22) et on évapore à siccité, ce qui donne 25 455 mg d'un mélange d'isomères ci s et trans (1/1). On repasse le produit brut en chromatographie sur une colonne S garnissage provenant d'une cartouche de PrepPAK C-18 (Waters, 300 ml) en éluant avec du méthanol à 35% et en surveillant par HPLC. Les fractions recherchées contenant l'isomère trans sont recueillies et concentrées à 10 ml et on lyophilise, ce qui 30 donne 89 mg (5%) de produit qui est pur à 75%, ceci étant constaté par HPLC. Point de fusion: 180°C (déc. prog.).
IR: vmax (KBr) en cm"1: 1770’ 1660, 1630, 1530’ 1380’ 1040· UV: λ (tampon de phosphate a pH 7) en nm (ε) 228 (17000), 292 (22000).
ιϊιαΧ RMN: 6 (D20 + Na2C03) en ppm: 1,05 (3H, t, I * 7 Hz, CH2CH3); 1,2-1,8 (2H, 35 m, CH2CH2CH3); 2,1-2,5 (2H, m, =CH-CH2CH2); 3,81 (2H, s, 2-H); 4,16 (3H, s, 0CH3); 5,37 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,91 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,9-6,3 (1H, m, CH=C); 6,67 (1H, d, I = 16 Hz, 3-CH=C); 7,17 (1H, s, thiazole-H).
/ I
i I
42 HPLC: temps de rétention 12,3 minutes (MeOH/tampon de phosphate à pH 7, 2/3, 1 ml/min.) EXEMPLE 24 l-acëtox.yéthyl-7-C(Z)-2-(2-aniinothiazol-4-.yl )-2-méthoxyiminoacëtamido]-5 3-C(Z)-l-pentënyl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R = CHg, R = CH2CH3, R * AX, isomère Z) A un mélange agité de la (R^ = CHg, R^ = CH2CH3, isomère Z) (225 mg, 0,5 mmole) et 69 mg (0,5 mmole) de carbonate de potassium dans 5 ml de DMF, on ajoute â 0-5°C une solution de 84 mg (0,5 mmole) de bromure de 1-acétoxy-10 éthyle dans 1 ml de DMF et le mélange est agité à la température ambiante ' pendant 30 minutes. Au mélange, on ajoute à nouveau une solution de 84 mg (0,5 mmole) de bromure dans 1 ml de DMF et Ton agite le mélange à 5 à 10°C pendant 30 minutes. On extrait ensuite le mélange à l'aide de 100 ml d'acétate d’éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicar-15 bonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de NaCl successivement et on sèche sur MgSO^. Après évaporation à siccité, on passe le résidu huileux en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60, 30 g) et on élue au chloroforme et au méthanol à 1¾ dans le chloroforme successivement, en surveillant par TLC et HPLC. On recueille 20 les fractions recherchées en éluant avec du méthanol à 1¾ dans le chloroforme et on évapore à siccité. On triture le résidu en présence d'un mélange ëtrher/n-hexane, ce qui donne 91 mg du composé en rubrique. Les fractions secondaires brutes sont repassées en chromatographie de la même 25 façon, ce qui donne encore 63 mg de produit. Le rendement total est donc de 154 mg (57%). Pureté estimée à 80% par HPLC. Point de fusion: 100-110°C (déc.).
IR: Vmav (KBr) en cm*1: 1765, 1670> 1610, 1530, 1380, 1240, 1210, 1180, ιϊΙαΛ 1100, 1070, 1040.
30 UV: λ (méthanol) en nm (ε) 233 (17000), 290 (13000).
maX
RMN: 6 (CDClg) en ppm: 0,90 (3H, t, I = 7 Hz, CH^); 1,2-1,8 (5H, m, CHCH3 et CH3CH2CH3); 1,8-2,1 (2H, m, =CH-CH2CH2); 2,06 (3H, s, C0CH3); 3,43 (2H, br-s, 2-H); 4,05 (3H, s, 0CH3); 5,08 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,32 (2H, br-s), NH2); 5,5-5,7 (1H, m, CH=C); 5,94 (1H, d-d, I * 8 et 4,5 Hz, 35 7-H); 6,13 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=C); 6,84 (1H, s, thiazole-H); 6,97, q, I = 7 Hz, CH-CH3); 7,48 (1H, d, I « 8 Hz, NH).
HPLC: temps de rétention 8nl minutes (MeOH/tampon de phosphate à pH 7, 7/3, /j 1 ml /min.) / v_.
43 EXEMPLE 25
Diphénylméthyl-7-Γ2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-1sopropyloxyimino-acétamido]-3-[ (Z)-l propényl]-3-céphem-4 carboxylate (VIII, R2a - CH(CH^)o, R3 = H) 5 A un mélange d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-isopropyl- oxyiminoacétique (III, R2a = CH(CH^)^: 754 mg, 1,60 mmoles) et de dichloro-méthane (7 ml), on ajoute du pentachlorure de phosphore (332 mg, 1,60 moles) δ -10°C. On laisse reposer le mélange pendant 20 minutes S la même température et on l'ajoute goutte à goutte à une solution de chlorhydrate 10 de diphénylméthyl-7-amino-3-r(Z)-l-propényl]-3-cëphem-4-carboxylate (XIII,
O
R = H: 443 mg, 1 mmole) et de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide (0,74 ml, 4,4 mmoles) dans du dichlorom^thane (5 ml) â -10°C. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 30 minutes è la même température et on le verse dans l'eau glacée. Une extraction du mélange par l'acétate d'éthyle que 15 l'on fait suivre d'une évaporation des extraits sous pression réduite donne le produit brut sous la forme d'huile que Ton passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (éluée au chloroforme), ce qui donne 419 mg (49¾) de VIII (R2 = CHÎCH^, R3 = H) sous la forme d'une poudre amorphe.
20 IR: vmav (KBr) en cm'1: 1780, 1720, 1680.
* R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978).
EXEMPLE 26
Acide 7-f2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(Z)-isopropyloxyiminoacétamido'|-3-r (Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxy 1 ique (la, R2 = CH(CH3)2> R3 = H) 25 On agite un mélange de VIII (R2a = CH(CH3)2, R3 = H: 400 mg, 0,47 mmo le) et d'acide formique à 85% (2 ml) pendant 3 heures à la température ambiante et on ajoute au mélange de l'acide chlorhydrique (0,08 ml). On agite le mélange pendant encore 4 heures et on évapore sous pression réduite. On triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne le 30 produit brut que Ton purifie par chromatographie sur une colonne renfermant du gel de silice C-18 (éluant , MeOH aqueux â 30%), ce que Ton fait suivre d'une concentration sous pression réduite qui donne le composé en rubrique sous forme d'aiguilles. Rendement 70 mg (33%). Point de fusion: 170-175°C (déc.). Pureté estimée: 90%.
35 IR: vmav (KBr! en cm'1: 1760, 1660, 1540, 1380.
^ UV: xmax (tampon de phosphate * pH 7) en nm (EjJffl) 232 (370), 284 (357).
44 RMN: 6 (D20 + NaHC03) en ppm: 1,50 (6H, d, I » 6 Hz, i-Pr); 1,76 (3H, d, I * 6 Hz, =CH-ÇH3); 3,65 (2H, ABq, I = 18 Hz, 2-H); 5,42 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 5,80-6,40 (3H, m, v1nyl-H, 7-H); 7,15 (1H, s, thiazole-H).
EXEMPLE 27 5 Diphënylméthyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl )-2-(Z)allyloxyimino-acétamido?-3-Γ(Z)-1-propény13-3-céphem-4-carboxy1ate (2) (VIII, ; R*a = CH2CH-CH2, R3 = H) A un mélange d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-allyloxy-iminoacétique (III, R2a = CH2CH=CH0) (750 mg, 1,60 mmoles) et de dichloro-10 méthane (5 ml), on ajoute du pentachlorure de phosphore (332 mg, 1,60 mmoles) S -10°C. On laisse le mélange reposer â la même température pendant 20 minutes et on l'ajoute goutte à goutte à une solution de chlorhydrate de diphénylméthyl-7-amino-3-r(Z)-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R^ = H: 443 mg, 1 mmole) et N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide (0,74 ml, 15 4,4 mmoles) dans du dichlorométhane (5 ml) à -10°C. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 30 minutes ?. la même température et on le verse dans l'eau glacée. Une extraction du mélange â l'aide de chloroforme et une évaporation des extraits sous pression réduite donnent le produit brut sous la forme d'une huile que l'on passe en chromatographie sur colonne garnie 20 de gel de silice (éluêe au chloroforme), et donne 817 mg (95%) de VIII (R2a = CH2CH=CH2» R8 = H) sous la forme d'une poudre amorphe.
ÏR: vmax (KBr) en cm'1: 1780, 1720, 1680.
* R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978).
EXEMPLE 28 25 Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(Z)-allox.yiminoacétamido]-3-[ (Z)-l-propényl"}-3-céphem-4-carboxy1 ique (la, R = CH2CH=CH2, R = H)
On agite un mélange de VIII (R2a = CH2CH=CH2* R = H: 810 mg* 0,95 mmole) et d'acide formique * 85¾ (2 ml) pendant 3 heures à température ambiante et on ajoute au mélange de l'acide chlorhydrique (0,1 ml). On 30 agite le mélange pendant 3 heures et on évapore sous pression réduite. Une trituration du résidu en présence d'isopropyléther donne le produit brut que Ton dissout dans une petite quantité de méthanol et on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice C-18 (éluêe avec
MeOH aqueux à 30%). On concentre l'éluat sous pression réduite et on 35 lyophilise, ce qui donne 215 mg (50%) du composé en rubrique sous la forme d'une poudre amorphe. Point de fusion: 140°C (déc.). Pureté estimée: 80%.
/ IR: v (KBr) en cm'1: 1770, 1660, 1620.
/ί _ UV: Xmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (E^m) 232 (378), 285 (326).
45 RMN: δ (D20 + NaHC03) en ppm: 1,78 (3H, d, I = 6 Hz, C=CH-CH3); 3,62 (2H, ABq, I = 18 Hz, 2-H); 5,50-6,30 (7H, m, vinyl-H, 6,7-H); 7,18 (1H, s, thiazole-H).
EXEMPLE 29 5 Acide 7-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-éthoxyiminoacétdmido]-3-[(Z)- " ~ 2 2 1-propényl)-3-céphem-4-carboxylique (la, R = C2Hg, R = H) A une solution d'acide (Z)-2-(2-N-tritylaminothiazol-4-yl)-2-ëthoxy-iminoacétique (III, R = C^Hg) (458 mg, 1,0 mmole) et de 1-hydroxybenzo-triazole (135 mg, 1,0 mmole) dans un mélange de dichlorométhane (20 ml) et 10 de tétrahydrofuranne (7 ml) â la température ambiante, on ajoute du dicy-clohexylcarbodiimide (210 mg, 1,0 mmole), on agite le mélange pendant 80 minutes, on filtre et on concentre le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans du tétrahydrofuranne (10 ml) et l'on ajoute du chlorhydrate de diphénylméthyl-3-propênyl-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R = H; 443 mg, 15 1 mmole) et du bicarbonate de sodium (84 mg, 1 mmole). On ajoute de l'eau (10 gouttes) et Ton agite la solution qui en résulte à la température ambiante pendant 12 heures. On dilue le mélange réactionnel S l'éther et on filtre. On concentre le filtrat, ce qui donne une huile. On passe cette huile en chromatographie sur gel de silice (230 à 400 mailles), on élue 20 avec un mélange hexane/acétate d'éthyle 2/1, ce qui donne le produit d'acylation (VIII, R2a = C2Hg, R3 = H) (400 mg). On le dissout dans l'acide formique (1,6 ml), on agite vigoureusement pendant 60 minutes et Ton ajoute du HCl 12N (50 pi). On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, on dilue à l'eau (2 ml) et au toluène (20 ml) et on 25 évapore à 30°C â siccité. On triture le résidu en présence d'isopropyl-éther, on recueille les précipités qui en résulte et on lave avec de l'isopropyléther. On passe le produit en chromatographie sur gel de silice C-18 en ëluant avec un mélange méthanol/eau 3/7, ce qui donne le composé en rubrique sous la forme d'un solide amorphe, 100 mg (23¾). Point de 30 fusion: 158°C (déc.). Pureté estimée: 90¾ (basée sur une HPLC).
IR: (KBr) en cm“1: 3600-2600, 1765, 1660, 1620, 1530, 1385, 1355, 1035.
UV: xmav (MeOH) en nm (ε) 235 (16100), 286 (13800).
RMN: δ (D20 + NaHC03) en ppm: 1,45 (3H, t, I = 7 Hz); 1,77 (3H, d, 35 1=6 Hz); 3,45 et 3,75 (2H, ABq, I = 18 Hz); 4,40 (2H, q, I = 7 Hz); 5,40 (1H, d, I = 5 Hz); 5,76-6,20 (3H, m); 7,13 (1H, s).
^ * R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978).
46 EXEMPLE 30
Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothlazol-4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacétamldo]- 3-[(Z)-l)propényl]-3-céphem-4-carboxylique (la, R^ = ^ ~ ^ A une solution d'acide (Z)-2-(2-N-tritylaminothiazol-4-y1)-2-cyclo-5 propylméthyliminoacétique (III, R^a = CH^-^ ) (484 mg, 1,0 mmole) et de 1-hydroxybenzotriazole (135 mg, 1,0 mmole) dans un mélange de dichloro-' méthane (20 ml) et de t^trahydrofuranne (7 ml) ? la température ambiante, on ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (210 mg, 1,0 mmole). On agite le mélange pendant 80 minutes, on filtre et on concentre le filtrat ? siccité. 10 On dissout le résidu dans du tétrahydrofuranne (10 ml) et l'on ajoute du chlorhydrate de diphénylméthyI-3-propényl-3-céphem-4-carboxylate (XIII,
O
R = H) (443 mg, 1,0 mmole) et de bicarbonate de sodium (84 mg, 1,0 mmole). On ajoute de l'eau (10 gouttes) et Ton agite la solution qui en résulte ? la température ambiante pendant 12 heures. On dilue le mélange réactionnel 15 ? l'éther et on filtre. On concentre le filtrat, ce qui donne une huile. On passe cette huile en chromatographie sur gel de silice (230-400 mailles).
On élue è l'aide d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 2/1, ce qui donne le produit d'acylation (VIII, RBa = , R^ ! H) (500 mg). On le dissout dans l’acide formique (2,0 ml, on agite vigoureusement pendant 60 minutes δ 20 la température ambiante et Ton ajoute du HCl 12N (50 pi). On agite le mélange â la température ambiante pendant 3 heures, on dilue â l'eau (2 ml) et au toluène (20 ml) et on évapore à 30°C à siccité. On triture le mélange en présence d'isopropyléther et Ton recueille les précipités qui en résulte et on les lave avec de l'isopropyléther. On passe le produit en 25 chromatographie sur gel de silice C-18 en éluant avec un mélange métha-nol/eau 4/6, ce qui donne le composé en rubrique sous la forme d'un solide amorphe, 80 mg (19%). Point de fusion: 150°C (déc.). Pureté estimée: 85% (sur la base d'une HPLC).
IR: vmax (KBr- en cm"1: 360°-2600> 1765 * 1660» 1620, 1530, 1350, 1025, 30 1010.
UV: λ (MeOH) en nm (e) 236 (17200), 286 (14400).
iïlaX
RMN: 6 (D20 + NaHC03) en ppm: 0,25-0,85 (4H,m); 1,20-1,60 (1H, m); 1,75 (3H, d, I = 6 Hz); 3,45 et 3,75 (2H, ABq, I = 18 Hz); 4,17 (2H, d, I = 7 Hz); 5,40 (1H, d, I = 5 Hz); 5,75-6,20 (3H, m); 7,14 (1H, s).
35 * Glaxo, Japan Kokai 59-106492 (6/20/84).
47 EXEMPLE 31
Diphénylméthyl-7-[2-(2-trit.ylaminothiazol-4-yl )-2-(proparqyloxyimino-acétamido3-3-[(Z)-1-propény1]-3-céphem-4-carboxy1ate (VIII, R a = CH^CeOH, R5 = H) 5 A une solution refroidie de 750 mg (1,65 mmoles) de chlorhydrate de diphénylméthyl-7-amino-3-[(Z)-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (XIII, .. R = H) et 1,05 ml (5 mmoles) de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide dans 17 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute une solution de 750 mg •Je (1,65 mmoles) d'acide 2-tritylaminothiazol-4-yl-2-(2-propargyloxyimino)-10 acétique (III, R2a = CH^C^OH) et 415 mg (2,0 mmoles) de pentachlorure de phosphore dans 17 ml de chlorure de méthylène sec et on agite le mélange pendant 1 heure â la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans une solution de NaHCO^ aqueux (30 ml) et on dilue avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique â l'eau (30 ml x 2) et de la saumure 15 (20 ml), on sèche sur MgSO^ et on concentre sous pression réduite. On passe le résidu huileux en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice (Waco gel 200, 20 g) et on élue avec CHClg. On rassemble les fractions contenant le produit souhaité et on concentre sous pression réduite, ce qui donne 90,5 mg (97¾) du composé en rubrique. Point de fusion: 155°C (déc.). 20 IR: vmax (KBr) en cm"1: 3280, 2120, 1780, 1720, 1670.
* U.S.P. 4 294 960 (10/13/81).
EXEMPLE 32
Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyiminoacétamido)3- 3-[(Z)-l-propényl]-3-céphem-4-carbox.ylique (la, R = CH2C=0H, R = H) 25 On agite à la température ambiante pendant 1 heure une solution de 900 mg (1,18 mmoles) de VIII (R2a = CH2C=CH, R3 = H) dans 3 ml d'acide formique à 85¾. Au mélange réactionnel, on ajoute 0,3 ml de HCl concentré et l'on agite la suspension pendant 4 heures à la température ambiante. On filtre le mélange et on lave avec une petite portion d'acide formique et on 30 concentre sous pression réduite. On passe le résidu en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice à phase inverse, provenant d'une cartouche de PrepPAK-500/Clg (Waters). On élue la colonne avec de l'eau et avec un mélange eau-MeOH à 30¾ successivement. On rassemble les fractions contenant le produit recherché et on lyophilise, ce qui donne 105 mg (22¾) du composé 35 en rubrique.
IR: vmax ^KBr) en c,n"1: 3400 ’ 3280 ’ 1770 * 1670’ 1630· A UV: λ (tampon de phosphate â pH 7) en nm (e) 229 (17000), 285 (14200).
/ I iïlaX
48 RMN: 6 (D20 + NaHC03) en ppm: 1,75 (3H, d, I = 6 Hz, CH=CH-CH3); 3,61 (2H, ABq, 2-H); 4,98 (2H, s, O-CH^CH); 5,39 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,80 (1H, m, OH=CH-CH3); 5,91 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 6,08 (1H, d, I = 11 Hz, CH=CHCH3); 7,22 (1H, s, thiazole-5H).
5 EXEMPLE 33
Diphén,ylroéthyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-( trityloxyimino-acétamido)]-3-[(Z)-l-propënyl3-3-céphem-4-carbox.ylate (VIII, R 8 = Tr, R3 « H) A un mélange d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-trityloxy-10 iminoacétique (III, R^a = Tr) (873 mg, 1,30 mmoles) et de dich!orométhane (5 ml), on ajoute du pentachlorure de phosphore (297 mg, 1,43 mmoles) à -5°C. On laisse le mélange reposer pendant 20 minutes à la même température et on ajoute goutte à goutte â une solution de chlorhydrate de diphényl- o méthyl-7-amino-3-(l-propényl)-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R = H: 443 mg, 15 1 mole) et de N,0-bis(triméthylsilyl)acëtamide (0,74 ml, 4,4 mmoles) dans du dich!orométhane (5 ml) à -5°C. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 20 minutes â la même température et on le verse dans de l'eau glacée. Une extraction du mélange â l'aide d'acétate d'éthyle et une évaporation des extraits sous pression réduite donnent le produit brut sous 20 la forme d'huile et on le passe en chromatographie sur colonne de gel de silice (éluée au chloroforme), ce qui donne le composé en rubrique sous la forme d'une poudre amorphe. Rendement 510 mg (48%).
IR: vmax (nujol) en cm"*: 1780, 1720, 1680.
* R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978).
25 EXEMPLE 34
Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido)]-3-[(Z)-l-
*' ' '"'λ "π'/| T
propényl ]-3-céphem-4-carbox,ylique (la, R - R - R - H)
On agite pendant 1 heure â la température ambiante un mélange de VIII (R^a = Tr, R^ = H) (810 mg, 0,76 mmole) et d'acide formique à 85% (2 ml).
30 On ajoute au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique (0,1 ml). On agite le mélange pendant 2 heures et on évapore sous pression réduite, on triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne le produit brut que Ton passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice C-18 (éluée avec du MeOH aqueux à 20%). On concentre Véluat sous 35 pression réduite et on lyophilise, ce qui donne le composé en rubrique sous L-~~—.....- 49 170°C (déc.). Pureté estimée: 75¾.
IP: vmav (KBr) en cm”1: 1770, 1760, 1630.
UV: AJnax (tampon de phosphate ? pH 7) en nm (Ej^J 225 (450), 282 (370). RMN: δ (D20 + NaHC03) en ppm: 1,78 (3H, d, I = 6 Hz, CH=CH-CH3); 3,64 (2H, 5 ABq, I = 18 Hz, 2-H); 5,40 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 5,70-6,25 (3H, m, 7-H, vinyl-H); 7,14 (1H, d, thiazole-H).
EXEMPLE 35 l-acétoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-anrÎnothiazoM-yl )-2-hydroxyiminoacétarnido) ]-3-r(Z)-l-propênyl>3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = R3 = H, R4 = AX) 10 A une solution refroidie * la glace et agitée de la (R = R = H, exemple 34) (270 mg, 0,66 mmole) dans du DMF sec (2 ml), on ajoute du carbonate de sodium (105 mg, 0,99 mmole) et une solution de bromure de 1-acétoxyéthyle (397 mg, 2,38 mmoles) dans du DMF (0,6 ml) en trois portions à 15 minutes d'intervalle. On surveille la réaction par TLC 15 (Kieselgel 60F2^ de Merck, MeCN/H20 10/1). On agite le mélange pendant encore 30 minutes et on révèle trois taches principales à Rf 0,11, 0,58 et 0,75. Après dilution â l'acétate d'éthyle (50 ml), on sépare par filtration le précipité qui en résulte et on lave le filtrat avec de l'eau (trois fois) et ensuite avec du chlorure de sodium aqueux saturé et on sèche sur sulfate 20 de magnésium. On évapore le filtrat à siccité sous vide et on dissout le résidu dans une petite quantité de chloroforme. On passe la solution en chromatographie sur une colonne garnie de Kieselgel 60 (20 g) et on élue avec CHC13 et ensuite avec un mélange 1/20 de MeOH et CHC13. Les fractions qui révèlent une tache è Rf 0,58 par TLC sont rassemblées et concentrées S 25 un petit volume. Au concentré, on ajoute de 1 'isopropyléther, ce qui donne un précipité que l'on recueille par filtration et qui donne 61 mg (19%) de 1'acétoxyéthylester recherché. Point de fusion: 120-125°C. Pureté estimée: 75% par HPLC.
IR: W (KBr) en cm”1: 1765’ 1665’ 1610’ 1530> 1375> 3° UV: ^ax (EtOH) en nm ( e) 223 (19000), 264 (12000), 285 (12000).
RMN: δ (CDC13) en ppm: 1,50 (EH, d, I = 5,0 Hz, CHCH3); 1,65 (3H, d, I = 6,0 Hz, =CHCH3); 2,07 (3H, s, C0CH3); 3,45 (2H, br, SCH^); 5,08 (1H, d, I = 5,5 Hz, 6-H); 5,5-6,0 (2H, m, 7-H et =CH); 6,15 (1H, d, I = 10 Hz, 3-CH=); 6,96 (2H, m, thiazole-H et 0CHCH3).
35 * garnissage: gel TSK 120 T (4 x 250 mm)
Phase mobile: CH^CN/tampon de phosphate â pH 6 (2/3).
f.
50 EXEMPLE 36 l-acétoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-acétoxyiminoacétamido)]-3-[(Z)-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R = Ac, R = H, R = AX) A un mélange agité de la (R = R = H) (200 mg, 0,49 mmole) et de 5 (34 mg, 0,24 mmole) dans du DMF sec (5 ml), on ajoute à 0°C une solution de bromure de 1-acétoxyéthyle (81 mg, 0,49 mmole) dans du DMF sec (0,1 mmole). Le carbonate de potassium et le bromure sont ajoutés au mélange encore quatre fois â intervalles de 45 minutes. On surveille le mélange réactionnel par HPLC (Lichrosorb RP-18 4 x 300 mm, MeOH/I^O 4/1).
10 Après l'addition, on agite le mélange pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel montrant un pic majeur à 4,5 minutes (temps de rétention) est dilué avec AcOEt (40 ml), lavé à l'eau (trois fois) et une solution saturée de NaCl, séché sur MgS04 et évaporé â un faible volume. On passe le concentré en chromatographie sur colonne garnie de Kieselgel 60 (8 g) et on élue 15 avec un mélange 1/20 de MeOH/CHCl3. On surveille l'éluat par HPLC et Ton rassemble les fractions qui présentent un pic de temps de rétention â 4,5 minutes et on concentre â environ 2 ml. Au concentré, on ajoute de l'isopropyléther (20 ml), ce qui donne 190 mg (72%) du composé en rubrique sous sa forme de solvaté dans 1'isopropyléther. Pureté estimée: 85%.
20 IR: vm5V (KBr) en cm"1: 3280(w), 1770(s), 1680(m), 1540(m), 1215(s).
UV: (MeOH) en nm (e) 231 (17600), 293 (9800).
RMN: 6 (CDC13 + DgO) en ppm: 1,5 (3H, d, I - 6 Hz, OCHCH^); 1,65 (3H, d-d, I = 7 et 1 Hz, =CHCH3); 2,05 (3H, s, C0CH3); 2,2 (3H, s, C0CH3); 3,44 (2H, br, SCH2); 5,1 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,5-6,0 (1H, m, 3-CH=CH); 5,9 (1H, 25 d, I - 5 Hz, 7-H); 6,15 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=CH); 6,89 (1H, m, 0CHCH3); 6,93 (1H, s, thiazole-H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C2 lH23H5°eS2 ·4/5 C ( CH3)2CB32° et on obtient les valeurs suivantes:
30 C H N S
- calculées .......... 50,04 5,57 11,31 10,35 - trouvées ........... 49,78 5,47 10,90 10,28 EXEMPLE 37
Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétyloxyiminoacétamido)]-3-[(Z)- 35 1-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (la, R = Ac, R = H)
Une suspension de 200 mg (1,30 mmoles) de monohydrate 1-hydroxy-lH-A benzotriazole, 631 g (1,30 nrnoles) d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- / I 2-acétoxyimino-acétique et 268 mg (1,30 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide 51 est agitée pendant 1 heure fi 5°C. Au mélange, on ajoute 510 mg (1,26 mmoles) de diphénylméthyl-7-amino-3-r(Z)-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate. On agite le mélange pendant 5 heures δ la température ambiante et on dilue avec 50 ml de AcOEt. On lave le mélange réactionnel avec du HCl IN (25 ml), 5 de l'eau (25 ml) et de la saumure (25 ml). On sèche sur MgSO^ et on concentre sous pression réduite. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (30 g) et on élue avec un mélange toluêne/AcOEt (10/1). Les fractions qui révèlent une tache â Rf 0,20 par r TLC (toluène/AcOEt 10/1) sont rassemblées et on évapore sous vide. L'huile 10 résiduaire (environ 1,15 g) est dissoute dans un mélange de 8 ml de TFA δ 95¾ et 2 ml d'anisole et l'on agite le mélange pendant 1 heure au bain de glace. On concentre la solution sous pression réduite et on triture en présence d‘isopropyléther (40 ml) et de n-hexane (10 ml), ce qui donne 432 mg du produit brut que l'on purifie ê l'aide d'une colonne de 15 Bondapak C-18 ëluêe avec du MeOH aqueux â 30¾. Les fractions qui présentent un pic de temps de rétention δ 6,9 minutes (HPLC) sont rassemblées, on concentre et on lyophilise, ce qui donne 153 mg (27¾) du composé en rubrique sous la forme de poudre amorphe. Point de fusion: 155°C (déc.). Pureté estimée: 65¾. HPLC (Lichrosorb RP-18 4 x 300 mm, MeOH/tampon â pH 7 3/7); 20 temps de rétention 6,9 minutes.
IR: vmax (KBr^ en cm"1: 326°* 1775» 1765» 1665, UV: λ (EtOH) en nm (e) 230 (20100), 292 (12700).
ΓΠαΧ RMN: δ (DMSO-dg) en ppm: 1,63 (3H, dd, I = 1 et 7 Hz, =CHCH3); 2,16 (3H, s, OAc); 3,55 (br.s, 2H, 2-H); 5,22 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,70 (1H, m, 25 =CHCH3); 5,76 (1H, dd, I = 5 et 8 Hz, 7-H); 6,10 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=CH-); 7,05 (1H, S, thiazole-H); 7,28 (2H, s, -NH2); 9,80 (1H, d, I = 8 Hz).
* Japan Kokai 59-184186 (10/18/84, Melji Seika).
EXEMPLE 38 30 l-acétoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acétoxyiminoacétamido]- 3-[ (Z)-l-propënyl3-3-cëphem-4-carbox.ylate (Ib, R2 = Ac, R3 = H, R^ = AX) A une solution de 20 mg (0,05 mmole) de la (R = Ac, R = H) dans 0,2 ml de DMF sec, on ajoute 6 mg (0,05 mmole) de KgCO^ et on agite le mélange pendant 5 minutes â 5°C. On ajoute du bromure de 1-acétoxyëthyle 35 (10 |il) au mélange et l'on agite la suspension pendant 1 heure à la même température. On dilue le mélange réactionnel avec 5 ml de AcOEt, on lave /1 successivement avec de l'eau (2 ml x 3) et de la saumure, on s*che sur 1^____ MgS04 et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu en 52 présence de 10 ml d'isopropyléther, ce qui donne Tacétoxyéthylester souhaita que Ton sépare par filtration et que Ton sèche. Rendement 15 mg (63¾). Les données spectrales du produit sont cohérentes avec celles du composé préparé dans l'exemple 36.
5 EXEMPLE 39
Pivaloyloxyméthyl-7-Γ(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-hydroxyimlnoacétamido> 3-[(Z)-l-propënyl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R = R = H, R = PV)
Un mélange agité de Ib (R2 = R3 * H) (200 mg, 0,49 mmole) et de Na^CO^ (26 mg, 0,24 mmole) dans du diméthylacétamide sec (5 ml), on ajoute 10 à -5°C de l'iodure de pivaloyloxyméthyle (118 mg, 0,49 mmole) et Ton agite le mélange pendant 45 minutes. On ajoute à nouveau du carbonate de sodium (13 mg, 0,12 mmole) et l'iodure (59 mg, 0,12 mmole) au mélange et Ton agite le mélange ? la même température. Après 30 minutes, le mélange présentant des taches à Rf 0,60 (majeur) et 0,70 (mineur) et 0,80 (mineur) 15 par TLC (Kieselgel 60 de Merck, MeCN-H20 20/1) est dilué avec de l'acétate d'éthyle (25 ml) et on lave la solution § l'eau (trois fois) et une solution saturée de NaCl, on sèche sur MgSO^ et on *vapore 3 siccité.
On dissout le résidu dans une petite quantité de CHC13 et on passe sur une colonne garnie de Kieselgel 60 (13 g), on lave S l'aide de CHC13 (50 ml) et 20 on élue avec un mélange MeOH-CHCl^ 1/20 (150 ml). Les fractions qui donnent une tache S Rf 0,60 en TLC sont rassemblées et évaporées. On dissout le résidu dans du benzène et on lyophilise la solution, ce qui donne 63 mg (25¾) du composé en rubrique. Point de fusion: 101-104°C. Pureté estimée: 80%. HPLC (Develosil 4 x 100 mm, MeCN/tampon de phosphate ? pH 7 3/2), 25 temps de rétention 4,6 minutes.
IR: vmax (KBr^ en cm~1: 1780, 1755> 1670, 1530> 1120, UV: xmax ÎMe0H' en nm ^ 270 12000)· RMN: δ (CDC13 + D^O) en ppm: 1,22 (9H, s, 3 x CH3); 1,56 (3H, dd, I = 1 et 7 Hz, =CHCH3); 3,45 (2H, m, S-CH2); 5,11 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 5,5-5,95 30 (4H, m, 7-H, =CHCH3 et 0CH20); 6,14 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=); 7,02 (1H, s, thiazol-H).
EXEMPLE 40
Acétoxyméthyl-7-r(Z)-2-(2-aminothi azol-4-yl )-2-hydroxy iminoacëtami do> 3-r(Z)-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = R3 = H, R^ = AM*) Λ Λ 35 A une suspension agitée de la (R = R = H) (280 mg, 0,68 mmole) et de Na2C03 (36 mg, 0,34 mmole) dans du DMF sec (5 ml), on ajoute è -10°C en / 10 minutes une solution de bromure d'acétoxyméthyle dans du DMF sec (104 mg, / ^__0,68 mmole/100 μΐ). Après 30 minutes, on ajoute un supplément de Na2C03 53 (18 mg, 0,17 mroole) et la solution de bromure (52 mg, 0,34 mmole/50 μΐ) par petites portions en 10 minutes. On agite le mélange 8 la même température pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel qui donne quatre taches a Rf 0,10 (BMY-28232), 0,15, 0,60 et 0,75 par TLC (Kleselgel 60 de 5 Merck, MeCN-HgO 10/1) est dilué avec AcOEt (25 ml), lavé 8 l'eau (trois fols) et une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO^ et on évapore. On dissout le résidu dans une petite quantité de CHC1^ et on charge sur une colonne garnie de Kieselgel 60 (18 g) que Ton lave avec CHClj (50 ml) et que Ton élue avec un mélange MeOH/CHCl3 (1/20, 250 ml). On recueille les 10 fractions qui donnent une tache 8 Rf 0,60 par TLC et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans le benzène et on lyophilise, ce qui donne 45 mg (14¾) du composé en rubrique. Point de fusion: 107-110°C. Pureté estimée: 70¾. HPLC (Lichrosorb 4 x 300 mm, MeCN/H^O 2/3), temps de rétention 6,0 minutes.
15 IR: vma¥ (KBr) en cm"1: 1770, 1665, 1530, 1370, 1200, 1000, 985.
ιΐΙ«Λ UV: Nnax (Me0H) en nm (eï 268 i10900)· RMN: δ (CDC13 + DgO) en ppm: 1,65 (3H, s, I * 7 Hz, -CHCH^); 2,1 (3H, s, C0CH3); 3,43 (2H, br, SCH2); 5,1 (1H, d, I - 5 Hz, 6-H); 5,3-5,95 (4H, m, 7-H, *ÇHCH3 et 0CH20); 6,15 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH*=); 6,96 (1H, s, 20 th1azole-H).
* AM = -CH20C0CH3 EXEMPLE 41
Chlorhydrate de d1phénylméthyl-7-amino-3-C(E)-l-butényl]-3-céphem-4-carboxylate (XIII (E), R3 = CHj, R4a = CHPhJ 25 Un mélange de chlorhydrate de diphénylméthyl-7-amino-3-[(E)-l- butényl>3-céphem-4-carboxylate (provenant de l'exemple 6) (2,9 g, 6,5 mmo-les) et de benzophénone (1,2 g, 6,5 nmoles) dans du méthanol (300 ml) est Irradié 8 l'aide d'une lampe 8 mercure ? basse pression (2 537 angströms, ** 6 W) 8 la température ambiante pendant 26 heures. On évapore le solvant 30 sous vide et on dissout le résidu dans le chloroforme. On traite la solution avec du carbone et on filtre. On dilue le filtrat avec de l'éther, ce qui précipite 2,2 g (76¾) du composé en rubrique l'isomère E contaminé par 10¾ de l'Isomère Z que Ton utilise pour l'étape suivante sans autre purification.
35 v (KBr) en cm“1: 1780, 1720, 1625.
IMU A
UV: \nav (MeOH) en nm (e) 298 (10200).
IÎICIa il RMN: δ (DMSO-dg) en ppm: 0,97 (3H, t, I = 7 Hz, tH3); 2,15 (2H, m, CH2CH3); // 3,84 (2H, br-s, 2-H); 5,15 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,30 (1H, d, I = 5 Hz, 54 7-H); 6,65 (1H, d, I « 16 Hz, 3-CH»); 6,97 (1H, s, OCH); 7,45 (10H, s, phényl-H).
HPLC: Hchrosorb RP-18 (4 x 250 mm), CH3CN/tampon de phosphate S pH 7, 3/2, 2 ml/min. Temps de rétention: isomère Z 5,1 minutes, isomère E 6,7 minutes. 5 EXEMPLE 42
Diphënylméthyl-7-[(Z)-2-(2-affl1noth1azol-4-yl)-2-méthoxy1m1noacétamido]-3-[(E)-l-butényl3-3-céphem-4-carboxylate (XIV (E), R * R * CHj, R4a « CHPh2)
Une suspension de chlorhydrate de diphënylméthyl-7-amino-3-[(E)-l-10 butényl-3-céphem-4-carboxylate brut (1,97 g, 4,3 mmoles) dans AcOEt (30 ml) est secouée en présente de NaHCO^, ce qui donne une solution claire en deux couches. On sépare la couche organique, on lave à l'eau et ensuite avec une solution de NaCl saturée aqueuse, on sèche sur MgSO^ et on concentre sous vide. On redissout le résidu dans le DMF (20 ml). A la solution, on ajoute 15 du 1-C(Z)-2-(2-ami nothi azol-4-yl)-2-méthoxy im1noacétoxy3benzotriazole (2,07 g, 6,5 mmoles). On agite le mélange S la température ambiante pendant 1 heure et on dissout avec AcOEt (100 ml). On lave la solution diluée avec NaHCOg aqueux, de l'eau et du NaCl aqueux, successivement, on sèche sur MgSO^ et on évapore sous vide. On passe le résidu en chromatographie sur 20 une colonne garnie de gel de silice (50 g) et on élue avec un mélange toluène/acétate d'éthyle 2/1, ce qui donne 1,58 g (61¾) du composé en rubrique.
IR: vmav (KBr) en cm*1: 1770, 1720, 1670.
ÜV: Xmav (MeOH) en nm (ε) 297 (18800).
25 RMN: δ (CDCI3 + DgO) en ppm: 0,97 (3H, t, I * 7 Hz, CH3); 2,12 (2H, m, CHgCH^); 3,52 (2H, s, 2-H); 4,00 (3H, s, 0CH3); 5,10 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,93 (1H, d, I * 4,5 Hz, 7-H); 5,7-6,3 (1H, m, =CH-CH2); 6,74 (1H, s, thiazole-H); 6,96 (1H, s, OCH); 7,25 (10H, s, phényl-H).
EXEMPLE 43 30 Acide 7-[(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-méthoxy1m1noacétamido3-3-[(E)-l-butényl3-3-céphem-4-carboxylique (la (E), R R CH3)
Un mélange de diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-3-[(E)-l-butényl3-3-céphem-4-carboxylate (650 mg, 1,1 mmoles), TFA (3 ml) et anisole (1 ml) est agité ä 5°C pendant 30 mi-35 nutes et on dilue avec de l'isopropyléther. On recueille le précipité qui en résulte par filtration. On le dissout dans l'acide formique et on passe en chromatograhle sur une colonne renfermant un garnissage (100 ml) prove-// nant du cartouche PrepPAK (Waters), on lave â l'eau et on élue ensuite avec / 55 du méthanol S 30¾. On surveille l'éluat par HPLC et on rassemble les fractions recherchées, on concentre et on lyophilise, ce qui donne 277 mg (59¾) du composé en rubrique . Point de fusion: >170°C (déc. prog.). Pureté estimée: 90¾.
5 IR: ν^χ (KBr) en cm"1: 1770, 1660.
UV: λ^χ (tampon de phosphate ä pH 7) en nm (ε) 232 (15700), 292 (22400). RMN: δ (020 + NaHC03) en ppm: 1,18 (3H, t, I * 7 Hz, CH2CH3); 2,30 (2H, m, CHgCH3)ï 3,83 (2H, s, 2-H); 4,15 (3H, s, 0CH3); 5,37 (1H, d, I « 5 Hz, , 6-H); 5,92 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 5,9-6,4 (1H, m, *CHCH2); 5,66 (1H, d, 10 I * 16 Hz, 3-CH=); 7,18 (1H, s, thiazole-H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H19N5°5S2* 1/î2H2° et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
15 - calculées .......... 45,73 4,51 15,69 14,36 - trouvées ........... 45,63 4,28 15,33 14,27 2 3 * La 3-trans-butënyl-céphalosporine la (E, R * R = CH3) qui est identique â celle décrite dans l'exemple 15.
EXEMPLE 44 20 1-acëtoxyëthy1-7-C(Z)-2-(2-ami nothi azol-4-yl)-2-méthoxyimi noacétami do 3- 3-t(E)-1-butënyl3-3-céphem-4-carboxylate (Ib (E), R * R * CH3, R AX) Un'mélange de la (E) (R * R = CH3) (438 mg, 1 mmole) et de K^CO^ (207 mg, 1,5 mmoles) dans du DMF (10 ml) est traité avec du bromure de 1-acétoxyéthyle (250 mg, 1,5 mmoles) par un mode opératoire semblable à 25 celui décrit dans l'exemple 16, ce qui donne 350 mg (67¾) de l'ester AX désiré, qui est identique à celui de l'exemple 16. Point de fusion: 110-115°C. Pureté estimée: 90¾ par HPLC.
IR: v (KBr) en cm"1: 1760 (br.), 1670, 1610.
•RciX
UV: * (MeOH) en nm (ε) 232 (16600), 298 (19300).
iFiclX
30 RMN: δ (CDC13) en ppm: 1,05 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 1,54 (3H, d, 1*6 Hz, CHÇH3); 2,08 (3H, s, COCH3); 2,0-2,4 (2H, m, -CH^); 3,57 (2H, s, 2-H); 4,05 (3H, s, 0CH3); 5,07 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,8-6,3 (2H, m, 7-H et =CHCH2-); 6,86 (1H, s, thiazole-H); 6,8-7,1 (2H, m, OCH et 3-CH*).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 35 C21H25N507S2.1/4C(CH3)2CH320 et on obtient les valeurs suivantes:
» C H N S
π - calculées .......... 49,21 5,23 12,75 11,68 /1 -trouvées........... 49,44 5,28 12,24 11,70 56 EXEMPLE 45
Acide 7-am1no-3-[(E)-l-propënyl3-3-céphem-4-carboxyl1que (XIII (E), R3 - R4* . H) *
Une solution d'acide 7-am1no-3-C(Z)-l-propényl3-3-cëphem-4-5 carboxyllque (1,2 g, 5 nvnoles) et de benzophénone (900 mg, 5 mmoles) dans du méthanol (800 ml) contenant 1 ml d'adde chlorhydrique 6N est Irradiée au moyen d'une lampe à Hg 4 faible pression (2 537 angströms, 6 W) 4 la température ambiante pendant 44 heures. On évapore le mélange réactionnel 4 slcclté et on distribue le résidu dans un mélange de HCl 0,15N (200 ml) et 10 d'éther (200 ml). On sépare la couche aqueuse, on traite au charbon actif et on filtre. On ajuste le filtrat 4 pH 3 avec une solution de NaOH diluée et on refroidit, ce qui donne un précipité. On le recueille par filtration et on lave 4 l'eau et 4 l'acétone, ce qui donne 476 mg de l'isomère E composé en rubrique, fondant 4 245°C (déc. prog.). La seconde collecte 15 (195 mg) est obtenue par concentration du filtrat 4 30 ml. Rendement total 671 mg (56%). Le produit contient moins de 5% de l'Isomère Z correspondant.
IR: vmax ^KBr) en cm"1: 1800' 162°* 154°» 1420, 1360· UV: (tampon de phosphate 4 pH 7) en nm (e) 292 (15000).
20 RMN: δ (D20 + Na2C03) en ppm: 1,78 (3H, d, I - 6 Hz, «CH-ÇH3); 3,62 (2H, s, 2-H); 5,03 (1H, d, I * 4,5 Hz, 6-H); 5,3-6,2 (2H, m, «CH et 7-H); 6,52 (1H, d, I « 16 Hz, 3-CH-C).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C10H12N2°3S*1/2H2° 25 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
- calculées .......... 48,18 5,25 11,24 12,86 - trouvées ........... 47,88 4,83 10,79 12,83 * Un mélange 4/1 des Isomères Z et E.
30 EXEMPLE 46
Acide 7-[(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-méthoxy1m1noacétam1do]-3-C(E)-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylIque (la (E), R * CH3, R « H) A une solution agitée de dérivés XIII de 7-amino-3-trans-propényle (E, R3 « R4a H) (720 mg, 3 mmoles) et de bicarbonate de sodium (504 mg, 35 6 mmoles) dans du DMF 4 50% (60 ml), on ajoute du l-C(Z)-2-(2-am1nothiazol- 4-yl)-2-méthoxyim1noacétoxy]benzotr1azole (954 mg, 3 mmoles) et on agite le p mélange pendant 30 minutes. On ajoute en quatre portions 4 30 minutes d'intervalle une quantité supplémentaire de Tester actif (1,81 g, 6 mmoles).
57
On agite le mélange pendant encore 2 heures fi la température ambiante et on fait passer sur une colonne garnie d'un garnissage provenant d'une cartouche
PrepPAK C-18 (300 ml, Waters). On lave la colonne fi l'eau et on élue ensuite successivement avec du mêthanol fi 10% et du méthanol fi 20%. Les fractions d'êluat dans le méthanol fi 20% qui présentent un pic au temps de * 5 rétention de 5,57 minutes par HPLC sont recueillies et on évapore fi siccité. ON dissout le résidu dans le méthanol et on filtre. On concentre le filtrat fi 5 ml et on triture le résidu en présence d'un mélange éther/isopropyléther, ce qui donne 805 mg (63%) du composé en rubrique fondant fi 180°C (déc. prog.), pureté: 80% par HPLC.
10 IR: vmax {KBr) en cm_1: 177°* 167°» 163°» 154°» 138°» 1040· UV: (MeOH) en nm (e) 223 (17000), 293 (20000).
ΓΠαΧ RMN: « (D20 + Na2C03) en ppm: 1,93 (3H, d-d, I - 6 et 1,5 Hz, =CH-CH3); 3,76 (2H, s, 2-H); 4,12 (3H, s, OCHg); 5,32 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,86 (1H, d, I * 4,5 Hz, 7-H); 5,8-6,3 (1H, m, *CH-CH3)j 6,61 (1H, d-d, I = 16 15 et 1,5 Hz, CH*C); 7,13 (1H, s, th1azole-H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H17N5°5S2 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
- calculées .... 45,39 4,05 16,54 15,14 20 - trouvées ..... 45,57-45,41 4,37-4,29 15,'94-15,76 13,90-13,62 * garnissage: Lichrosorb RP-18 (4 x 300 mm), phase mobile: MeOH/tampon fi pH 7 (35/65).
EXEMPLE 47 l-acétoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-amlnothiazol-4-yl)-2-méthoxy1minoacétamido]-25 3-[(E)-l-propényl]-3-céphem-4-carbox.ylate (Ib (E), R2 = CH>>. R3 = H.
R4 = AX) A un mélange agité de 317 mg (0,75 mmole) de trans-propényl-
O O
céphalosporine la (E, R » CH3, R = H) et 104 mg (0,75 mmole) de carbonate de potassium dans 5 ml de DMF, on ajoute fi 0-5°C une solution de 167 mg 30 (1 mmole) de bromure de 1-acétoxyéthyle dans 0,5 ml de DMF et l'on agite le mélange fi 5°C pendant 15 minutes. Pour achever la réaction, on ajoute en deux portions sur une période de 15 minutes, une quantité supplémentaire chaque fois de carbonate de potassium (204 mg, 1,5 mmoles) et de solution de bromure dans du DMF (334 mg, 2 mmoles/1 ml). On agite le mélange fi 5°C h 35 pendant encore 30 minutes et on dilue fi l'aide de 150 ml d'acétate d'éthyle. ^ On lave la solution diluée fi l'eau et au NaCl aqueux, on sèche en présence 58 de MgSO^ et on concentre à slccité. On dissout le résidu huileux dans un petit volume de CHClg et on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 40 g), on lave au chloroforme et on élue avec un mélange chloroforme/méthanol (50/1). On recueille les 5 fractions recherchées qui présentent une tache S Rf 0,40 par TLC (gel de silice, chloroforme/méthanol 10/1) et un pic au temps de rétention de 7,7 minutes par HPLC (acétonitrlle/tampon S pH 7, 1/1) et on évapore à siccité, ce qui donne un résidu huileux que Ton triture en présence d'un mélange d'éther et d'isopropyléther pour obtenir 270 mg de Tester en 10 rubrique recherché fondant S 140°C (déc.). Pureté estimée: 80¾ par HPLC.
IR: vmav (KBr) en cm"1: 1770, 1670, 1620, 1540, 1380, 1210, 1100, 1070,
iTIoX
1040.
UV: \mx (MeOH) en nm (e) 234 (17000), 197 (19000).
RMN: δ (CDClg) en ppm: 1,53 (3H, d, I « 5 Hz, C-CH3); 1,86 (3H, d, 15 1=6 Hz, CH*CH-CH3); 2,08 (3H, s, OCOCH3); 3,55 (2H, br-s, 2-H); 4,05 (3H, s, 0CH3); 5,07 (1H, d, I.= 4,5 Hz, 6-H)·, 5,38 (2H, br-s, NHg); 5,95 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,7-6,2 (1H, m, CH-CH-CH3); 6,81 (1H, s, thiazole-H); 6,9-7,1 (2H, m; ÇH-CH3 et ÇH=CH-CH3); 7,55 (1H, d, I « 8 Hz, NH).
EXEMPLE 48 20 Diphénylméthyl-7-Γ(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-méthoxy1m1noacétamido]- 3-[(tr1phénylphosphoranylidêne)méthyl3-3-céphem-4-carboxylate (VII, R2a = CH,) ^ *
Une solution d'iodure de diphënylméthyl-7-[(Z)-2-(2-tr1tylamino-thiazol-4-yl)-2-méthoxyimi noacétami do]-3-[(tri phénylphosphonlo)mëthyl]-3-25 céphem-4-carboxylate (3,0 g, 2,5 mmoles) dans du dich!orométhane (40 ml) est secouée en présence de NaOH IN (10 ml) jusqu'8 ce que disparaisse la tache du produit de départ en TLC (gel de silice, CHClg/MeOH = 10/1). On , sépare la couche organique et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu en présence de n-hexane et on recueille le produit par 30 filtration, ce qui donne 2,5 g (93¾) du composé en rubrique.
IR: vmax en cm"1: 1760* 1740» 1560* UV: Xmax (CH2C12) en nm (ε) 310 (8800), 388 (15000).
* US 4 486 586, colonne 33, préparation ne 17, composé VIII-1.
EXEMPLE 49 35 Di phënylméthyl-7-r(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamidoi-3-r3-(Z)-acétoxy-l-propény]-3-céphem-4-carboxylate (VIII, A Rèa = CH3, R3 = OAc)" fl Un mélange de d1phénylméthyl-7-n(Z)-2-(2-tr1tylam1nothiazol-4-yl)-2- 1 ^---^méthoxyimi noacétami do] -3- ( tri phényl phosphorany 11 dëne )méthy 1 -3-céphem-4- 59 carboxylate (2,13 g, 2,9 mmoles) et d'acëtoxyacëtaldéhyde1) (0,61 g, 6,0 mmoles) dans du dich!orométhane (10 ml) est agité pendant 3 heures 8 la température ambiante. On concentre le mélange sous pression réduite et on passe le résidu en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice. On élue la colonne avec un mélange n-hexane/CHCl3 (1/2) et Ton rassemble les fractions qui contiennent le produit recherché. Une évaporation du solvant sous pression réduite donne 1,0 g (56¾) du composé en rubrique.
IR: vmav (liq.) en cm"1: 1785, 1735, 1675, 1430, 1230, 1180.
ïïiaX
RMN: δ (CC14) en ppm: 6,08 (1H, d, I * 13 Hz).
^ J. Corbet et C. Benezra, J. Org. Chem., 46, 1141 (1981).
EXEMPLE 50
Diphénylméthyl“7-am1no-3-[(Z)-3-acétoxy-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R3 = OAc) A un mélange refroidie de LiBr (8,6 g, 0,1 mole) dans du DMF sec (40 ml), on ajoute successivement une solution de diphënylméthyl-7-benzy11dèneami no-3-Γ(tri phény1phosphorany 1idène)mëthyl]-3-cëphem-4-carboxylate (XI) (7,3 g, 10 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (200 ml) et de Tacétoxyacétaldéhyde (3,06 g, 0,03 mole), et on agite le mélange 8 la température ambiante pendant 44 heures. Après concentration 8 50 ml, on dissout le résidu huileux 8 l'aide d'acétate d'éthyle et on lave la solution à l'eau, avec une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO^ et on concentre ? 100 ml. Au concentrât agité, on ajoute une solution de réactif de Girard T (5 g, 0,03 mole) dans du méthanol (100 ml) contenant 1 ml d'adde acétique et on agite le mélange 8 la température ambiante pendant 40 minutes. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau, une solution de NaCl saturée et on sèche avec MgSO^. Une évaporation du solvant donne un résidu huileux que Ton passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 100 g) et on élue au chloroforme. On surveille l'éluat par TLC (chloroforme/méthano 30/1), on rassemble les fractions qui présentent une tache 8 Rf 0,30 et on concentre, ce qui donne un résidu huileux que Ton triture en présence d'un mélange éther/isopropyléther pour obtenir 2,8 g (60¾) du composé en rubrique fondant 8 130-135°C (déc.).
IR: vmax (KBr) en cm’1: 177°» 172°» 139°* 137°» 1220» 1100· ' UV: Xmav (MeOH) en nm (ε) 286 (7500).
hIgX
n RMN: 6 (CDC13) en ppm: 1,83 (2H, br-s, NH2); 2,02 (3H, s, C0CH3); 3,27 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 3,65 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 3,9-4,9 (2H, m, CHgOAc)·, 60 4,78 (1H, d, I » 4,5 Hz, 6-H); 5,02 (1H, d, I - 4,5 Hz, 7-H); 5,3-5,8 (1H, m, «CH-CH2); 6,27 (1H, d, I « 11 Hz, CH-CH-CHg); 6,97 (1H, s, CH-Ph); 7,2-7,6 (10H, m, phënyl-H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
5 C25H24N2°5S
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
- calculées .......... 64,64 5,21 6,03 6,90 - trouvées ........... 64,79 5,33 5,89 6,94 10 EXEMPLE 51 D1phénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-mëthoxy1m1noacétamido]-3-[(Z)-3-acétoxy-l-propény]-3-céphem-4-carboxylate (XIV, R = OAc)
Un mélange de diphénylméthyl-7-am1no-3-[(Z)-3-acétoxy-l-propény]-3-céphem-4-carboxylate (2,32 g, 5 mmoles) et de benzotriazol-l-yl(Z)-2-(2-15 aminoth1azol-4-yl)-2-mêthoxy1m1noacétate (1,9 g, 6 mmoles) dans 100 ml de THF sec est agité S la température ambiante pendant 20 heures et on évapore le solvant 5 siccitë. Après extraction â l'acétate d'éthyle (200 ml), on lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux, une solution de NaCl saturée et de l'eau, on sèche sur MgS04 et on concentre, ce qui donne un 20 résidu huileux que l'on passe en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 80 g), en éluant successivement avec du chloroforme et un mélange chloroforme/méthanol (50/1). On rassemble*les fractions recherchées ëluées avec un mélange chloroforme/méthanol (50/1) et on concentre, ce qui donne un résidu que l'on triture en présence d'un 25 mélange éther/isopropyléther pour obtenir 1,97 g (61%) du composé en rubrique fondant à 120°C (déc. prog.).
IR: vmax (KBr^ en cm"1: 1780, 173°* 167°» 1610» 1530, 137°* 1220* 1030, ÜV: \mx (MeOH) en nm (ε) 286 (14000).
RMN: δ (CDC13) en ppm: 1,97 (3H, s, COCHj); 3,42 (2H, s, 2-H); 4,02 (3H, s, 30 0CH3); 5,15 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 6,03 (1H, d-d, I = 4,5 et 9 Hz, 7-H); 6,27 (1H, d, I = 11 Hz, CH=CH-CH2); 6,78 (1H, s, th1azole-H); 6,94 (1H, s, CHPh); 7,2-7,6 (10H, m, phényl-H); 8,03 (1H, d, I - 9 Hz, NH).
EXEMPLE 52
Acide 7-[(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-mëthoxyim1noacétam1do]- 3-[(Z)-3-35 acétoxy-l-propény]-3-céphem-4-carboxyl1que (la, R * CH3, R - OAc) A) A partir de XIV (R = OAc) —Un mélange de diphénylméthyl-7-C(Z)-fj 2-(2-am1nothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-3-acétoxy-l- ( propény]-3-céphem-4-carboxylate (1,88 g, 2,9 mmoles), 3 ml d'anisole et 61 9 ml de TFA, est agité & la température ambiante pendant 10 minutes et on concentre le mélange à 5 ml. Après dilution Ä l'aide de 50 ml d'éther et 100 ml d'isopropyléther, on recueille le précipité qui en résulte par filtration, ce qui donne 1,5 g de trifluoroacétate de la brut (R CH,, 3 * R = OAc). On passe en chromatographie sur une colonne garnie d'un garnis- 5 sage provenant d'une cartouche PrepPAK C-18 (400 ml, Waters) et on élue successivement avec de l'eau et du méthano! â 20%. On recueille les fractions recherchées éluées au méthanol â 20% et on concentre, ce qui donne un solide que Ton dissout dans 100 ml de méthanol et on traite la solution avec du charbon actif et on concentre â 10 ml. Au concentrât brusquement 10 refroidi, on ajoute de l'éther (200 ml) et Ton recueille le précipité qui en résulte par filtration, on lave â l'éther et on sèche sous vide sur PgOg pour obtenir 938 mg (67%) du composé en rubrique, fondant à 160°C (déc. prog.).
IR: Vmav (KBr) en cm“1: 1770, 1720, 1670, 1620, 1530, 1370, 1230, 1030.
FiluX
15 UV: (tampon de phosphate â pH 7) en nm (ε) 231 (17000), 284 (16000).
RMN: δ (D20 + Na2C03) en ppm: 2,22 (3H, s, COCH3); 3,47 (1H, d, I « 18 Hz, 2- H); 3,76 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 4,13 (3H, s, 0CH3)î 5,39 (1H, d, I * 4,5 Hz, 6-H); 5,92 (1H, d, I * 4,5 Hz, 7-H); 6,36 (1H, d, I * 11 Hz, CH*CH-CH2); 7,14 (1H, s, thiazole-H).
20 A Tanalyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: c18H19N5°7S2*1^2H2° et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
- calculées .......... 44,07 4,11 14,28 13,07 25 - trouvées ........... 44,29 4,07 13,98 13,03 B) A partir de VIII (R2a s CH3, R2 = OAc) - On dissout du diphényl- mëthyl-7-C(Z)-2-(2-tritylam1nothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3- [(Z)-3-acétoxy-l-propény]méthyl-3-céphem-4-carboxylate (1,0 g, 1,12 mmo-les) dans de l'acide formique à 85% (5 ml) et on agite la solution pendant 30 2 heures à la température ambiante. On ajoute de l'acide chlorhydrique (0,1 ml) et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures. Après élimination de l'acide formique en excès par évaporation, on triture le mélange en présence d'isopropyléther pour précipiter le produit brut que Ton recueille par filtration et que Ton purifie par chromatographie, ce qui donne 154 mg 35' (31%) du composé en rubrique, identique â celui obtenu par le mode opéra-!t°ire A.
62 EXEMPLE 53 l-acétoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol -4-yl)-2-méthoxyim1noacétamido]-3-[(Z)-3-acétoxy-l-propény!l-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R * CH3, R « OAc, R4 « AX) 5 A une solution refroidie et agitée de la (R2 * CH3, R3 OAc) (362 mg, 0,75 fnmole) dans du DMF (5 ml), on ajoute du K2C13 (312 mg, 2,25 mmoles) et
une solution de bromure de 1-acétoxyéthyle (501 mg, 3 mmoles) dans du DMF
(1,5 ml) en trois portions à 15 minutes d'intervalle et on agite le mélange pendant encore 30 minutes. Après dilution S l'acétate d'éthyle (200 ml), on 10 lave la solution à l'eau, avec une solution de NaCl saturée, on sèche et on évapore δ sied té. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 40 g) en éluant successivement avec du chloroforme et un mélange chloroforme/méthanol (50/1).
On recueille les fractions qui présentent un pic au temps de rétention de * 15 6,1 minutes par HPLC et on évapore à siccité, ce qui donne un résidu que
Ton triture en présence d'éther pour obtenir 236 mg (68¾) du composé en ? rubrique. Pureté estimée: 60¾. Ce composé contient environ 25¾ d'isomère û comme impureté. Point de fusion: 110°C (déc. prog.).
IR: vmax (KBr) en cm"1: 1780, 1760, 1740, 1670, 1610, 1530, 1370, 1230, 20 1070, 1030.
UV: \ (MeOH) en nm (e) 268 (15000).
ιΠαΧ RMN: δ (CDC13) en ppm: 1,51 (3H, d, I * 6 Hz, CH-CH3); 2,04 (3H, s, C0CH3)·, 2,08 (3H, s, C0CH3)·, 3,03 et 3,60 (1,5H, ABq, I * 18 Hz, 2-H); 4,05 (3H, s, 0CH3); 6,17 (0,3H, s, 42-H); 6,26 (1H, d, I · 11 Hz, CH=CH-CH2).
25 * HPLC CLichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, acétonitrile δ 50Vtampon δ pH 7)].
EXEMPLE 54 D1phénylmëthyl-7-am1no-3-[(E)-3-acétoxy-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate v (XIII (E), R3 = H, R4a = CHPh2) 30 A une solution de diphênylméthyl-7-amino-3-[(Z)-3-acétoxy-l- propênyl]-3-cëphem-4-carboxylate (2,7 g, 5,8 mmoles) et d'acétophénone (720 mg, 6 mmoles) dans du méthanol (1 1), on ajoute de l'acide chlorhydrique IN (6 ml). On irradie la solution au moyen d'une lampe δ mercure δ basse pression (2 537 angströms, 6 W) en agitant δ la température ambiante 35 pendant 22 heures et on évapore δ siccité. On dissout le résidu dans de ' l'acétate d'éthyle (300 ml) et on lave la solution avec du bicarbonate de a sodium aqueux, de l'eau, une solution de NaCl saturée et on sèche sur A- ** * ™· 63 sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 100 g) et on élue avec du chloroforme. On rassemble les fractions qui révèlent une tache â Rf 0,45 en TLF (chloroforme/méthanol * 30/1} et on concentre pour obtenir un résidu. Une trituration du résidu en présence d'éther donne 210 mg (34¾) du composé en rubrique fondant â 157°C (déc.).
Cette dernière fraction, présentant une tache S 0,40 en TLC, donne 583 mg (22¾) de l'Isomère Z de départ.
IR: (KBr) en cm“1: 1760, 1730, 1710, 1360, 1240, 1210, 1090.
UV: λ (MeOH) en nm (e) 301 (15000).
RMN: δ (CDClg) en ppm: 1,8 (2H, br.s, NH2); 2,02 (3H, s, C0CH3); 3,56 (2H, s, 2-H); 4,73 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 4,95 (1H, d, I « 4,5 Hz, 7-H); 6,87 (1H, d, I * 16 Hz, CH=CH-CH2); 7,05 (1H, s, CHPh); 7,3-7,6 (10H, m, Ph).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C25H24N2°5S
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
- calculées ......... 64,64 5,21 6,03 6,72 - trouvées ........... 64,28 5,21 5,88 6,82 EXEMPLE 55 DI phényl méth.yl -7-Γ ( Z )-2- ( 2-am1 nothl azol -4-yl ) -2-mëthoxy 1m1 noacétami do] - 3- C(E)-3-acétoxy-l-propény3-3-céphem-4-carboxylate (XIV (E), R2 * CH^, RS = OAc, R4a *-CHPh2)
Un mélange de d1phénylméthyl-7-am1no-3-C(E)-3-acétoxy-l-propëny3-3-cêphem-4-carboxylate (930 mg, 2 mmoles) et de 1-C(Z)-2-(2-am1noth1azol- 4- yl)-2-méthoxyim1noacétoxy]benzotriazole (954 mg, 3 imioles) dans du THF sec (40 ml) est agité à la température ambiante pendant 4 heures et on concentre le mélange à sicclté. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux, de l'eau, une solution de NaCl saturée et on sèche sur MgSO^. Après évaporation du solvant, on passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 40 g) en ëluant successivement avec du chloroforme et un mélange chloroforme/méthanol (50¾). On recueille les fractions souhaitées et on évapore à sicclté et on triture le résidu avec de l'éther, ce qui donne 910 mg (70¾) du composé en rubrique fondant à 110°C (déc. prog.).
ÎR: v (KBr) en cm-1: 1780, 1730, 1680, 1610, 1530, 1380, 1220.
iTiaX
Xmax (MeOH) en nm (ε) 297 (22000).
64 RMN: δ (CDC13) en ppm: 1,99 (3H, s, COCH3); 3,56 (2H, s, 2-H); 4,04 (3H, s, OCH3); 4,52 (2H, d, I « 6 Hz, CH-CH-CHg); 5,08 (1H, d, I - 4,5 Hz, 6-H); 5,97 (1H, d-d, I - 8 et 4,5 Hz, 7-H); 5,7-6,2 (1H, m, CH-CJH-CHg); 6,83 (1H, s, thiazole-H); 6,96 (1H, s, CHPh).
5 EXEMPLE 56
Acide 7-[(Z)-2-(2-affl1noth1azol-4-yl)-2-méthox,y1m1noacëtamldo3- 3-[(E)-3-acétoxy-l-propény3-3-céphem-4-carboxy11que (la (E), R * CH3, R OAc)
Un mélange de diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-am1noth1azo1-4-yl)-2-méthoxy-1m1noacétam1do]- 3-[(E)-3-acétoxy-l-propëny3-3-cëphem-4-carboxylate (870 mg, 10 1,34 mmoles) et d'anisole (0,8 ml) est dissous dans 2,4 ml d'adde trifluo- roacétlque et on agite la solution à la température ambiante pendant 15 minutes. On élabore le mélange réactionnel et on le purifie par un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 52 (mode opératoire A), ce qui donne 429 mg (66¾) du composé en rubrique fondant â 180eC (déc.
15 prog.).
IR: (KBr) en cm"1: 1770, 1730, 1670, 1630, 1530, 1370, 1240, 1030.
UV: λ^χ (tampon de phosphate â pH 7) en nm (e) 231 (17000), 292 (26000). RMN: δ (D20 + Na2C03) en ppm: 2,20 (3H, s, COCH3); 3,75 (2H, s, 2-H); 4,10 (3H, s, 0CH3); 5,75 (2H, s, CHgOAc); 5,32 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,88 20 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,9-6,3 (1H, m, CH*ÇH-CH2); 6,73 (1H, d, I * 16 Hz, CH=CH-CH2); 7,09 (1H, s, thiazole-H).
EXEMPLE 57 1-acëtoxyéthy1-7-C(Z)-2-(2-ami nothi azol-4-yl)-2-mé thoxy 1m1noacëtaml do3-3-C(E)-3-acétoxy-l-propény3-3-céphem-4-carboxylate (Ib (E). R2 E CH3.
25 R3 = OAc, R4 = AX) A une solution agitée de la (E) (R2 * CH3, R3 = OAc) (241 mg, 0,5 mmole) dans du DMF sec (4 ml), on ajoute à 0-5°C du ^^3 (^0 mg, 1 mmole) et une solution de bromure de 1-acétoxyéthyle (336 mg, 2 mmoles) dans du DMF (2 ml) en quatre portions S 15 minutes d'intervalle, et on 30 agite le mélange â la même température pendant encore 1 heure. Après dilution â l'aide d'acétate d'éthyle, on lave la solution â l'eau et avec une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO^ et on concentre à slccité. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 30 g) en êluant successivement avec du 35 chloroforme et avec un mélange chloroforme/méthanol (50/1). On recueille les fractions recherchées, éluées par le mélange chloroforme/méthanol, on jj évapore à slccité et on triture en présence d'éther, ce qui donne 185 mg / (65%) du composé en rubrique, fondant â 120°C (déc. prog.).
65 IR: vmav (KBr) en cm“1: 1770, 1680, 1620, 1500, 1390, 1240, 1080, 1040.
UV: Xmav (MeOH) en nm (e ) 232 (18000), 295 (21000).
RMN: δ (CDClg) en ppm: 1,56 (3H, d, I « 6 Hz, CH-ÇH3); 2,08 (6H, s, COCH3); 3,6 (2H, br-s, 2-H); 4,06 (3H, s, OCHj); 5,07 (1H, d, I « 4,5 Hz, 6-H); 5,39 (2H, br-s, NH^); 5,7-6,4 (2H, m, CH*CHCH2 et 7-H); 6,81 (1H, s, thiazole-H); 7,56 (1H, d, I * 8 Hz, NH).
EXEMPLE 58
Dlphénylmëthy1-7-C (Z)-2-(2-trity1aminothlazol-4-y 1)-2-trityloxyimino-acétami do] -3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate (IV, R^a « Tr) A un mélange d'acide* (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxy-iminoacétique (6,71 g, 10 mmoles) et de monohydrate de l-hydroxybenzotr1a-zole (1,53 g, 11 mmoles) dans du THF (50 ml), on ajoute du dicyclohexyl-carbodilmide (2,06 g, 10 mmoles) â 5°C et on agite le mélange pendant 2 heures ï la même température et on filtre, ce qui donne une solution d'ester actif. On lave une suspension de chlorhydrate de diphénylméthyl-7-amino-3-ch1orométhyl-3-céphem-4-carboxylate (4,51 g, 10 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) à l'aide d'une solution de NaHCOg saturée (10 mg x 3), de l'eau et on sèche. On verse la solution dans la solution de l'ester actif préparé ci-dessus tout en agitant ê 0°C et on laisse reposer le mélange pendant 2 jours S 5°C. Après évaporation, on passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (gel de silice 60, 100 g) et on élue la colonne avec un mélange CHCl^/n-hexane (2/1). On concentre sous pression réduite les fractions qui contiennent le produit recherché. Une trituration du résidu en présence de n-hexane donne 10,0 g (94¾) du composé en rubrique sous la forme d'une poudre amorphe.
IR: vmav (KBr) en cm"1: 1780, 1720, 1680, 1490.
ïliâX
ÜV: \mx (CH2C12) en nm (e ) 245 (23000).
RMN: δ (CDC13) en ppm: 3,4 (2H, ABq, I = 12 Hz, 2-H); 5,02 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 6,01 (1H, d-d, I = 4 et 6 Hz, 7-H); 6,45 (1H, s, thiazole-H); 7,00 (1H, s, CHPh2); 7,1-7,7 (40H, phényl-H).
* R. Bucourt et al., Tetrahedron, 34, 2233 (1978).
EXEMPLE 59
Di phëny1 méthyl -7-Γ (Z)-2-( 2-tri tyl ami nothl azol -4-yl ) -2-tri tyl oxy 1 mi no-acëtami do3 -3- ( tri phény 1 phosphoranyl 1 dène)méthyl -3-céphem-4-carboxyl ate (VII, R*a = Tr) / Un mélange de diphénylméthyl-7-C (Z)-2-(2-tr1tylam1nothiazol-4-yl)-2- ^trityloxylminoacétamido]-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate (9,9 g, 66 9,3 mmoles) et de Nal (11 g, 73 mmoles) dans de l'acétone (100 ml) est agité pendant 30 minutes 4 la température ambiante et concentré sous pression réduite. On dilue le résidu avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on lave le mélange avec une solution de Na2$203 4 10% aqueuse (50 ml x 2) 5 et de l'eau. On ajoute au mélange de la trlphénylphosphine (3,93 g, 15 mmoles) et on agite le mélange pendant 3 heures 4 la température ambiante. Après évaporation, on triture le résidu en présence d'isopropyléther et on recueille le précipité par filtration, ce qui donne le sel de phosphonium (14,2 g). On le dissout dans CHgCl2 (100 ml) et on lave la solution 10 avec NaOH IN (env. 50 ml) jusqu'à ce que le sel de phosphonium soit complètement transformé en ylide tout en surveillant par TLC (gel de silice 60 de Merck, CHCl3/MeOH 10:1). On sépare la couche organique, on lave 4 l'eau et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne 12,0 g (94%) du composé en 15 rubrique.
IR: vmax ^KBr* en cm"1: 1760* 1740» 1650» 1480* UV: Xmax (CH2C12) en nm (ε) 310 (9200), 388 (16200).
EXEMPLE 60 D1phênylméthyl-7-C(Z)-2-(2-tr1tYlam1noth1azo1-4-yl)-2-tr1ty1oxy1mino-20 acëtamldo]-3-C(Z)-3-acétoxy-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (VIII, Rèa « Tr, R3 * ÛAc)
Un mélange de diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-trityloxy1minoacétamido]-3-(triphënylphosphoranylidène)méthyl-3-céphem- 4-carboxylate (2,58 g, 2 mmoles) et d'acétoxyacétaldêhyde (612 mg, 3 mmo-25 les) dans du dich!orométhane (10 ml) est agité pendant la durée d'une nuit à la température ambiante et on concentre sous pression réduite. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (si!ica gel 60 de Merck, 50 g) et on élue la colonne 4 l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1). Une évaporation des fractions qui contien-30 nent le produit recherché donne 1,0 g (45%) du composé en rubrique.
IR: vmav (KBr) en cm"1: 1780, 1730, 1680, 1520, 1220.
maX
UV: (CH2C12) en nm (ε) 305 (12200).
RMN: 6 (CDCI3) en ppm: 2,00 (3H, s, C0CH3); 3,20 (2H, ABq, I * 18 Hz, 2-H); 5,1 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 6,20 (1H, d, I = 11 Hz, «CH); 6,48 (1H, s, 35 th1azole-H); 6,95 (1H, s, CHPh2); 7,1-7,6 (40H, phényl-H).
* J. Corbet et C. Benezra, J. Org. Chem., 46, 1141 (1981).
A- 67 EXEMPLE 61
Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-hydroxy1minoacétamido;i- 3-r(Z)-3-acfetoxy-l-propényl>3-cephem-4-carboxylique (la, R2 * Ht « OAc)
Un mélange de diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-5 2-tr1tyloxy1m1noacétamido]-3-[(Z}-3-ac§toxy-l-propênyl3-3-cêphem-4-carboxylate (3,29 g, 2,94 mmoles) et d'acide formique â 85% (15 ml) est agité pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute Ä la solution de l'acide chlorhydrique concentré (0,6 ml) et on agite le mélange pendant 2 heures. Après évaporation du solvant, on triture le résidu en présence 10 d'isopropyléther, ce qui donne 1,2 g d'un produit brut que Ton passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice C-18 (20 mm x 200 mm) en éluant avec du MeOH à 20%. On rassemble les fractions qui contiennent le produit recherché et on concentre à un faible volume sous pression réduite. Une lyophilisation du concentrât donne 412 mg (30%) du composé en 15 rubrique, fondant â 180°C (déc.). Pureté estimée: 60%.
IR: vmax (KBr) en cm"1: 1760’ 1620 » 1530 » 1370» 1240* UV: (tampon de phosphate â pH 7) en nm (ε) 279 (15300).
RMN: 6 (DMSO-dg) en ppm: 2,00 (3H, s, C0CH3); 4,50 (2H, d, I * 8 Hz, CHgO); 5,15 (1H, d, I * 4 Hz, 6-H); 6,30 (1H, d, I * 12 Hz, «CH-)j 6,65 (1H, s, 20 thiazol-H); 7,00 (2H, s, ΝΗ£); 9,40 (1H, d, I * 8 Hz, 7-C0NH); 11,30 (1H, s, *N-0H).
EXEMPL-E 62 1 -acétoxyméthy 1 -7-Γ(Z)-2-(2-ami noth1azol-4-y1) -2-hydroxy 1ml noacétaml do > 3-[(Z)-3-acétox.y-l-propényl >3-céphem-4-carbox,ylate (Ib, R * H, R « OAc, 25 R4 = AX) 2 3 A une solution agitée de la (R s H, R a OAc) (280 mg, 0,6 mmole) dans du DMF sec (2 ml), on ajoute à -5°C du Na2CÛ2 (105 mg, 1 mmole) et une solution de bromure de 1-acêtoxyéthyle (396 mg, 2,37 mmoles) dans du v DMF (2 ml) en trois portions â 20 minutes d'intervalle, et Ton agite le 30 mélange pendant encore 10 minutes. Après dilution â l'aide d'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de l'eau et on concentre sous pression réduite. Une trituration du résidu S l'aide d'isopropyléther donne 195 mg de produit brut que Ton passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (25 g). On élue la colonne avec du chloroforme contenant 1 i 35 2% de méthanol, on rassemble les fractions qui contiennent le produit
recherché et on concentre sous pression réduite. Une trituration du produit j en présence d'isopropyléther donne 75 mg (23%) du'produit fondant â 100°C
/1 (déc.). Pureté estimée: 70%.
/ i 68 ÏR: νΜχ (KBr) en cm"1: 1780-1730, 1670, 1530, 1380, 1240.
UV: Xfflax (CH2C12) en nm (e) 249 (17300).
RMN: δ (CDC13) en ppm: 1,0 (3H, d, I « 5 Hz, CH-CH3); 2,03 (3H, s, C0CH3); 2.05 (3H, s, C0CH3)*, 5,10 (1H, d, I « 4 Hz, 6-H); 6,30 (1H, d, I * 12 Hz, 5 *CH-); 6,95 (1H, s, thiazole-H).
COMPOSE 33. EXEMPLE 63
Acide 7-[(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-hydroxy1m1noacétam1do3-3-r(E)- l-propényl3-3-céphem-4-carboxyligue (la (E), = H, « H)
Un mélange de VIII brut (R a » Tr, R3 * H) contenant 20¾ de son 10 Isomère E (9,2 g, 8,7 mmoles) dans du HCOOH à 85¾ (60 ml) est agité pendant 1 heure à la température ambiante et on évapore sous vide. On traite le résidu par du TFA 3 90¾ (60 ml) pendant 1 heure 3 la température ambiante et on verse dans de l'eau glacée (300 ml). On enlève les insolubles par filtration. On passe le filtrat en chromatographie sur une colonne 3 phase 15 inverse (Waters, PrepPAK C18, 300 ml) et on élue la colonne avec du MeOH 3 20¾. On rassemble les fractions polaires, on concentre sous vide et on triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne 1,15 g (33¾) de l'isomère Z (la, R * R - H) et les fractions moins polaires donnent 143 mg (4¾) du composé en rubrique. Point de fusion: >200°C (déc.).
20 IR: v (KBr) en cm"1: 1760, 1660, 1630, 1530. max UV: λ (tampon de phosphate 3 pH 7) en nm (e) 223 (20000), 290 (21000).
4 maX
RMN (D20) 6: 1,38 (3H, d, I * 7,0 Hz); 3,73 (2H, br.s); 5,30 (1H, br.s); 5,83 (1H, d, I * 5,0 Hz); 5,80-6,30 (1H, m); 6,57 (1H, d, I * 16 Hz); 7.06 (1H, s).
25 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H15N5°5S2*1*5H2° et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
- calculées .......... 41,28 4,16 16,05 14,65 30 - trouvées ........... 41,46 3,60 15,86 14,83 COMPOSE 40, EXEMPLE 64
Pi val ον1oxymëthyl-7-C(Z)-2-(2-ami noth1azol-4-yl)-2-hydroxy1minoacëtami do1-3-C(Z)-3-acëtoxy-l-propényl3-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R = H, R = OAc, R4 = PV) 35 A un mélange refroidi 3 la glace de la (R2 * H, R3 * OAc) (170 mg, ‘ 0,36 mmole) et de Na2C03 (20 mg, 0,19 mmole) dans du DMF sec (2 ml), on j ajoute de l'iodure de pivaloyloxyméthyle (87 mg, 0,36 mmole) et on agite le / ^------- 69 mélange pendant 10 minutes S la même température. On ajoute une quantité supplémentaire d'iodure de plvaloyloxymëthyle (87 mg) et de Na2C03 (20 mg) et on agite le mélange pendant encore 10 minutes. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on évapore sous pression réduite.
5 Une chromatographie du résidu sur une colonne garnie de gel de silice et une élutlon par un mélange CHClj/MeOH (1 δ 2%) donne le produit sous la forme d'une poudre amorphe. Rendement 110 mg (52¾). Point de fusion: 95-100°C (déc.).
IR: v (KBr) en cm"1: 1780, 1740, 1670, 1530.
^ maX
10 UV: Xmav (EtOH) en nm (e) 280 (11400).
•t ntaX
lH RMN (CDC13) 6: 1,20 (9H, s, t-Bu); 2,0 (3H, s, OAc); 3,45 (2H, s, 2-H); 4,50 (2H, d, I = 7 Hz, CHgOAc); 5,10 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,3-6,0 (4H, m, 7-H, vinyl-H, CHgOCO); 6,25 (1H, d, I = 12 Hz, v1nyl-H); 7,0 (1H, s, thlazole-H); 11,5 (1H, d, I = 8 Hz, CONH).
15 COMPOSE 41, EXEMPLE 65
Acide 7-[(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-hydroxy1minoacëtam1do3-3-C(E)-3-7cétoxy-l-propényl]-3-céphem-4-carboxyl1que (la (E), = H, R3 « AOc) a) Acylation A une solution de 1-hydroxybenzotriazole (223 mg, 1,44 mmoles) et 20 d'acide (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoac§tique (1,06 g, 1,44 mmoles) dans du THF (14 ml), on ajoute du DCC (300 mg, 1,44 mmoles) et on agite le mélange pendant 1 heure δ 5°C. On ajoute du d1phênyIméthy1-7-am1no-3-C(E)-acétoxy-l-propênyl]-3-cëphem-4-carboxylate (670 mg, 1,44 mmoles) au mélange. Après agitation pendant 4 heures à la température ambiante, 25 on filtre le mélange réactionnel, on dilue â l'acétate d'éthyle (50 ml) et on lave avec de l'eau. La concentration de la couche organique donne une huile que Ton passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice. Une élutlon δ l'aide d'un mélange toluène/acêtate d'éthyle (10/1) donne 1,607 g (99¾) de diphënylméthyl-7-[(Z)-2-(2-tr1tylaminothiazol-4-30 yl)-2-trityloxyiminoacétamido]-3-C(E)-3-acétoxy-l-propényl3-3-céphem-4-carboxylate sous la forme d'une poudre amorphe.
IR: νΜχ (KBr) en cm”1: 1770, 1730.
h RMN (CDC13) δ: 2,0 (3H, s, OAc)·, 3,33 (2H, s, 2-H); 4,54 (2H, ABq, CH20Ac); 5,04 (1H, d, I » 5 Hz, 6-H); 6,0 (1H, m, vinyl-H); 6,02 (1H, dd, 35 I « 5 et 7 Hz, 7-H); 6,40 (1H, s, th1azole-H); 6,82 (1H, d, I - 15 Hz, ’ vinyl-H); 7,00 (1H, s, Ph-CH); 7,3 (25H, s, Ph).
70 b) Déblocage
Un mélange de d1phénylmëthyl-7-[(Z)-2-(2-tr1tylaminothiazol-4-yl)- 2-tr1tyloxyim1noacétamido]-3-[(E)-3-acétoxy-l-propênyl3-3-cëphem-4-carboxylate (1,98 g, 1,75 mmoles) dans de l'adde formique (20 ml) est 5 agité pendant 2 heures 8 la température ambiante. On ajoute au mélange de l'acide chlorhydrique concentré (0,16 ml, 1,92 mmoles) et on agite le mélange pendant 1 heure 8 la température ambiante. Une filtration et une concentration du filtrat que Ton fait suivre d'une trituration en présence de IPE donne 975 mg du produit brut. Une chromatographie sur une colonne à 10 phase inverse garnie de gel de silice et une élution à l'aide de MeOH à 10¾ dans de l'eau et une concentration de la fraction qui contient le produit recherché donnent 418 mg (51¾) du composé en rubrique sous la forme d'une poudre amorphe.
IR: v|nax (KBr) en cm"1: 1765, 1730, 1650.
15 UV: XmSV (tampon de phosphate 8 pH 7) en nm (ε) 290 (23400).
m maX
RMN (DMSO-dg) δ: 2,03 (3H, s, OAc); 3,65 (2H, Abq, 2-H); 4,61 (2H, Abq, CH20Ac); 5,15 (1H, d, I * 5 Hz, 6-H); 5,75 (1H, dd, I * 5 et 8 hz, 7-H); 6,15 (1H, m, vinyl-H); 6,65 (1H, s, thiazole); 6,85 (1H, d, I * 15 Hz, vinyl-H); 7,05 (2H, s, N«2).
20 COMPOSE 44, EXEMPLE 66
Pivaloyloxyméthyl-7-C(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-hydroxy1mino-acétamido3-3-C(E)-3-acétoxy-l-propênyl]-3-céphem-4-carboxy1ate (Ib (E), RZ = H, R3 * OAc, R4 * PV) A un mélange refroidi et agité de la (E) (R2 s H, R1 * OAc) (200 mg, 25 0,43 mmole) et de Na2C03 (22,7 mg, 0,22 mmole) dans du DMF (2 ml), on ajoute de l'iodure de plvaloyloxyméthyle (91 mg, 0,43 mmole) et on agite le mélange 8 5°C pendant 30 minutes. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (40 ml), on lave successivement avec de l'eau et avec de la saumure. On sèche la couche organique sur MgSO^ et on concentre sous 30 pression réduite. On passe le produit brut en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice. Une élution avec un mélange CHCl^/MeOH (1 8 3¾) donne 125 mg (50¾) du produit sous la forme d'une poudre amorphe.
IR: vmay (KBr) en cm“1: 3300, 2970, 1780, 1740.
iugX
UV: Xmax iMe0H) en nm 296 (1850°)· 35 h RMN (DMS0-d6) 6; 1,22 (9H, s, t-Bu); 2,08 (2H, s, OAc); 3,60 (2H, s, ' 2-H); 4,66 (2H, ABq, CHgOAc); 5,06 (1H, d, I - 5 Hz, 6-H); 5,85 (1H, dd, fi I = 5 et 7 Hz, 7-H); 5,88 (2H, ABq, 4-C02CH2); 6,0 (1H, m, vinyl-H); 7,00 ! (1H, s, thiazole); 7,1 (1H, d, I = 15 Hz, vinyl-H).
71 COMPOSE 46, EXEMPLE 67
Acétoxymëthyl-7-C(Z)-2-(2-ami nothi azol-4-yl)-2-méthoxy1m1noacétami do 3- 3-[(Z)-3-acétoxy-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R * CH3, R3 * OAc, R4 · AM) 5 A une solution agitée et refroidie de 240 mg (0,5 mmole) de la (R2 * CH3, R3 » OAc) dans 4 ml de DMF sec, on ajoute â 0°C du K2C03 (138 mg, 1 mmole) et une solution de bromure d'acétoxymëthyle (306 mg, 2 mmoles) dans du DMF (2 ml) en quatre portions & Intervalles de 15 minutes, et on agite le mélange Ä 0-5°C pendant encore 10 minutes. Après dilution & l'aide 10 de 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange à l'eau et avec une solution de NaCl saturée, et on sèche sur MgSO^. Après élimination du solvant, on purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 30 g). On élue la colonne successivement avec du chloroforme et avec un mélange chloroforme/méthanol (50/1 -15 20/1). Les fractions êluées avec le mélange chloroforme/méthanol (50/1) sont recueillies et évaporées. On triture le résidu en présence d'un mélange éther/n-hexane, ce qui donne 72 mg (26%) du produit recherché fondant à 90-95°C (déc.). Pureté estimée: 80Ï.
IR: vmax (KBr) en cm"1: 1770, 1730, 1670, 1610, 1530, 1370, 1230, 1030.
2° UV: Xmx (MeOH) en nm (ε) 230 (17000), 287 (13000).
h RMN (CDC13) «: 2,02 (3H, s, OAc); 2,12 (3H, s, 0C0CH3); 3,33 (1H, d, I * 18 Hz, 2-H); 3,60 (1H, d, I * 18 Hz, 2-H); 4,04 (3H, s, 0CH3); 4,4-4,6 (2H, m, CHgOCOCH^·, 5,12 (1H, d, I * 4,5 Hz, 6-H); 5,38 (2H, br-s, NHg); 5,82 (2H, s, COOCHgOAc); 5,4-5,9 (1H, m, CH=CHCH2); 5,98 (1H, dd, I = 8 et 25 4,5 Hz, 7-H); 6,29 (1H, d, I = 11 hz, CH=CH-CH2); 6,82 (1H, s, thiazole-H); 7,55 (1H, d, I = 8 Hz, NH).
COMPOSE 63, EXEMPLE 68
Acide 7-[(Z)-2-(2-aminoth1azo1-4-y1)-2-acëtoxy1mlnoacétamido3-3-[(Z)-3- 2 3 acétoxy-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (la, R * Ac, R = OAc) 30 a) Acylation A un mélange d'acide (Z)-2-(tritylaminothiazol-4-yl)-2-acétoxyimino-acétique (1,95 g, 4,0 mmoles) et de l-hydroxybenzotr1azole (600 mg, 4,0 mmoles) dans du THF (14 ml), on ajoute du DCC (824 mg, 4,0 mmoles) et on agite le mélange pendant 1 heure dans un bain de glace. On ajoute du 35 diphénylméthyl-7-amino-3-C(Z)-3-acétoxy-l-propënyl]-3-céphem-4-carboxylate r (1,30 g, 2,8 mmoles) & la suspension et on agite le mélange pendant ! 4 heures â la température ambiante, on filtre et;on dilue avec 72
AcOEt (60 ml). On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur MgSO^ et on concentre sous pression réduite. On passe le résidu sur une colonne garnie de gel de silice (Wakogel C20Q, 80 g) et on élue avec un mélange toluène/AcOEt (6/1). On rassemble les fractions qui contiennent le produit 5 et on concentre sous vide, ce qui donne 2,01 g (77¾) de diphénylméthyl- 7-C(Z)-2-(tritylaminothiazol-4-yl)-2-acëtoxy1m1noacétamido3-3-C(Z)-3- 2a 3 acétoxy-l-propényl3-3-céphem-4-carboxylate (VIII, R * Ac, R * OAc).
IR: Vmav (KBr) en cm“1: 1780, 1730.
LK RMN (C0C13) 6: 2,0 (3H, s, CH3CO)·, 2,15 (2H, s, CH3CO); 3,45 (2H, ABq, 10 2-H); 4,20 (2H, ABq, CHgOAc); 5,12 (1H, d, I * 5 Hz, 6-H); 5,70 (1H, m; 3-CH=CH); 5,90 (1H, dd, I = 5 et 7 Hz, 7-H); 6,26 (1H, d, I = 12 Hz, 3-CH=CH); 6,95 (1H, s, thiazole); 7,30 (25H, s, phényl).
b) Déblocage
Un mélange diphénylméthyl-7-C(Z)-2-(2-trity1 aminothiazol-4-yl)-2-I5 acétoxyiminoacétam1do3- 3-C(Z)-3-acétoxy-l-propényl3-3-céphem-4-carboxylate (3,2 g, 3,43 mmoles) dans du TFA (20 ml) et d'anisole (5 ml) est agité pendant 1 heure à 5°C. Une élimination du solvant que Ton fait suivre d'une trituration en présence de 100 ml d'isopropyléther donne 1,25 g de sel de TFA. On purifie le produit brut par chromatographie en utilisant une 20 colonne garnie de Bondapak C-18, et on élue successivement avec de l'eau, du MeOH à 10¾ dans HgO et du MeOH â 20¾ dans HgO. On rassemble les fractions appropriées, on concentre sous vide et on lyophilise, ce qui donne 395 mg (23¾) du composé en rubrique.
IR: vmax {KBr) en cm~1: 330°» 177°* 1670‘ 25 UV: Xfnax (tampon de phosphate â pH 7) en nm (e) 228 (20300), 284 (15300).
lH RMN (DMS0-d6) δ: 2,0 (3H, s, CH3CO); 2,15 (3H, s, CH3CO); 4,51 (2H, ABq, CH2-0Ac); 5,22 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,60 (1H, m, 3-CH=ÇH); 5,80 (1H, dd, I = 5 et 7 Hz, 7-H); 6,32 (1H, d, I = 12 Hz, 3-CH=CH); 7,05 (1H, s, thiazole).
30 COMPOSE 65, EXEMPLE 69 1-acétoxyéthy1-7-C(Z)-2-(2-amlnothiazol-4-yl)-2-acétoxy1mlnoacëtami do 3-3-C(Z)-3-acétoxy-l-propênvl3-3-céphem-4-carboxy1ate (Ib, R2 = Ac, R3 * OAc, R4 = AX) 2 3 A une solution de la (R * Ac, R * OAc) (248 mg, 0,49 mmole) dans 35 25 ml de DMF sec, on ajoute du NagCOj (51 mg, 0,49 mmole) et du bromure de 1-acëtoxyéthyle (82 mg, 0,49 mmole) i -10°C. On agite le mélange à 5°C j pendant 30 minutes et on ajoute 82 mg (0,49 mmole) de bromure de 1-acétoxy- 73 éthyle 4 la suspension. Après agitation pendant encore 30 minutes» on dilue le mélange réactionnel avec du AcOEt (50 ml), on lave 8 l'eau (30 ml x 3) et de la saumure, on sèche sur MgSO^ et on évapore sous pression réduite.
On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en êluant 5 avec du MeOH 4 3ï dans le chloroforme. Une élimination du solvant dans 1'êluant approprié suivie d'une lyophilisation donne 157 mg (54¾) du composé en rubrique, point de fusion 125°C (déc.).
IR: vmax (KBr) en cm"1: 3430, 3290, 1770, 1680.
UV: x(nax (tampon de phosphate 4 pH 7) en nm (e) 228 (21900), 287 (12700). 10 XH RMN (DMSO-dg) δ: 1,51 (3H, d, I * 6 Hz, 4-C00CHCH3); 2,02 (3H, s, AcO); 2,06 (3H, s, AcO); 2,22 (3H, s, AcO); 3,47 (3H, br.S, 2-H); 4,46 (1H, d, I 6 Hz, 4-C00CHCH3); 4,55 (2H, ABq, CJÿlAc); 5,12 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,70 (1H, m, E-CH=CH-); 5,95 (1H, dd, I = 5 et 7 Hz, 7-H); 6,25 (1H, d, I = 12 Hz, 3-ÇH=CH); 6,92 (1H, s, thiazole).
15 COMPOSE 88, EXEMPLE 70 (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolëne-4-y1)-mêthy1-7-[(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)- 2-hydroxyiminoacétam1do]-3-c(Z)-l-propén.yl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 « H, R3 « H, R4 « -CHg-j - y CH3 v° 20 0 A une solution refroidie 4 la glace et agitée de Ib (R2 = H, R3 = H) (512 mg, 1,25 mmoles) dans du DMF (2 ml), on ajoute du carbonate de sodium (238,5 mg, 4,5 mmoles) et une solution de 4-bromométhyl-5-méthyl-1,3-dioxolène-2-one (869 mg, 4,5 mmoles) dans du DMF (6 ml) en trois portions 4 25 intervalles de 15 minutes. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle (50 ml), on lave avec de l'eau et de la saumure et on sèche sur MgSO^.
On concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans une petite quantité de chloroforme et on purifie par passage en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60, 30 g). On rassemble les 30 fractions recherchées, êluées avec un mélange de chloroforme et de méthanol (30/1) et on concentre sous vide, ce qui donne 182 mg (29¾) du produit recherché. Point de fusion: 115-120°C (déc.).
ÏR: V|nax (KBr) en cm"1: 1820, 1770, 1735, 1530, 1210, 1190.
UV: (EtOH) en nm (e) 225 (shl9000), 287 (12000).
35 h RMN (CDC13 + D20) δ: 1,62 (3H, d, I * 6,0 Hz); 2,18 (3H, s); 3,45 (2H, ' br, s); 4,68 (2H, s); 5,10 (1H, d, I = 5,5 Hz); 5,50-5,90 (1H, m); 5,85 ! (1H, d, I * 5,5 Hz); 6,12 (1H, d, I = 12 Hz); 6,95 (1H, s).
/ 74 COMPOSE 89, EXEMPLE 71 1-éthoxycarbonylox.yéthyl-7-C(Z)-2-(2-aminothi azol-4-yl)-2-hydroxy1mlno-acétami do 3-3-E(Z)-1-propény 1]-3-céphem-4-carboxy1 ate (Ib, R * H, R = H, R4 - CH3CH0C00Et) 5 A une solution agitée de Ib (R^ * H, R^ « H, 256 mg, 0,625 tnmole) dans du DMF (2 ml), on ajoute du carbonate de sodium (40 mg, 0,625 mmole) et une solution de α-iododiéthylcarbonate (183 mg, 0,625 mmole) dans du DMF (1 ml) 8 0-5°C. Après agitation du mélange pendant 20 minutes à 5°C, on ajoute du carbonate de sodium (40 mg) et une solution de a-iododiéthyl-10 carbonate (183 mg) et on agite le mélange pendant 40 minutes. On dilue le mélange à l'aide d'acétate d'éthyle (50 ml), on lave S l'eau (50 ml x 2), on sèche sur MgSO^ et on filtre. On concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans une petite quantité de chloroforme et on purifie par chromatograhie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60, 15 20 g). On élue les fractions recherchées avec un mélange de chloroforme et de méthanol (30/1), on les rassemble et on concentre sous vide, ce qui donne 56 mg (17¾) du produit recherché. Point de fusion: 1Q5-110°C.
IR: v , (KBr) en cm“1: 1760, 1525, 1370, 1270.
Illd X
UV: W (Et0H) en nm 222 (2000°)» 286 (li00°)· 20 h RMN (CDC13 + D20) δ: 1,33 (3H, t, I = 7 Hz); 1,57 (3H, d, I - 5 Hz); 1,70 (3H, d, I = 7 Hz); 3,45 (2H, br.s); 4,23 (2H, q, I « 7 Hz); 5,10 (1H, d, I * 5,0 Hz); 5,87 (1H, d, I = 5,0 Hz); 5,50-6,00 (1H, m); 6,16 (1H, d, I « 12 Hz); 6,92 (1H, q, I 5 Hz); 7,00 (1H, s).
"/K
\ 30 35
Claims (120)
- 75
- 1. Un composé de formule: î—ί-'»“T-f1"] aAA V COOR4 dans laquelle: R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino protecteur das- 10 sique; 2 R représente un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle droite ou ramifiée renfermant de 1 â 4 atomes de carbone, un radical alkényle ou alky-nyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, cyclo-alkyle renfermant de 3 â 6 atomes de carbone, cycloalkylalkyle renfermant de 3 à 15 6 éléments dans le cycle et 4 â 10 atomes de carbone ou alkanoyle renfermant de 2 â 4 atomes de carbone; 3 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur renfermant de 1 â 3 atomes de carbone, alkoxy inférieur renfermant de 1 S 3 atomes de carbone, alkanoyloxy Inférieur renfermant de 2 à 3 atomes 20 ‘ de carbone; et 4 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable.
- 2. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R* représente un 2 atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogêne, un radical méthyle, 25 éthyle, isopropyle, cyclopropylméthyle, allyle, propargyle ou acétyle. 2
- 3. Le composé selon la revendication 2, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 3
- 4. Le composé selon la revendication 3, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 4 30 5.- Le composé selon la revendication 4, dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
- 6.- Le composé selon la revendication 5, qui est l'acide 7$-C(Z)-2-(2-am1nothiazol-4-yl)-2-(hydroxyim1no)acétamido]-3-[(Z)-prop-l-êne-l-yl3- 3-céphem-4-carboxyl1que. L7.- Le composé selon la revendication 5, qui est 1'acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxy1m1no)acétamido]-3-C(E)-prop-l-ène-l-yl3-- 3-céphem-4-carboxylique. 76
- 8. Le composé selon la revendication 4, dans lequel R4 représente 1'acêtoxymêthyle. 9, - Le composé selon la revendication 8, qui est Vacétoxymêthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminoth1azol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acëtamido]-3-C(Z)-prop- 5 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate.
- 10. Le composé selon la revendication 8, qui est 1'acétoxymêthyl- 7B-C(Z)-2-(2-aminoth1azol-4-yl)-2-(hydroxyim1no)acétamido]-3-[(E)-prop- l-ène-l-yl]-3-cêphem-4-carboxy!ate. 4
- 11. Le composé selon la revendication 4, dans lequel R représente le 10 1-acétoxyéthyle.
- 12. Le composé selon la revendication 11, qui est le 1-acëtoxyéthyl-7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate.
- 13. Le composé selon la revendication 11, qui est le 1-acétoxyëthyl- 15 7$-C(Z)-2-(2-am1nothiazol-4-yl)-2-(hydroxyim1no)acétamido]-3-C(E)-prop- 1-ène-l-yl]-3-cëphem-4-carboxylate. 4
- 14. Le composé selon la revendication 4, dans lequel R représente le pivaloyloxyméthyle.
- 15. Le composé selon la revendication 14, qui est le pivaloyloxy- 20 mëthyl-7 g- C(Z)-2-(2-ami noth1azol-4-yl)-2-(hydroxyimi no)acétami do 3-3-[(Z)- prop-l-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate.
- 16. Le composé selon la revendication 14, qui est le pivaloyloxy-méthyl-7B-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(E)-prop-1-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. o 25 17,- Le composé selon la revendication 3, dans lequel R représente 1'acétoxy. 4
- 18. Le composé selon la revendication 17, dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
- 19. Le composé selon la revendication 18, qui est l'acide 7ß-[(Z)-30 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3-acëtoxyprop- 1- ène-l-yl]-3-cëphem-4-carboxylique.
- 20. Le composé selon la revendication 18, qui est l'acide 7ß-[(Z)- 2- (2-aminoth1azol-4-yl)-2-(hydroxy1m1no)acétamido!]-3-C(E)-3-acêtoxyprop- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 35 21.- Le composé selon la revendication 17, dans lequel R4 représente * 1'acêtoxymêthyle. / ^ 77
- 22. Le composé selon la revendication 21, qui est l'acëtoxyméthyl-7e-[(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétam1do]-3-C(Z)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate.
- 23. Le composé selon la revendication 21, qui est 1'acétoxyméthyl- 5 70-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyim1no)acétamido]-3-C(E)-3- acétoxyprop-l-ène-l-ylü“3-céphem-4-carboxylate. 4
- 24. Le composé selon la revendication 17, dans lequel R représente le 1-acétoxyéthyle. 25. “ Le composé selon la revendication 24, qui est le 1-acétoxyéthyl- 10 70-[(Z)-2-(2“aminothiazol“4-yl)-2-(hydroxyimino)acétam1do]“3-[(Z)-3- acétoxyprop-l-ëne-l-yl]-3-cëphem-4“Carboxylate. 26. “ Le composé selon la revendication 24, qui est le 1-acétoxyéthyl-7B-[(Z)-2“(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido3“3“C{E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3“Céphem-4“Carboxylate. 4 15 27,- Le composé selon la revendication 17, dans lequel R représente le plvaloyloxyméthyle.
- 28,- Le composé selon la revendication 27, qui est le pivaloyloxy-méthyl-7B-C(Z)-2“(2-aminothiazol-4“yl)“2-(hydroxy1m1no)acétamido]“3-C(Z)- 3-acétoxyprop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4“Carboxylate. 20 29.- Le composé selon la revendication 27, qui est le plvaloyloxy- méthyl-7B-C(Z)-2-(2-aminoth1azol“4“yl)-2“(hydroxyimino)acétamido3“3-C(E)“ 3-acétoxyprop-l-ène-l-yl3“3“Céphem-4-carboxy 1ate. 2 30.“ Le composé selon la revendication 2, dans lequel R représente le méthyle. 3 25 31.- Le composé selon la revendication 30, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 32, - Le composé selon la revendication 31, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 33, - Le composé selon la revendication 32, qui est l'acide 7B-[(Z)-30 2“(2-aminothiazol-4“yl)-2“(méthoxyimino)acétamido]-3“[(Z)“prop“l-ène- 1-yl3“3-céphem“4-carboxylique. 34, - Le composé selon la revendication 32, qui est l'acide 7B-C(Z)-2“(2-aminothiazol-4“yl)-2-(méthoxy1mino)acëtamido3“3-C(E)“prop-l-ène- 1-yl3-3“Céphem-4-carboxylique. 35 35.- Le composé selon la revendication 31, dans lequel R* représente le 1-acétoxyéthyle. 78
- 36. Le composé selon la revendication 35, qui est le 1-acétoxyéthyl-7$-[(Z)-2-(2-aminoth1azol-4-yl)-2-(méthoxy1mino)acêtam1do3-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl3-3-cêphem-4-carboxylate.
- 37. Le composé selon la revendication 35, qui est le 1-acétoxyéthyl- 5 76-[(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-(méthoxy1m1no)acétam1do]-3-[(E)-prop-l- ène-l-yl]-3-cêphem-4-carboxylate. 4
- 38. Le composé selon la revendication 31, dans lequel R représente le plvaloyloxymëthyle.
- 39. Le composé selon la revendication 38, qui est le pivaloyloxy- 10 méthyl-73-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido3-3-[(Z)- prop-l-ène-l-y13-3-céphem-4-carboxylate.
- 40. Le composé selon la revendication 38, qui est le pivaloyloxy-méthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido3-3-[(E)-prop-l-ène-l-y13-3-céphem-4-carboxylate. 3 15 41.- Le composé selon la revendication 30, dans lequel R représente le méthyle. 4
- 42. Le composé selon la revendication 41, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 43, - Le composé selon la revendication 42, qui est l'acide 7e-[(Z)-20 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétam1do3-3-C(Z)-but-l-êne-l-yl3- 3-cêphem-4-carboxyl1que, 44'.- Le composé selon la revendication 42, qui est l'acide 7ß-[(Z)- 2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxy1mino)acétam1do3-3-E(E)-but-l-êne-l-yl3- 3- céphem-4-carboxyl1que. 4 25 45.- Le composé selon la revendication 41, dans lequel R représente 1'acétoxyméthyle.
- 46.- Le composé selon la revendication 45, qui est 1'acétoxyméthyl-7&-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(mêthoxyimino)acétam1do3-3-[(Z)-but-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 30 47.- Le composé selon la revendication 45, qui est l'acétoxyméthyl- 7g-[(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-(méthoxyim1no)acêtamido3-3-[(E)-but-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 4
- 48,- Le composé selon la revendication 41, dans lequel R représente le 1-acétoxyéthyle. 35 49.- Le composé selon la revendication 48, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxy1m1no)acétam1do3-3-C(Z)-but-l-/; ëne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. A_.. 79
- 50. Le composé selon la revendication 48, qui est le 1-acétoxyéthyl-7ß-C(Z)“2-(2-aminothiazol“4-yl)“2-(méthoxyimino)acétamido3-3“[(E)-but-l-ène-l-yl]-3-cêphem-4“Carboxylate. 4
- 51. Le composé selon la revendication 41, dans lequel R représente 5 le pivaloyloxymêthyle.
- 52. Le composé selon la revendication 51, qui est le pivaloyloxy-méthyl-7B“[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-but-l-ène-l-yl3-3-cëphem-4-carboxylate.
- 53. Le composé selon la revendication 51, qui est le pivaloyloxy- 10 méthyl-76-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2~(métboxyimino)acétamido3-3-[(E)“ but-l-ëne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 4
- 54. Le composé selon la revendication 41, dans lequel R représente le 4-glycyloxybenzoyloxymêthyle.
- 55. Le composé selon la revendication 54, qui est le 4-glycyloxy- 15 benzoyloxyméthyl-7e-[(Z)-2-(2“aminothiazol-4-yl)-2-(mêthoxyimino)- acëtami do 3-3-C(Z)-but-l-ène-1-yl ]-3-céphem-4-carboxylate.
- 56. Le composé selon la revendication 54, qui est le 4-glycyloxy-benzoyloxyméthyl“7e-C(Z)-2-(2“aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-3-C(E)“but-l“ène“l-yl ]-3-céphem-4-carboxylate. 3 20 57.- Le composé selon la revendication 30, dans lequel R représente 1'éthyle. 4
- 58. Le composé selon la revendication 57, dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
- 59. Le composé selon la revendication 58, qui est l'acide 7ß-[(Z)- 25 2-(2“aminothiazol“4“yl)“2-(mëthoxyimino)acétamido]“3“[(Z)-pent-l-ène- 1-yl3-3-cëphem-4-carboxyl ique.
- 60. Le composé selon la revendication 58, qui est l'acide 7ß-C(Z)- *· 2-(2“aminothiazol-4-yl )-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-C(E)-pent-l-ène“ 1-yl3-3-céphem-4-carboxylique. 30 61.- Le composé selon la revendication 57, dans lequel R^ représente le 1-acëtoxyéthyle.
- 62.- Le composé selon la revendication 61, qui est le 1-acëtoxyéthyl-7ß-C(Z)-2“(2“am1nothiazol“4“yl)“2-(méthoxyimino)acétamido]“3-[(Z)-pent- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 35 63.- Le composé selon la revendication 61, qui est le 1-acëtoxyëthyl- / 73-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido3-3-[(E)-pent“ 1-ène-l-yl 3-3-cépheni“4“Carboxylate. 80 4
- 64. Le composé selon la revendication 57, dans lequel R représente le plvaloyloxyméthyle.
- 65. Le composé selon la revendication 64, qui est le plvaloyloxy-méthyl-76-[(Z)-2-(2-am1nothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétam1do]-3-[(Z)- 5 pent-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate.
- 66. Le composé selon la revendication 64, qui est le pivaloyloxy-méthyl-7a-[(Z)-2-(2-aminoth1azol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acitamido3-3-[(E)- * pent-l-ène-l-yl3-3-cêphem-4-carboxylate.
- 67. Le composé selon la revendication 30, dans lequel R représente 10 le méthoxy.
- 68. Le composé selon la revendication 67, dans lequel R* représente un atome d'hydrogène.
- 69. Le composé selon la revendication 68, qui est l’acide 7ß-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3-méthoxyprop- 15 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique.
- 70. Le composé selon la revendication 68, qui est l'acide 7ß-[(Z)- 2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)-3-méthoxyprop- 1-ène-l-yl]-3-cêphem-4-carboxylique. 4
- 71. Le composé selon la revendication 67, dans lequel R représente 20 le 1-acétoxyéthyle.
- 72. Le composé selon la revendication 71, qui est le 1-acétoxyéthyl-7$-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(mëthoxy1m1no)acétamido]-3-[(Z)-3-méthoxyprop-1-êne-1-yl3-3-céphem-4-carboxy 1 ate.
- 73. Le composé selon la revendication 71, qui est le 1-acétoxyéthyl- 25 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acêtamido3-3-[(E)-3- méthoxyprop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate.
- 74. Le composé selon la revendication 67, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle.
- 75. Le composé selon la revendication 74, qui est le pivaloyloxy- 30 mëthyl-7a-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido3-3-[(Z)- 3- méthoxyprop-1-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate.
- 76.- Le composé selon la revendication 74, qui est le pivaloyloxy-méthyl -7$-[(Z)-2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-(méthoxy1mino)acétam1do3-3-[(E)- 3-méthoxyprop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 35 77.- Le composé selon la revendication 30, dans lequel R^ représente • un acétoxy.
- 78.- Le composé selon la revendication 77, da'ns lequel R4 représente /, _un atome d'hydrogêne. 81
- 79. Le composé selon la revendication 78, qui est l'acide 7ß-C(Z)- 2- (2-aminoth1azol-4-yl)-2-(méthoxyim1no)acétamido3-3-t(Z)-3-acétoxyprop- 1-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylique.
- 80. Le composé selon la revendication 78, qui est l'acide 7ß-[(Z)- 5 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido3-3-C(E)-3-acétoxyprop- 1-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylique. 4
- 81. Le composé selon la revendication 77, dans lequel R représente ^ 1'acétoxyméthyle.
- 82. Le composé selon la revendication 81, qui est l'acétoxyméthyl- 10 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido3-3-[(Z)-3- acétoxyprop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate.
- 83. Le composé selon la revendication 81, qui est l'acétoxymëthyl-7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétam1do3-3-[(E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 4 15 84,- Le composé selon la revendication 77, dans lequel R représente le 1-acétoxyéthyle.
- 85.- Le composé selon la revendication 84, qui est le 1-acétoxy-éthyl-7a-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(mëthoxyimino)acétamido3-3-[(Z)- 3- acétoxyprop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 20 86.- Le composé selon la revendication 84, qui est le 1-acétoxy- éthyl-7a-C(Z)-2-(2-am1nothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido3-3-[(E)-3-acêtoxyprop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 4
- 87.- Le composé selon la revendication 77, dans lequel R représente le pivaloyloxyméthyle. 25 88.- Le composé selon la revendication 87, qui est le plvaloyloxy- méthy1-7 ß-[(Z)-2-(2-am1noth i azol-4-y1)-2-(méthoxy i mi no)acétami do 3-3-C(Z)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate.
- 89. Le composé selon la revendication 87, qui est le pivaloyloxy- v méthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido3-3-[(E)- 30 3-acëtoxyprop-l-ëne-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 2
- 90. Le composé selon la revendication 2, dans lequel R représente 1'acétyle. 3
- 91. Le composé selon la revendication 90, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 4 35 92.- Le composé selon la revendication 91, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. f 82
- 93. Le composé selon la revendication 92, qui est l'acide 7$-[(Z)- 2- ( 2-ami noth 1 azol -4-y 1 ) -2- ( acêtoxy 1 mi no ) acétami do 3-3-[(Z)-prop-1 -ène- 1-yl]-3-céphem-4-carboxylique.
- 94. Le composé selon la revendication 92, qui est l'acide 7s-C(Z)- 5 2-(2-am1noth1azol-4-yl)-2-(acétoxyim1no)acétamido3-3-[(E)-prop-l-ène- 1-yl3-3-cêphem-4-carboxylique. »
- 95. Le composé selon la revendication 91, dans lequel R représente ^ 1'acétoxyméthyle.
- 96. Le composé selon la revendication 95, qui est l'acétoxymëthyl- 10 7g-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxy1mino)acétam1do3-3-[(Z)-prop- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate.
- 97. Le composé selon la revendication 95, qui est l'acëtoxymêthyl-7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido3-3-[(E)-prop- 1-ène-l-yl ]-3-céphem-4-carboxylate. 4 15 98,- Le composé selon la revendication 91, dans lequel R représente le 1-acëtoxyéthyle.
- 99,- Le composé selon la revendication 98, qui est le 1-acëtoxyéthyl-7B-[(Z)-2-(2-am1nothiazol-4-yl)-2-(acétoxy1mino)acétamido]-3-[(Z)-prop- 1-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxy!ate. 20 100.- Le composé selon la revendication 98, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7ß-[(Z)-2-(2-aminoth1azol-4-yl)-2-(acétoxyim1no)acétamido3-3-C(E)-prop- 1-éne-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 4
- 101.- Le composé selon la revendication 91, dans lequel R représente le pivaloyloxyméthyle. 25 102,- Le composé selon la revendication 101, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(acétoxyimino)acétamido3-3-[(Z)-prop-l-ëne-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate.
- 103. Le composé selon la revendication 101, qui est le pivaloyloxy- ^ méthyl-7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y 1)-2-(acétoxyimino)acëtam1do]-3-[(E Ι- ΒΟ prop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 4
- 104. Le composé selon la revendication 91, dans lequel R représente 1 e 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolène-4-ylméthyle.
- 105. Le composé selon la revendication 104, qui est le 5-méthyl-2-oxo-1,3-di oxol ène-4-y 1 méthyl -7 B-C (Z ) -2- ( 2-ami nothi azol -4-yl )-2-( acétoxy- 35 1mino)acétam1do]-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate.
- 106. Le composé selon la revendication 104, qui est le 5-méthyl-2-oxo-1,3-d i oxolène-4-y1méthyl-7B-C(Z)-2-(2-ami noth1azol-4-y1)-2-(acétoxy- ! ^ i mi no)acétami doü-3-[(E)-prop-1-êne-1-y13-3-céphem-4-carboxy1ate. j 3 83 107, - Le composé selon la revendication 90, dans lequel R représente 1'acëtoxy.
- 108. Le composé selon la revendication 107, dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène.
- 109. Le composé selon la revendication 108, qui est l'acide 7ß-[(Z}- 2-{2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acëtamido3-3-[(Z)-3-acétoxyprop- 1- ëne-l-yl3-3-céphem-4-carboxylique.
- 110. Le composé selon la revendication 108, qui est l'acide 7ß-[(Z)- 2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyim1no)acétamido3-3-[(E)-3-acétoxyprop- 10 l-ène-l-y!3-3-céphem-4-carboxylique. 4
- 111. Le composé selon la revendication 107, dans lequel R représente 1'acétoxyméthyle.
- 112. Le composé selon la revendication 111, qui est 1'acétoxyméthyl-7$-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxy1mino)acëtamido3-3-[(Z)-3- 15 acétoxyprop-l-êne-l-yl 3-3-céphem-4-carboxylate.
- 113. Le composé selon la revendication 111, qui est Tacétoxyméthyl-76-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido3-3-[(E)-3-acétoxyprop-l-êne-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 4
- 114. Le composé selon la revendication 107, dans lequel R représente 20 le 1-acétoxyéthyle.
- 115. Le composé selon la revendication 114, qui est le 1-acétoxyéthyl-7$-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y!)-2-(acétoxyimino)acétamido3-3-[(Z)-3-acétoxy-prop-l-ène-l-yl3-3-cêphem-4-carboxylate.
- 116. Le composé selon la revendication 114, qui est le 1-acëtoxyéthyl- 25 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido3-3-[(E)-3- acétoxyprop-l-ène-l-yl 3-3-céphem-4-carboxylate.
- 117. Le composé selon la revendication 107, dans lequel R^ représente le pivaloyloxymëthyle.
- 118. Le composé selon la revendication 117, qui est le pivaloyloxy- 30 méthyl-7a-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acëtoxyimino)acétamido3-3-[(Z)- 3- acétoxyprop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate.
- 119,- Le composé selon la revendication 117, qui est le plvaloyloxy-mëthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acëtoxyimino)acêtamido3-3-[(E)- 3-acëtoxyprop-l-ène-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 4 35 120.- Le composé selon la revendication 107, dans lequel R représente • le 5-méthyl-2-oxo-l,3-d1oxolêne-4-ylméthyle. i / * 84 121, - Le composé selon la revendication 120, qui est le 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolêne-4-ylméthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxy-1mino)acétamido3-2-t!(Z)-3-acétoxyprop-l-êne-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate.
- 122. Le composé selon la revendication 120, qui est le 5-méthyl-2- 5 oxo-1,3-dioxolène-4-ylméthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxy- imino)acétamido3-3-C(E)-3-acétoxyprop-l-ëne-l-yl3-3-cêphem-4-carboxylate. 2
- 123. Le composé selon la revendication 2, dans lequel R représente ' 1'isopropyle. 3
- 124. Le composé selon la revendication 123, dans lequel R représente 10 un atome d'hydrogène. 4 125, - Le composé selon la revendication 124, dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
- 126. Le composé selon la revendication 125, qui est l'acide 7ß-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)acétamido3-3-[(Z)-prop-l-ène- 15 1-yl 3-3-céphem-4-carboxylique. 4
- 127. Le composé selon la revendication 124, dans lequel R représente le 1-acétoxyéthyle.
- 128. Le composé selon la revendication 125, qui est le 1-acétoxyéthyl-73-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)acëtam1do3-3-[(Z)- 20 prop-l-ène-l-yl3-3-cêphem-4-carboxylate.
- 129. Le composé selon la revendication 124, dans lequel R* représente le pivaloyloxyméthyle. 130, - Le composé selon la revendication 129, qui est le pivaloyloxy-méthyl-7 ß-[(Z)-2-(2-ami nothlazol-4-y1)-2-(i sopropy1oxyimi no)acétami do 3— 25 3-C(Z)-prop-l-ëne-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 2 131, - Le composé selon la revendication 2, dans lequel R représente 1'allyle. 3 132, - Le composé selon la revendication 131, dans lequel R représente .. un atome d'hydrogène. 4 - 30 133.- Le composé selon la revendication 132, dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
- 134,- Le composé selon la revendication 133, qui est l'acide 76-[(Z)- 2-{2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)acétamido3-3-C(Z)-prop-l-ène- 1-yl3-3-céphem-4-carboxylique. 4 35 135.- Le composé selon la revendication 132, dans lequel R représente le 1-acétoxyéthyle. l_ / ; 85
- 136. Le composé selon la revendication 135, qui est le 1-acétoxyéthyl-7&-[(Z)-2-(2-am1nothiazol-4-yl )-2-(anyloxyimino)acétam1do]-3-[(Z)-prop- 1- ëne-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 4
- 137. Le composé selon la revendication 132, dans lequel R représente 5 le pivaloyloxyméthyle.
- 138. Le composé selon la revendication 137, qui est le pivaloyloxy-méthyl-7e-[(Z)-2-(2-am1nothiazol-4-yl)-2-(allyloxyim1no)acétamido]-3-[(Z)- JÊf- prop-l-ène-l-yl>3-céphem-4-carboxylate.
- 139. Le composé selon la revendication 2, dans lequel R^ représente 10 l'éthyle. 3
- 140. Le composé selon la revendication 139, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 4
- 141. Le composé selon la revendication 140, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 15 142.- Le composé selon la revendication 141, qui est l'acide 7ß-[(Z)- 2- (2-aminoth1azol-4-yl )-2-(ëthoxyimino)acétamido3-3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl ]- 3- céphem-4-carboxyl1que.
- 143.- Le composé selon la revendication 140, dans lequel R^ représente le 1-acêtoxyéthyle. 20 144.- Le composé selon la revendication 143, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7 ß-C(Z)-2-(2-ami nothiazol-4-yl)-2-(éthoxy1mino)acêtamido]-3-[(Z)-prop- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate.
- 145.- Le composé selon la revendication 140, dans lequel R* représente le pivaloyloxyméthyle. 25 146.- Le composé selon la revendication 145, qui est le pivaloyloxy- méthyl-70-[(Z)-2-(2-aminothiazol -4-yl )-2-(éthoxyimino)acëtamido>3-[ (Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate.
- 147,- Le composé selon la revendication 2, dans lequel R^ représente le s. cyclopropyl méthyle. 3 v 30 148.- Le composé selon la revendication 147, dans lequel R représente c un atome d'hydrogène. 149, - Le composé selon la revendication 148, dans lequel R* représente un atome d'hydrogène. 150, - Le composé selon la revendication 149, qui est 1'acide 7s-[(Z)- 35 2-(2-aminothiazol -4-yl )-2-(cyclopropylméthoxylmlno)acétamido]-3-[(Z)-prop- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxyl1que. 151, - Le composé selon la revendication 148, dans lequel R* représente ____le 1-acétoxyéthyle. 86 152, - Le composé selon la revendication 151, qui est le 1-acétoxyéthyl-7s-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylmêthoxyimino)acétamido]- 3-[(Z)-prop-l-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 4 153, - Le composé selon la revendication 148, dans lequel R représente le pivaloyloxymêthyle.
- 154. Le composé selon la revendication 153, qui est le pivaloyloxy- méthyl-73-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylméthoxyimino)-^ acêtamido]-3-[(Z}-prop-l-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate.
- 155,- Le composé selon la revendication 2, dans lequel R représente le propargyle. 3 10 156.- Le composé selon la revendication 155, dans lequel R représente un 6tome d'hydrogène. 4
- 157. Le composé selon la revendication 156, dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
- 158. Le composé selon la revendication 157, qui est l'acide 7ß-[(Z)- 15 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop-l-ène- 1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 4
- 159. Le composé selon la revendication 156, dans lequel R représente le 1-acétoxyéthyle.
- 160. Le composé selon la revendication 159, qui est le 1-acétoxyéthyl- 20 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)acétamido]-3-[(Z)- prop-l-êne-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate. 4
- 161. Le composé selon la revendication 156, dans lequel R représente le pivaloyloxymêthyle.
- 162. Le composé selon la revendication 161, qui est le pivaloyloxy- 25 méthyl-7g-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)acétamido]- 3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate.
- 163. Une composition pharmaceutique antibactérienne comprenant une quantité efficace d'un composé selon la revendication 2, en association avec un support ou excipient pharmaceutiquement acceptable sensiblement non ? 30 toxique.
- 164. Méthode de traitement d'une Infection bactérienne d'un mammifère occasionnée par un organisme sensible ä une substance selon la revendication 2, qui consiste â administrer une dose antibactérienne efficace non toxique de l'une de ces substances aux mammifères infectés sur la base d'un 35 régime de doses répétitives pour une période de traitement de durée suffi samment longue pour atténuer cette infection. U 87
- 165.- Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, qui consiste & faire réagir un composé de formule XV R5 J— H XV
- 5. T 4*
- 3 COOR · V K dans laquelle R représente un groupe de formule: ' „ fV- \=J XVI ou un groupe de formule: 15 N-j—CCONH- v I I S XVII R N.*. 20 dans laquelle: R représente un groupe de blocage classique utilisé en chimie de la céphalosporine pour les groupes aminés; 2a R représente un groupe de blocage classique utilisé dans la chimie de la céphalosporine pour les groupes hydroxy, un radical alkyle renfer-25 mant de 1 à 4 atomes de carbone, alkényle ou alkynyle renfermant de 2 â 4 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou alkanoyle renfermant de 2 S 4 atomes de carbone; et R représente un groupe de blocage classique utilisé en chimie de la : céphalosporine pour les groupes carboxyliques, 30 avec un aldéhyde de formule: r3ch2cho dans laquelle: R présente les mêmes significations que dans la revendication 1, dans un milieu réactionnel organique inerte tel que par exemple dichloro-35 méthane, N.N'-dimëthylformamide, Isopropanol ou un de leurs mélanges, éventuellement en présence de chlorure de lithium,' bromure de lithium ou --- 88 iodure de lithium 8 une température de réaction comprise entre 0°C et 25°C, pour préparer un composé de formule: r5—f s"i
- 5. H2R3 XVIII ' 4» COOâ 5 et lorsque R représente un groupe benzylidèneamlno (XVI), 8 éliminer ce 10 groupe de façon sélective et, si on le souhaite, 8 transformer l'isomère 3-(Z) en isomère 3-(E) par réaction photochimique et 8 introduire le groupe de formule XVII pour préparer un composé de formule: U K-rP-conh-ï—-f η 1 y· πΒ I * s COOR*' 1' 2a 4' et ensuite à éliminer les groupes de blocage R , R et R et, s1 on le 20 souhaite, 8 séparer les isomères 3-(Z) et 3-(E) pour préparer le composé de formule: »-rfj--coke-J—f ^ * y » · COOE 2 3 s. dans laquelle R et R ont la même signification que dans la revendica- 30 tion 1, et si, on le souhaite, 8 faire réagir le sel de métal alcalin ou le fcel d'ammonium du composé la avec l'halogénure de formule: R4b-X dans laquelle: 35. représente un atome d'halogène tel que par exemple chlore, brome ou iode; et /L- / v__-—-- 89 4b R représente un radical pivaloyloxymëthyle, 1-acêtoxyéthyle, acëtoxy-méthyle, 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolène-4-ylméthyle ou un groupe de formule: O O R 6-NHCH2C-O-^^-C-0CH2- XX! r-' dans laquelle R® représente un atome d'hydrogène ou un groupe protec-v teur conventionnel utilisé dans la chimie de la céphalosporine pour les groupes amino, 10 et, si on le souhaite, â éliminer le groupe protecteur pour préparer l'ester de formule: COOR' • dans laquelle R4 présente la même signification que dans la revendication 1. 20 166.- Le composé selon la revendication 4, dans lequel R4 représente le (5-mëthyl-2-oxo-l,3-dioxolène-4-yl)méthyle.
- 167.- Le composé selon la revendication 166, le (5-mëthyl-2-oxo-l,3-dioxolêne-4-yl)mêthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acétami do 3-3-[(Z)-prop-1-êne-1 -y 1 D-3-céphem-4-ca rboxylate. 4 25 168.- Le composé selon la revendication 4, dans lequel R représente le 1-(êthoxyca rbony1oxy)éthy1e.
- 169.- Le composé selon la revendication 166, le 1-(éthoxycarbony1oxy)-- éthy1-7 B- C(Z)-2-(2-ami noth i azol-4-y 1)-2-(hydroxyi mi no)-acétami do 3-3-C(Z)- prop-l-ène-l-yl3-3-cëphem-4-carboxylate. 30 î 35
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