KR930007416B1 - 3-(치환된)프로페닐아미노 티아졸릴 세팔로스포란산 및 그 에스텔의 제조방법 - Google Patents
3-(치환된)프로페닐아미노 티아졸릴 세팔로스포란산 및 그 에스텔의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 일반식
으로된 신규 세팔로스포란산 및 그 에스텔을 제공하는 것으로, 여기에서 R2는 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 사이클로(저급)알킬이나 아실이며, R3는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일옥시이고, R4는 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 5-메틸 2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일메틸, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸, 또는 4-글리실옥시벤조일옥시메틸이다.
이들 화합물, 특히 에스텔은 포유동물의 감염되기 쉬운 질병의 치료 및 예방에 있어 광범위한 항생제로서 및 또다른 기술적 공지된 목적으로 유용하다.
(A) 공고된 유럽특허출원번호 제30,630호는, 특히 R이 (저급)알킬, 저급알케닐, (저급)알키닐 또는 카복시(저급)알킬인 일반식
의 것들을 특별히 내포하고 있는 막대한 수의 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체들을 소개하고 있다. 이 화합물들은 특히 그 상당하는 3-할로메틸 화합물을 트리아릴 포스핀과 반응시킨 다음, 염기로서 처리하여 포름알데히드와 반응시켜서 제조한다. 각각의 경우에, 최종적인 3-치환체는 비닐그룹이다. 3-치환체에 관한 프로페닐이나 치환된 프로페닐 성분을 소개하거나 시사한 것은 하나도 없다. 또한 4-카복실산 성분과 관련되는 구강용의 예비 약품인 에스텔에 관한 소개나 시사도 없다. R이 -CH2CO2H인 화합물은 문헌에서 FK-207라고 불러왔고 또 세프빅심(Cefvixim)이라고 불러왔다.
(B) 영국특허명세서 제1399,086호에는 R이 수소이거나 유기그룹이고, R8는 탄소원자를 통하여 산소에 결합되는 에스텔화 일가 유기그룹이며, B는
이고 P는 유기그룹인 일반식
의 수없이 많은 세팔로스포린을 포함한 총괄적인 소개가 포함되어 있다. 한가지 구체적인 예로는, P가 특히 일반식
의 비닐 그룹일 수 있는데 여기에서 R3와 R4는 독립적으로 수소, 니트릴(저급)알콕시카보닐이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 환식지방족, 아랄리파틱 또는 방향족일 수 있다. 그러나, 2-아미노-티아졸-4-일 그룹은 있음직한 R 치환체로서 간주되지 않으며 이것의 4-카복실산에 관련되는 구강용 예비-약품과 같은 에스텔에 대하여는 아무런 소개나 가정이 없다. 미국특허 제3,971,778와 이것의 분할출원번호 제4,024,133 ; 4,024,137 ; 4,064,346 ; 4,033,950 ; 4,079,178 ; 4,091,209 ; 4,092,477 및 4,093,803도 이와 유사하게 소개하고 있다.
(C) 그 중에서도 미국 특허 제4,307,233호는 일반식
의 3-비닐 세팔로스포린 유도체를 공개하고 있는데, 이식에서, R5는 특히 알킬, 비닐, 시아노메틸 또는 2-메톡시프로프-2-일과 같은 보호그룹일 수 있고, R3와 R4는 알킬그룹(하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된 것)이나 페닐들이거나, R3와 R4가 이것들이 부착되는 질소와 함께 있을 때는, N, O 및 S로부터 선택되고 알킬그룹에 의해 임의로 치환된 또다른 이종원자를 임의로 내포하고 있는, 5나 6원의 포화된 복소환식 고리를 형성할 수도 있다. 이 화합물들은 3-티오비닐 세팔로스포린 유도체의 제조에서 중간체로 유용하다. 3-치환체에 대한 치환되거나 치환되지 않은 프로페닐 성분에 관하여는 아무런 소개나 시사는 없고 또한 4-카복실산에 관한 구강용도용 예비-약품 에스텔에 관한 소개나 시사도 없다. 공고된 영국 특허출원번호 제2,051,062호는 이것에 일치되는 것으로 이와 유사한 소개를 하고 있다.
(D) 특히, 공고된 유럽특허출원번호 제53,537호에는 일반식
의 3-비닐세팔로스포린 유도체가 공개되어 있는데, 이식에서 Ra 5와 Rb 5는 같거나 다르기도 하며 수소이거나 알킬이고, 또는 이것들이 같이 있을 때는, 2개나 3개의 탄소원자를 내포하고 있는 알킬렌 그룹을 형성하며, Rc 5는 산보호 그룹이고, R2는 에스텔과 같은 산보호그룹이며, R3와 R4는 동일하거나 상이하며 수소, 알킬(하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된 것)또는 페닐그룹이며, 혹은 R3와 R4가 이것들이 붙게되는 질소와 함께 있게 되면, N, O 및 S로부터 선택되고 알킬그룹에 의해 임의로 치환된 또 다른 이종원자를 임의로 내포하고 있는, 5나 6원의 포화된 복소환식 고리를 형성할 수도 있다. 이 화합물들은 3-티오비닐 세팔로스포린 유도체의 제조에서 중간체로 유용하다. 3-치환체에 대한 치환되거나 치환되지 않은 프로페닐 그룹과 구강용의 4-카복실산의 에스텔에 대하여는 아무런 소개나 시사가 없다.
(E) 미국특허 제4,307,116호에는 일반식
의 3-티오비닐 세팔로스포린이 소개되어 있으며, 여기에서, R°는 수소, 알킬, 비닐 또는 사이노메틸이고, 그 중에서도 R은 수많은 복소환식 고리들중의 하나일 수 있다. 여기에는 3-치환체에 관한 치환되거나 치환되지 않은 프로페닐 성분에 관하여는 아무런 소개나 시사가 없고 또한 구강용의 그 에스텔에 관한 소개나 시시도 없다.
(F) 공고된 유럽특허출원 제53,074호는 일반적으로 많은 수의 일반식
의 3-비닐세팔로스포린 유도체가 소개되어 있는데, 여기에서 R
1a 5
이거나, Ra 5와 Rb 5가 동일하거나 다르고, 수소, 알킬일 수 있으며 또는 이것들이 함께 있을 때는 2나 3탄소원자의 알킬렌기일 수 있고, Rc 5는 수소이거나 산보호기인 일반식
의 그룹일수 있고 ; R
2a는 수소이거나 메톡시메틸과 같은 산-보호기이며 ; R°(몇가지 구체예중의 하나에서)은 2-나 3-피리딜, 2-나 3-티에닐 또는 2-나 3-푸릴과 같은 단일 이종원자를 포함하는 5-나 6-원의 방향족 복소환식 고리에 의하여 치환된 메틸그룹일 수 있고 ; R3는 R4가 알킬, 트리할로메틸이나 임의로 치환된 페닐인 일반식
R4SO2O-
의 그룹이다. 이들 화합물은 3-치환체가 항균작용을 가지 것으로 알려진 일반식
의 그룹인 화합물을 제조하는데에 중간체인 것으로 알려져 있다. 이 특허는 중간체와 최종생성물에서(그래서 복소환식 치환된-프로페닐 성분을 얻는), R°가 N-함유하는 복소환식 고리에 의해 치환된 메틸그룹일 가능성을 내포하고 있지만 이 참고문헌은 중간체와 최종생성물에서만 메틸로서 R°을 예로들고 있고 더우기 중간체와 최종생성물에서 프로페닐그룹은 제 2의 치환체(각각 -O3SR4나 -SR)를 포함하고 있어야 한다. 이것의 구강용 에스텔에 대한 소개나 시사는 없다.
(G) 공개된 유럽특허출원 제 53,538호는 특히, n이 0이거나 1이고, R5가 수소, 알킬, 비닐, 시아노메틸 또는 옥심-보호그룹이고 R3가 할로겐인 일반식
의 3-비닐세팔로스포린 중간체가 소개되어 있다.
본 출원은 강력한 항균제이면서 그중 몇가지는 구강으로 사용할 수도 있는 신규한 세팔로스포린 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반식,
의 화합물에 관한 것으로서, 여기에서, R1은 수소이거나 통상적인 아미노 보호그룹이며, R2는 수소, 1 내지 4개 탄소원자를 가진 직쇄나 가지 달린 사슬알킬, 2 내지 4개 탄소원자를 가진 알케닐이나 알키닐, 3 내지 6개 탄소원자를 가지는 사이클로알킬, 3개 내지 6개의 고리원과 4개 내지 10개 탄소원자를 가진 사이클로알킬알킬, 또는 2 내지 4개 탄소원자를 가지는 아실이고, R3는 수소, 1 내지 3개 탄소원자를 가지는 저급알킬, 1 내지 3개 탄소원자를 가지는 저급알콕시, 2 내지 3개 탄소원자를 가지는 저급알카노일옥시이고, R4는 수소이거나 아세톡시 메틸과 같은 생리학적으로 가수분해가 가능한 에스텔그룹, 1-아세톡시에텔, 피발로일옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸, 또는 4-글리실옥시벤조일 옥시메틸이다.
또한 본 발명의 범위의 속하는 것으로는 제약상 허용되는 산부가염, 금속염(R4가 H일 때) 및 역시 여기에 포함되어 호변이성체로 존재할 수도 있는 일반식(I)화합물의 용매화물(수화물 포함), 예컨대, 2-아미노티아졸-4-일 성분의 2-이미노-티아졸린-4-일 형태가 있다.
또 다른 면으로 보면, 본 출원은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
구조식에서 나타나 있는 바와 같이, 일반식(I)화합물은 알콕시이미노 그룹에 대하여 "유사한(Syn)"이나 "Z" 배열을 갖는다. 이 화합물들은 기하학적 이성체들이며, "반대(anti)" 이성체가 존재할 수도 있다. 본 발명은 적어도 90%의 "유사(Syn)" 이성체를 함유하고 있는 일반식(I)의 화합물로 이루어진다. 바람직하기는, 일반식(I)의 화합물들은 그 대응되는 "anti" 이성체가 본질적으로는 없는 "Syn" 이성체들이다.
알콕시이미노 그룹에 관하여 있을법한 기하학적 이성체들 외에, 일반식(I)화합물(및 중간체 Ⅷ,XII,XIII와 XIV)은 또한 3-위치에 있는 프로페닐그룹의 이중 결합에 대하여 기하학적(시스와 트란스 또는 Z와 E) 이성체들도 형성한다. 이들 화합물들의 시스("Z")와 트란스("E") 이성체 둘다는 특별히 본 발명의 범위에 속한다.
일반식(I)의 제약상 허용되는 산부가염들은, 음이온이 이 염의 독성에 현저하게 영향을 미치지 않고 습관적으로 제약용 부형제와 공존할 수 있으며 경구나 비경구 투여용으로 적합한 것들이다. 제약상 허용되는 산부가염들은, 염산, 취산, 인산 및 황산과 같은 무기산과 일반식(I)화합물과의 염과, 초산, 구연산, 말레인산, 호박산, 벤조익산, 조석산, 푸말산, 만델산, 아스코르빈산, 말린산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 페니실린과 세팔로스포린 기술에서 공지되어 사용되고 있는 기타의 산들과 같은 유기 카복실산이나 유기술폰산과 일반식(I)화합물과의 염들이 포함된다. 이들 염의 제조는 일반식(Ia)를 대체로 균등량의 산과 반응시키는 것으로 이루어지는 통상적인 기술로 실시한다.
R4가 수소인 이들 일반식(I)의 물질은 또 양이온이 이 염의 독성이나 생물학적 작용에 현저하게 영향을 끼치지 않는 제약상 허용되는 금속 및 아민염들을 형성한다. 이들 염들도 또한 본 발명의 일부분이다. 적절한 금속염들은 나트륨, 칼륨, 바륨, 아연 및 알루미늄염이다. 그중 나트륨이나 칼륨염이 바람직하다. 예를 들어, 산성카복실 그룹과 안정한 염을 형성할 능력이 있는 벤질 페니실린과 함께 사용되는, 아민으로 제조한 아민염들은 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민류, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질-에틸렌디아민, 디하이드로에비에틸아민, N-에틸피페리진, 벤질아민 및 디사이클로헥실아민이 포함된다.
생리학적으로 가수분해가 가능한 에스텔류는 체내에서 가수분해되어 예비-약품으로서 작용하여 그 자체로서 항생물질이 된다. 이것들은 경구로 투여하는 것이 바람직한데 이는 가수분해가 많은 경우에, 주로 소화효소의 영향에 의해서 일어나기 때문이다. 비경구투여는 에스텔 자체가 작용할 때나, 가수분해가 혈액속에서 발생할 경우 이용될 수 있다. 적절한 에스텔류로는 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 3-프탈리딜, P-글리실옥시벤조일옥시메틸, 5-메틸-1,3-디옥사사이클로-펜트-4-엔-2-온-4-일메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 기술에서 공지된 기타 에스텔이 있다. 가장 바람직한 에스텔로는 1-아세톡시메틸과 피발로일옥시메틸이다.
일반식(I)의 화합물들은 공지된 제약용 담체와 부형제를 사용하는 통상의 방법으로 경구나 비경구용으로 제제할 수 있으며, 이것들은 단위 투여형태나 복수투여용기에 넣을 수 있다. 이 조성물은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 에멀죤의 형태일 수 있다. 이들 화합물은 또 코코아버터나 다른 지방성 물질과 같은 통상적인 좌약기초제를 이용하여 좌약으로 제제할 수도 있다. 이 화합물들은 필요하면, 세팔로스포린, 페니실린과 아미노 글리코사이드를 포함하는 다른 항생제와 혼합하여 투여할 수 있다.
단위투여형태로 주어질 경우에는, 이 조성물들은 일반식(I)의 활성성분을 약 50 내지 약 1500㎎까지 포함하는 것이 좋다. 일반식(I)화합물의 투여량은 환자의 체중 및 년령과 같은 요인은 물론, 병의 특수한 성질과 통증에 따라 달라지며, 의사의 판단 범위내에서 결정된다. 그러나, 성인 남자의 치료를 위한 투여량은 투여빈도 및 경로에 따라 하루에 약 500 내지 약 5,000㎎범위인 것이 보통이다. 성인 남자의 군육내나 정맥내로 투여할 때 하루에 총투여량을 약 750 내지 약 3,000㎎씩 하여 나누어서 투여하면 보통 충분하다.
일반식(I)의 화합물에서, 수소는 특히 R1에 대한 것이 바람직하고 R2에 대해서는 수소, 아세틸 또는 메틸이며, R4에 대한 것은 피발로일옥시 메틸이거나 1-아세톡시에틸인 것이 좋다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 아래에 나열되어 있고, 이것들의 제조에 관한 실험적인 상세한 설명은 뒤에 나온다. 특별한 실시예로 나타내지 않은것들은 유사한 공정들에 의해서 용이하게 제조된다.
시험관내에서, 일반식(I)의 세팔로스포란산 모체의 항균작용은 최소억제농도(MIC'S)의 기하학적 방법으로 표 1에 나타냈는데 이 방법은 6개 그룹에 있는 시험 미생물들 중 25개 균주에 대한 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton)에서의 2배로 희석하는 연속한천 희석방법에 의하여서 결정한다.
표 2는 경구 투여후 결정된 일반식(I)의 예비-약품 에스텔에 의한 생쥐의 혈액수준을 나타낸 것이다.
표 3은 에스.오리우스 스미스(S.auteus Smith) 이.콜리 쥴(E.coli Juhl) 피아르·미라빌리스(Pr.mirabilis) A9900, 피아르·불가리스(Pr.vulgaris) A9436 및 서르·마르세신스(Ser.Marcescens A20019)에 대한 일반식(I)의 예비약품 에스텔의 생체내 작용을 나타낸 것이다.
표 4는 생쥐에서 여러가지 에스텔의 오줌에 의한 회수를 나타낸 것이다.
[표 1]
[표 2]
[표3]
[표 4]
본 발명의 또다른 특징은 일반식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 그 바람직한 공정이 아래의 반응 개요도 1과 2에서 표시되어 있다. 이들 반응 개요도에서, 생략부호 pH는 페닐그룹을 나타낸다. 그래서, CH(Ph)2성분은 바람직한 카보닐 보호그룹인 벤즈히드릴이나 디페닐메틸그룹이다. 약어 Tr은 바람직한 아미노 보호그룹인 트리틸이나 트리페닐메틸 그룹을 의미한다.
R2a는 하이드록시 그룹에 관하여 세팔로스포린 화학에서 사용되는 통상적인 보호그룹으로 트리틸, 클로로아세틸, 포르밀, 트리클로로에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 카보벤질옥시 등이 포함된다. 또한 R2a의 정의는 수소에 관한 것외에 R2정의에 포함된 그룹들과 동일한 것들이 포함된다.
반응 개요도 1은 목적하는 7-측쇄산을 초기단계에서 도입하는 것을 나타낸 것이다. 그 다음 3-위치의 그룹은 치환된 프로페닐 성분으로 전환된다. 한편, 개여도 2에서 출발화합물 II의 7-아미노그룹은 대부분의 반응단계중에 쉬프 염기로서 보호되며 목적하는 7-측쇄산은 이 합성의 나중에 추가된다. Ⅷ 및 XW의 탈보호로 산(Ia)의 모체를 발생시켜서 통상적인 공정으로 예비-약품 에스텔(Ib)로 전환시킨다.
반응 개요도 1은 화합물 IV에서부터 화합물 VI까지가는 두 가지 택일적인 방법을 보여준 것이다. 한가지는 클로로유도체(IV)를 트리페닐포스핀과 반응시켜 포스포늄을 생성시키는 직접적인 경로이고 다른 하나는 클로로유도체를 보다 활성적인 요오드 화합물(V)로 전환시킨 다음 이것을 트리페닐포스핀과 반응시켜 포스포늄(VI)을 얻는 것이다. 그 수율에 있어서는 그것들 간에 현저한 차이가 없다.
반응 개요도 2는 화합물(XIII)에서 화합물(Ia)까지 가는 두가지 택일적인 방법을 나타낸 것이다. 하나는 (XIII)을 2-아미노티아졸릴산(XX)으로 아실화시켜서 화합물(XIV)로 한 다음 탈보호시켜 화합물(Ia)로 하는 것이다. 다른 하나는 2-N-보호된-아미노(이를 테면 N-트리틸아미노와 같은) 그룹을 갖는 티아졸릴산(III)으로 아실화시켜 화합물(VIII)을 얻고 이것을 화합물(Ia)로 탈보호시키는 것이다.
반응 개요도 1과 2에서, 벤즈히드릴그룹은 바람직한 카복실-보호그룹으로서 표시되어 있다. 기술적으로, 잘알려진 또다른 카복실 보호그룹이 이용될 수도 있다는 것을 본 기술분야에 숙련된자라면 알 수 있다. 아실화산(III)이 그 산할라이드, 활성화 에스텔, 혼합된 산무수물 등과 같은 유도체의 형태로 사용될 수 있는데, 이것들 모두는 가술상 공지된 것들이다. 아실화산(III)은 또 공동의 아미노-보호 그룹중의 어떤 것, 예컨데, N-트리틸, N-포밀, N-t-부톡시카보닐이나 이와 유사한 것들에 의해서 보호된 그것의 아미노 그룹을 가질 수도 있다.
포스포릴리드(VII 나 XI)를 얻기 위해서 포스포늄 할라이드(VI 나 X)를 전환시키는데 사용되는 염기는 NaOH, Na2CO3, IRA-410(OH-) 수지, IRA(CO3 --)수지, 또는 이와 유사한 것이나 이것들의 혼합물일 수 있다. 일리드(VII) (또는 XI)과 아세트알데히드나 치환된 아세트알데히드와 반응시켜서 3-프로페닐 유도체(VIII)(혹은 XII)을 얻게 된다.
XI에서의 화합물 (XII)(개요도 2)는 전형적으로 3-(1-프리페닐) 배열에서 약 3-5 : 1의 Z : E비율을 가지는 반면, VII에서의 화합물(VIII)(개요도 1)은 독점적으로 Z배열을 가진다는 것을 알았다. 그 차이점은 사용된 경로에 있는 것이 아니라 위티그 반응(wittig reation)(VII 내지 VIII 또는 XI 내지 XII)에서 이용된 조건에 달려 있을 수도 있다. 위티그 반응에서 염화 리튬, 취화리튬 또는 요오드화 리튬과 같은 적절한 리튬 할라이드의 사용은 위티그 반응 생성물 VIII(또는 XII)의 수율과 순도의 개선을 가져오게 한다는 것도 알았다. 이 반응은 5-15당량의 리튬 할라이드를 가지고 실시하는 것이 바람직하다. 필요하면 화합물 XIII (개요도 3에서 XIII(Z)의 Z이성체를 감광제의 존재하에 광화학 반응에 의하여 그 대응되는 E이성체 (XIII(E))로 전환시킬 수도 있다. 이 반응은 보통 메타톨, 에타놀, 프로파놀, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, DMF, 초산에틸, THF, 피리딘 및 이와 유사물에서 선택된 용매중에서, 아세토페논, 벤조페논, 벤질, 나프탈렌, 에틸피루베이트 및 이와 유사물의 0.5-10당량의 존재하에 실시된다. 개요도 3에서 R4a는 수소이거나 벤즈히드릴을 의미한다.
(VIII) (혹은 XIV)에서 Ia로의 탈보호는 보통 아니솔의 존재하에 적절한 용매중에서 삼불화 초산(TFA)을 가지고 실시한다. 그렇게 얻어진 산(Ia)은 워터스 어소시에이트 프레프팩(Waters' Associates PrepPAK)-500/C18약품통에서 옮겨지는 전색제를 내포한 유리 칼럼을 이용하는 가역상의 칼럼 크로마토그라피에 의해서 정제된다.
에스텔(Ib)는 통상의 방법, 예컨대, 산(Ia)이나 이것의 염(나트륨, 칼륨, 트리에틸암모늄 등과 같은)을 일반식R4-X의 할로겐화 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 식에서 X는 클로로, 브로모 또는 요오드이고, R4는
으로부터 선택된 그룹이다.
이 반응은 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸슬폭사이드, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이와 비슷한 것과 같은 불활성 유기용매중에서 -10℃ 내지 +50℃ 범위의 온도로, 편의상 0℃와 5℃사이의 온도로, 효과적으로 실시된다. 이렇게 얻어진 에스텔(Ia)은 실리카겔을 사용하여 통상의 칼럼크로마토그라피에 의해서 정제된다.
반응 개요도 1
반응 개요도 2
[실시예 1]
디페닐메틸 7-아미노-3-(1-프로페닐-)-3-세펨-4-카복실레이트(XIII, R3=H)
디페닐메틸 7-벤질리덴아미노-3-[(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨4-카복실레이트(XI)(2.9g,4밀리몰)의 디클로로메탄(16ml) 용액에 90%의 아세트알데히드(10ml, 0.2몰)를 첨가했다. 혼합물을 30분간 실온에서 교반하고, 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 농축했다. 잔사물을 초산에틸(80ml)에 녹였다. 이 용액에 이소프로필에텔(160ml)을 첨가한 다음 실시카겔(25g)을 넣었다. 이 혼합물을 부드럽게 진탕시키고 여과하여 고체를 제거했다. 이 여액을 진공에서 증발, 건조시켰다. 초산에틸(48ml)에 그 잔사물을 녹인 용액에 그리냐르시약 T(1.34g, 8밀리몰) 메타놀(40ml) 및 초산(2ml)의 혼합물을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 약 10ml까지 농축시켰다. 잔사물을 초산에틸(100ml)에 녹였다. 이 용액을 중탄산 나트륨과 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼(50g)에서 1%메타놀의 클로로포름 용액으로 용출시키는 색층 분석을 행했다. 그 용출액을 18ml-유분으로 수거했다. 유분 변호 22-40을 합쳐서 농축하여 718㎎의 3-프로페닐 유도체(XIII)(R3=H)을 얻었다.(수율 44%, E/Z=1/3).
[실시예 2]
elvpslfapxlf 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트 아미노]-3-(1-프로페닐)-3-세펨-4-카복실레이트(XⅣ, R2=CH3, R3=H).
디페닐메틸 7-아미노-3-(1-프로페닐)-3-세펨-4-카복실레이트(ⅩⅢ, R3=H)(3.37g, 8.3밀리몰)과 1-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세톡시]벤조트리아졸(2.64g, 8.3밀리몰)과
THF(70ml)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 진공에서 증발시켰다. 초산에틸중의 잔류물 용액을 중탄산나트륨 수용액과 물로 연속적으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켜서 조생성물을 얻고 클로로포름에 녹여서 CHCl3에 2% 메타놀을 녹인 용액으로 실리카겔 칼럼(150g)에 색층분석 시켰다. 필요한 유분들(TLC : 실리카겔, Rf 0.49, 1 : 2톨루엔 : 초산에틸)을 모아서 농축시켜 1.95g(40%)의 XIV(R2=CH3, R3=H)을 얻었다. [3-(1-프로페닐 배열에 관하여 E와 Z이성체의 1: 2혼합물)]
NMR(E와 Z이성체으 1 : 2혼합물) : ppm으로 δ(CDCl3) 1.45와 1.75(상대강도 2 : 1)(둘다, J=7Hz,CCH3), 3.42와 3.53(2 : 1)(S,2-H), 4.02(S,OCH3), 5.13(d,J=4.5Hz), 5.2-6.3(m,7-H와 비닐-H), 6.73(s,티아졸-H), 6.93(s,OCH ph2), 7.30(s,페닐-H).
[실시예 3]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-프로페닐)-3-세펨-4-카복실산(Ia, R2=CH3, R3=H)
화합물 XIV(R2=CH3, R3=H)(1.9g, 3.2밀리몰)을 삼불화초산(TFA)(5ml )으로 실온에서 40분간 처리했다. 혼합물을 이소프로필에텔(IPE)로 희석시켰다. 그 결과 침전물을 여과시켜 수거하고 개미산에 녹여 프레프팩약물통(카트리지)(물)의 전색제(packing)(50ml ) 칼럼에 통과시켜 물로 세척하고 15% 메타놀과 20% 메타놀로 연속적으로 용출시켰다. 15% 메타놀 용출물을 증발 및 동결 건조시켜 206㎎(15%)의 표제화합물(E/Z=1/7)을 얻었다. 평가된 순도 90%(HPLC로), 융점 ＞180℃(서서히 분해).
IR : cm-1로 νmax(KBr) 1770, 1660, 1630, 1530.
UV : nm(ε)로 λmax(pH 7인산완충액) 228(174000), 283(16200).
NMR : ppm으로 δ(D2O+K2CO3) 1.70(3H,d,J=6Hz, C-CH3), 3.52(2H,ABq,J=18Hz,2-H), 4.03(3H,S,OCH3), 5.28(1H,d,J=4.5Hz,6-H), 5.6-6.2(3H,m,7-H와 비닐-H), 7.30(1H,티아졸-H).
HPLC : 유지시간, 6.8분(1 :3메타놀-pH7 인산염 완충액, 1.5ml/분).
분석 C16H17N5O5S2·1/2H2O에 대한
계산치 : C ; 44.44, H ; 4.20, N ; 16.19, S ; 14.83.
실측치 : C ; 44.37, H ; 3.94, N ; 16.18, S ; 14.53.
[실시예 4]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(Ib, R2=CH3, R3=H, R4=PV*)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-프로페닐)-3-세펨-4-카복실산(Ia, R2=CH3, R3=H)(E/Z=1/17, 90㎎, 0.21밀리몰)과 탄산칼륨(44㎎, 0.32밀리몰)의 DMF(3ml) 혼합물에 0℃에서 요오드화 피발로일옥시메틸(77㎎, 0.32밀리몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 40분간 교반하고 초산에틸(20ml)로 희석시켜 물로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 건조하여 진공에서 증발시켰다. 그 잔류물을 CH3Cl3에 녹여tj 1% 메타놀과 CHCl3의 용액으로 용출시켜서 실리카겔 칼럼(실리카겔 :3g)에서 색층 분석하여 85㎎의 표제화합물을 얻었다.
융점 100-104℃, 평가순도 90%(HPLC에 의해서).
IR : cm-1로 νmax(KBr) 1780, 1760, 1680, 1620.
UV : nm(ε)으로 λmax(메타놀) 232(17800), 287(13500).
NMR : ppm로 δ(CDCl3) 1.23(9H, s, C(CH3)3), 2.15(3H, d, J=7Hz, (CH3)), 3.45(2H, s, 2-H), 4.05(3H, s, OCH3), 5.12(2H, d, J=4.5Hz, 6-H) 5.6-6.2(5H, m, 7-H, 비닐-H 및 OCH2O-), 6.85(1H, S-티아졸 H).
HPLC : 지속시간, 8.1분(1 : 1 CH3CN-H2O, 2ml/분)
[실시예 5]
1-아세톡시에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노-아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(Ib, R2=CH3, R3=H, R4=AX*).
7-[(Z)-2-(2-아미토니아졸-4-일)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-프로페닐)-3-세펨-4-카복실산(190㎎, 0.45밀리몰)과 탄산칼륨(75㎎, 0.54밀리몰)의 DMF(5ml) 혼합액에 5°에서 1-브로모에틸 아세테이트**(90㎎, 0.54밀리몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 5°에서 1.5시간 교반하고 초산에틸(20ml)로 희석했다. 희석액을 물과 포화된 NaCl수용액으로 연속적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 진공에서 농축시켰다. 이 잔사물을 클로로포름에 녹여서 실리카겔 칼럼(5g)에서 1%메타놀의 클로로포름 용액으로 용출시켜서 색층 분석했다. 필요한 유분을 모아서 농축했다. 잔사물을 디옥산에 녹여서 동결 건조시켜 103㎎(45%)의 표제 화합물을 그것의 디옥산 용매화물로서 얻었다. 융점 105-110℃
평가순도 85%(HPLC로).
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1760(br.), 1670, 1610.
UV : nm(ε)으로 λmax(에탄올) 233(15700), 292(12800).
NMR : ppm으로 δ(CDCl3) 1.50(3H, d, J=6Hz, OCHCH3), 1.65(3H, d, J=7Hz, =CH-CH3), 2.07(3H, s, COCH3), 3.43(2H, s, 2-H), 3.68(4H, s, 1/2디옥산), 4.05(3H, s, OCH3), 5.10(1H, d, J=4.5Hz, 6-H), 5.5-6.0(2H, m, 7-H 및 =CH-CH3), 6.12(1H, d, J=12Hz, 3-CH=), 6.83(1H, s, 타아졸 H), 6.98(1H, q, J=6Hz, OCHO).
HPLC : 지속시간, 7.5분(1 : 1CH3CN-H2O, 1ml/분).
* AX = -CH(CH3)OCOCH3
** 이. 버클리와 이. 위틀, 캔.제이.켐.40.1611(1962).
[실시예 6]
디페닐메틸 7-아미노-3-[(Z)-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(XIII, R3=CH3염산염)
프리피온 알데히드 (10.7g, 18밀리몰)과 요오드화리튬(13.4g, 10밀리몰)의 DMF/CH3Cl2(50ml/150ml) 용액에 0℃에서 XI(7.3g, 10밀리몰)을 첨가했다.
혼합물을 2일간 5℃로 방치하였다가 진공에서 농축했다. 초산에틸(200ml)에 그 잔사물을 넣은 용액을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 진공에서 농축하여 시럽을 얻고 CCl4(200ml)로 처리하여 여과했다. 여액을 약 50ml까지 농축시키고 그 농축액을 실온에서 30분간 6N HCl(4ml)과 함께 교반했다. 그 결과 생긴 침전물을 여과시켜 수거하고 CHCl3-초산에틸로 재결정시켜 1.49g(33%)의 표제화합물을 얻었다. 융점 120-127℃
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1780, 1710.
UV : nm(ε)으로 λmax(메탄올) 217(13900), 286(7400).
NMR : δ(DMSO-d6)in ppm 0.93(3H, t, J=7Hz, CH3), 3.75(2H, ABq, J=16Hz, 2-H), 5.1-5.9(3H, m, 6-H 및 7-H, =CH-CH2-), 6.33(1H, d, J=12Hz, 3-CH=), 6.97(1H, s, -CHPh2), 7.40(10H, s, 페닐 -H).
HPLC : 지속시간, (분) 10.4 및 12.0(상대강도=8 : 1)(4 : 1 메탄올-pH 7완충액, 1ml/분).
[실시예 7]
디페닐메틸 7-[(Z)2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3[(Z)-1-부테닐]-3-세펨-4-카볼실레이트(XIV, R2=CH3, R3=CH3)
디페닐메틸 7-아미노-3-[(Z)-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실레이트 염산염 (1.41g, 3.1밀리몰)을 초산에틸(20ml)에 분산시킨 용액에 NaHCO3수용액과 진탕하여 맑은 두개층의 용액을 발생시켰다. 유기층을 분리시키고 물로 세척한 다음 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조했다. 건조시킨 여과액에 1-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노아세톡시]벤조트리아졸 (1.27g, 4.0밀리몰)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 20시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 그 여액을 NaHCO3수용액, 물 및 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조하여 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 3 : 1의 CHCl3-초산에틸로 실리카겔 칼럼(40g)에 의하여 색층분석하여 1.7g(91%)의 표제화합물을 얻었다.
TLC(실리카겔) : Rf0.25(1 : 1CHCl3-초산에틸).
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1780, 1720, 1680, 1620,
UV : nm(ε)으로 λmax(에탄올) 288(12400).
NMR : ppm으로 δ(CDCl3) 0.86(3H, t, J=7Hz, -CH3), 3.45(2H, s, 2-H), 4.06(3H, s, OCH3), 5.15(1H, d, J=4.5Hz, 6-H), 5.45(1H, dt, J=7 and 11Hz, =CH-CH2-), 6.05(1H, dd, J=4.5 및 9Hz, 7-H), 6.17(1H, d, J=11Hz, 3-CH=), 6.75(1H, s, 티아졸-H), 6.97(1H, s, CHPh2), 7.35(10H, s, 페닐- H, 8.08(1H, d, J=9Hz, CONH).
[실시예 8]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실산(Ia, R2=CH3R3=CH3).)
디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실레이트(1.65g, 2.65m몰)아 아니솔(0.5ml)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 THF(5ml)로 처리했다. 혼합물을 IPE로 희석시켰다. 그 결과 생성된 침전물*1을 여과하여 수거하고 20-30%을 메타놀에 의한 프레프팩 카트리지(물)의 패킹(50ml)의 칼럼으로 색층분석하여 605㎎(52%)의 표제화합물을 얻었다. 평가순도 90%(HPLC에 의하여). 융점 ＞160℃(서서히 분해)
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1760, 1670, 1650, 1620.
UV : nm(ε)으로 λmax(pH7 인산완충액) 232(16200), (283(15500).
HPLC : ppm으로 δ(D2O+NaHCO3) 1.00(3H, t, J=7Hz, CH3), 2.00(2H, dq, J=7 및 7Hz, -CH2CH3), 3.52(2H, ABq, J=17Hz, 2-H), 4.02(3H, s, OCH3), 5.27(1H, d, J=4.5Hz, 6-H), 5.4-6.1(3H, m, 7-H와 -CH=CH-), 7.00(1H, s, 티아졸-H).
분석 C17H19N5O5S21/2 H2O에 대한
계산치 : C ; 45.73, H ; 4.51, N ; 15,69, S ; 14,36.
실측치 : C ; 45.41, H ; 4.23, N ; 15.35, S ; 14.21.
*1HPLC : 지속시간(분), 5.0 및 6.4(상대강도= 8 :1)(3 : 7메탄올-pH 7인산완충액, 2ml/분).
[실시예 9]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(Z)-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실산염(Ib, R2=CH3,R3=CH3, R4=PV*).
요오드화 피발로일옥시메틸(162㎎, 0.67밀리몰)을 0℃에서 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실산(197mg, 0.45밀리몰)과 K2CO3(93㎎, 0.67밀리몰)의 DMF(4ml) 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 0-5℃에서 교반하고 초산에틸(30ml)로 희석했다. 희석액을 물과 포화된 NaCl용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하여 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 CH3Cl중의 1% 메타놀로 실리카겔 칼럼(5g)에 의해서 색층분석했다. 필요한 유분을 모아서 진공중에서 농축했다. 잔사물을 디옥상에 용해시켜 동결 건조시켜서 242㎎(97%)의 디옥산 용매화물인 표제화합물을 얻었다. 실리카겔 TLC : Rf 0.25(1 :1 CHCl3-초산에틸). 평가한 순도 85% (HPLC에 의하여) 융점 90-95℃
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1780, 1750, 1670.
UV : nm(ε)으로 λmax(에탄올) 233(15300), 285(11300).
NMR : ppm으로 δ(CDCl3) 0.97(3H, t, J=7Hz CH2CH3), 1.23(9H, s, C(CH3)3), 2.03(2H, dq, J=7 and 7Hz, -CH2CH3), 3.43(2H, s, 2-H), 3.67(4H, s, 1/2디옥산), 4.02(3H, s, OCH3), 5.10(1H, d, J=4.5Hz, 6-H), 5.3-6.3(5H, m, 7-H), 5.3-6.3(5H, m, 7-H, -CH=CH- and -OCH2O-), 6.82(1H, s, 티아졸-H), 7.97(1H, d, J=8Hz, CONH).
HPLC : 지속시간, 10.0분(1 : 1 CH3CN-H2O, 2ml/분)
분석 C23H29N5O7S21/2 H2O에 대한
계산치 : C ; 50.41, H ; 5.58, N ; 11.76, S ; 10.76.
실측치 ; C ; 49.94, H ; 5.57, N ; 11.56, S ; 10.76.
*PV=-CH2OCOC(CH3)3
[실시예 10]
1-아세톡시에틸-7-[(A)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[)Z)-1-부테닐]-3-세펨-4-카볼실산염(Ib, R2=CH3, R3=CH3,R4=AX*)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-부테닐]-3-세펨-4-카복실산(1.55g, 3.54밀리몰)]과 K2CO3(636㎎, 4.6밀리몰)의 DMF(4ml) 혼합액에 5℃에서 1-브로모에틸 아세테이트(769㎎, 4.6밀리몰)을 첨가했다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고 초산에틸(300ml)로 희석시켜서 물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켜서 진공중에서 농축했다. 잔사물을 클로로포름에 녹여서 1% 메타놀의 CHCl3용액으로 실리카겔 칼럼(50g)에 의해서 색층 분석했다. 필요한 유분을 모아서 적은 용적으로 농축시켰다. 잔사물을 이소프로필 에텔로 분쇄하여 1.29g(70%)의 표제화합물을 이소프로필에틸 용매화물로서 얻었다. 평가순도 90%(HPLC에 의해서). 융점 103-110℃(분해).
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1770(br.), 1760, 1620
UV : nm(ε)으로 λmax(에탄올) 233(14300), 288(11000).
NMR : ppm으로 δ(CDCl3) 1.00(3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1.12(12H, d, J=6Hz, 이스프로필에테르CH3), 1.53(3H, d, J=5Hz, OCHCH3), 1.95(2H, m, CH2CH3), 3.43(2H, s, 2-H), 3.62(2H, m, 이소프로필에테르 CH), 4.08(3H, s, OCH3), 5.13(1H, d, J=4.5Hz, 6-H), 5.2-6.2(3H, m, 7-H, 및 -CH=CH-), 6.87(1H, s, 티아졸-H), 7.00(1H, q, J=5Hz, -CONH3).
HPLC : 지속시간, 10.8분(1 : 1 CH3CN-H2O, 1ml/분)
분석 C21H26N5O7S2·C6H14O에 대한
계산치 : C ; 51.83, H ; 6.28, N ; 11.19, S ; 10.25.
실측치 ; C ; 51.62, H ; 6.07, N ; 11.16, S ; 10.05.
*AX=-CH(CH3)OCOCH3
[실시예 11]
디페닐메틸 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-메톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실산염(VIII, R2a=CH3R3=OCH3)
디메틸메틸 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-트리페닐포스포니오-메틸-3-세펨-4-카복실산염 요오드화물(1.19g, 1밀리몰)의 CH2Cl3(30ml)용액을 1N NaOH(5ml)와 함께 2분간 진탕시켰다. 유기층을 분리하고 물과 포화된 NaCl수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과했다. 그 여과액에 이소프로필알콜(15ml)과 메톡시아세트알데히드(7.41㎎,10밀리몰)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 진공에서 증발시켜 건조했다. 잔류물을 CHCl3에 녹여 용출액으로 1 : 20초산에틸-톨루엔을 가지고 실리카겔 칼럼(20g)에서 색층분석하여 570㎎(66%)의 표제화합물을 얻었다.
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1755, 1720, 1670, 1525, 1175.
NMR : ppm으로 δ(CDCl3+D2O) 3.24(3H, s, OCH3), 3.3-3.8(4H, m, S-CH2및 OCH2), 4.13(3H, s, NOCH3), 5.15(1H, d, J=4.5Hz, 6-H), 5.98(1H, d, J=11Hz, 비닐-H) 6.8(1H, s, 티아졸-H), 6.98(1H, s, CHPH2), 7.1-7.5(25H, 페닐-H).
HPLC : 지속시간, 13.6분(3 : 1CH3CN-H2O, 1ml/분).
[실시예 12]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-[(Z)-3-메톡시-1-프로페닐-3-세펨-4-카복실산(Ia, R2=CH3, R3=OCH3).
디페닐메틸 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-메톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실산염(550mg,0.64밀리몰)의 아니솔 TFA(0.5ml/5ml) 용액을 50분간 실온에서 방치해 두었다가 이소프로필 에텔로 희석시켜서 침전을 형성시키고 여과하여 수거하고 IPE로 세척했다. 고체를 메타놀에 녹여서 용출액으로 30% 메타놀을 가지고 프로프팩 카드리지(물)의 패킹(40ml)의 칼럼에서 색층 분석하여 104㎎(36%)의 표제화합물을 얻었다. 융점 155-159℃(분해), 평가된 순도 90%(HPLC에 의해서)
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1765, 1660, 1630, 1530, 1040.
UV : nm(ε)으로 λmax(에탄올) 234(16600), 287(14500).
NMR : ppm으로 δ(DMSO-d6+D2O) 3.19(3H, s, OCH3), 3.83(H, s, OCH3), 5.17(1H, d, J=5Hz, 6H), 5.4-5.8(1H, m, 비닐-H), 5.72(1H, d, J=12Hz, 비닐-H), 6.72(1H, d, J=12Hz, 비닐-H), 6.72(1H, s, 티아졸-H).
HPLC : 지속시간, 9.6분(1 : 3메탄올-pH 7인산완충액, 1ml/분)
분석 C17H19N5O6·H2O에 대한
계산치 : C ; 43.30, H ; 4.49, N ; 14.85, S ; 13.60.
실측치 ; C ; 43.04, H ; 4.09, N ; 14.59, S ; 13.89.
[실시예 13]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-3-메톡시-1-프로페닐-3-세펨-4-카복실산염(Ib, R2=CH3, R3=OCH3, R4=PV).
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-메톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실산(226mg, 0.5밀리몰)을 실시예 9에서 설명한 것과 유사한 방법으로 에스텔화하여 표제화합물(97㎎, 34%)을 얻었다. 융점 100-102℃, 평가된 순도 90%(HPLC 에 의해서, 1 : 1메타놀-pH7인산 완충액)
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1755, 1750, 1670, 1530, 1370, 1120.
UV : nm(ε)으로 λmax(메탄올) 232(16600), 289(13500).
NMR : ppm으로 δ(DMSO-d6+D2O) 1.18(9H, s, 3CH3), 3.19(3H, s, OCH3), 3.57(2H, br, SCH2), 3.85(3H, s, OCH3), 5.23(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.4-5.9(4H, m, 7-H, OCH2O 및 비닐-H), 6.24(1H, d, J=12Hz, 비닐-H), 6.74(1H, s, 티아졸-H).
[실시예 14]
1-아세톡시에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[[(Z)-3-메톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(Ib, R2=CH3, R3=OCH3, R4=AX).
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-메톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실산(300mg, 0.66밀리몰)을 1-브로모에틸아세테이트로 실시예 10에서 설명한 것과 유사한 방법으로 에스텔화하여 표제 화합물(154㎎, 43%)을 생성시켰다. 융점 102-105℃(분해). 평가된 순도 95%(HPLC에 의하여, 1 : 1CH3CN-pH7인산염 완충액)
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1775-1760, 1670, 1530, 1375.
UV : nm(ε)으로 λmax(메탄올) 232(15900), 289(13000).
NMR : ppm으로 δ(CDCl3+D2O) 1.51(3H, d, J=5Hz, CHCH3), 2.07(3H, s, COCH3), 3.29(3H, s, CH2OCH3), 3.45(2H, br., S-CH2), 3.87(2H, d, J=7Hz, =CHCH2O), 4.04(3H, s, NOCH3), 5.09(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.55-5.9(1H, m, 비닐-H), 5.97(1H, d, J=5Hz, 7-H), 6.8(1H, d, J=12Hz, 비닐 -H), 6.83(1H, s, 티아졸-H), 6.97(1H, q, J=5Hz, OCHCH3).
[실시예 15]
7-[(Z)-2-(2-DKALSHXLDKWHF-4-DLF)2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(E)-1-부테닐-]-3-세펨-4-카복실산(Ia, R2=CH3, R3=CH3, E이성체).
실시예 7에서 얻은 디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실산염(7.6g, 1.3밀리몰), TEA(25ml)와 아니솔(5ml)의 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고 이소프로필에텔로 희석했다. 그 결과 생긴 침전물을 여과하여 수거하고 개미산에서 용해시켜 40% 메타놀로 미리준비한 HPLC(물, 시스팀 500, 프레스팩-500/C18)로 정제했다. 용출액을 분석용 HPLC로 탐지하여 두개의 유분으로 그룹을 만들고, 진공에서 증발시켜 0.94g의 Ia의 Z이성체(R2=CH3, R3=H3)와 1.65g의 Z이성체와 상응하는 E이성체의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 개미산에 용해하여 20-30% 메타놀로 프레프팩카트리지(물)의 패킹(50ml)의 컬럼에 의해서 색층분석하여 0.09g의 Z이성체와 함께 E이성체 0.22g(4%)를 얻었다. 평가된 순도 90%(HPLC에 의해서), 융점 ＞170℃(서서히 분해).
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1760, 1 660.
UV : nm(ε)으로 λmax(pH7인산염 완충액) 232(15400), 292(19400).
NMR : ppm으로 δ(D2O+NaHCO3) 1.18(3H, t, J=7Hz CH2CH3), 2.30(2H, m, CH2CH3), 3.83(2H, s, 2 -H), 4.15(3H, s, OCH3), 5.37(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.92(1H, d, J=5Hz, 7-H), 5.9-6.4(1H, m, =CHCH2), 5.66(1H, d, J=16Hz, 3-CH=), 7.18(1H, s, 티아졸-H).
HPLC : 지속시간, 6.4분(3 : 7메탄올-pH 7인산염완충액, 2.0ml/분).
[실시예 16]
1-아세톡시에틸 7[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실레이트(Ib,R2=CH3, R3=CH3, R4=AXE이성체)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-1-부페닐]-3-세펨-4-카복실산(130mg, 0.3밀리몰)과 K2CO3(55㎎, 0.4밀리몰)의 DMF(2.5ml) 혼합용액에 5℃에서 1-브로모에틸 아세테이트(67㎎, 0.4밀리몰)을 첨가했다. 혼합물을 5℃에서 1시간 교반하고 초산에틸(25ml)로 희석하여 물과 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하고 무수MgSO4로 건조시켜 진공에서 농축했다. 잔류물을 클로로포름에 녹여서 1%의 메타놀의 CHCl3용액으로 실리카겔칼럼에 의해서 색층 분석했다. 목적하는 유분을 합쳐서 진공에서 농축하여 77mg(49%)의 표제화합물을 얻었다. 평가된 순도 90%(HPLC에 의하여), 융점 110-115℃
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1760(br), 1670, 1510.
UV : nm(ε)으로 λmax(메탄올) 232(15100), 198(17000).
NMR : ppm으로 δ(CDCl3) 1.05(3H, t, J37Hz, CH2CH3), 1.54(3H, d, J=6Hz, CHCH3), 2.08(3H, s, COCH3), 2.0-2.4(2H, m,-CH2CH3), 3.57(2H, s, 2-H), 4.05(3H, s, OCH3), 5.07(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.8-6.3(2H, m, 7-H 및 =CH-CH2-), 6.86(1H, s, 티아졸-H), 6.8-7.1(2H, m, OCH및 3-CH=).
HPLC : 지속시간 7.7분(1 : 1CH3CN-H2O, 1.5ml/분)
[실시예 17]
아세톡시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실레이트(Ib,R2=CH3, R3=CH3, R4=CH3OCOCH3, Z이성체)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(Z)-1-부페닐]-3-세펨-4-카복실산(300mg, 0.69밀리몰)과 K2Co3(95㎎, 0.69밀리몰)의 건조 DMF(3ml) 혼합용액에 0℃에서, 브로모메틸 아세테이트(105㎎, 0.69밀리몰)의 건조 DMF(0.25ml) 용액을 한방울씩 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 15분간 교반했다.
혼합물에 다시 브로모메틸 아세테이트(105㎎, 0.69밀리몰)의 건조 DMF(0.25ml) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 다시 30분간 교반하고 에틸아세테이트(20ml)로 희석했다. 희석 용액을 물과 포화된 NaCL 용액으로 세척하고 무수 Na2So4로 건조시켜서 증발건조했다. 잔류물을 메타놀에 용해하고 프레프팩 카트리지(물)의 패킹(40ml)의 칼럼에 통과시켜 물로 세척한 다음 50% 메탄올로 용출시켰다. 이 용출시킨 액을 HPCL로 탐지했다. 필요한 유분을 수거하여 증발시키고 96mg(27%)의 표제화합물을 얻었다.
평가된 순도 90%(HPLC로), 융점 149-152℃
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1780, 1660, 1535, 1375, 1170, 1045.
UV : nm(ε)으로 λmax(메탄올) 231(17000), 239(13100).
NMR : ppm으로 δ(CDCl3+D2O)0.99(3H, t, J=7.2Hz, CH3), 2.11(3H, s, COCH3), 1.75-2.5(2H, m, CH2CH3), 3.45(2H, s, S-CH2), 4.05(3H, s, OCH3), 5.11(1H, d, J=4.5Hz, 6-H), 5.81(2H, s, OCH2O), 5.99(1H, d, J=4.5Hz, 7-H), 6.18(1H, d, J=12Hz, 3-CH=), 6.76(1H, s, 티아졸-H).
HPLC : 지속시간, 6.3분(3 : 2 CH3CN-pH7인산염 완충액).
분석 C20H23N5O7S2·1/2 H2O에 대한
계산치 : C ; 46.32, H ; 4.66, N ; 13.50, S ; 12.37.
실측치 ; C ; 46.51, H ; 4.44, N ; 13.34, S ; 12.25.
[실시예 18]
4-[N-(t-부톡시카보닐)글리실옥시)벤조일옥시메틸
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실레이트(Ib, R2=CH3, R3=CH3, R4=BOC-GBM*)
클로로메틸-4-[N-(t-부톡시카보닐) 글리실옥시 벤조에이트(584㎎, 1.7m몰)의 아세톤(10ml)용액을 요오드화 나트륨(1.28g, 85밀리몰)과 함께 실온에서 6기간 동안 교반했다. 염화나트륨을 분리하여 여과시켜서 제거했다. 여액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 디메틸포름아미드(10ml)에 녹여서 -20℃에서 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(Z)-1-부페닐]-3-세펨-4-카복실산(437㎎, 1m몰)과 탄산칼륨(207㎎, 1.5밀리몰)의 디메틸포름아미드(5ml) 혼합용액에 첨가했다.
이 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 초산에틸(50ml)로 희석시켜 물과 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하여 무수황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축했다. 잔사물을 1 : 1의 톨루엔-에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔 칼럼(20㎎)에서 색층분석하여 533mg(76%)의 표제화합물을 얻었다.
TCL(실리카겔) : Rf 0.16(1 : 1톨루엔-에틸 아세테이트) 융점 110-117℃
IR : cm-1으로 νmax(KBr) 1770, 1740, 1670.
UV : nm(ε)으로 λmax(메탄올) 237(26700), 287(11800).
NMR : ppm으로 δ(CDCl3+D2O) 0.90(3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 1.48(9H, s, C(CH3)3), 2.00(2H, dq, J=7 및 7Hz, CH2CH3), 3.43(2H, s, 2-H), 3.98(3H, s, OCH3), 4.13(2H, s, OCH3), 4.13(2H, s, CH2NH), 5.10(1H, d, H=4.5Hz, 6-H), 5.50(1H, dt, J=11 및 7Hz), 5.9-6.3(4H, m, 7-H, 비닐-H 및 OCH2O), 6.52(1H, s, 티아졸-H), 7.17 및 8.06(2H 각각, d, J=8Hz, 벤젠-H).
[실시예 19]
4-글리실옥시벤조일옥시 메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실산염 디하이드로클로라이드(Ib, R2=CH3, R3=CH3, R4=GBM*, 염산염)
실시예 18에서 얻은 N-(t-부톡시카보닐) 유도체(349㎎, 0.5밀리몰), 아니솔(3방울)과 2N염산의 에틸아세테이트(2.5ml) 혼합용액을 15분간 5℃에서 교반했다. 그 결과 생긴 침전을 여과하여 수거하고 메탄올(3ml)에 녹였다. 여과후, 에틸아세테이트(39ml)를 이 여액에 넣었다. 이때 생긴 침전을 여과하여 수거하고 166mg(46%)의 표제화합물을 얻었다. 융점 ＞160℃(분해).
[실시예 20]
디페닐메틸7-아미노-3-(1-펜테닐)-3-세펨-4-카복실산염(XIII,R3=CH2CH3)
8.7g(0.1밀리몰)의 무수 취화리튬을 50ml의 DMF에 넣어 냉각시키고 교반한 용액에 7.3g(0.01몰)의 일리드(XI)를 250ML의 염화메틸렌에 녹인 용액을 일부씩 첨가했다. 이 용액에 30ml의 n-부틸 알데히드를 가하고 이 혼합물을 실온에서 24시간 교반했다. 50ml까지 농축후, 잔류물을 300ml의 초산에틸로 추출했다. 추출물을 물과 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 와코-겔(Wako-Gel)(C-100,10g)과 활성탄(1g)을 첨가했다. 혼합물을 여과하고 그 여액을 100ml까지 농축시켰다. 농축액에 초산 5ml를 함유하는 메타놀 100ml중 그리냐르 T5g(0.03몰)이 들어있는 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 증발시켜서 건조한후, 잔사물을 300ml의 초산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화된 NaCl 수용액으로 계속하여 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 와코 겔(Wako-Gel)(C-100, 10g)과 활성탄(1g)을 첨가했다. 혼합물을 여과하고 그 여액을 100ml까지 농축시켰다. 농축액에 초산 5ml를 함유하는 메타놀 100ml중 그리냐르 T5g(0.03몰)이 들어있는 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 증발시켜 건조한 후, 잔사물을 300ml의 초산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화된 NaCl 수용액으로 계속하여 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 증발시켜 건조한 후, 잔사물을 톨루엔-초산 에틸(5 : 1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼(머르크키-젤겔 60,120g)에 의해 색층 분석했다. 필요한 유분들을 TCL로 탐지하여 수거하고 증발시키고 건조하여 1.78g(41%)의 표제 화합물을 발포성 고체로서 얻었다.
[실시예 21]
디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-펜테닐)-3-세펨-4-카복실산염(ⅩⅣ1R2=CH3, R3=CH2CH3)
1.7g(3.9밀리몰)의 XIII(R3=CH2CH3)와 1.24g(3.9밀리몰)의 1-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세톡시]-벤조트리아졸의 150ml의 초산에틸혼합용액을 실온에서 20시간 교반하고 이 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔사물을 클로로포름과 1% 메타놀의 클로로포름 용액으로 계속하여 용출시켜 실리카겔 칼럼(머르크키이젤겔 60,60g)에 의하여 색층분석했다. 필요한 유분을 클로로포름-메타놀로 용출시키고 실리카겔 TCL(1 : 15 MeOH-CHCl3,Rf0.50)으로 감지하여 수거하고 증발시켜서 건조하였다. 잔사물을 에텔-이서프로필 에텔로 분쇄하여 1.94g(95%)의 표제화합물을 얻었다. 융점 115-120℃(분해).
[실시예 22]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-1-펜테닐]-3-세펨-4-카복실산(Ia, R2=CH3, R3=CH2CH3, Z이성체).
2.5g(4.27밀리몰)의 XIV(R2=CH3, R3=CH2CH3), 2.5ml의 아니솔과 7.5ml의 삼불화초산의 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 3ml까지 농축했다. 잔류물을 100ml의 이소프로필에텔로 희석시켜 2g의 삼불화초산염(트리플루오로아세테이트)인 표제화합물을 얻었다. (5 : 1의 Z와 E의 이성체 혼합물). 조생성물을 메타놀 수용액에 녹이고 용액을 물, 10% 메타놀, 20% 메타놀, 30% 메타놀 및 40% 메타놀로 계속하여 용출시켜서 프렉프팩 C18카트리지(물, 300ml)의 팩킹의 칼럼으로 색층분석하였다. 용출액을 HPLC로 탐지했다. 40%의 메타놀 용출액의 유분을 함유하는 Z 이성체를 수거하고 증발 건조시켜 남아있는 고체를 메타놀에 용해시키고 여과했다. 이 여액에 200ml의 이소프로필 에텔을 첨가하고 그 결과 생긴 고체를 여과하여 수거하고 이소프로필에텔로 세척하여 P2O5로 진공에서 건조하고 695㎎(39%)의 생성물을 얻었는데 HPLC 90% 순도 였다. 융점 150-155℃(분해).
[실시예 23]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-1-펜테닐]-3-세펨-4-카복실산(Ia, R2=CH3, T3=CH2CH3, E이성체).
40% 메타놀 용출액의 유분을 함유하는 E 이성체(실시예 22참조)를 수거하여 증발건조시키고 455㎎의 시스와 트란스 이성체(1 : 1)의 혼합물을 얻었다. 조생성물 35% 메타놀로 용출하고 HPLC로 탐지하면서 프레프팩 C28카트리지(물, 300ml)의 팩킹의 칼럼에 의하여 재색층분석을 행했다. 트란스 이성체를 함유하는 필요한 유분을 수거하고 10ml까지 농축하여 동결 건조시켜 89㎎(5%)의 생성물을 얻었는데 HPLC에 의해서 75% 순도였다. 융점 180℃(서서히 분해).
[실시예 24]
1-아세톡시에틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]3-[(Z)-1-펜테닐]-3-세펨-4-카복실산(Ib, R2=CH3, R3=CH2CH3, R4=AX, Z이성체).
Ia(R2=CH3, R3=CH2CH3, Z이성체)(225㎎, 0.5밀리몰)과 69㎎(0.5밀리몰)의 탄산칼륨을 5ml의 DMF에 녹여 교반한 혼합물에 84㎎(0.5밀리몰)의 1-아세톡시에틸 브로마이드를 1ml의 DMF에 녹인 용액에 0-5℃에서 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 이 혼합물에 다시 84㎎(0.5밀리몰)의 취화물의 1ml의 DMF용액을 가하고 30분간 5-10℃에서 교반했다. 그 다음, 이 혼합물을 100ml의 초산에틸로 추출했다. 추출물을 중탄산나트륨 수용액과 물 및 포화된 NaCl 용액으로 계속하여 세척하고 MgSO4로 건조했다. 증발시켜 건조후, 오일상의 잔류물을 클로로포름과 1%의 메타놀의 클로로포름 용액으로 연속적으로 용출시키고 TLC와 HPLC로 탐지하면서 실리카겔칼럼(키이젤겔 60,30g)으로 색층분석했다. 1% 메타놀의 클로로포름 용액으로 용출시켜 필요한 유분을 수거하고 증발시켜 건조했다. 잔사물을 에텔-n-헥산으로 분쇄하여 91㎎의 표제화합물을 얻었다. 조잡한 부생유분을 유사한 방법으로 재색층 분석하여 추가로 63㎎의 생성물을 얻었다. 총수율은 154㎎(57%)였다. HPLC에 의해 평가된 순도 80% 융점 100-110℃(분해).
[실시예 25]
2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-이소프로필옥시이미노초산(Ⅲ, R2a=CH(CH3)2: 745㎎, 1.60밀리몰)과 디클로로메탄(7ml)의 혼합물에 오염화인(332㎎, 1.60밀리몰)을 -10℃에서 첨가했다. 혼합물을 동일온도에서 20분간 방치하고 디페닐메틸 7-아미노-3-[(Z)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실산염(XIII, R3=H ; 443㎎, 1밀리몰)과 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.74ml, 4.4밀리몰)의 디클로로메탄(5ml) 용액에 -10℃에 적가했다. 반응 혼합물을 동일온도에서 30분간 방치해 두었다가 얼음-물속에 부었다. 초산에틸로 이 혼합물을 추출한 다음 그 추출물을 감압하에 증발시켜서 오일상의 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼으로(클로로포름으로 유출시켜서)색층분석하여 419㎎(49%)의 VIII(R2=CH(CH3)2, R3=H)을 무정형 분말로 얻었다.
[실시예 26]
VIII(R2=CH(CH3)2, R3=H ; 400㎎, 0.47밀리몰)과 85% 개미산(2ml)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 이 혼합물에 염산(0.08ml)을 가했다. 혼합물을 다시 4시간 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 잔사물을 이소프로필 에텔로 분쇄하여 조생성물을 얻어 C-18 실리카겔(용출액, 30% MeOH 수용액)에 의한 칼럼 크로마토그라피로 정제한 다음 감압하에 농축시켜 침상의 표제화합물을 얻었다. 수율 70㎎(33%), 융점 170-175℃(분해). 평가순도 90%.
IR cm-1으로 νmax(KBr) 1760, 1660, 1540, 1380.
[실시예 27]
2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-알릴옥시이미노초산(III, R2a=CH2CH=CH2)(750㎎, 1.60밀리몰)과 디클로로메탄(5ml)의 혼합물에 오염화인(332㎎, 1.60밀리몰)을 -10℃에서 첨가했다. 혼합물을 20분간 동일 온도로 방치하고 디페닐메틸 7-아미노-3-((Z)-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트염산염(ⅩⅢ, R3=H : 443㎎, 1밀리몰)과 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.74ml, 4.4밀리몰)의 디클로로메탄(5ml)용액에 -10℃에서 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 30분간 동일 온도로 방치하고 얼음-물에 부었다. 클로로포름으로 혼합물을 추출하고 감압하에 그 추출물을 증발시켜 오일상의 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼(클로로포름으로 용출시켜)으로 색층 분석하여 817㎎(95%)의 VIII(R2a=CH2CH=CH2, R3=H)을 무정형 분말로서 얻었다.
[실시예 28]
VIII(R2a=CH2CH=CH2,R3=H ; 810㎎, 0.95밀리몰)과 85% 개미산(2ml)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 이 혼합물에 염산(0.1㎖)을 가했다. 혼합물을 3시간동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 잔사물을 이소프로필에텔로 분쇄하여 조생성물을 얻고 소량의 메타놀에 용해하여 C-18 실리카겔(30% MeOH 수용액으로 용출시켜)의 칼럼으로 색층 분석했다. 용출액을 감압하에 농축시켜 냉각-건조하고 251㎎(50%)의 표제화합물을 무정형 분말로서 얻었다.
[실시예 29]
(Z)-2-(2-N-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노-초산*(Ⅲ, R2a=C2H5)(458㎎, 1.0밀리몰)과 1-하이드록시벤조트리아졸(135㎎, 1.0밀리몰)을 디클로로메탄(20ml)와 테트라하이드로푸란(7ml)의 혼합물에 실온에서 용해한 용액에 디사이클로헥실 카르보디이미드(210㎎, 1.0밀리몰)을 가했다. 혼합물을 80분간 교반하고, 여과하여 용액을 농축하여 건조했다.
잔류물을 테트라하이드로푸란(10ml)에 녹이고 디페닐메틸-3-프로페닐-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(XIII, R3=H ; 443㎎, 2밀리몰)과 중탄산나트륨(84㎎, 1밀리몰)을 첨가했다. 물(10방울)을 가하고 그 발생된 용액을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에텔로 희석시켜 여과했다. 여액을 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 2 : 1헥산-초산에틸로 용출시켜서 실리카겔(230-400메쉬)로 색층 분석하여 아실화 생성물(VIII, R2a=C2H5, R3=H)(400㎎)을 얻었다. 이것을 개미산(1.6ml)에 녹이고 60분간 격렬하게 교바하여 12N HCl(50μl)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물(2ml)과 톨루엔으로 희석시켜 30℃에서 증발시켜 건조했다. 잔류물을 이소프로필 에텔로 분쇄했다. 그 생성된 침전물을 수거하여 이소프로필 에텔로 세척했다. 고체를C-18실리카겔로 색층분석하되, 3 : 7 메타놀-물로 용출시켜서 분석하고 무정형 고체인 표제화합물을 100㎎(23%)얻었다.
융점 158℃(분해), 평가순도 90% (HPLC에 근거하여).
[실시예 30]
(Z)-2-(2-N-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필-메틸이미노초산*(III, R2a=CH2-◁)(484㎎, 1.0밀리몰)과 1-하이드록시벤조트리아졸(135㎎, 1.0밀리몰)을 디클로로메탄(20ml )와 테트라하이드로푸란(7ml )의 혼합물에 실온에서 녹인 용액에 디사이클로헥실카르보디이미드(210㎎, 1.0밀리몰)을 첨가했다. 혼합물을 80분간 교반하고 여과하여 그 여액을 농축시켜 건조했다.
잔사물을 테트라하이드로푸란(10ml )에 녹여서 디페닐메틸 3-프로피넬-3-세펨-4-카복실산염 염산염 (XIII, R3=H)(443㎎, 1.0밀리몰)과 중탄산나트륨(84㎎, 1.0밀리몰)을 첨가했다. 물(10방울)을 가하고 그 생성 용액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 에텔로 희석시켜 여과했다. 그 여과액을 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 2 : 1 헥산-초산에틸로 용출하는 실리카겔(230-400메쉬)로 색층 분석하여 아실화 생성물 (VIII, R2a=CH2-◁, R3=H) (500㎎)을 얻었다. 이것을 개미산(2.0ml )에 녹이고, 60분간 실온에서 격렬하게 교반하고 12N HCl(50μl)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고 물(2ml )과 톨루엔(20ml )로 희석하여 30℃에서 증발시켜 건조했다. 잔류물을 이소프로필 에텔로 분쇄하여 발생한 침전물을 수거하고 이소프로필 에텔로 세척했다. 고체를 4 : 6 메타놀-물로 용출하여 C-18 실리카겔로 색층 분석하여 표제화합물을 무정형 고체로서 얻었다. 80㎎(19%) 융점 150℃(분해), 평가순도 85%(HPLC에 근거하여).
[실시예 31]
750㎎(1.65밀리몰)의 디페닐메틸 7-아미노-3-[(Z)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(XIII, R3=H)과 1.05ml(5밀리몰)의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 17ml의 건조 염화 메틸렌에 녹여 냉각한 용액에 750㎎(1.65밀리몰)의 2-트리틸아미노티아졸-4-일-2-(2-프로판글리옥시아미노)초산*(III, R2a=CH2CH=CH)와 415㎎(2.0밀리몰)의 오염화인을 17ml의 건조염화메틸렌에 녹인 용액을 가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3수용액(30ml)에 붓고 초산에틸 60ml로 희석했다. 유기층을 물(30ml×2)와 염수(20ml)로 세척하여 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축시켰다. 오일상의 잔사물을 CHCl3로 용출시키는 실리카겔칼럼(와코 겔-200, 20g)으로 색층 분석했다. 목적하는 생성물을 함유하는 유분을 합쳐서 감압하에 농축시켜 90.5㎎(97%)의 표제화합물을 얻었다. 융점 155℃(분해).
[실시예 32]
900㎎(1.18밀리몰)의 VIII(R2a=CH2C≡CH, R3=CH)을 3ml의 85% 개미산에 녹인 용액을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응혼합물에 0.3ml의 농-HCl을 가하고 그 현탁액을 상온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 개미산의 적은 량으로 세척하고 감압하에 농축했다. 잔류물을 프레프팩-500/C-18카트리지컬럼(물)에서 취한 가역위상의 실리카겔 칼럼에 의하여 색층 분석하였다. 이 칼럼은 물과 30% MeHO-물로 연속적으로 용출시켰다, 목적하는 생성물에 함유하고 있는 유분들을 혼합하여 동결 건조시켜서 105㎎(22%)의 표제화합물을 얻었다.
[실시예 33]
디페닐메틸 7-((Z)-2(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-3-((Z)-1-프로페닐)-3-세펨-4-카복실레이트(VIII, R2a=Tr, R3=E)
2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-트리틸옥시이미노초산(III, R2a=Tr)(873㎎, 1.30밀리몰)과 디클로로메탄(5ml)의 혼합물에 오염화인(297㎎, 1.43밀리몰)을 -5℃에서 가했다. 혼합물을 같은 온도로 20분간 방치했다가 디페닐메틸 7-아미노-3-(1-프로페닐)-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(XIII, R3=H ; 443㎎과 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.74ml, 4.4밀리몰)을 디클로로메탄(5ml)에 녹인 용액에 -5℃에서 한방울씩 첨가했다. 이 반응 혼합물을 20분간 동일 온도로 정치해 두었다가, 얼음-물에, 부었다. 초산 에틸로 혼합물을 추출하고 감압하에 추출물을 증발시켜서 오일상의 조생성물을 얻고 실리카겔(클로로포름으로 용출시키는)의 칼럼에 의하여 색층 분석하고 표제화합물을 무정형으로 얻었다. 수율 510㎎(48%).
[실시예 34]
VIII(R2a=Tr, R3=H)(810㎎, 0.76밀리몰)과 85% 개미산(2ml)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 반응 혼합물에 염산(0.1ml)을 첨가했다. 혼합물을 2시간동안 교반하여 감압하에 증발시키고, 잔사물을 이소프로필에텔로 분쇄하여 조생성물을 얻고 C-18실리카겔의 칼럼(20% MeOH 수용액으로 용출)으로 색층 분석했다. 용출액을 감압하에 농축시키고 냉동시켜 무정형 분말인 표제화합물을 얻었다. 수율 109㎎(35%), 융점 170℃(분해), 평가순도 75%.
[실시예 35]
1-아세톡시에틸 7-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(Ib, R2=R3=H, R4=AX)
건조 DMF(2ml)에서 얼음으로 냉각시키고 저은 Ia(R2=R3=H, 실시예 34)의 용액(270㎎, 0.66밀리몰)에 15분 간격으로 세번으로 나누어 소디움 카보네이트(105㎎, 0.99밀리몰) 및 DMF(0.6ml)하의 1-아세톡시에틸 브로마이드 용액(397㎎, 2.38밀리몰)을 가하였다. TLC에 의하여 반응을 측정했다(메프크 키셀겔 60F254, 10 : 1 MeCN-H2O). 혼합물을 30분동안 더 저은 결과 Rf 0.11, 0.58 및 0.75에서 주반응점을 보였다. 에틸 아세테이트(50ml)로 묽힌 후, 침전물을 여과, 물(3배) 그리고 포화 수용성 소디움클로라이드로 세척한뒤 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰다. 여과물을 진공에서 건조 증발시킨 후, 잔사를 약간의 클로로포름에 용해하였다. 용액을 키셀겔 60칼럼(20g)에서 색층분석, CHCl3및 MeOH와 CHCl3(1 : 20)의 혼합물로 용출했다. TLC로 Rf 0.58에서 반응점을 보이는 분설을 결합하여 작은 부피로 농축했다. 이소프로필 에테르를 농축물에 가하여 얻은 침전물을 여과하여 바라는 아세톡시에틸 에스테르 61㎎(19%)을 얻었다. 융점 120-125℃, EPLC에 의한 순도는 75%로 측정되었다.
[실시예 36]
0℃에서 건조 DMF(0.1ml)하의 1-아세톡시에틸 브로마이드 용액(81㎎, 0.49밀리몰)을 건조 DMF(5ml)에서 저은 Ia(R2=R3=H)(200㎎, 0.49밀리몰) 및 K2CO3(34㎎, 0.24밀리몰)의 혼합물에 부가했다. 45분 간격으로 혼합물에 다시 포테슘 카보네이트와 브로마이드를 4회 가했다. 반응 혼합물을 HPLC(리크로소르브 RP-184×300mm, 4 : 1MeCN-H2O)로 계측했다. 부가후 혼합물을 30분간 저었다. 4.5분(지속시간)에서 주피이크를 보이는 반응혼합물을 AcOEt(40ml)로 묽힌 후 물(3배)과 포화 NaCl 용액으로 씻은뒤 황산마그네슘에서 여과, 작은 부피로 증발시켰다. 농축물을 1 : 20의 MeOH-CHCl3혼합물로 용출시켜 키셀겔 60(8g)칼럼에서 색층분석했다.
용출액을 HPLC로 계측하고 지속시간 4.5분의 피이크를 보이는 분설을 결합하여 약 2ml까지 농축했다. 농축물에 이소프로필에테르(20ml)를 가하여 이소프로필 에테르(20ml)를 가하여 이소프로필 에테르 용매화합물로서 표제의 화합물 190㎎(72%)을 얻었다. 순도는 85%로 측정되었다.
[실시예 37]
1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 모노하이드레이트 200㎎(1.30밀리몰), 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노 아세트산*631㎎(1.30밀리몰) 및 디사이클로헥실카르보디이미드 268㎎(1.30밀리몰)의 현탁액을 5℃에서 1시간 동안 저었다. 혼합물에 디페닐메틸 7-아미노-3-[(Z)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트 510㎎(1.26밀리몰)을 가했다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 저은 후 AcOE+50ml로 묽혔다. 반응혼합물을 1N 염산(25ml), 물(25ml) 및 소금물로 씻은후 황산 마그네슘에서 건조, 감압하에서 농축했다. 잔사를 톨루엔-AcOEt(10/1)로 용출하는 실리카겔(30g) 칼럼에서 색층 분석했다. TLC(10 : 1 톨루엔-AcOEt)로 Rf 0.20에서 반응점을 보이는 분설을 결합하여 진공에서 증발시켰다. 잔사의 유지(약 1.15g)를 95% TFA 8ml와 아니솔 2ml의 혼합물에 용해한 뒤 1시간 동안 얼음탕에서 저었다.
용액을 감압하에서 농축, 이소프로필 에테르(40ml)와 n-헥산(10ml)으로 분쇄하여 얻은 불순물이 섞인 생성물 432㎎을 30% 수용성 메탄올로 용출하는 본다파크 C-18칼럼으로 정제했다. 지속시간 6.9분의 피크(HPLC)를 보이는 분설을 결합, 농축 및 유탁시켜 아모르포스분말로서 표제화합물 153㎎(27%)을 얻었다. 융점 55℃(분해).
[실시예 38]
건조 DMF 0.2ml하의 Ia(R2=Ac, R3=H)20㎎의 용액에 K2CO36㎎(0.05밀리몰)을 부가한 후 5℃에서 5분동안 저었다. 혼합물에 1-아세톡시에틸 브로마이드(10μl)를 혼합물에 가하고 현탁액을 같은 온도에서 1시간 동안 저었다. 반응 혼합물을 AcOEt 5ml로 묽힌 후 물(2ml×3)과 소금물을 사용하여 연속적으로 씻은 다음 황산 마그네슘으로 건조, 감압하에서 농축했다. 잔사를 이소프로필 에테르 10ml로 분쇄하여 얻은 바라는 아세톡시 에스테르를 여과 건조했다. 수득율 15㎎(63%). 생성물의 분광 데이타는 실시예 36에서 준비한 화합물의 그것과 일치했다.
[실시예 39]
건조 디메틸아세트 아미드(5ml)하의 Ib(R2=R3=H)(200㎎, 0.49밀리몰)과 Na2CO3(26㎎. 0.24밀리몰)의 저은 혼합물에 -5℃에서 피발로일옥시메틸 요오다이드(118㎎, 0.49밀리몰)를 가한 후 45분 동안 혼합물을 저었다. 소디움 카보네이트(13㎎, 0.12밀리몰)과 요오드(59㎎, 0.12밀리몰)를 다시 혼합물에 가하고 같은 온도에서 저었다. 30분후 TLC(메르크 키셀겔 60F254, 20 : 1 MeCN-H2O)에 의하여 Rf 0.60(대), 0.70(소)에서 반응점을 보이는 혼합물을 에틸 아세테이트(25ml)로 묽힌 다음 물(×3)과 포화소금물 용액으로 씻은뒤 황산 마그네슘에서 건조 증발시켰다. 잔사를 작은 양의 CHCl3에서 용해, CHCl3(50ml)로 씻고 1 : 20의 MeOH-CHCl3(150ml)로 용출한 키셀겔60(13g)칼럼에 통과시켰다.
TLC에 의하여 Rf 0.60에서 반응점을 보이는 분설을 결합하여 증발시켰다. 잔사를 벤젠에 용해시킨후 용액을 유탁시켜 표제화합물(63㎎)(25%)을 얻었다.
융점 101-104℃, HPLC(디벨로실 4×100mm, 3 : 2 MeOH-pH 7인산염 완충액)에 의한 순도는 80%로 측정되었다. 지속시간-4.6분.
[실시예 40]
건조 DMF(5ml)하의 Ia(R2=R3=H)(280㎎, 0.68밀리몰)와 Na2CO3(36㎎, 0.34밀리몰)의 저은 현탁액에 -10℃에서 10분 이상 건조 DMF(104㎎, 0.68밀리몰/100μl)이하의 아세톡시메틸브로마이드 용액을 가했다. 30분후, Na2CO3(18㎎, 0.17밀리몰)과 브로마이드 용액(52㎎, 0.34밀리몰/50μl)을 조금씩 10분 이상 더 부가했다. 30분간 같은 온도에서 혼합물을 저었다.
TLC(메르크 키셀겔 60F254, 10 : 1 MeCN-H2O)에 의하여 Rf 0.10(BMY-28232), 0.15, 0.06 및 0.75에서 4개의 반응점을 보이는 반능 혼합물을 AcOEt(25ml)로 묽힌후, 물(×3)과 포화 소금물 용액으로 씻은 다음 MgSO4에서 건조 증발시켰다. 잔사를 작은 양의 CHCl3에서 용해, 키셀겔 60(18g) 칼럼에 담아 CHCl3(50ml)로 씻은 뒤 MeOH-CHCl3(1 : 20, 250ml)로 용출했다. TLC에 의하여 Rf 0.60에서 반응점을 보이는 분설을 결합, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 벤젠에서 용해, 유탁시켜 표제 화합물 45㎎(14%)을 얻었다. 융점은 107-110℃(리크로소르브 4×300mm 2 : 3 MeCN-H2O)에 의하여 순도는 70%로 측정됐다. 지속시간 6.0분
[실시예 41]
메탄올(300ml )이하의 디페닐 메틸 7-아미노-3-[(Z)-1-부테닐]-세펨-4-카르복실레이트 하이드로 클로라이드(실시예 6)(2.9g, 6.5밀리몰)과 벤조페논(1.2g, 6.5밀리몰)을 26시간 동안 실온에서 저압의 수은 램프(2537 옹스트롬, 6와트)로 조사했다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔사를 클로로포름에 용해했다. 용액을 틴소로 처리, 여과했다. 여과물을 에테르로 묽혀 10% Z이성질체가 섞인 표제화합물 E이성질체 2.2g(76%)의 침전을 얻어 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[실시예 42]
AcOEt(30ml)하의 불순물이 섞인 디페닐메틸 7-아미노-3-[(E)-1-부테닐]-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(1.97g, 4.3밀리몰)를 수용성 NaHCO3로 흔들어 맑은 2개층의 용액을 얻었다. 유기층을 분리, 물 그리고 수용성 포화 NaCl 용액으로 씻은 후 황산 마그네슘에서 건조, 진공에서 농축했다. 잔사를 DMF(20ml )에 용해했다.
1-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세톡시]벤조트리아졸(2.07g, 6.5밀리몰)을 용액에 가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 저은후 AcOEt(100ml )로 묽혔다. 묽힌 용액을 수용성 NaHCO3, 물 및 수용성 NaCl로 이어서 씻은 다음 MgSO4에서 여과, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔칼럼(50g)에서 색층 분석한 후 2 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출하여 표제화합물 1.58g(61%)을 얻었다.
[실시예 43]
디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(E)-1-부테닐]-3-세펨-4-카복실레이트(650㎎,1.1밀리몰),TFA(3ml ) 및 아니솔 (1ml )을 30분간 5℃에서 저은 다음 이소프로필 에테르로 묽혔다. 포름산(3㎖ )에서 용해한 뒤 프레프팍 카트리지(워터스)를 넣은 (100ml )칼럼에서 색층 분석, 물로 씻고 30% 메탄올로 용해했다. 용출액을 HPLC로 인취하여 바라는 분설을 모아 농축, 유탁시켜 표제화합물*277㎎(59%)을 얻었다.
융점 170℃ 이상.
순도 90%로 측정되었다.
[실시예 44]
DMF(10ml)하의 Ia(E)(R2=R3=CH3)(438㎎, 1밀리몰) 및 K2CO3(207㎎, 1.5밀리몰)의 혼합물을 실시예 16에서 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여 1-아세톡시에틸브로마이드(250㎎, 1.5밀리몰)로 처리하여 바라는 Ax에스테르 350㎎(67%)를 얻었는 바 실시예 16에서의 그것과 일치했다.
[실시예 45]
6N염산 1ml를 함유하고 있는 메탄올 (800ml)하의 7-아미노-3-[(Z)-1프로페닐]-3-세펨-4-카복실산*(1.2g, 5밀리몰)과 벤조페논(900㎎, 5밀리몰)을 실온에서 44시간 동안 저압 수은 램프(2537 옹스트롬, 6와트)로 조사했다. 반응혼합물을 증발시킨 다음 잔사를 0.15N염산(200ml)과 에테르(200ml)의 혼합물에 넣는다. 수용성층을 분리, 활성 탄소로 처리, 여과했다. 여과물을 묽은 NaOH용액을 사용하여 pH3으로 조정한 다음 냉각시켜 침전물을 얻었다. 여과하여 물과 아세톤으로 씻어 245℃에서 용해하는 표제화합물 E이성체 476mg을 얻었다. 여과물을 30ml까지 농축하여 2차로 화합물(195㎎)을 얻었다. 총수득 671㎎(56%) 생성물에 포함된 해당 Z이성체의 비율은 5%이하였다.
[실시예 46]
50% DMF(6ml)하의 7-아미노-3-트란스프로페닐 유도체 XIII(E, R3R4a=H)(720㎎, 3밀리몰) 및 소디움 바이카보네이트 (540㎎, 6밀리몰)의 저은 용액에 1-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세톡시]벤조트리아졸(954㎎, 3밀리몰)을 가한 후 30분간 혼합물을 저었다. 활성 에스테르(1.81g, 6밀리몰)를 30분 간격으로 4번 부가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 더 저은 다음 프레프팍-C18카트리지(300ml, 워터스)로 채운 칼럼에 통과시켰다. 칼럼을 물로 씻고 나서 10% 메탄올과 20% 메탄올로 이어서 용출했다. HPLC*에 의하여 지속시간 5.57분의 피이크를 보이는 20% 메탄올 용출액의 분설을 모아 증발시켰다. 잔사를 메탄올에 용해, 여과했다. 여과물을 5ml까지 농축한 후 잔사를 에테르이소프로판에테르 혼합물로 분쇄하여 융점이 180℃, HPLC*에 의한 순도 80%의 표제화합물 805㎎(63%)을 얻었다.
[실시예 47]
DMF5ml하의 트란스-프로페닐 세팔로스포린 Ia(E, R2=CH3, R3=H) 317㎎(0.75밀리몰)과 포테슘카보네이트 104㎎(0.75밀리몰)의 저은 혼합물에 0-5℃에서 DMF 0.5ml하의 1-아세톡시-에틸브로마이드 167㎎(1밀리몰)의 용액을 가한후 5℃에서 15분간 저었다. DMF(334㎎, 2밀리몰/1ml)하의 포테슘 카보네이트(804㎎, 1.5밀리몰) 및 브로마이드 용액을 두부분으로 나누어 반응이 끝날때 까지 15분 이상 가하였다. 혼합물을 다시 5℃에서 30분간 저은후 에틸 아세테이트 150ml로 묽혔다. 묽은 용액을 물과 수용성 NaCl로 씻은 후 MgSO4로 건조시킨 다음 농축했다. 유지잔사를 작은 부피의 CHCl3에 용해, 실리카겔 칼럼(메르크키셀겔 60, 40g)상에서 색층 분석하여 클로로포름으로 씻은 다음 클로로포름-메탄올(50 : 1)로 용출했다. TCL(실리카겔, 클로로포름-메탄올 10 : 1)에 의하여 Rf 0.40에서 반응점을, HPLC(아세토니트릴-pH7완충액, 1 : 1)에 의하여 지속시간 7.7분의 피이크를 보이는 바라는 분설을 모아 증발시켜 얻은 유지의 잔사를 에테르와 이소프로필 에테르의 혼합물로 분쇄하여 융점이 140℃(분해)인 바라는 표제에스테르270㎎(70.5%)을 얻었다.
[실시예 48]
디클로로메탄(40ml)하의 디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(트리페닐포스포니오)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드*(3.0g, 2.5밀리몰)의 용액을 출발물질의 반응점이 TLC(실리카겔, CHCl3-MeOH=10 : 1)상에서 사라질 때까지 1N NaOH(10ml)를 사용하여 흔들었다. 유기층을 분리, 감압하에서 농축했다. 잔사를 n-헥산으로 분쇄한 후 생성물을 여과하여 모아 표제 화합물 2.5g(93%)을 얻었다.
[실시예 49]
디클로로 메탄(10ml)하의 디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(트리페닐포스포르아닐리딘)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (2.13g, 2.9밀리몰)와 아세톡시아세트알데하이드1)(0.61g, 6.0밀리몰)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 저었다. 혼합물을 감압하에서 농축, 잔사를 실리카겔 칼럼에서 색층분석했다. 칼럼을 n-헥산-CHCl3(1 : 2)로 용출, 바라는 화합물을 포함하는 분설을 결합했다. 감압하에 용매를 증발하여 표제화합물 1.0g(56%)을 얻었다.
[실시예 50]
건성의 DMF(40ml)하의 냉각시킨 LiBr(8.6g, 0.1몰), 혼합물에 건조 메틸렌클로라이드(200ml)하의 디페닐메틸 7-벤질리덴아미노-3-[(트리페닐포스포르아닐리딘)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트(XI)(7.3g, 10밀리몰)과 아세톡시 아세트알데히드(3.06g, 0.03몰)의 용액을 부가한 후 실온에서 44시간 동안 저었다. 50ml까지 농축한 후에, 유지의 잔사를 에틸 아세테이트로 묽힌 다음 물, 포화 NaCl 용액으로 씻고, MgSO4에서 건조, 100ml까지 농축시켰다. 초산 1ml를 함유하고 있는 메탄올(100ml)하의 쥐라드 T시료(5g, 0.03몰)용액을 저온 농축액에 가한뒤 40분간 실온에서 저었다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 300ml의 에틸 아세테이트에 용해한 다음 소디윰 바이카보네이트 용액, 물 및 포화 NaCl용액으로 씻고 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 유지의 잔사를 클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 칼럼(메르크 키셀겔 60, 100g)에서 색층 분석했다. 용출액을 TLC(클로로포름 : 메탄올= 30 : 1)로 모니터하여 Rf 0.30에서 반응점을 보이는 분설을 결함, 농축시켜 얻은 유지의 잔사를 에테르-이소프로필 에테르로 분쇄하여 표제화합물 2.8g(60%)을 얻었는바 융점이 130-135℃(분해)였다.
[실시예 51]
건조 THF 100ml하의 디페닐메틸 7-아미노-3-[(Z)-3-아세톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(2.32g, 5밀리몰)와 벤조트리아졸-1-일(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세테이트(1.9g, 6밀리몰)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 저은 뒤 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트(200ml)로 추출한 후 수용성 소디움 바이카보네이트 포화 NaCl 용액 및 물로 씻고 MgSO4에서 건조 농축시켜 얻은 유지의 잔사를 클로로포름과 클로로포름-메탄올(50 : 1)로 연속하여 용출하는 실리카겔 칼럼에서 색층 분석했다. 클로로포름-메탄올(50 : 1)로 용출한 바라는 분설을 결합, 농축하여 얻은 잔사를 에테르-이소프로필 에테르로 분쇄하여 융점이 120℃인 표제화합물 1.97(61%)을 얻었다.
[실시예 52]
(A)XIV(R3=OAc)로 부터 -디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-3-아세톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(1.88g, 2.9밀리몰), 아니솔 3ml 및 TFA9ml의 혼합물을 10분 동안 실온에서 저은 다음 혼합물을 5ml까지 농축했다. 에테르 50ml와 이소프로필에테르 100ml로 묽힌 후 침전액을 여과하여 불순물이 섞인 Ia(R2=CH3, R3=OAc)의 트리플루오로아세테이트 1.5g을 얻었다. 프레프팩-C18카트리지(400ml, 워터스)를 채운 컬럼에서 색층 분석하여 연속적으로 물과 20% 에탄올로 용출했다. 20% 에탄올로 용출한 바라는 분설을 모아 농축하여 얻은 고체를 메탄올 100ml에서 용해한 뒤 활성 탄소로 처리, 10ml까지 농축했다. 차게한 농축액에 에테르(200ml)를 부가하고 침전액을 여과하여 모은 다음 에테르로 세척, P2O5상에서 진공 건조시켜 융점이 160℃인 표제화합물 938g(67%)을 얻었다.
(B)VIII( R2a=CH3, R3=OAc)로 부터 -디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-3-아세톡시-1-프로페닐]메틸-3-4-카복실레이트(1.0g, 1.12밀리몰)을 85% 포름산(5ml)에서 용해한 후 실온에 2시간 동안 저었다. 염산(0.1ml)을 부가, 2시간 동안 더 저었다. 과량의 포름산을 증발시킨 후 혼합물을 이소프로필 에테르로 분쇄하여 불순물의 침전물을 얻었는 바, 여과하여 모은 다음 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물을 154mg(31%)을 얻었다. 위 A)에서 얻은 것과 같았다.
[실시예 53]
DMF(5ml)하의 차게하여 저온 Ia(R2=CH3, R3=OAc)(326㎎, 0.75밀리몰)용액에 KaCO3(312㎎, 2.25밀리몰) 및 DMF(1.5ml)하의 1-아세톡시에틸 브로마이드(501㎎, 3밀리몰)를 15분 간격으로 3번에 나누어 부가한 다음 혼합물을 30분간 더 저었다. 에틸아세테이트(200ml)로 묽힌 후 몰, 포화 NaCl 용액으로 씻고, 건조 증발 시켰다. 유지의 잔사를 연속적으로 클로로포름과 클로로포름-메탄올(50 : 1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼(메르크키셀 겔 60, 40g)상에서 크로마토그래피에 의하여 정제했다. HPLC*에 의하여 지속시간 6.1분의 피이크를 보이는 분설을 모아 건조 증발시켜 얻은 잔사를 에테르로 분쇄하여 표제화합물 236㎎(68%)을 얻었다. 순도 60%로 측정되었다. 이 화합물은 불순물로서 약 25% △2이성체를 포함하고 있었다.
[실시예 54]
메탄올(1리터)하의 디페닐메틸 7-아미노-3-[(Z)-3-아세톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(2.7g, 5.8밀리몰)와 아세토페논(720㎎, 6밀리몰) 용액에 1N염산 (6ml)을 부가하였다. 용액을 22시간 동안 실온에서 저으면서 저압의 수은 램프(2537 옹스트롬, 6와트)로 조사한 후 건조 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(300ml)에서 용해한뒤 수용성 소디움 바이카보네이트, 물 및 포화 NaCl 용액으로 씻고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 칼럼(메르크 키셀겔 60, 100g)에서 색층 분석했다. TLC(클로로포름 : 메탄올=30 : 1)에 의하여 Rf 0.45에서 반응점을 보이는 분설을 결합, 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 에테르로 분쇄하여 표제화합물 910㎎(34%)을 얻었다. 융점 157℃였다. TLC 상 0.40 에서 반응점을 보이는 나중의 분설로 부터 583㎎(22%)에 해당하는 출발 Z 이성체를 얻었다.
[실시예 55]
건조 THF(40ml)하의 디페닐메틸 7-아미노-3-[(E)-3-아세톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(930㎎, 2밀리몰)와 1-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세톡시]벤조트리아졸(954㎎, 3밀리몰)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 저은 후 건조 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)에 용해한 다음 수용성 소디움 바이카보네이트, 물 및 포화 NaCl 용액으로 씻은 후 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 연속적으로 클로로포름과 클로로포름-메탄올(50%)로 용출시켜 실리카겔 칼럼(메르크 키셀 겔 60, 40g)에서 색층 분석했다. 바라는 분설을 모아 건조 증발시킨 다음 잔사를 에테르로 분쇄하여 융점이 110℃인 표제화합물 910㎎(70%)을 얻었다.
[실시예 56]
디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-아세톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(870㎎, 1.34밀리몰) 및 아니솔 (0.8ml)의 혼합물을 트리플루오로아세틱산 2.4ml에 용해한 후 실온에서 15분간 저었다.
반응혼합물을 섞은 후 실시예 52(A 공정)에 기술한 방법과 유사한 방법을 사용하여 융점이 180℃인 표제화합물 429㎎(66%)을 얻었다.
[실시예 57]
건조 DMF(4ml)하의 Ia(E)(R2=CH3, R3=OAc)(241㎎, 0.5밀리몰)의 저은 용액에 0-5℃에서 K2CO3(140㎎, 밀리몰) 및 DMF(2ml)하의 1-아세톡시에틸 브로마이드(336㎎, 2밀리몰)용액에 15분 간격으로 4회로 나누어 부가한 후 같은 온도에서 1시간 동안 더 저었다. 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 포화 NaCl 용액으로 씻은 다음 MgSO4로 건조, 농축시켰다.
잔사를 클로로포름과 클로로포름-메탄올(50 : 1)로 연속적으로 용출시켜 실리카겔 칼럼(메르크 키셀겔 60,30g)에서 색층 분석했다. 클로로포름-메탄올로 용출시킨 바라는 분설을 모아 증발시킨 다음 잔사를 에테르로 분쇄하여 표제화합물 185㎎(65%)을 얻었다.
[실시예 58]
THF(50ml)하의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시아세트산*(6.71g, 10 밀리몰)과 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트(1.53g, 11 밀리몰)의 혼합물에 5℃에서 디사이클로헥실카보디이미드(2.06g, 10 밀리몰)를 부가한 다음 같은 온도에서 2시간 동안 저은 후 여과하여 활성에스테르를 얻었다. 에틸아세테이트(50ml)하의 디페닐메틸 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 하이드로 클로라이드(4.51g, 10밀리몰) 현탁액을 포화 NaHCO3용액(10ml×3)과 물로 씻은 후 건조시켰다.
용액을 0℃에서 저으면서 위에서 준비한 활성 에스테르의 용액으로 주입시킨 다음 5℃에서 2일간 방치했다.
증발시킨 후 잔사를 실리카겔(실리카겔 60,100g), 칼럼에서 색층 분석한 다음 CHCl3-n-헥산(2 : 1)으로 용출했다. 잔사를 n-헥산으로 분쇄하여 아모르포스분말로서 표제화합물 10.0g(94%)을 얻었다.
[실시예 59]
아세톤(100ml)하의 디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도)-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(9.9g, 9.3밀리몰) 및 NaI(11g, 73 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 30분간 저은후 감압하에 농축했다. 잔사를 에틸아세테이트(100ml)로 묽힌 후 수용성 10% Na2S2O2용액(50ml×2)과 물로 씻었다. 혼합물에 트리페닐포스핀(3.93g, 15밀리몰)을 가한 다음 실온에서 3시간 동안 저었다. 증발시킨 후 잔사를 이소프로필 에테르로 분쇄하여 침전액을 여과하여 모아 포스포니움염(14.2g)을 얻었다. CH2Cl2(100ml)에 용해한 후 포스포니움염이 TLC(메르크 실리카겔 60F 254,CHCl2-MeOH 10 : 1)로 측정하여 완전히 일리드로 변환할 때까지 1N NaOH(약 50ml)로 씻었다. 유기층을 분리, 물로 씻은 다음 감압하에 농축했다. 잔사를 물로 분쇄하여 표제화합물 12.0g(94%)을 얻었다.
[실시예 60]
디클로로메탄(10ml)하의 디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(트리페닐포스포르아닐리딘)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(2.58g, 2밀리몰)와 아세톡시아세트알데히드*(612㎎, 3밀리몰)을 밤새동안 실온에서 저은후 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼(메르크 실리카겔 60,50g)에서 색층 분석하여 칼럼을 톨루엔-에틸아세테이트(9 : 1)로 용출시켰다. 바라는 화합물을 함유하고 있는 분설을 증발시켜 표제화합물 1.0g(45%)을 얻었다.
[실시예 61]
디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-3-(아세톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(3.29g, 2.94 밀리몰)와 85% 포름산(15ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 저었다. 용액에 진한 염산(0.6ml)을 가한후 2시간 동안 저었다. 용매를 증발시킨후 잔사를 이소프로필에테르로 분쇄하여 얻은 불순물이 섞인 생성물 1.2g을 20% 메탄올로 용출시켜 C18-실리카겔(20mm×200mm)에서 색층 분석했다. 바라는 화합물을 포함하고 있는 분설을 결합하여 감압하에서 작은 부피로 농축했다. 농축액을 유탁시켜 융점이 180℃인 표제화합물 412㎎(30%)을 얻었다. 측정된 순도는 60%였다.
[실시예 62]
건조 DMF(2ml)하의 Ia(R2=H, R3=OAc), 저은 용액에 -5℃에서 Na2CO3(105㎎, 1밀리몰)와 DMF(2ml)하의 1-아세톡시에틸 브로마이드(396㎎, 2.37밀리몰)을 3부분으로 나누어 20분 간격으로 부가한 후 10분간 더 혼합물을 저었다. 에틸 아세테이트로 묽힌 후 용액을 물로 씻고 감압하에서 농축했다. 이소프로필 에테르로 잔사를 분쇄하여 얻은 불순물이 섞인 생성물 195㎎을 실리카겔 칼럼(25g)에서 색층분석했다. 칼럼을 1-2% 메탄올을 포함하고 있는 클로로포름으로 용출한 후 바라는 화합물을 포함하고 있는 분설을 결합하여 감합하에서 증발시켰다. 잔사를 이소프로필 에테르로 분쇄하여 융점이 100℃인 생성물 75㎎(23%)을 얻었다. 측정된 순도는 70%였다.
[화합물 33, 실시예 63]
85% HCOOH(60ml)하에서 20%의 E 이성체를 포함하고 있는 불순물이 섞인 VⅢ(R2a=Tr, R3=H)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 저은후 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실온에서 1시간 동안 90%-TFA(60ml)로 저은 후 얼음물(300ml)에 넣었다. 여과물을 역위상 칼럼(워터스, 프레프팩 C18, 300ml)에서 색층 분석하고 칼럼을 20% 메탄올로 용출시켰다. 극성의 분설을 결합하여 진공에서 농축한 후 잔사를 이소프로필 에테르로 분쇄하여 Z 이성체(Ia, R2=R3=H)1.15g(33%)을 얻은 다음 극성이 덜한 분설로부터 표제화합물 143㎎(4%)을 얻었다. 융점은 200℃(분해) 이상이었다.
[화합물40, 실시예 64]
건조 DMF(2ml)하의 얼음으로 차게한 Ia(R2=H, R3=OAc),(170㎎, 0.36밀리몰)와 Na2CO3(200㎎, 0.19밀리몰)의 혼합물에 피발로일옥시메틸 요오다이드(87㎎, 0.36 밀리몰)를 가한 후 같은 온도에서 10분간 저었다. 피발로일옥시메틸 요오다이드(87㎎)와 Na2CO3(20㎎)를 더 가한 후 10분간 더 저었다. 혼합물은 에틸아세테이트로 묽힌후 물로 씻고 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼에서 색층 분석하고 CHCl2-MeOH(1-2%)로 용출시켜 아모르포스 분말의 생성물을 얻었다. 수율 110㎎(52%) 융점 95-100℃(분해).
[화합물 41, 실시예 65]
(a) 아실화
THF(14ml)하의 1-하이드록시벤조트리아졸(223㎎, 1.44밀리몰)과 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트산(1.06g, 1.44밀리몰)에 DCC(300㎎, 1.44밀리몰)를 가한 후 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 저었다. 디페닐메틸 7-아미노-3-[(E)-아세톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(670㎎, 1.44밀리몰)을 혼합물에 가했다. 주변온도에서 4시간 동안 저은후 반응 혼합물을 여과한 다음 에틸 아세테이트(50ml)로 묽히고 물로 씻었다. 유기층의 농축액으로 부터 얻은 유지를 실리카겔 칼럼에서 색층 분석했다. 톨루엔-에틸 아세테이트(10 : 1)로 용출시켜 아모르포스 분말로서 디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-아세톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트 1.607g(99%)을 얻었다.
(b) 탈보호화
포름산(20ml)하의 디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-아세톡시-1-프로페닐)-3-세펨-3-카복실레이트(1.98g, 1.75 밀리몰)혼합물을 실온에서 2시간 동안 저었다. 진한 염산(0.16ml, 1.92밀리몰)을 혼합물에 부가한후 혼합물을 1시간 동안 실온에서 저었다. 여과하여 그 농축액을 IPE로 분쇄하여 불순물이 섞인 생성물 975㎎을 얻었다. 역위상 실리카겔 칼럼에서 색층 분석하고 물에서 10% 메탄올 용출시켜 바라는 화합물을 함유하고 있는 분설을 농축액으로 부터 아모르포르분말로서 표제화함물 418㎎(51%)을 얻었다.
[화합물 44, 실시예 66]
DMF(2ml)하에 냉각하여 저은 Ia(E)(R2=H, R3=OAc)(200㎎, 0.43밀리몰)와 Na2CO3(22.7㎎, 0.22밀리몰)의 혼합물에 피발로일옥시메틸 요오다이드(91㎎, 0.43밀리몰)를 가한 후 혼합물을 30분간 5℃에서 저었다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(40ml)로 묽힌 후 물과 소금물로 연속적으로 씻었다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 압력을 없앤 상태에서 농축했다. 불순물이 섞인 생성물을 실리카겔 칼럼에서 색층 분석했다.
[화합물 46, 실시예 67]
건조 DMF4ml하의 냉각하여 저은 Ia(R2=CH3, R3=OAc)240㎎의 용액에 0℃에서 K2CO3(138㎎, 1밀리몰)와 DMF(2ml)아세톡시메틸 브로마이드(306㎎, 2밀리몰) 용액을 15분 간격으로 4번으로 나누어 부가했다. 100ml 의 에틸아세테이트로 묽힌 후, 혼합물을 물과 포화 NaCl 용액으로 씻고 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후 유지의 잔사를 실리카겔 컬럼(메르크, 키셀 겔 60, 30g) 상에서의 색층 분석에 의하여 정제하였다. 칼럼을 클로로포름과 클로로포름-메탄올(50 : 1-20 : 1)로 연속하여 용출시켰다. 클로로포름-메탄올(5- : 1)로 용출한 분설을 모아 증발시켰다. 잔사를 에테르-n-헥산으로 분쇄하여, 융점이 90-95℃인 바라는 화합물 72㎎(26%)을 얻었다. 측정된 순도는 80%.
[화합물 63, 실시예 68]
(a) 아실화
THF(14ml)하의 (Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세틱산(1.95g, 4.0밀리몰)와 1-하이드록시벤조트리아졸(6000㎎, 4.0밀리몰)에 DCC(824㎎, 4.0밀리몰)을 가한 다음 혼합물을 얼음탕에서 1시간 동안 저었다. 디페닐메틸 7- 아미노-3-[(Z)-3-아세톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(1.30g, 2.8밀리몰)을 현탁액에 가한 후 4시간 동안 주변 온도에서 저온후, 여과 AcoEt(60ml)로 묽혔다. 유기층을 물로 씻은뒤, MgSO4로 건조, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼(와크겔 C200,80g)에서 색층분석하였는바, 톨루엔-AcOEt(6 : 1)로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분설을 결합하여 진공에서 농축, 디페닐메틸- 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-아세톡ㅅ시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-3-아세톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(VIII,R2a=AC,R3=OAc)2.01g(77%)을 얻었다.
(b) 탈보호화
TFA(20㎖)하의 디페닐메틸 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-아세톡ㅅ시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-3-아세톡시-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(3.2g, 3.43밀리몰)와 아니솔(5㎖)을 5℃에서 1시간 동안 저었다. 용매를 제거한 후 이소프로필 에테르 100㎖로 분쇄하여 TFA 염 1.25g을 얻었다. 불순물이 섞인 생성물을 C18본드아팩 칼럼을 사용하여 색층분석, 물, 물하의 10% MeOH 및 20% MeOH로 연속적으로 용출시켰다. 적당한 분설을 결합, 진공에서 농축, 유탁시켜 표제화합물 395㎎(23%)을 얻었다.
[화합물 65, 실시예 69]
건조 DMF 25ml하의 Ia(R2=Ac, R3=OAc, 248㎎, 0.49밀리몰) 용액에 Na2CO3(51㎎, 0.49밀리몰) 및 1-아세톡시에틸 브로마이드(82㎎, 0.49밀리몰)을 -10℃에서 가했다. 혼합물을 5℃에서 30분간 저은후 1-아세톡시에틸 브로마이드 82㎎(0.49밀리몰)을 현탁액에 가했다. 30분 이상 저은후에 반응혼합물을 ACOEt(50ml)로 묽히고 물(30ml×3)과 소금물을 씻은 다음 MgSO4에서 건조, 감압하에 증발시켰다. 불순물이 섞인 생성물을 클로로포름하의 3% 메탄올로 용출한 실리카겔 크로마토그라피에 의하여 정제했다. 적절한 용출액으로 부터 용매를 제거한후 냉건조시켜 융점이 125℃인 표제화합물 157㎎(54%)을 얻었다.
[화합물 88, 실시예70]
DMF(2ml)하의 얼음 냉각시켜 저은 Ib(R2=H, R3=H), (512㎎, 1.25밀리몰) 용액에 소디움 카보네이트(238.5㎎, 4.5밀리몰) 및 DMF(6ml)하의 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온 (869㎎, 4.5밀리몰)을 15분 간격으로 3번에 나누어 부가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 묽힌 후 물과 소금물로 씻고 MgSO4에서 건조시켰다. 여과물을 진공에서 농축했다. 잔사를 작은양의 클로로포름에서 용해한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(키셀겔 60, 30g)을 정제했다. 클로로포름과 메탄올(30 : 1)로 용출한 바라는 분설을 결합, 진공에서 농축하여 바라는 생성물 182㎎(29%)을 얻었다. 융점온 115-120℃(분해).
[화합물 89, 실시예 71]
DMF(2ml)하의 저은 Ib(R2=H, R3=H, 256㎎, 0.625밀리몰) 용액에 0-5℃에서 소디움 카보네이트(40㎎, 0.625밀리몰) 및 DMF(1ml)하의 α-요오드 디에틸카보네이트(183㎎, 0.625밀리몰)용액을 가하였다. 혼합물을 5℃에서 20분간 저은후 소디움 카보네이트(40㎎) 및 α-요오드디에틸카보네이트(183㎎) 용액을 가하고 40분간 저었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 묽힌 다음 물(50ml×2)로 씻고, MgSO4에서 건조 여과시켰다. 여과물은 진공에서 농축시켰다. 잔사를 작은 양의 클로로포름에 용해한 후 실리카겔 칼럼(키셀겔-60,20g)으로 정제시켰다. 클로로포름과 메탄올(30 : 1)로 용출한 바라는 분설을 결합, 진공에서 농축하여 바라는 화합물 56㎎(17%)을 얻었다. 융점은 105-110℃
Claims (6)
- 일반식(XV)의 화합물을 0℃ 내지 25℃의 반응온도하에 디클로로메탄, N,N'-디메틸포름아미드, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 반응매질중에서 일반식 R3CH2CHO(여기에서 R3는 하기 정의한 바와 같다)의 알데히드와 반응시켜 일반식(XⅧ)의 화합물을 제조하고, R5가 벤질리덴아미노그룹(XVI)을 나타낼때, 이 벤질리덴아미노그룹(XVI)을 선택적으로 제거하고 일반식(XVII)의 그룹을 도입시켜 일반식(XIX)의 화합물을 제조한 후, 보호그룹, R1', R2a및 R4'를 제거하여 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법 :
상기식에서, R2는 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10이고 3 내지 6원환을 갖는 사이클로알킬알킬 또는 탄소수 2 내지 4의 알카노일이며 ; R3는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시 또는 탄소수 2 내지 3의 저급알카노일옥시이고 ; R5는 구조식(XⅥ)또는 일반식(XⅦ)
의 그룹이고 R1'는 세팔로스포린화학에서 아미노그룹에 대해 사용되는 통상적인 보호그룹이며, R2a는 세팔로스포린화학에서 하이드록시그룹에 대해 사용되는 통상적인 보호그룹인 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 4의 알카노일이고 ; R4'는 세팔로스포린화학에서 카복실그룹에 대해 사용되는 통상적인 보호그룹이다.
- 제1항에 있어서, 일반식(XV)의 화합물과 일반식 R3CH3CHO의 알데하이드와의 반응을 리티움클로라이드, 리티움브로마이드 또는 리티움요오드다이드의 추가의 존재하에서 수행하는 방법,
- 제1항에 있어서, 벤질리덴아미노그룹(XVI)이 선택적으로 제거된 후 3-(Z)이성체를 광화학반응에 의해 3-(E)이성체로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 보호그룹 R1', R2a및 R4'가 제거된 후 3-(Z) 및 3-(E) 이성체를 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 일반식(Ia)의 알칼리금속염 또는 암모늄염을 일반식(X)의 할라이드와 반응시켜 일반식(Ib)의 에스텔을 제조하는 방법 ;
R4b-X (X)상기식에서, R2는 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10이고 3 내지 6원환을 갖는 사이클로알킬알킬 또는 탄소수 2 내지 4의 알카노일이며 ; R3는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시 또는 탄소수 2 내지 3의 저급알카노일옥시이고 ; R4b는 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 아세톡시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 또는 일반식(XXⅠ)
의 그룹이고 , 여기에서 R6는 수소 또는 세팔로스포린화학에ㅓ 아미노그룹으로 사용되는 통상적인 보호그룹이고 ; X는 클로로, 브로모 또는 요우드와 같은 할로겐이다. - 제5항에 있어서, 보호그룹을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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