CS258142B2 - Method of 3-(subst.)propenylaminothiazolyl-cephaelosporane acids' and their esters' production - Google Patents
Method of 3-(subst.)propenylaminothiazolyl-cephaelosporane acids' and their esters' production Download PDFInfo
- Publication number
- CS258142B2 CS258142B2 CS864624A CS462486A CS258142B2 CS 258142 B2 CS258142 B2 CS 258142B2 CS 864624 A CS864624 A CS 864624A CS 462486 A CS462486 A CS 462486A CS 258142 B2 CS258142 B2 CS 258142B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cephem
- formula
- mmol
- residue
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 227
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 150
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 78
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 127
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 claims 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 259
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000047 product Substances 0.000 description 62
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 61
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 56
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 55
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 55
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 51
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 41
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 34
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 28
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 21
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 19
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 15
- IIASCQBFNHWZBE-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl acetate Chemical compound CC(Br)OC(C)=O IIASCQBFNHWZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;phosphoric acid Chemical compound CC#N.OP(O)(O)=O FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- GUPGZURVZDIQPM-UHFFFAOYSA-N 2-oxoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC=O GUPGZURVZDIQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYRPHXZLLDZEKS-ARDBSJAISA-N benzhydryl (6r)-3-[(z)-3-acetyloxyprop-1-enyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(\C=C/COC(=O)C)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XYRPHXZLLDZEKS-ARDBSJAISA-N 0.000 description 3
- IMMCLXPIRHBQNO-JQIXESILSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-[(z)-but-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(\C=C/CC)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IMMCLXPIRHBQNO-JQIXESILSA-N 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 3
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- MWIYVDXUHVLSIN-AFEYGPNOSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(z)-3-methoxyprop-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/COC)C(O)=O)NC(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 MWIYVDXUHVLSIN-AFEYGPNOSA-N 0.000 description 2
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- SCVPELQXPSNBDX-VEIFNGETSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(C2)=O)C=CC Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(C2)=O)C=CC SCVPELQXPSNBDX-VEIFNGETSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KGHADALWBFAJHM-LMNIDFBRSA-N benzhydryl (6R)-7-amino-8-oxo-3-prop-1-enyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=CC)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O KGHADALWBFAJHM-LMNIDFBRSA-N 0.000 description 2
- VQKPWOAQXYKWDP-IUQFPIGSSA-N benzhydryl (6r)-7-[[(2z)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-3-[(z)-3-methoxyprop-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/COC)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(=N/OC)\C(N=1)=CSC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VQKPWOAQXYKWDP-IUQFPIGSSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKQPUFYPPOFADD-YBEGLDIGSA-N benzotriazol-1-yl (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetate Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1OC(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 WKQPUFYPPOFADD-YBEGLDIGSA-N 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NSWHTWVHOBWFDQ-MRRCHDRASA-N (2e)-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1/C(C(=O)O)=N\OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NSWHTWVHOBWFDQ-MRRCHDRASA-N 0.000 description 1
- NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N 0.000 description 1
- QXEJNTQVHOACMS-KRUMMXJUSA-N (2z)-2-propan-2-yloxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 QXEJNTQVHOACMS-KRUMMXJUSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TZPKRHWHHOVNFH-CDAZIORVSA-N (6R)-3-[(E)-but-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC/C=C/C1=C(N2[C@@H](CC2=O)SC1)C(=O)O TZPKRHWHHOVNFH-CDAZIORVSA-N 0.000 description 1
- GCGQMEYAVPGLRX-MXQLGCADSA-N (6R)-3-[(Z)-3-acetyloxyprop-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OC\C=C/C=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O GCGQMEYAVPGLRX-MXQLGCADSA-N 0.000 description 1
- TZPKRHWHHOVNFH-ZBJFTSOASA-N (6R)-3-[(Z)-but-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=C/CC)/C=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O TZPKRHWHHOVNFH-ZBJFTSOASA-N 0.000 description 1
- QMHIIAPZIGSEDH-LOXGIIRQSA-N (6r)-3-[(e)-3-acetyloxyprop-1-enyl]-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(\C=C\COC(C)=O)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2NC(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 QMHIIAPZIGSEDH-LOXGIIRQSA-N 0.000 description 1
- IPPHNIGBWNJLAF-WKKISHTBSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(O)=O)NC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 IPPHNIGBWNJLAF-WKKISHTBSA-N 0.000 description 1
- JFCPMUJOHXXIGF-OVWVHLSTSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(e)-but-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)/C=C/CC)C(O)=O)NC(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 JFCPMUJOHXXIGF-OVWVHLSTSA-N 0.000 description 1
- JFCPMUJOHXXIGF-SAZSKLLISA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(z)-but-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/CC)C(O)=O)NC(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 JFCPMUJOHXXIGF-SAZSKLLISA-N 0.000 description 1
- AGHSRVFYTYXSBZ-VYRSAQMMSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-pent-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)/C=C/CCC)C(O)=O)NC(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 AGHSRVFYTYXSBZ-VYRSAQMMSA-N 0.000 description 1
- BSXAFSNVHHOLBQ-HDUVABLUSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(\C=C\C)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2NC(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 BSXAFSNVHHOLBQ-HDUVABLUSA-N 0.000 description 1
- PFHQNNWNDDNXTG-MPAXIEOOSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-acetyloxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-[(z)-3-acetyloxyprop-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/COC(=O)C)C(O)=O)NC(=O)C(=N/OC(C)=O)\C1=CSC(N)=N1 PFHQNNWNDDNXTG-MPAXIEOOSA-N 0.000 description 1
- ZYLDQHILNOZKIF-AATZEOSQSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(\C=C/C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 ZYLDQHILNOZKIF-AATZEOSQSA-N 0.000 description 1
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUIWMRDMRQGFML-VLVHPNOPSA-N 1-acetyloxyethyl (6r)-3-[(e)-3-acetyloxyprop-1-enyl]-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)CC(\C=C\COC(C)=O)=C(C(=O)OC(C)OC(C)=O)N1C(=O)C2NC(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 LUIWMRDMRQGFML-VLVHPNOPSA-N 0.000 description 1
- JOXKCHXXJHHWLF-ACNFWECXSA-N 1-acetyloxyethyl (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(z)-but-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/CC)C(=O)OC(C)OC(C)=O)NC(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 JOXKCHXXJHHWLF-ACNFWECXSA-N 0.000 description 1
- CATASRQOQHUVGC-IZNNUDIBSA-N 1-acetyloxyethyl (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)CC(\C=C/C)=C(C(=O)OC(C)OC(C)=O)N1C(=O)C2NC(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 CATASRQOQHUVGC-IZNNUDIBSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- VRMKXLWFVBBHMY-GFGMCOAKSA-N 1-ethoxycarbonyloxyethyl (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)\C=C/C)NC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 VRMKXLWFVBBHMY-GFGMCOAKSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USLUWOYYVPDMKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(I)OC(O)=O USLUWOYYVPDMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHLMEVVCOFBXBA-GHEMPONBSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(Z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)NC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 WHLMEVVCOFBXBA-GHEMPONBSA-N 0.000 description 1
- FABHVFUDAVKYJH-UFAMWQTJSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(z)-but-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/CC)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)NC(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 FABHVFUDAVKYJH-UFAMWQTJSA-N 0.000 description 1
- FZDGFFTUFIRMTM-QIETVIQNSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)CC(\C=C/C)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1C(=O)C2NC(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 FZDGFFTUFIRMTM-QIETVIQNSA-N 0.000 description 1
- LSOJUGHTUZWIFW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoacetyl)oxybenzoic acid Chemical compound NCC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O LSOJUGHTUZWIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumyl-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound NC1=NC(CC(O)=O)=CS1 DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- QAIHLWKBAGNFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(=O)ON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 QAIHLWKBAGNFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetaldehyde Chemical compound COCC=O YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CYDGDAAWHYQEAZ-QNNZGHBISA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)\C=C/COC(C)=O)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=N/OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)\C=C/COC(C)=O)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=N/OC CYDGDAAWHYQEAZ-QNNZGHBISA-N 0.000 description 1
- NMQQWHSRPADNOP-JJJLFPRDSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(C2NC(\C(=N/OC)\C=2N=C(SC2)N)=O)=O)C=CCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(C2NC(\C(=N/OC)\C=2N=C(SC2)N)=O)=O)C=CCCC NMQQWHSRPADNOP-JJJLFPRDSA-N 0.000 description 1
- GCIBRNYRABZMEA-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=CC=CC=C12.C1(=CC=CC=C1)C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C12.C1(=CC=CC=C1)C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 GCIBRNYRABZMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100328486 Caenorhabditis elegans cni-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100233084 Caenorhabditis elegans ttx-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYNALNUJAHLEV-SRPWFJFLSA-N NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)\C=C/COC(C)=O)C(=O)O)C1=O)=N/O Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)\C=C/COC(C)=O)C(=O)O)C1=O)=N/O FOYNALNUJAHLEV-SRPWFJFLSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGEBIGFXCVYUKD-PIFIWZBESA-N benzhydryl (6R)-7-amino-8-oxo-3-pent-1-enyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=CCCC)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O FGEBIGFXCVYUKD-PIFIWZBESA-N 0.000 description 1
- MJIGTRXEAHQBLI-JGIXMHOYSA-N benzhydryl (6r)-3-[(e)-3-acetyloxyprop-1-enyl]-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC(\C=C\COC(C)=O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MJIGTRXEAHQBLI-JGIXMHOYSA-N 0.000 description 1
- XYRPHXZLLDZEKS-HQANJWOUSA-N benzhydryl (6r)-3-[(e)-3-acetyloxyprop-1-enyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(/C=C/COC(=O)C)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XYRPHXZLLDZEKS-HQANJWOUSA-N 0.000 description 1
- MJIGTRXEAHQBLI-ZLSBECIUSA-N benzhydryl (6r)-3-[(z)-3-acetyloxyprop-1-enyl]-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC(\C=C/COC(C)=O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MJIGTRXEAHQBLI-ZLSBECIUSA-N 0.000 description 1
- HDYOATPRFNMLSX-ALAWQYECSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HDYOATPRFNMLSX-ALAWQYECSA-N 0.000 description 1
- BZFZFEUVSJDIEZ-ICSMSXPMSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(\C=C/C)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BZFZFEUVSJDIEZ-ICSMSXPMSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- UYIUCAURKQCESQ-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylidene(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)=CO UYIUCAURKQCESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ORXDFZVXVSSTPU-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium tetrachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[K+].[K+].[K+] ORXDFZVXVSSTPU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se týká nových cefalosporanových kyselin a jejich esterů.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynále2 zu č. 30 630 je popsán velký počet derivátů 7-acylamino-3-vinylcefalosporanové kyseliny zahrnujících mj. sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
R znamená mj. nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo karboxy(nižší)alkylovou skupinu.
Tyto sloučeniny se připravují mj. tak, že se odpovídající 3-halogenmethylderivát nechá reagovat s triarylfosfinem, na produkt se působí bází a pak se podrobí reakci s formaldehydem. Finálním substituentem v poloze 3 je v každém případě vinylová skupina. V citované práci není nikde popsán ani navrhován propenylový nebo substituovaný propenylový zbytek jako substituent v poloze 3. Také zde nejsou popsány ani navrhovány estery na 4-karboxylové skupině jako prekursory léčiv k orální aplikaci. Ta sloučenina, v níž R znamená skupinu —CH2COH2 , je uváděna v literatuře pod označením FK-027 a cefvixim.
Britský patentový spis č. 1 399 086 obsahuje obecný popis velkého počtu cefalosporinů obecného vzorce
ve kterém
R znamená atom vodíku nebo organickou skupinu,
Ra představuje etherifikující jednovaznou organickou skupinu navázanou na kyslík prostřednictvím uhlíkového atomu,
В znamená skupinu \
S Z nebo
P představuje organickou skupinu.
Podle jednoho provedení může symbol P znamenat mj. vinylový zbytek obecného vzorce . R3
Z —CH=C ve kterém
R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nitrilovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo substituovanou či nesubstituovanou alifatickou, cykloalifatickou, aralifatickou nebo aromatickou skupinu.
Jako možný substituent R není uvedena 2-aminothiazol-4-ylová skupina a v citovaném patentovém spisu není popsáno ani navrhováno použití esterů na 4-karboxylové skupině jako prekursorů léčiv vhodných к orálnímu podání. Americký patentový spis č. 3 971778 a s ním související patentové spisy číslo 4 024133, 4 024137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079178, 4 091209, 4 092 477 a 4 093 803 mají podobný obsah.
Americký patentový spis č. 4 307 233 popisuje mj. 3-vinylcefalosporinové deriváty obecného vzorce
c----CONM—I---r Ί 5
J-nAA , A
AP t
COOH ve kterém
R5 může znamenat mj. alkylovou skupinu, vinylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu nebo chránící skupinu, jako skupinu 2-methoxyprop-2-ylovou a
R3 a R4 buď znamenají alkylové skupiny (popřípadě substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou), nebo fenylové skupiny, nebo R3 a R4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, mohou tvořit pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě substituovaný alkylovou skupinou.
Tyto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu 3-thiovinylcefalosporinových derivátů. V citovaném patentovém spisu není ani popis ani zmínka o substituovaném nebo nesubstituováném propenylovém zbytku jako substituentu v poloze 3, stejně jako zde není popis ani návrh týkajících se esterů na 4-karboxylové skupině použitelných jako prekursory léčiv pro orální podání. Zveřejněná britská přihláška vynálezu č. 2 051 062 shora citovanému patentovému spisu odpovídá a má obdobný obsah.
Zveřejněná evropská přihláška vynálezu č. 53 537 popisuje mj. 3-vinylcefalosporinové deriváty obecného vzorce
C--------CONH- γΑ . p
II N -4. Ok / ’
N O
COOPr C00Rk cx
CONH
R,
H250142 ve kterém
Rsa a Rsb jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo oba tyto symboly společně tvoří alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,
Rsc představuje chránící skupinu kyselé funkce,
R2 znamená chránící skupinu kyselé funkce, jako esterovou skupinu a
R3 a Rd jsou buď stejné, nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu (popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou) nebo fenylovou skupinu, nebo RsaRd společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě substituovaný alkylovou skupinou.
Popisované sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu 3-thiovinylcefalosporinových derivátů. V citované přihlášce není popsána ani zmíněná substituovaná či nesubstituovaná propenylová skupina jako substituent v poloze 3 a ester příslušné 4-karboxylové kyseliny pro orální aplikaci.
V americkém patentovém spisu č. 4 307 116 jsou popsány 3-thiovinylcefalosporiny obecného vzorce
H.,N·
c--ll
N
X o
OR°
CONH-
ve kterém
R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, vinylovou skupinu nebo kyanmethylovou skupinu a ,R představuje mj. širokou paletu heterocyklických kruhů.
V citovaném spisu není popsána ani zmíněna substituovaná či nesubstituovaná propenylová skupina jako substituent v poloze 3 a není zde ani popsáno ani navrženo použití esterů těchto kyseliny к orálnímu podání.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 53 074 je obecně popsáno velké množství 3-vmylcefalosporinových derivátů obecného vzorce
ve kterém
Ria° (v jednom z několika provedení) může znamenat zbytek obecného vzorce f:.......
N' S' 'i ccoii kde R5 představuje mj. atom vodíku, alkylovou skupinu, vinylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu nebo chránící skupinu oximové funkce, jako tritylovou skupinu apod., nebo zbytek obecného vzorce . СООР v
pá.
kde R5 a a Rsb jsou buď stejné, nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo společně tvoří alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku a Asc představuje atom vodíku nebo chránící skupinu kyselé funkce,
R2a° znamená atom vodíku nebo chránící skupinu kyselé funkce, jako skupinu methoxymethylovou,
R° (v jednom z několika provedení) může znamenat methylovou skupinu substituovanou pěti- nebo šestičlenným aromatickým heterocyklickým kruhem obsahujícím jeden heteroatom, jako kruhem 2- či 3-pyridylovým, 2- či 3-thienylovým nebo 2- či 3-furylovým, a
R3 představuje zbytek obecného vzorce
R4SO2O— kde R4 znamená alkylovou skupinu, trihalogenmethylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
Výše zmíněné sloučeniny jsou popisovány jako meziprodukty pro přípravu sloučenin, v nichž substituentem v poloze 3 je zbytek obecného vzorce
R° —GH=C—SR pro které je uváděna antibakteriální účinnost. I když shora citovaná přihláška zahrnuje možnost, že R° může znamenat methylovou supinu substituovanou heterocyklickým kruhem obsahujícím dusík, a to jak v meziproduktech, tak ve finálních produktech (takže je přítomen propenylový zbytek substituovaný heterocyklickým kruhem), je pro R° jak v meziproduktech, tak ve finálních produktech jako příklad uvedena jenom methylová skupina a dále pak, jak v meziproduktech, tak ve finálních produktech, musí propenylová skupina obsahovat ještě druhý substituent (— O3SR4, resp. —SR). V citované přihlášce není žádný popis ani zmínka o esterech těchto látek, vhodných к orální aplikaci.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 53 538 jsou popsány mj. 3-vinylcefalosporinové meziprodukty obecného vzorce
ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1,
R5 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, vinylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu nebo chránící skupinu oximové funkce a
R3 znamená halogen.
Vynález se týká nových cefalosporinových derivátů, které jsou účinnými antibakteriálními činidly a některé z nich je možno používat orálně. Vynález zejména popisuje sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující trifenylmethylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu a organické acylové zbytky obsahující do 20 atomů uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 členy kruhu a 4 až 10 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
R3 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nižší alkanoyloxyskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a
R4 znamená atom vodíku nebo fyziologicky hydrolyzovatelný esterový zbytek, vybraný ze skupiny zahrující acetoxymethylový zbytek, 1-acetoxyethylový zbytek, pivaloyloxymethylový zbytek, 3-ftalidylový zbytek, pivaloyloxymethylový zbytek, 3-ftalidylový zbytek, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylový zbytek, 1- (ethoxykarbonyloxy) ethylový zbytek a 4-glycyloxybenzoyloxymethylový zbytek.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné ediční soli s kyselinami, soli s kovy (pokud R4 znamená atom vodíku) a solváty (včetně hydrátů) sloučenin obecného vzorce I, které mohou existovat v různých tutomerních formách (například 2-iminothiazolin-4-ylový zbytek může být ve formě 2-aminothiazol-4-ylového zbytku), jež rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I.
Podle strukturního vzorce I jsou sloučeniny podle vynález v „syn“ nebo „Z“ konfiguraci, pokud jde o alkoxyiminoskupinu. Vzhledem ke geometrické isomerii může být přítomno i určité množství „anti“ isomerů. Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I obsahující nejméně 90 % „syn“ isomeru. S výhodou jsou sloučeninami obecného vzorce I příslušné „syn“: isomery v podstatě prosté odpovídajících „anti“ · isomerů.
Kromě geometrických isomerů na alkoxyiminoskupině tvoří sloučeniny obecného vzorce I (a meziprodukty obecných vzorců VIII, XII, XIII а XIV) 'rovněž geometrické isomery (cis a trans, nezo Z a E) okolo dvojné vazby propenylové skupiny v poloze 3. Do rozsahu vynálezu-spadají jak cis(„Z“), tak trans-isomery („E“) shora uvedených sloučenin.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou takové soli, jejichž aniont v nějaké významnější míře nepřispívá к toxicitě solí, které jsou kompatibilní s obvyklými farmaceutickými nosnými a pomocnými látkami, a které je možno upravovat pro orální nebo parenterální podání. Mezi farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami náležejí soli s minerálními kyselinami, jako s-kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou a· kyselinou sírovou, soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo organickými sulfonovými kyselinami, jako s kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jantarovou, kyselinou benzoovou, kyselinou vinnou, kyselinou fumarovou, kyselinou mandlovou, kyselinou askorbovou, kyselinou jablečnou, kyselinou : methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou a s jinými kyselinami obvykle používanými v oboru penicilinů a cefalosporinů. Tyto soli se připravují běžnými technikami, které spočívají v reakci prakticky ekvivalentních množství sloučeniny obecného vzorce I a kyseliny.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku,· rovněž tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli s -kovy a aminy, jejichž kationt v nějaké významnější míře nepřispívá к toxicitě rtebo· biologické aktivitě soli. I tyto soli spadají do rozsahu vynálezu. Mezi vhodné soli kovů náležejí soli sodné, draselné, barnaté, zinečnaté a hlinité. Výhodné jsou soli sodné· nebo draselné. Amoniové soli se připravují z aminů používaných například u benzylpenicilinu, které jsou schopné tvořit stabilní soli s karboxylovou kyselinou, mezi· něž náležejí trialkylaminy, jako triethyJamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-^-fenethylamin, N-ethylpiperidin, benzylamin a dicyklohexylamin.
Fyziologicky hydrolyzovatelné estery slouží jako prekursory léčiv, protože v těle dochází к jejích hydrolýze spojené s uvolněním vlastního antibiotika. Tyto estery se s výhodou podávají orálně, protože к hydrolýze dochází v četných případech hlavně vlivem trávících enzymů. Pokud je účinný samotný ester nebo v těch případech, kdy к hydrolýze dochází v krvi, je možno použít parenterální podání. Nejvýhodnějšími estery ' jsou 1-acetoxyethylester a pivatoyloxyměthylester.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno upravovat pro orální a parenterální aplikaci běžným způsobem za použití známých farmaceutických nosných a pomocných látek, přičemž může jít o jednotlivé dávkovači formy nebo o zásobníky vícenásobných dávek. Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, roztoků, suspenzí nebo emulzí. Sloučeniny podle vynálezu je možno rovněž zpracovávat na! čípky, a to za použití obvyklých čípkových základů, jako kakaového másla nebo jiných tuků. Popisované sloučeniny je popřípadě možno aplikovat v kombinaci s jinými antibiotiky včetně cefalosporinů, penicilinů a aminoglykosidů.
Prostředky v jednotkové dávkovači formě s výhodou obsahují zhruba od 50 do 1500 miligramů účinné látky obecného vzorce I. Dávkování sloučenin obecného vzorce I závisí na takových faktorech, jako jsou hmotnost a věk pacienta, jakož i na charakteru a závažnosti onemocnění, přičemž o něm vždy rozhoduje ošetřující lékař. Denní dávka při ošetřování dospělých lidí se obvykle pohybuje v rozmezí zhruba od 500 do 5 000 miligramů, v závislosti na četnosti a způsobu podání. Při intramuskulárním nebo intravenózním podání dospělým pacientům obvykle postačuje aplikace denní dávky zhruba od 750; do 3 000 mg, přičemž tato celková dávka se .podává v několika dílčích dávkách.
Ve sloučeninách obecného vzorce I je zvlášť výhodným zbytkem ve významu symbolu R1 vodík, ve významu symbolu R2 vodík, acetylová nebo methylová skupina a ve významu symbolu R4 pivaloyloxymethylová nebo 1-acetoxyethylová skupina. Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou shrnuty do následujícího přehledu, přičemž experimentální údaje jejich přípravy a charakterizující data jsou uvedena dále. Ty sloučeniny podle vynálezu, které nejsou konkrétně popsány v příkladech, lze snadno připravit analogickým postupem.
1. 7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
- (methoxyiminoacetamido)-3-[ (Z)-prop-l-en-l-yl ] -3-cěf em-4-karboxylová kyselina,
2. l-acetoxyethyl-7,/3- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-( methoxyimino) acetamido 1-3-( (Z)-prop-l-en-l-yl ]-3-cefem-4-karboxylát,
3. pivaloyloxymethyl-7|8-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( methoxyimino) acetamido,] -3- [ (Z) prop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4rkarboxylát,
4. 7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
- (methoxyimino)acetamido ] -3-[ (E) -prop-l-en-l-yl j -3-cef em-4-karboxylová kyselina,
5. l-acetoxyethyl-7β- [ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-( methoxyimino )acetamido ] -3- [ (E) -prop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
6. pivaloyloxymethyl-7/3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetamido ] -3- [ (E) -prop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
7. 7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
- (methoxyimino) acetamido ]-3-[(Z) -but-l-en-l-yl) ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina,
8. acetoxymethyl-7,/3-[(Z)-2-(3-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido ] -3- [ (Z)-but-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
9. l-acetoxyethyl-Zjá-f(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetamido ] -3- [ (Z)-but-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
10. pivaloyloxymethyl-7/3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetamido ] -3- [ (Z) -but-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
11. 4-glycyloxybenzoyloxymethyl-7β- [ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino) acetamido ]-3-[(Z) -but-l-en-
-1 -у 1 ] -3-cef em-4-karboxylát,
12. 7β·[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
- (methoxyimino) acetamido ] -3- [ (E) -but-l-en-l-yl]-3-cef em-4-karboxylová kyselina
13. acetoxymethyl-7β-[ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl )-2- (methoxyimino) acetamido J-3-f (E)-but-l-en-l-yl)-3-cefem-4-karboxylát,
14. l-acetoxyethyl-7/3-( (Z)-2-(2-aminothlazol-4-yl )-2-( methoxyimino) acetamido ] -3- [ (E) -but-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
15. pivaloyloxymethyl-7/3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( methoxyimino) acetamido ] -3-[ (E) -but-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
16. 4-glycyloxybenzoyloxymethyl-7/3-
- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-
- (methoxyimino) acetamido)-3-[(E)-but-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
17. 7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
- (methoxyimino) acetamido ] -3- [ (Z) -pent-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina,
18. l-acetoxyethyl-7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino )acetamido ] -3- [ (Z) pent-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxyIát,
19. pivaloyloxymethyl-7/3-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (méthoxyimino) acetamido ] -3- [ (Z) -pent-l-on-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
20. 7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
-(methoxyimino)acetamido)-3-( (E )-pent-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-kar boxylová kyselina,
21. 1-acetoxyethyl-7/3-( (Z)-2-(2-amtnothiazol-4-yl) -2- (methoxyimino )acetamido 1 -3- ((E) -pent-l-en-l-yl ] · 3-cefem-4-karboxylát,
22. pivaloyloxymethyl-7/3- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (methoxyimino )acetamido]-3-[ (E)-pent-l-en-l-yl ]-3-cefem-4-karboxylát,
23. 7/3-[(Z)-2,-(2-amínothiazol-4-yl)-2-
- (methoxyimino) acetamido 1-3-( (Z)-3-methoxypr op-l-en-l-yl) -3-cef em-4-karboxyIová kyselina,
24. l-acetoxyethyl-7/3-( (Z]-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2- (methoxyimino) acetamido ) -3- f (Z) -3-methoxyprop-l-en-l-yl 1-3-cef em-4-karboxylát,
25. pivaloyloxymethyl-7/3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( methoxyimino (acetamido 1 -3- [ (Z ] -3-methoxyprop-l-en-l -yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
26. 7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
- (methoxyimino)acetamido 1-3-( (E) -3-methoxyprop-1 -en-l-yl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina,
27. l-acetoxyethyl-7/3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (meth oxyimino) acetamido ]-3- [ (E )-3-metboxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
28. pivaloyloxymethyl-7/S-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( methoxyimino) acetamido ] -3- [ (E) -3-methoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
29. 7./3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
- (hydr oxyimino) acetamido 1 -3-f(Z)-prop-l-en-l-yll-3-cef em-4-karboxylová kyselina,
30. l-acetoxyethyl-7/3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2- (hydroxyimino Jacetamido ] -3- [ (Z) -prop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
5 а 14 .2
31. pivaloyloxymethyl-7/к [(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (hydroxyimino Jaceríamido] -3- [ (Z) -prop- 1-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
32. acetoxymethyl-7|3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino Jacetamido ] -3- [ (Z )-prop-l-en-l-yl J -3-cef em-4-karboxylát,
33. 7β- i (Z) -2- (2-аттаоФЬ1а2о1-4-у1 )-2-
-(hydroxyiminoJacetamido )-3-( (E)-prop-l-en-l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
34. acetoKymethyl-7/kf,(Z]-2-(2-ainiinothiazol-4-yl) -2- (hydroxyimino )acetamido]-3-[ (E)-prop-l-en-l-yl)-3-cefem-4-karboxylát,
35. l-acetoxyethyl-7|3-[(Z)-2-(2-amiiTO- thiazol-4-y 1 (hydroxyimino) acetamiďo]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl].-3-cefem-4-karboxylát,
36. pivaloyloxymethyl-7/3-[(Z]-2- ( 2-ammothiazoi-4-yl) -2- (hydroxyimino )acetamiďo ]-3-((E) -prop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
37; 7β-[ (Z )-2- (2-a'minothiiazol-4-yl') -2- (hydroxyimino Jacetamido]-3- [ ( Z) -3-acetoxyprop>-í-en-l-yl]-3-eefein-4-karboxylát,
38. acetoxymethy 1-7/3-( (Z)-2-(2-aminothia zol-4-yl(hydroxyimino )acetaratóo-1 -3- [ (Z )-3-ace toxyprop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
39. l-aicetoxyethyl-7/3-[ (Z)-2-(2-amiiiOthiazol-4-yl )-2- (hydroxyiminoacetamiďo )-3-( (Z)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef ет-4-кагЬоху1а1,
40. pivaloyloxymethyl-7β-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-( hydro-xylnalno )acetaraido ] -3- [ (Z) -3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
41. 7/3-( (Z]-2-(2-aininothiazol-4-yl)-2-
- (hydroxyimino)a-cetamido].-3- [ (E)-3-acetoxyprop-l-en-l-y] ]-3-cef eiu-4-karboxylová kyselina,
42. acetoxymethyl-7/3-[ (Z)-2-(2-aminothlazol-4-yl) -2- (hydroxyimino)ace tamido )-3-( (E)-3-acetox.yprop-l-en-l-yl ]cefem-4-karboxylát,
43. l-acetoxyethyl-7/3-f (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (hyďroxyiminio) acetamidol -3- [ f E )-3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
44. pivalioyloxymethy 1-7/3- [ (Z )-2- (2-aminothřazo'l'-4-yl')-2-(hydroxyimino Jacetamido]-3'-[ (E) -acetoxyprop-l-en-1-
-yl J-3-ceí em-4-karboxylát,
45. 7/3-[ (Z )'-2- (2-ami®othiazol-4-yl)-2-
- (methoxytotao’)acetamidio]-3-[ (Z )-3-acetoxyprop-l-en-l-yl]-3-cef ena-4-karboxylová kyselina,
46. acetoxymethy 1-7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetamido ] -3- [ (Z ]-3-acel!Oxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
47. 1-aeetoxyethy 1-7/3-[ (Z)-2- (2-aminothiazol -4-yl) -2-methoxy imino) acetamido ] 3- [ (Z )-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
48. pivaloyloxymethyl-7(3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetamido )-3-(( Z)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
49. 7/3- [ (Z )-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-
- (methoxyimino Jacetamido ] -3- [ (E) -3-acetoxyprop-l-en-l-yl)-3-cef em-4-karboxylová kyselina,
50. acetoxymethyl-7/3-[ (Z ).-2-( 2-amtoothiazol-4-yI )-2- (methoxyimino )acetamidO'] -3- [ (E) -a cetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
51. l-acetoxyethyl-7/3-f (Z)-2-(2-aminothiazol'-4-yl) -2- (methoxyimino )acetamidoi]-3- [ (E) -acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
52. pivaroyl!oxymethyl-7/3-((2)-2- (2-aminothiaizol!-4-yl )-2-( methoxyimino) acetamido1] -3- ЦЕ) -3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxyliát,
53. 7/3- [ (Z )-2- (2-arninothiiazo'l-4-yl )-2-
- (acetoxyimino Jacetamido] -3-((2)-prop-l-en-l-yi]-3-cef eni^-karboxylová kyselina,
54. acetoxymethy 1-7/3-( (Z J-2-(2-aminothiazol-4-y 1) -2- (acetoxyiminoJaicetamido] -3- [ (Z) -prop-l-en-l-yl] -3-cef em-4-karboxylát,
55. l-acetoxyethyl-7,/3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2- (’acetoxyimino) acetamido)-3-f (Z)-prop-l-en-l-yl ]-3-cefem-4-karboxylát,
56. pivaloyloxymethyl-7^-[ (Z)-2-(2-aminothřa'zol.-4-yl )-2- (acetoxyimmo Jacetamiďo-^-S-f (ZJ-prop-l-en-l-ylJ-S-ceflem-4-karboxyliát,
1S
57. 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl-7/3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-acetoxyímino) acetamido ]-3-[(Z) -prop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
58. 7β-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
- (acetoxyimino) acetamido ] -3- [ (E) -prop-l-en-l-yl] -3-cef em-4-karboxylová kyselina,
59. acetoxymethyl-7,Ó-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( acetoxyimino) acetamido ]-3-[(E) -prop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
60. l-acetoxyethyl-7β-[ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (acetoxyimino (acetamido ]-3-((E) -prop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
61. pivaloyloxymethyl-7/3-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (acetoxyimino) acetamido ] -3-[ (E)-prop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
62. 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl-7/3- [ (Z) -2- (2-aminothlazol-4-yl)-2-
- (acetoxyimino) acetamido ]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,
63. 7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl]-2-
- (acetoxyimino) acetamido ]-3-[ (Z)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina,
64. acetoxymethyl-7/3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (acetoxyimino (acetamido ] -3- [ (Z) -3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
65. l-acetoxyethyl-7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( acetoxyimino) acetamido ] -3- [ (Z )-3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
66. pivaloyloxymethyl-7/3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-y 1 )-2-( acetoxyimino (acetamido ] -3- ((Z) -3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
67. 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl-7/3- [ (Z ] -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- [ acetoxyimino)acetamido ]-3-[ (Z)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylát,
68. 7(3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
- (acetoxyimino)acetamido]-3-[ (E)-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina,
69. acetoxymethyl-7/3-[ (Z]-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( acetoxyimino (acetamido ] -3- [ (E) -3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
70. l-acetoxyethyl-7j3-[ (Z)-2-(2-amino thiazol-4-yl )-2-( acetimino) acetamido ] -3-[ (E)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
71. pivaloyloxymethy 1-7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (acetoxyimino) acetamido ] -3- [ (E) -3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
72. 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl-7/3-[ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (acetoxyimino)acetamido ]-3-[ (E)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
73. 7./3- [ (Z) -2-(2-ami£Othiazol-4-yl )-2-(isopropyloxyirnino (acetamido ]-3-[ (Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
74. l-acetoxyethyl-7/3-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (isopropyloxy imino) acetamido] -3-[ (Z) -prop-l-en-l-yl] -3-cef em-4-karboxylát,
75. pivaloyloxymethyl-7/3-[ (Z]-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( isopropyloxyimino) acetamido] -3-( (Z)-prop-l-en-l-yl]-
-3-cef em-4-karboxylát,
76. 7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl]-2-
- (allyloxyimino) acetamido ] -3- [ (Z) -prop-l-en-l-yl ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina,
77. l-acetoxyethyl-7/3-[ (Z ]-2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-( a 11 у loxyimino) acetamido ]-3- [ (Z)-prop-l-en-l-yl ]-3-cefem-4-karboxylát,
78. pivaloyloxymethyl-7(3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl (-2- (allyloxyimino (acetamido ] -3- [ (Z )-prop-l-en-l-yl ]-3-cef em-4-karboxylát,
79. 7/3-( (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(ethoxyimino(acetamido]-3-[ (Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
80. l-acetoxyethyl-7/H (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( ethoxyimino) acetamido ]-3-[ (Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,
81. pivaloyloxymethvl-7/3-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( ethoxyimino) a cetamido]-3-[ (Z)-prop-l-en-l-yl ]-3-cefem-4-karboxylát,
82. 7/3-( (Z)-2-(2-a'minothiazol-4-yl)-2-
- (cyklopropylmethoxyimino) acetamido ]-3- [ (Z)-prop-l-en-l-yl I -3-cefem-4-karboxylová kyselina,
83. l-acetoxyethyl-7/3-[(Z)-2-(2-amino258142 thíazol-4-y 1) -2- (cyklopropylmethoxyimino ) acetamido j-3- [ (Zj-prop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
84. pivaloyloxymethyl-7β- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-( cyklopr opylmethoxyimino) acetamido ] -3- [ (Z) -prop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
85. 7β-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl J-2-
- (propargyloxyimino) acetamido ] -3-[ (Z)-prop-l-en-l-yl ]-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
86. l-acetoxyethyl-7/l-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2- (p-ropargyloxyimino )acetamido )-3-(( Z )-prop-l-en-l-y 1 ] -3-cefem-4-karboxylát,
87. pivaloyloxymethyl-7/?-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-prQpargyloxyimino) acetamido ] -3-[ (Z) -prop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
88. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl) methyl-7/3- [ (Z) -2 - (2-aminothiazol-4-y 1) -2- (hydroxyimino) acetamido]-3-
- [ (Z) -prop-l-en-l-yl ] -3-cef em-4-karboxylát,
89. l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl-7|3-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-( hydroxyinaino jacetamido ] -3- [ (Z) -prop-l-en-lyl ] -3-cefem-4-karboxylát.
Antibakteriální aktivita základních cefalosporanových kyselin obecného vzorce I in vitro. je uvedena v tabulce 1. Tato antibakteriální aktivita byla zjišťována zřeďovací metodou na Mueller-Hintonově agaru (zřeďovací řada — dvojnásobné ředění) proti 25 kmenům pokusných organismů, rozdělených do 6 skupin. V tabulce 1 jsou uváděny geometrické průměry naměřených minimálních inhibičních koncentrací (MIC).
V tabulce 2 jsou uvedeny hladiny esterových prekursorů obecného vzorce I v krvi myší, naměřené po orálním podání těchto esterů.
V tabulce 3 jsou uvedeny aktivity in vivo esterových prekursorů obecného vzorce I proti S. aureus Smith, E. coli Juhl, Pr. mirabllis A9 900, Pr. vulgarls A9 436 a Ser. marcescens A20 019.
V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky měření vylučování aplikovaných esterů v moči pokusných myší.
Aktivita cefalosporanových kyselin in vitro
r~d O co τη co σγ co см~ со от со in co co co cd
CD r-d CO co 00 co ь. со о о 1П bá оо bx υ—I υ—I
Щ CD CM γ-l о гЧЩСОЩтН r-d on тЧ CM^ in CD CO 00 CM~ CD rH CD CO CM~ CD CD о о CD о о о Г-Г ι-Г O* o o cT o Υ-Γ Г-Γ o
CD Ю ЬЮ со см Ш CDOTCOCOinCMOCDCOOCO
O CD CD CO C0^ CO^ 1П CD γ-H CO 1П COCM^ o o o q cd o cd o o o o o o o ocd q O rn ^^^(DCDrdHCD^íDD^HČx 00 o cd o co co co y-Γ cm r-d τ-d cm co cm r-d
O b b CO cm Π. ’Ί °-l “A ’Ί cd o o r—Γ cm t-Γ r-Г r-Γ r-d r-Γ o cm cm r-Γ r-d r-d to to ω Ě Ě cj о ДЗ ϊ<κχϊϊ^^<5ϊϊίϊ o o o xs<
to to to to to bo to to to ΪΪΪΧΙΪΪΚΧ o o ω ω o o o ω o o
CO oo
CM co см π, т-Г ь н со
Γ-d Y-1
CD í> LD
CO cm co o
7?ω
К II o x
* NJ Ν Ν N Ы N Ы N Ы N Ы Ν Ν Ν Ν Ν Ν
OTbCOr-d^bCMbOlOOTCOOTCOCDin
СМ СО ιη гЧ1НСМ^^СМ1>.Ь>Сч00 ’хГ b^ r-d o
Legenda: ........ _______ .
Gp—la: S. aureus citlivý na penicilín . ..
Gp—lb: S. aureus resistentní na penicilín
Gn—la: E. coli citlivý na cefalothin (2 kmeny), K. pneumoniae (1) a P. mirabilis (2)
Gn—lb: E. coli resistentní na cefalothin (3) a K. pneumoniae (2)
Gn—II: M. morganii (1), E. cloacae (2) a S. marcescens (2)
C.
Ac: acetyl
со
”ф
СТ) СО 0^ гН СО г-^ r-Ι СМ^ СП
ТП ю 4 00 СП сч со со со ш со т-1 г-н гЧ СО СМ СЧ гЧ сч
TABULKA 2
Hladiny esterových prekursorů v krvi myší
О=Г
W)
Он л
Φ Η
Λ οο β S6
So5» to
СО !>· оо о гЧ со см 00 ιη см со ιη со ιη ιη со со о
Mi Ю Т-1 гЧ см сч ιη
NNNNNWNNNNWNNN х χ И > χ X < < < СЧ < <
>
Рч
Ю Ю Ю Ю Ki to ю ю ю to Ю
OOJinOOCMinOOOOÍrH^CO
00 in г-1 Н Н тН
| in | Сч o | .§ | •r4 X o |
| CM CM | o | s | TO |
| co | > | co | |
| 04 | <+4 | ЧЧ | |
| Ф | Ф | • Ф | |
| o | CD | Ф |
II
S ω o
Aktivita esterových prekursorů in vivo (myš)
TABULKA 3
| Sloučenina č. | S. aureus Smith | E. coli Juhl | PDso (mg/kg per os' P. mirabilis A 9 900 | ) P. vulgaris A 9 436 | S. marcescens A 20 019 |
| 55 | 1,8 | 0,36 | |||
| 3 | 6,3 | 4,5 | |||
| 2 | 8,5 | 1,6 | |||
| 10 | 7,7 | 3,4 | 3,4 | 0,55 | 2,6 |
| 8 | 11 | ||||
| 9 | 6,3 | 1,7 | 2,7 | 0,39 | 3,6 |
| 11 | > 25 | ||||
| 14 | 11 | ||||
| 25 | 8,1 | ||||
| 24 | 22,5 | ||||
| cefaclor | 0,35 | 0.63 | 3,0 | 3,1 | > 25 |
| cefvixim | > 25 | 1,6 | 1,0 | 0,68 | 1,1 |
| cefadroxil | 0,4 | 13 | — | — |
TABULKA 4
| Vylučování orálně podaných esterových prekursorů v moči myší | $ celkem | |||||
| Sloučenina č. | Dávka (mg/kg per os) | 0—2 h. | 2—4 h. | Vyloučeno (%) 4—6 h. | 6—24 h. | |
| 9 | 100 | 17 | 6,3 | 2,2 | 3,5 | 29 |
| 20 | 13 | 4,0 | 1,1 | 1,6 | 19 | |
| FK—027 | 100 | 2,9 | 9.1 | 6.9 | 6,5 | 25 |
| 20 | 2.8 | 4,1 | 3,2 | 2,9 | 13 |
Jak již bylo řečeno výše, je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I. Výhodné postupy jsou popsány následujícími reakčními schématy 1 a 2.
Schéma 1
COOCHt>hz m í
N—-г— C COOH |l J 11 TrNH^S N^Za.
tlil)
N—-T- C — CONH TrNH-JlJ l· ''OR^ <
Ми
N
TrNH—V
,v· л
(IV)
-C H^C/l
COOCHPh^
Na-IcL KI v
C -----CONH
II
N.
0RZá-
TrNH
PPh3 nÝ^ch? ÍW
COOCHPhz s
CONH—i—Ί + у—^-^~сн (>Pph3 Y ' COOCHP; ·
·. (VI) bÁza.
TrNH
c II N
(Vil)
COOCHPhz m,N
O'H^N
TFA c-II
N4 , 40R2
R^-X
4* ' ‘ .1
CONH
COOH (Ia.)
CONH -
(!h' сосгУ'
Schéma 2
Ph-CH=N0
(X)
COOCHPhz
b.á~Z&
v
(XI)
CH-PP h3
COOCHP^ . R3 СНОСНО ψ
(XII l)
CR^Ct-ICH^5 сооснр
N--r-CCOOH u aj-L У 11
OR2
KXJ v
C0N4
N—г-C- COOH |l J II
TrHN'' Γ5ορΖύ_ (lil)
Ψ < Vln)
сч= СНСН&
COOCHPh^
R5
5 Cl 4*2
V těchto reakčních schématech představuje symbol Ph fenylovou skupinu, takže zbytek CH(Ph)2 znamená benzhydrylovou nebo difenylmethylovou skupinu, která je výhodnou chránící skupinou karboxylové funkce. Zkratkou Tr se označuje trityloVá či trifenylmethylová skupina, která je výhodnou chránící skupinou aminové funkce. Symbolem TFA se označuje trifluoroctová kyselina. R2a znamená běžnou chránící skupinu užívanou v chemii cefalosporinů к chránění hvdroxylových funkcí. К těmto skupinám náležejí tritylová skupina, chloracetylové skupina, formylová skupina, trichlorethoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina apod. Symbol R2a rovněž představuje zbytky uvedené ve významu symbolu R2. s výjimkou atomu vodíku.
Podle reakčního schématu 1 se postranní zbytek v poloze 7 zavádí již v úvodu cellého postupu, načež se pak zbytek v poloze 3 převede na substituovanou propenylovou skupinu. Naproti tomu se podle schématu 2 7-aminoskupina ve výchozí látce obecného vzorce II chrání v průběhu většiny reakcí jako Schiffova báze a žádaný řetězec se do polohy 7 zavádí až v pozdější části symtézy. Odstraněním chránících skupin ze sloučenin vzorců VIII а XIV se získají příslušné kyseliny vzorce la, které se pak běžnými postupy převádějí na es+erově prekursory vzorce lb.
V reakčním schématu 1 jsou uvedeny dvě alternativní cesty к přeměně sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce VI. Jedna z nich je přímá a spočívá v reakci chlorderivátu vzorce IV s trifenylfosfinem za vzniku fosfoniové sloučeniny, druhá pak zahrnuje nejprve přeměnu chlorderivátu na aktivnější jodderivát vzorce V, který se pak reakcí s trifenylfosfinem převede na fosfoniovou sloučeninu vzorce VI. Pokud jde o výtěžky, neexistují mezi oběma těmito cestami žádné výraznější rozdíly.
V reakčním schématu 2 jsou popsány dvě alternativní cesty к přeměně sloučeniny vzorce XIII na sloučeninu vzorce la. Jedna z těchto cest spočívá v acylaci sloučeniny vzorce XIII 2-aminothiazolyloctovou kyselinou vzorce XX za vzniku sloučeniny vzorce XIV, která se pak zbaví chránící skupiny za vzniku sloučeniny vzorce la. Druhá -cesta spočívá v acylaci thiazolyloctovou kyselinou vzorce III s chráněnou aminoskupi za nou (obsahující například N-tritylaminoskupinu) za vzniku sloučeniny vzorce VIII, která po odstranění chránících skupin poskytne sloučeninu vzorce la.
V reakčních schématech 1 a 2 se jako výhodná chránící skupina karboxylové funkce vyskytuje benzhydrylová skupina, je ovšem pochopitelné, že lze používat i jiné chránící skupiny karboxylové funkce, známé v daném oboru. Acylující kyseliny vzorce III nebo XX je možno používat ve formě derivátů, jako halogenidů kyselin, esterů, smíšených anhydridů apod., jež jsou vesměs známé. Acylující kyselina vzorce III může mít aminoskupinu chráněnou libovolnou běžnou chránící skupinou aminové funkce, například tritylovou skupinou, formylovou skupinou, terc.butoxykarbonylovou skupinou apod.
Jako bázi к přeměně fosfoniumhalogenidu (VI nebo X) na fosfory.lid (VII nebo XI) je možno použít hydroxid sodný, uhličitan sodný, iontoměnič IRA-410 (OH“), iontoměnič IRA (СОл~~) apod., nebo směsi těchto bází. Reakcí ylidu vzorce VII (nebo XI) s acetaldehydem či substituovaným acetaldehydem se získá příslušný 3-propenylderivát vzorce VIII (nebo XII].
Bylo zjištěno, že ve sloučenině vzorce XII připravované ze sloučeniny vzorce XI (schéma 2) je na 3-(l-propenylové) skupině poměr isomerů Z : E obvykle roven. 3 až 5 : 1, zatímco sloučenina vzorce VIII připravená ze sloučeniny vzorce VII (schéma 1) má výlučně konfiguraci Z. Tato odlišnost nemůže být důsledkem použitého postupu, ale podmínek používaných při Wittigově reakci, jíž se převádí sloučenina vzorce VII na sloučeninu vzorce VIII nebo sloučeninu vzorce XI na sloučeninu vzorce XII. Bylo rovněž zjištěno, že použití příslušného halogenidů lithného, jako chloridu lithného, bromidu lithného nebo jodidu lithného při Wittigově reakci vede к zlepšení výtěžku a čistoty produktu Wittígovy reakce vzorce VIII nebo XII. Tato reakce se s výhodou provádí za použití 5 až 15 ekvivalentů halogenidů lithného.
Je-li to žádoucí, lze Z-isomer sloučeniny vzorce XIII [viz níže uvedený vzorec XIII(Z·)] fotochemickou reakcí v přítomnosti sensibilózátoru převést na odpovídající E-isomer Tuto a navazující reakce znázorňuje reakční schéma 3.
. i '
Schéma 3
»>
[λ/// (Z)]
C-CONH . |l
N \
OŘ2 [XlV(EÍ] . CH.R^
COOR^
C-CONH
II
N . \ 2. OÍT
COOH '
N—-pC-CONH J,
COOR^ [гыеО f?3
V reakčním schématu 3 znamená R4a atom vodíku nebo benzhydrylovou skupinu.
Shora popsaná fotochemická reakce se provádí obvykle v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, propanol, benzen, toluen, aceton, acetonitril, dichlormethan. dimethvlformamid, ethylacetát, tetrahydrofuran, pyridin apod., v přítomnosti 0.5 až 10 ekvivalentů sensibilizátoru vybraného ze skupiny zahrnujcí acetofenon, benzofenon, benzil naftalen, ethyl-pyruvát apod.
Odstranění chránících skupin ze sloučeniny vzorce VII (nebo XIV] za vzniku sloučeniny vzorce la se obvykle provádí působením trifluoroctové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti anisolu. Takto získaná kyselina vzorce la se vyčistí chromatografií na sloupci s reverzní fází, za použití skleněné kolony s náplní PrepPAK-500/ /Cia (Waters* Associates].
Ester vzorce Ib je možno připravit běžným způsobem, například reakcí kyseliny vzorce la nebo její soli (jako soli sodné, draselné, triethylamoniové apod.] s halogenovanou sloučeninou obecného vzorce
R4b—X ve kterém
X představuje atom chloru, bromu nebo jodu a
S 8 1 4 2
R4b znamená zbytek vzorce -СНзОСОС(ОНз)з , —СНОСОСНз ,
I
СНз
О —СНОС—ОСНиСНз
СНз nebo
О __ О
-с.н:ос-\ у-оссн, А \ — / ’) ‘С.NHZ v němž může být aminoskupina popřípadě chráněna.
Reakce se účelně provádí v -inertním organickém rozpouštědle, jako v Ν,Ν-dimet-hýlformamidu, Ν,Ν-dimeťhylacetamidu, dimethylsulfoxidu, -acetonu, acetonitrilu a podobně, při teplotě v rozmezí od —10 do +50 °C, s výhodou při 0 °C až 5 °C. ‘Takto získaný ester vzorce lb se vyčistí bbvýklou chromátograíií ne sloupci silikagelu.
Jak do kyseliny obecného vzorce Ia, tak do esteru obecného vzorce lb je možno o sobě známým způsobem zavést shora definovanou chránící skupinu aminové funkce ve významu symbolu R1
Příklad 1
Dif eny lmethyl-7-amino-3- (1-propenyl) -3-cefem-4-karboxylát (XIII, R3 = H)
К roztoku 2,9 g :(4 mmolyi) flifenýlmeťhyl-7-benzylidenamino-3- [ (trifenylfosforanyliden j methyl ]-3-cef em-^-karboxylátu (XI) v 16 ml diohlormeťhanu se přidá 10 ml (0,2 molu) 90% acetaldehydu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se vysuší síranem sodným n -zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 80 ml ethylacetá tu a lk roztoku se přidá nejprve 160 ml isopropýletheru a pak 25 g silikagelu. Po mírném promíchání se směs filtrací zbaví pevných podílů a 'filtrát se odpaří ve vakuu к suchu. Odparek se rozpustí ve 48 ml ethýlacetátu а к roztoku se přidá směs 1,34 g (8 mmolů) Girardova činidla T, 40 ml methanolu a 2 ml kyseliny octové. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí na objem cca 10 ml, žbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se chromatografie na sloupci 50 g silikagelu za použití 1% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Eluát se odebírá ve frakcích o objemu 18 ml. Frakce č. 22 až 40 se spojí a zahustí se, čímž se získá 718 miligramů (výtěžek 44%) žádaného 3-propenylderivátu (XIII, R3 = Ή, E/Z = 1/3).
Chromatografie na tenké vrstvě:
R, =-· 0,56 (silikagel; ethylacetát).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (náplň: Lichrosorb RP-18 (4 x 300 mm), mobilní fáze: acetonitril — voda 1:1, průtok
2,5 ml/min) :
retenční doba (min.): 13,2 a 15,6 (relativní intezita = 3:1).
IČ (KBr-technika) ymax:
770, 1 720 cm-l.
UV: A vnm(£):
214 (20 500), 222 (20 800), 266 (4 200), 273 (4 200), 292 (3 800).
NMR směsi E- a Z-isomerů v poměru 1 : 3 (deuterochloroform, hodnoty <5 v ppm):
1,42 a 1,72 .(relativní intenzita 3 : 1 (v obou případech dd, J = 2 a 7 Hz, СНз)
3,37 (ABq, J = 18 Hz, 2-H,J,
3,52 (s, 2-H),
4,72 (d, J = 4,5 Hz, 6-H),
4,97 (d, J = 4,5 Hz, 7-H),
5,50 (dq, J = 7 a 11 Hz, =CH—),
6,06 (dd, J = 2 a 11 .Hz, 3-CH=,),
6,96 a 7,00 (3:1), (s, —QCHPhz),
7,35 (s, íenyl-H).
Příklad ‘2
Uifenylmethýl-7-[ (2)-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimmoacétamido ] -3- (1-propenyl) -3-cef em-4-karboxylát (XIV, R2 = СНз, R3 = H]
Směs 3,37 g (8,3 mmolu) difenylmethyl-7-amino-3-!(l-Pfopenyl)-3-cefem-4-karboxylátu (XIII, R3 = Hj a 2(64 -g .(8,3 mmolu)
1- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxy'irrimoacctoxyjibenzotriazolu 'pHoechst, japan Kokai 54-95 593 (07 28 79) a DOS 'č.
758 000 (05 07 79) ] se v 70 ml tetrahydrofuranu 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na sloupci 150 g silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Žádané frakce (R( = = 0,49 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému toluen — ethylacetát 1:2) se spojí a zahustí se, čímž se získá 1,95 g (40 %) žádaného produktu (XIV, R2 rovná se СНз, R3 = H) ve formě směsi Ea Z-isomerů na 3-(l-propenylové) skupině, v poměru 1 : 2.
NMR směsi E- a Z-isomerů v poměru 1: 2 (deuterochloroform, hodnoty S v ppm):
1,45 a 1,75 (relativní intenzita 2:1) (v obou případech d, J = 7 Hz, C—СНз),
3,42 a 3,53 (2 : 1) (s, 2-H),
4,02 (s, ОСНз),
5,13 (d, J = 4,5 Hz),
5,2 až 6,3 (m, 7-H a proton vinylové skupiny),
6,73 (s, proton thiazolového zbytku),
6,93 (s, OCHPhž),
7,30 (s, fenyl-H).
Příklad 3
7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-ylj-2-methoxyiminoacetamido) -3- (1-propenyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina (Ia, R2 = СНз, R3 = H)
1,9 g (3,2 mmolu) sloučeniny XIV (R2 = = СНз, R3 = H) se nechá při teplotě místnosti 40 minut reagovat s 5 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se zředí isopropyletherem, vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí se v kyselině mravenčí a prolije sloupcem (50 ml) s náplní PrepPAK (Waters). Sloupec se promyje vodou a pak se postupně promývá 15% methanolem a 20% methanolem. Po odpaření eluátu vymytého 15% methanolem a po lyofilizaci zbytku se získá 206 mg (15 %) sloučeniny uvedené v názvu (E/Z = 1/17). Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí čistota produktu 90 %. Produkt taje za pozvolného rozkladu nad 180 CC.
IC (KBr-technika) v,nax:
770, 1 660, 1 630 a 1 530 cm!.
UV: A r“í.ň,ový pl,fr 0 pH 7 v nm (ε):
228 (17 400), 283 (16 200).
NMR (deuteriumoxid + uhličitan draselný, hodnoty 6 v ppm):
1,70 (3H, d, J = 6 Hz, С—СНз),
3,52 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-H),
4,03 (3H, s, ОСНз),
5,28 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,6 až 6,2 (3H, m, 7-H a proton vinylové skupiny),
7,30 (1H, proton thiazolového zbytku).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční doba 6,8 min. (methanol — fosfátový pufr o pH 7 1:3, 1,5 ml/min).
Analýza: pro C16H17N5O5S2.1/2 H2O vypočteno:
44,44 % C, 4,20 % H, 16,19 % N, 14,83 % S, naze léno
44,37 % Č, 3,94 % H, 16,18 % N, 14,53 % S.
Příklad 4
Pivaloyloxymethyl-7- ((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-methoxyiminoacetamido ] -3-[ (Z )-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát [ Ib, R2 = СНз, R3 = H, R4 = = —СН2ОСС(СНз)з]
O
К směsi 90 mg (0,21 mmolu) 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido )-3-( 1-propenyl)-3-cef em-4-karboxylové kyseliny (Ia, R2 = СНз, R3 = H; E/Z = = 1/17) a 44 mg (0,32 mmolu) uhličitanu draselného ve 3 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 77 mg (0,32 mmolu) pivaloyloxymethyljodidu. Směs se 40 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se zředí 20 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v chloroformu a podrobí se chromatografii na sloupci 3 g silikagelu. Elucí sloupce 1% methanolem v chloroformu se získá 85 mg (75 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 100 až 104 °C, jejíž čistota podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí 90 %.
IC (KBr-technika) vinílx:
780, 1 760, 1 680, 1 620 стЧ
UV. Л тих v nm (ε).
232 (17 800), 287 (13 500).
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):
1,23 [9H, s, С(СНз)з],
2,15 (3H, d, J = 7 Hz, ОСНз),
3,45 (2H, s, 2-H),
4,05 (3H, s, ОСНз),
5,12 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,6 až 6,2 (5H, m, 7-H, vinylový proton a —OCH2—O—),
6,85 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie:
retenční doba 8,1 min. (acetonitril — voda 1:1, 2 ml/min).
Příklad 5 l-acetoxyethyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4 -yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-[ (Z )-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát [lb, R2 - СНз, R3 = H,
R4 = —СН(СНз)ОСОСНз]
К směsi 190 mg (0,45 mmolu] 7-[ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-y 1) -2-methoxviniino. acetamido ] -3- (1-propenyl) -3-cef em-4-karboxylové kyseliny a 75 mg (0,54 mmolu) uhličitanu draselného v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě 5 °C přidá 90 mg (0,54 mmolu) 1-bromethyl-acetátu [E. Buckley a E. Whittle, Can. J. Chem., 40, 1611 (1962)]. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 5°C, pak se zředí 20 ml ethylacetétu, postupně se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v chloroformu a podrobí se chromatografií na 5 g silikagelu, za použití 1% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Žádané frakce se spojí, zahustí se, odparek se rozpustí v dioxanu a lyofilizuje se. Získá se 103 mg (45 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě solvátu s dioxanem. Produkt taje při 105 až 110 °C a jeho čistota podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí 85 %.
IW -ЛГ·
KBr-tcclwika
IC V m-x
760 (široký pás), 1 670, 1 610 cm4.
тттг > ofhanol z 4
UV: л „.ах v nm (e):
233 (15 700), 292 (12 800).
NMR (deuteročhloroform, hodnoty <5 v ppm):
. 1,50 (3H, d, J == 6 Hz, ОСНСНз),
1,65 (3H, d, I = 7 Hz, -CH—СНз),
2,07 (3H, s, СОСНз),
3,43 (2H, s, 2-H),
3,68 (4H, s, 1/2 dioxanu),
4,05 (3H, s, ОСНз),
5,10 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H),
5,5 až 6,0 (2H, m, 7-H а =CH—СНз),
6,12 (1H, d, J = 12 Hz, 3-CH=),
6,83 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
6,98 (1H, q, J = 6 Hz, OCHO).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční doba 7,5 min. (acetonitril — voda 1:1, 1 ml/min).
Příklad 6
Difenylmethyl-7-amino-3-[ (Z)-l-butenyl ] -3-cef em-4-karboxylát-hydrochlorid (XIII, hydrochlorid, R3—CHs)
К roztoku 10,7 g (18 mmolů) propionaldehydu a 13,4 g (10 mmolů) jodidu dichlormethanu se při teplotě 0cC přidá 7,3 g (10 mmolů) sloučeniny vzorce XI. Směs se nechá 2 dny stát při teplotě 5 °C a pak se zahustí ve vakuu. Roztok zbytku ve 200 ml ethylacetátu se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na sirupovitý zbytek, který se rozmíchá s 200 mililitry tetraclilormethanu a roztok se zfiltruje. Filtrát se zahustí na objem cca 50 ml a koncentrát se 30 minut míchá při teplotě místnosti se 5 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po překrystalování ze směsi chloroformu a ethylacetátu poskytne 1,49 g (33 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 120 až 127 °C.
KBr-technika
1ϋ: V tnax
1780, 1710 cm-1.
тгтг * JHOlhúWOl z ч
UV: λ v nm (ε J:
217 (13 900), 286 (7 400).
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
0,93 (3H, t, J = 7 Hz, СНз),
2,00 (2H, m, СН?СНз),
3,75 (2H, ABq, J = 16 Hz, 2-H),
5,1 až 5,9 (3H, m, 6-H a 7-H, =CH—CHž—),
6,33 (1H, d, J = 12 Hz, 3-CH=)g
6,97 (1H, s, — CHPhž),
7,40 (10H, s, fenyl-H).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční doba 10,4 a 12,0 min. (relativní intenzita 8 :1, methanol — fosfátový pufr o pH 7 4 : 1, 1 ml/min).
Příklad 7
Dif enylmethyl-7- (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yI)-2-methoxyiminoacetamido] -3-[ (Z )-l-butenyl]-3-cefem-4-karboxylát (XIV, R2 = CHs, R3 = СНз)
Suspenze 1,41 g (3,1 mmolu) difenylmethyl-7-amino-3- [ (Z) -1-butenyl ] -3-cefem-4-karboxylát-hydrochloridu ve 20 ml ethylacetátu se třepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, přičemž přejde na čirý roztok tvořený dvěma vrstvami. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým. к vysušenému filtrátu se přidá 1,27 g (4,0 mmolu) 1-f (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetoxyjbenzotriazolu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod258142 ného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek poskytne po chromatografii na sloupci 40 g silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (3:1) jako elučního činidla 1,7 g (91 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,25 (silikagel, chloroform —- ethylacetát 1:1).
KBr-tnchnika
IL·: V max
780, 1 720, 1 680, 1 620 cm“1.
τ ύ τ у s c t li а г* o 1 __ f ч
UV: λ íiiax v nm (ε).
288 (12 400).
NMR (deuterochloroform, hodnoty <5 v ppm):
0,86 (3H, t, J = 7 Hz, —СНз),
1,90 (2H, m, CH2CH3),
3.45 (2H, s, 2-H),
4,06 (3H, s, OCH2),
5,15 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H),
5.45 (1H, dt, J = 7 a 11 Hz, =CH-CH2—),
6,05 (1H, dd, J = 4,5 a 9 Hz, 7-H),
6,17 (1H, d, J = 11 Hz, 3-CH=),
6,75 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
6,97 (1H, s, CHPh2),
7,35 (10H, s, fenylový proton),
8,08 (1H, d, J = 9 Hz, CONH).
Příklad 8
7- ((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- [ (Z) -l-butenyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (la, R2 = СНз, R3 = СНз)
Směs 1,65 g (2,65 mmolu) difenylmethyl-7- [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z)-1-butenyl] -3-cefem-4-karboxylátu a 0,5 ml anisolu se nechá 1 hodinu reagovat při teplotě místnosti s 5 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se zředí isopropyletherem, vyloučená sraženina [vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční doba 5,0 a 6,4 min. (relativní intenzita 8:1) (methanol — fosfátový pufr o pH 7 3 : 7, 2 ml/min)) se odfiltruje a podrobí se chromatografii na sloupci (50 ml) s náplní PrepPAK (Waters) za použití 20% až 30% methanolu jako elučního činidla. Získá se 605 mg (52 %) sloučeniny uvedené v názvu, jejíž čistota podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí 90 %. Produkt taje za postupného rozkladu nad 160 °C.
.л, KBr-technika
IL·. V rnax
760, 11670, 1 650, 1 620 ст'4.
NMR (deuteriumoxid -1- hydrogenuhličitan sodný, hodnoty δ v ppm):
1,00 (3H, t, J = 7 Hz, СНз),
2,00 (2T, dq, J = 7 a 7 Hz, —CH2CH3),
3,52 (2H, ABq, J = 17 Hz, 2-H),
4,02 (3H, s, ОСНз),
5,27 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,4 až 6,1 (3H, m, 7-H a -CH=CH-), 7,00 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Analýza: pro C17H19N5O5S2.1/2 H2O vypočteno:
45,73 % C, 4,51 % H, 15,69 % N, 14,36 % S, nalezeno·
45,41 % Č, 4,23 % H, 15,35 % N, 14,21 % S.
Příklad 9
Pivaloyloxymethyl-7- [ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 -methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -1-butenyl ] -3-cef em-4-karboxylát [lb, R2 = СНз R3 = СНз, R4 = = —СН2ОСС(СНз)з]
II o
К směsi 197 mg (0,45 mmolu) 7-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimlnoacetamldo 1 -3- [ (Z) -1-butenyl ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny a 93 mg (0,67 mmolu) uhličitanu draselného ve 4 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 162 mg (0,67 mmolu) pivaloyloxymethvljodidu, směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C a pak se zředí 30 ml ethylacetátu. Zředěná směs se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci 5 g silikagelu, za použití 1% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Žádané frakce se spojí a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dioxanu a lyofilizuje se. Získá se 242 mg (97 %) dioxanového solvátu sloučeniny uvedené v názvu, čistota produktu, který taje při 90 až 95 °C, činí podle vysokotlaké kapalinové chromatografie 85 %.
Chromatografie na tenké vrstvě:
R( = 0,25 (silikagel, chloroform — ethylacetát).
KBr-tcchnika
IC: v m?x
17780, 1750, 1670 cm’1.
UV: λ fosfátový pufr o pH 7 max
232 (16 200), 283 (15 500).
v nm (ε):
» . л mzx v mu i o j.
233 (15 300), 285 (11 300).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
0,97 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3),
1,23 [9H, s, С(СНз)з), *
2,03 (2H, dq, J = 7 a 7 Hz, CH2CH3),
3,43 (2H, s, 2-H),
3,67 (4H, s, 1/2 dioxanu),
4,02 (3H, s, OCH3),
5,10 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,3 až 6,3 (5H, m, 7-H, —CH=CH— a —ОС1-1Ю—),
6,82 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
7,97 (1H, d, J = 8 liz, CONH).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční doba 10,0 min. (acetonitril — voda 1 : 1, 2 ml/min).
Analýza: pro C2.3H29N5O7S2.1/2 C4H8O2 vypočteno:
50,41 % C, 5,58 % H, 11,76 °/o N, 10,76 % S, n a lezeno*
49,94 % C, 5,57 % H, 11,56 % N, 10,76 % S.
Příklad 10
1-Acetoxyethyl-7- [ (Z) '2- (2-amhiothíazolr4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z )-l-butenyl ] -3-cef em-4-karboxylát [lb, R2 = СНз, R3 - СНз,
R4 = —СН(СНз)ОСОСНз)
К směsi 1,55 g (3,54 mmolu) 7[(Z)-2-(2-ami.nothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ]-3- [ (Z) -1-butenyl ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny a 636 mg (4,6 molu) uhličitanu draselného ve 4 mldimethylformamidu se při teplotě 5 °C přidá 769 mg (4,6 mmolu) 1-bromethyl-acetátu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 5 °C, pak se zředí 300 ml ethylacetátu, promyje se vodou a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu. Odparek se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na sloupci 50 g silikagelu za použití 1% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Žádané frakce se spojí a zahustí se na malý objem. Zbytek poskytne po trituraci s isopropyletherem 1,29 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě solvátu s isopropyletherem tajícího za rozkladu při 103 až 110 °C. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie je čistota produktu 90 %.
▼ л. KBr-technika
1L>‘. V ma.x
1770 (široký pás), 1670, 1 620 cm4.
UV: Л тих v nm (&):
233 (14 300), 288 (11000).
NMR (deuterochloroform, hodnoty S v ppm):
1,00 (3H, t, I = 7 Hz, —CH2CH3),
1.12 (12 H, d, J = 6 Hz, methylová skupina isopropyletheru),
1,53 (3H, d, J = 5 Hz, ОСНСНз),
1,95 (2H, m, CH2CH3), ’
2,08 (3H, s, CÓČH3),
3,43 (2H, s, 2-H),
3,62 (2H, m, skupina CH Isopropyletheru), 4,08 (3H, s, ОСНз), '
5.13 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5.2 až 6,2 (3H, m, 7-H, — CH=CH—),
6,87 (1H, s, proton thiazolového zbytku), 7,00 (1H, q, J = 5 Hz, —СНСНз).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční doba 10,8 min. (acetonitril — voda 1 : 1, 1 ml/min).
Analýza: pro C21H25N5O7S2. CcHuO vypočteno:
51,83 θ/o C, 6,28 % H, 11,19 % N, 10,25 «/o S, nalezeno:
51,62 ®/o C, 6,07 % H, 11,16 % N, 10,05 % S.
Příklad 11
Difenylmethyl-7- [ (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothíazol-4- у 1) acetamido ] -3-[ (Z)-3-methoxy-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (VIII, R2a = СНз, R3 = ОСНз)
Roztok 1,10 g (1 mmol) difenylmethyl-7- [ (Z) -2-methoxyimino-2- (2-trity.laminothiazol-4-yl)acetamido]-3-trifenylfosfoniomethyl-3-cefem-4-karboxylát-jodidu ve 30 mililitrech dichlormethanu se 2 minuty třepe s 5 ml 1N hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltruje se. К filtrátu se přidá 15 ml isopropylalkoholu a 7,41 mg (10 mmolů) methoxyacetaldehydu, směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu к suchu. Odparek se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na sloupci 20 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu (1:20) jako elučního činidla. Získá se 570 mg (66 %) sloučeniny uvedené v názvu.
j-x KBr-technika lb: V max
775, 1 720, 1 670, 1 525, 1 175 cm'4.
NMR (deuterochloroform + deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):
3,24 (3H, s, ОСНз),
3.3 až 3,8 (4H, m, S—CH2 а OCH2),
4.13 (3H, s, NOCHs),
5,15 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,98 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H),
6.3 (1H, d, J = 11 Hz, vinylový proton),
6,8 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
6,98 (1Н, s, CHPh2),
7,1 až 7,5 (25H, protony fenylových zbytků).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční doba 13,6 min. (acetonltril — voda 3 :1, 1 ml/min).
Příklad 12
7-[ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-[ (Z)-3-methoxy-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (Ia, R2 = СНз, R3 = ОСНз)
Roztok 550 mg (0,64 mmolu) difenylmethyl-7- [ (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-y 1) acetamido ] -3- [ (Z) -3-methoxy-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylátu ve směsi 0,5 ml anisolu a 5 ml trifluoroctové kyseliny se nechá 50 minut stát při teplotě místnosti, načež se zředí isopropyletherem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se isopropyletherem, pevný materiál se rozpustí v methanolu a chromatografuje se na sloupci (40 ml) s náplníPrepPAK (Waters), za použití 3O°/o methanolu jako elučního činidla. Získá se 104 mg (36 procent) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 155 až 159 °C. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie je čistota produktu 90%.
-/¾ квг-tochnika
IC: V шах
765, 1 660, 1 630, 1 530, 1 040 cm1.
W. . methanol f Ί.
: λ max v nm (ε ]:
234 (16 600), 287 (14 500).
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + deuteriumoxid, hodnoty 8 v ppm):
3,19 (3H, s, ОСНз),
3,83 (3H, s, ОСНз),
5,17 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5,4 až 5,8 (1H, m, vinvlový proton),
5,72 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H),
6,27 (1H, d, J = 12 Hz, vinylový proton),
6,72 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční doba 9,6 min. (methanol — fosfátový pufr o pH 7 1 : 3, 1 ml/min).
Analýza: pro C17H19N5O6 . H2O vypočteno:
43,30 % C, 4,49 % H, 14,85 % N, 13,60 % S, nalezeno ·
43,04 % Č, 4,09 % H, 14,59 % N, 13,89 % S.
Příklad 13
Pivaloyloxymethyl-7-[ (Z)-2-
- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-
- [ (Z) -3-methoxy-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát (Ib, R2 = СНз, R3 = ОСНз, R4 = __ СНгОСОС(СНз)з]
Analogickým postupem jako v příkladu 9 se esterifikací 226 mg (0,5 mmolu) 7-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -3-methoxy-l-propenyl ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 97 miligramů (34 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 100 až 102 °C. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie (methanol — fosfátový pufr o pH 7 1 : 1) je čistota produktu 90%.
-/¾ KDr-technika
IC: P max
775, 1 750, 1 670, 1 530, 1 370, 1 120 cm->.
τιτ7 > methanol í 1
UV: λ max v nm (ε):
232 (16 600), 289 (13 500).
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):
1.18 (9H, s, 3 x CHs),
3.19 (3H, s, ОСНз),
3,57 (2H, široký signál, SCH2),
3,85 (3H, s, ОСНз),
5.23 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5,4 až 5,9 (4H, m, 7-H, OCH2O a vinylový proton),
6.24 (1H, d, J = 12 Hz, vinylový proton),
6,74 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Příklad 14 l-Acetoxyethyl-7- [ (Z) -2- (2-aminothlazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -3-methoxy-l-propenyl ] -3-cefem-4-karboxylát (Ib, R2 = СНз, R3 = ОСНз, R4 = —СН(СНз)ОСОСНз) ✓
Analogickým postupem jako v příkladu 10 se esterifikací 300 mg (0,66 molu) 7-[(Z). -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -3-methoxy-l-propenyl ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny 1-bromethylacetátem získá 154 mg (43 %) sloučeniny uvedené v názu, tající za rozkladu při 102 až 105 °C. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie (acetonitril — fosfátový pufr o pH 7 1 : 1) je čistota produktu 95%.
-/¾ KBr-teclinika
IC: V max
1775—1760, 1670, 1530, 1375 cm-1.
tttt. > methanol —Ί ·
UV: λ max v nm (ε):
232 (15 900), 288 (13 000).
NMR (deuterochloroform’ -н deuteriumoxid, hodnoty 5 v ppm)::
1,51 (3H, d, J - 5 Hz, СНСНз),
2,07 (3H, s, COCHs),
3.29 (3H, s, CH2OCH3),
3,45 (2H, široký signál, S—CH2),
3,87 (2H, d, J = 7 Hz, ^CHCHsO),
4,04 (3H, s, NOCH3),
5,09 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5,55 až 5,9 (1H, m, vinylový proton),
5.97 (H-Ι, d, J = 5 Hz, 7-H),
6,8 (1H, d, J = 12 Hz, vinylový proton),
6.83 (1H, s,, proton thiazolového zbytku),
6.97 (1H, q, J = 5 Hz, OCHCH3).
Příklad 15
7-[ (Z)-2- (2-Aminothiazob4--yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-[(E]-1-buten yl ]-3-cef em-4-karboxylová kyselina (Ia, R2 - СНз, R3 = СНз, E-isomer)
Směs 7,6 g (1,3 mmolu) difenylmethyl-7- [ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z ]-l-butenyl 1-3-3-cefem-4-karboxylátu, připraveného v příkladu 7, 25 ml trifluoroctové kyseliny a. 5 ml anisolu se 1 hodinu míchá při teplotě 5 CC a pak se zředí isopropyletherem. Vyloučená sraženina se odfiltruje,, rozpustí se v kyselině mravenčí a vyčistí se preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Waters, Systém 500, PrepPAK-500/CiB) za použití 40% methanolu jako elučního činidla. Eluát se sleduje analytickou vysokotlakou kapalinovou chromatografií a rozdělí se do dvou frakcí, z nichž se po odpaření získá 0,94 g Z-isomeru sloučeniny vzorce Ia (R2 = = СНз, R3 = СНз) a 1,65 g směsi Z-isomeru. a odpovídajícího E-isomeru. Tato směs se rozpustí v kyselině mravenčí, a chromatograf u je se na sloupci (50 ml) s náplní Pr.epPAK (Waters) za použití 20- až 30% methanolu jako elučního činidla. Získá se 0,2.2 (4 %) E-isomeru spolu s 0,90 g Z-isomeru. Čistota produktu tajícího za postupného rozkladu nad 170 °C činí podle vysokotlaké kapalinové chromatografie 90 %.
К Br-technika
Ib: V m?ix
1760, 1 660 cm“1.
•UV: λ “vý pnfr ° PH 7 νηηι(ε):
232 (15 400), 292 (19 400).
NMR (deuteriumoxid -h hydrogenuhličitan sodný, hodnoty δ v ppm):
1,18 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3),
2.30 (2H, m, CH2CH3),
3.83 (2H, s, 2-H),
4,15 (3H, s, ОСНз),
5,37 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5,92 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H),
5,9 až 6,4 (1H, m, -CHCH2J,
5,66 (1H, d, J - 16 Hz, С—CH-),
7,18 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční doba 6,4 min. (methanol — fosfátový pufr o pH 7, 2,0 ml/min).
Příklad 16
L-acetoxyethyl-7-[ (Z )-2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-methoxyiminoacetamido ] -3-[ (E)-l-butenylj-3-cefem-4-karboxylát [Ib, R2 = СНз, R3 = СНз, r4 = __СН(СНз)ОСОСН5, E-isomer]
К směsi 130 mg (0,3 mmolu) 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimmoacetamido 1 -3-[ (E) -1-butenyl ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 55 mg (0,4 mmolu) uhličitanu draselného ve 2,5 ml dimethylformamidu se při teplotě 5 °C přidá 67 mg (0,4 mmolu), 1-bromethyl-acetátu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 5 °C, pak se zředí 25 ml ethylacetátu, postupně se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na sloupci sihkcgeln, za použití 1% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Žádané frakce se spojí a po zahuštění ve vakuu se z nich získá 77 mg (49 %) sloučeniny uvedené v názvu. Čistota produktu tajícího při 110 až 115 °C činí podle vysokotlaké kapalinové chromatografie 90 %.
Tx. KBr-technika ib. 1» nwx
760 (široký pás, 1 670, 1 510 cm'к
TTT7 л methanol , .
UV: λ ,η:·χ v nm (ε):
232 (15 100), 298 (17 000).
NMR (deuterochloroform, hodnoty S v ppm):
1,05 (3H, t, J =-- 7 Hz, СНзСНз),.
1,54 (3H, d, J = 6 Hz, СНСНз),
2,08 (3Ή, s, СОСНз),
2,0 až 2,4 (2H, m, — СНгСНз),
3,57 (2H, s, 2-H),
4,05 (3H, s, ОСНз),
5,07 (1.H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5.8 až 6,3 (2H, m, 7-H a =CH—CH2—),
6,86 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
6.8 až 7,1 (2H, m, ОСН a 3-CH=).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční doba 7,7 min. (acetonitril — voda 1: 1, 1,5 ml/min).
P ř í к 1 a d 17
Acetoxymethyl-7- [ (Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] 258142
-3-[ (Z)-.l-butenyl]-3-cefem-4-karboxylát (Ib, R2 = СНз, R3 = СНз, R4 = CH2OCOCH3, Z-isomer)
К směsi 300 mg (0,69 mmolu) 7-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -1-butenyl ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 95 mg (0,69 mmolu) uhličitanu draselného ve 3 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přikape roztok 105 mg (0,69 mmolu) brommethyl-acetátu v 0,25 ml suchého dimethylformamidu a směs se 15 minut míchá při teplotě 0 °C. К směsi se znovu přidá roztok 105 mg (0,69 mmolu) brommethyl-acetátu v 0,25 ml suchého dimethylformamidu, reakční směs se míchá ještě dalších 30 minut, načež se zředí 20 ml ethylacetátu, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se к suchu. Zbytek se rozpustí v methanolu a prolije se sloupcem (40 ml) s náplní PrepPAK (Waters), který se nejprve promyje vodou a pak se vymývá 50% methanolem. Eluát se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografii. Žádaná frakce se shromáždí a odpaří se, čímž se získá 96 mg (27 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 149 až 152 CC. Čistota produktu je podle vysokotlaké kapalinové chromatografie 90%.
τ>ς KBr-technika
IC: V max
780, 1 660. 1 535, 1 375, 1 170,
045 cm-1.
TTTZ . methanol г » .
UV: Л max v nm (s).
231 (17 000), 289 (13 100).
NMR (deuterochloroform + deuteriumoxid, hodnoty S v ppm):
0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz, СНз),
2.11 (3H, s, СОСНз),
1.75 až 2,5 (2H, m, CH2CH3),
3,45 (2H, s, S-CH2), ' ’
4,05 (3H, s, ОСНз),
5.11 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,81 (2H, s, OCH2O),
5,99 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H),
6,18 (1H, d, J = 12 Hz, 3-CH=),
6.76 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční doba 6,3 min. (acetonitril — fosfátový pufr o pH 7 3:2).
Analýza: pro C20H23N5O7S2.1/2 H2O vypočteno:
46,32 % C, 4,66 % H, 13,50 % N, 12,37 % S, nalezeno:
46,51 % C, 4,44 % H, 13,34 % N, 12,25 % S.
Příklad 18
4- [ N- (terc.butoxykarbonyl) glycyloxy ] benzoyloxymethyl-7- [ (Z) -2- (2-amino. thiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido | -3- [ (Z)-1-butenyl ] -3-cefem-4-karboxylát (Ib, R2 = СНз, R3 = СНз,
R4 BOC—GMB, tj.
-CH^OCO-^^^-OCOCH^NHCOOÍCH^j J
Roztok 584 mg (1,7 mmolu) chlormethyl-4- [ N- (terc.butoxykarbonyl) ] glycyloxybenzoátu v 10 ml acetonu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti s 1,28 g (8,5 mmolu) jodidu sodného. Vyloučený chlorid sodný se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a roztok se při teplotě —20 °C přidá к směsi 437 mg (1 mmol) 7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- f (Z) -1-butenyl 1 -3-cef em-4-karboxvlové kyseliny a 207 mg (-,5 mmolu) uhličitanu draselného v 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0°C, pak se zředí 50 ml ethylacetátu, postupně se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci 20 g silikagelu. Elucí sloupce směsí stejných dílů toluenu a ethylacetátu se získá 533 mg (76 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 110 až 117 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu: Rf = 0,16 (toluen — ethylacetát 1: 1).
KBr-technika ib: V max 1770, 1740, 1670 cm“1.
t i τ t . > methanol r ·,
UV. л mix v nm (ε).
237 (26 700), 287 (11800).
NMR (deuterochloroform + deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):
0,90 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3),
1,48 [9H, s, С(СНз)з], ’
2,00 (2H, dd, J = 7 a 7 Hz, CH2CH3),
3,43 (2H, s, 2-H). 3,98 (3H, s, ОСНз),
4,13 (2H, s, CH2NH),
5,10 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,50 (1H, dt, J = 11 a Ί Hz),
5,9 až 6,3 (4H, m, 7-H, vinylový proton a
OCH2O),
6,52 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
7,17 а 8,06 (vždy 2Н, d, J = 8 Hz, proton benzenového zbytku).
Příklad 19
4-glycyloxybenzoyloxymethyl-7-[ (Z)-2-(2-amino-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -1-butenyl ] -3-cef em-4-karboxylát-dihydrochlorid (Ib, R2 = СНз, R3 = СНз, R4 = GBM, tj.
~силоса hydrochlorid)
Směs 349 mg (0,5 mmolů) N-(terc.butoxykarbonyl)-derivátu získaného v příkladu 18, 2 kapek anisolu a 2,5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu se 15 minut míchá při teplotě 5 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí se ve 3 ml methanolu, roztok se zfiltruje а к filtrátu se přidá 39 ml ethylacetátu. Po odfiltrování vzniklé sraženiny se získá 166 mg (46 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu nad 160 CC. Podle vysokotlaké kapalinové chromatograf ie je čistota produktu 90%.
KBr tíjclinikíj
IC: v íritix
1780, 1745, 1670 a 1 630 cm-1.
TTX7. x methanol ,
UV. Л тих v nm (£ ).
235 (27 200), 287 (12 900).
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
0,78 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3),
2,00 (2H, m, CH2CH3), ’ ' 3,52 (2H, s, 2-H),
3,90 (3H, s, ОСНз).
4,05 (2H, s, CH2NH), ' 5,22 (1H, d, T - 5 Hz, 6-H),
5,5 až 6,2 (5I-L m, 7-H, dva vinylové protony а OCH2O),
6,88 (1H, s, proton thiazlového zbytku),
7,35 a 8,00 (vždy 2H, d, J = 8 Hz, protony benzenového zbytku).
Analýza: pro C27H28N6O9S2·. 2 HC1. 1/2 H2O vypočteno:
44,63 % C, 4,30 % H, 11,57 % N. 8,82 % S,
9,76 % Cl, nalezeno:
44,60 % C, 4,34 % H, 11,13 % N, 8,46 % S.
9,18 % Cl.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie:
retenční čas 5,2 min. (acetonitril — voda v poměru 3 : 2, průtok 1 ml/min).
Příklad 20
Difenylmethyl-7-amino-3- (1-pentenyl )-3-cefem-4-karboxylát (XIII, R3 = CH3CH3)
К ochlazenému roztoku 8,7 g (0,1 molu) bezvodého bromidu lithného v 50 ml dimethylformamidu se za míchání v jediné dávce přidá roztok 7,3 g (0,01 molu) ylidu (XI) ve 250 ml methylenchloridu. К výslednému roztoku se přidá 30 ml n-butyraldehydu a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po zahuštění na objem 50 ml se zbytek extrahuje 300 ml ethylacetátu, extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a přidá se к němu 10 g Wako-gelu (C-100) a 1 g aktivního uhlí. Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí na objem 100 ml. Ke koncentrátu se přidrl 5 g (0.03 molu) Girardova činidla T ve 100 ml methanolu obsahujícího 5 ml kyseliny octové a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Po odpaření к suchu se zbytek extrahuje 300 ml ethylacetátu, extrakt se postupně promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 120 g silikagelu, za použití směsi toluenu a ethylacetátu (5:1) jako elučního činidla. Žádané frakce (podle chromatografie na tenké vrstvě) se spojí a odpaří se к suchu, čímž se získá 1,78 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě tuhé pěnovité látky.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó v ppm):
0,7 až 2,0 (7H, m, CH2 x 2 а С—СНз),
3,28 (1H, d, J-- 18 Hz, 2-H).
3,58 (1H, d, J = 18 Hz, 2H-),
4,75 (1H, d. I = 4,5 Hz, 6-H), 5,01 Í1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H),
5.2 až 5.7 (1H, m, CH=C),
6,12 (1H, d, J = 11 Hz, 3-CH=C),
7,00 (1H. s, CHPh2),
7.2 až 7,6 (10H, m, protony fenylových zbytků).
Příklad 21
Difenylmethyl-7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (1-pentenyl) -3-cef em-4-karboxylát (XIV, R2 = СНз, R3 = CH2CH3)
Směs 1,7 g (3,9 mmolů) sloučeniny vzorce XIII (R3 = CH2CH3) a 1,24 g (3,9 mmolu) 1-[ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoxy]benzotriazolu ve 150 ml ethylacetátu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří к suchu.. Zbytek
Ζ$8·14 2 se podrobí chromatografii na sloupci 60 g silikagelu, který se postupně vymývá chloroformem a pak 1% methanolem v chloroformu. Žádané frakce vymyté směsí chloroformu a methanolu (chromatografie na tenké vrstvě, methanol — chloroform 1 : 15, Rř = 0,50) se spojí a odpaří se к suchu. Zbytek poskytne triturací se směsí etheru a isopropyletheru 1.94 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 115 až 120 °C.
,/¾ XBr-lochriku
IC: У
1,775, 1 720, 1 670, 1 610, 1 530, 1 380,
220, 1 180, 1 030 cm“1.
UV: λ ;XhJ1’01 v um (ε):
290 (14 000).
NMR (deuterochloroforin, hodnoty δ v npm):
0,6 až 2,1 (7H, m, CH? ;< 2 а СНз),
3,42 (2H, šs, 2-H),
4.04 (3H, s, ОСНз),
5.15 (1H, d, J - 4,5 Hz, 6-H),
5.3 až 5,8 [3H, m, CH-C a NHs),
6,02 (1H, d-d. J - 4,5 a 8 Hz, 7-H),
6.15 (1H, d, J = 11 Hz, 3-CH=C),
6,80 flH, s, proton thiazolového zbytku),
6,98 (1H, s, CHPh2),
7,2 až 7,5 (10H, m, protony fenylových zbytků),
8,0 (1H, d, J - 8 Hz, NH).
Příklad 22
7- [ (Z) -2- (2-Ani i no Eh i azol-4-vl) -2-methoxyimmoacetamido]-3-[ (Z)-l-pentenyl ] -3-cefem-4-karboxvlová kyselina (la, R2 - C№, R3 - CH2CH3, Z-isomer)
Směs 2,5 g (4,27 mmolů) sloučeniny vzorce XIV (R2 - СНз, R3 - CH2CH3), 2.5 ml anisolu a 7,5 ml trifluoroctové kyseliny se 10 minut míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí na objem 3 ml. Zbytek se zředí 100 mililitry isopropyletheru. čímž se získá ve výtěžku 2 g trifluoracetát sloučeniny uvedené v názvu (směs Z- a E-isomerů v poměru 5:1). Surový produkt se rozpustí ve vodném methanolu a roztok se chromatografuje na sloupci s náplní PrepPAK Cib (Waters, 300 mil. Sloupec se postupně vymývá vodou, 10% methanolem, 20% methanolem, 30% methanolem a 40% methanolem, přičemž eluát se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografii. Frakce obsahující Z-isomor. vymyté 40% methanolem. se shromáždí, odpaří se к suchu, pevný odparek se rozpustí v methanolu a roztok se zfiltruje. К filtrátu se přidá 200 ml isopropyletheru, pevný materiál se odfiltruje, promyje se isopropyletherem a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Získá se 695 miligramů (39 %) produktu tajícího za rozkladu při 150 až 155 CC, jehož čistota podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí 90 %.
,/¾ KBr-lechnika
IC: У mí X
770, 1670, 1 630, 1 530, 1 370, 1 180,
040 cm1.
rttу . formátový риГг o pH 7 , .
UV: A nmx v nm (ε):
229 (16 000), 283 (15 000).
hodnoty δ v ppm):
1,0.1 (3H, t, J - 7 Hz, CH2CH3),
1,3 až 1,7 (2H, m, CH2CH2CH3), 2,0 až 2,3 [2H, m, =CH—CH2—CH2),
3,46 (1H, d, J - 18 Hz, 2-H),
3,76 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H),
4.15 (3H, s, ОСНз),
5,38 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,5 až 5,9 (1H, m, CH=C),
5,92 (1H, d, J - 4,5 Hz, 7-H),
6,09 (1H, d, J = 11 Hz, 3-CH=C),
7.16 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Analýza: pro C18H21N5O5S2 . 1/2 H2O vypočteno:
46,94 % C, 4,82 % H, 16,21 % N, 13,92 % S, nalezeno:
46,93, 47,04 % C, 4,66, 4,71 % H, 15,00, 15,00 % N, 13,34, 13,36 % S.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční čas: 9,9 min. (methanol — fosfátový pufr o pH 2 : 3, průtok 1 ml/min).
Příklad 23
7- [ (Z) -2- (2-Aminothiazol -4-y 1) -2-methoxyiminoacetamido 1 -3- [ (E)-1-pentenyl ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (la, R2 = СНз, R3 - CH2CH3, E-isomer)
Frakce vymyté 40% methanolem (viz příklad 22), obsahující příslušný E-isomer, se shromáždí a odpaří se к suchu. Získá se 455 miligramů směsi stejných dílů cis- a trans-isomerů. Tento surový produkt se rechromatografuje na 300 ml náplně PrepPAK Cis, přičemž kolona se vymývá 35% methanolem a průběh chromatografie se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografii. Žádané frakce obsahující trans-isomer se shromáždí, zahustí se na objem 10 ml a zbytek se podrobí lyofilizaci. Získá se 89 mg (5 %) produktu tajícího za postupného rozkladu při 180 °C, jehož čistota podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí 75 procent.
KBr-tci;linika : У глох
770, 1 660, 1 630, 1530, 1 380.
040 cm“1.
UV: Λ “vý pufr о рн 7 vnm(d.
228 (17 000), 292 (22 000).
NMR (deuteriumoxid + uhličitan sodný, hodnoty δ v ppm):
1,05 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3),
1,2 až 1,8 (2H, m, CH2CH2CH3), ' 2,1 až 2,5 (2H, m, =CH—CH2CH2),
3,81 (2H, s, 2-H),
4.16 (3H, s, ОСНз),
5,37 (1H, d, J - 4,5 Hz, 6-H),
5,91 (1H, d, J 4,5 Hz, 7-H),
5,9 až 6,3 (1H, m, CH=C),
6,67 (1H, d, J = 16 Hz, 3-CH=C),
7.17 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční čas 12,3 min. (methanol — fosfátový pufr o pH 7 2 : 3. průtok 1 ml/min).
Příklad 24
1-acetoxyethу 1-7-[ (Z)-2-(2-aimnothiazok -4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-[ (Z)-l-pentenyl)-3-cefem-4-karboxylát (Ib, R2 - СНз, R3 - CH2CH3, R4 = AX, Z-isomer)
К míchané směsi 225 mg (0,5 mmolů) sloučeniny vzorce la (R2 --- СНз, R3 = CH2CH3, Z-isomer) a 69 mg (0,5 mmolů) uhličitanu draselného v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 až 5 °C přidá roztok 84 mg (0,5 mmolů) 1-acetoxyethylbromidu v 1 ml dimethylformamidu, směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá znovu roztok 84 mg (0,5 mmolů) shora zmíněného bromidu v 1 ml dimethylformamidu a směs se při teplotě 5 až 10 °C míchá ještě 30 minut. Reakční směs se extrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakt se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Olejovitý zbytek se podrobí chromatograf ii na sloupci 30 g silikagelu. který se postupně vymývá chloroformem a 1% mothanolem v chloroformu, přičemž průběh chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě a vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Žádané frakce vymyté 1% methanolem v chloroformu se shromáždí a odpaří se к suchu. Zbytek poskytuje po trituraci se směsí etheru a n-hexanu 91 mg sloučeniny uvedené v názvu.Ze surových vedlejších frakcí se obdobnou chromatografií získá dalších 63 mg produktu. Celkový výtěžek činí 154 mg (57 %). Čistota produktu, který taje za rozkladu při 100 až 110 °C, činí podle vysokotlaké kapalinové chromatografie 80 %.
_x KBr-lochnika
1U· V 1ИЯ.Х
765, 1 670, 1 610, 1 530, 1 380, 1 240,
1210, 1 180, 1100, 1070, 1040 cm1.
tttt ч methanol t \
UV: Л nmx v nm (ε):
233 (17 000), 290 (13 000).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
0,90 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3),
1,2 až 1,8 (5H, m, СНСНз а CH2CH2CH3),
1,8 až 2,1 (2H, m, = CH—CH2CH2),
2,06 (3H, s, СОСНз),
3,43 (2H, šs, 2-H),
4,05 (3H, s, ОСНз),
5,08 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,32 (2H, šs NH2),
5,5 až 5,7 (1H, m, CH=C),
5,94 (1H, dd, J = 8 = 4,5 Η, 7-H),
6,13 (1H, d, J = 11 Hz, 3-CH=C),
6,84 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
6,97 (1H, q, J - 7 Hz, СИ—СНз), 7,48 (1H, d, J -= 8 Hz, NH).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční čas 8,1 min. (methanol — fosfátový pufr o pH 7 7 : 3, průtok 1 ml/min).
Příklad 25
Difenylmethyl-7- [ 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) ]-2-[ (Z)-isopropyloxyiminoacetamido]-3-[ (Z}-1-propenylí| -3-cefem-4-karboxylát [VIII, R2íl = СН(СНз)2, R3 - H)
К směsi 754 mg (1,60 mmolů) 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (Z) -isopropyloxyiminooctové kyseliny [III, R2a = СН(СНз)?] a 7 ml dichlormethanu se při teplotě —10° Celsia přidá 332 mg (1,60 mmolů) chloridu fosforečného, výsledná směs se při shora uvedené teplotě nechá 20 minut stát, načež se při teplotě —10 °C přikape к roztoku 443 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-amino-3-[ (Z)-1-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát-hydrochloridu (XIII, R5 = H) a 0,74 ml (4,4 mmolu) N,O-bis(trimethylsiIyl)acetamidu v 5 mililitrech dichlormethanu. Reakční směs se při shora uvedené teplotě nechá 30 minut stát, pak se vylije do vody s ledem a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se podrobí chromatosrafii na sloupci silikagelu. Elucí sloupce chloroformu se získá 419 mg (49 %) sloučeniny vzorce VIII, kde R2 = СН(СНз)? a R3 = H, ve formě amorfního prášku.
KBr-Í'!cliník.a
1G: V mřix
780, 1 720, 1 680 cm1.
Příklad 26
7- [2- (2-Aminothiazol-4-y] ]-2- (Z)-isopropyloxyiminoacetamido ] -3-[ (Z)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina [la, R2 = СН(СНз)2, R3 = H]
Směs 400 mg (0,47 mmolu) sloučeniny vzorce VIII [R2a = СН(з)2, R3 = H) a 2 ml 85% kyseliny mravenčí se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se к ní přidá 0,08 ml kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se ještě další 4 hodiny míchá, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po trituraci s isopropyletherem surový produkt, který se čistí chromatografii na silikagelu s Cis, za použití 30% vodného methanolu jako elučního činidla. Po zahuštění eluátu za sníženého tlaku se ve výtěžku 70 mg (33 %) získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě jehličkovitých krystalů tajících za rozkladu při 170 až 175 CC. Podle provedeného stanovení je čistota produktu 90%.
тж KBr-tíJú Imikd
IC: V max
760, 1 660, 1 540, 1 380 cm1.
UV: λ '^ový puh· О рн 7 vnm(E ):
232 (370), 284 (357).
NMR (deuteriumoxid d hydrogenuhličitan sodný, hodnoty ύ v ppm):
1,50 (6H, d, J = 6 Hz, isopropyl),
1,76 (3H, d, J - 6 Hz, =CH—СНз),
3,65 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-H)'
5,42 (1H, d, J - 4 Hz, 6-H),
5,80 a, 6,40 (3H, m, vinylové protony, 7H),
7,15 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Příklad 27
Difenylmethyl-7-[ 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (Z) -allyloxyiminoacetamido ] -3-[ (Z)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (VIII, R2a = CH2CH-CH2, R3 = H)
К směsi 750 mg (1,60 mmolu) 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (Z) -allyloxyiminooctové kyseliny (III, R2a = СНгСН^СН?) a 5 ml dichlormethanu se při teplotě —10GC přidá 332 mg (1,60 mmolu) chloridu fosforečného, směs se nechá při shora uvedené teplotě 20 minut stát, načež se při teplotě —10 °C přikape к roztoku difenylmethyl-7-amino-3-[ (Z) -1-propenyl ]-3-cef em-4-karboxylát-hydrochloridu (XIII, R3 = H, 443 mg, 1 mmol) a 0,74 ml (4,4 mmolu) N,N-bis(trimethylsilyl)acetamidu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se při shora uvedené teplotě nechá 30 minut stát, pak se vylije do vody s ledem a extrahuje se chloroformem. Odpařením extraktů za sníženého tlaku se získá surový produkt ve formě oleje, který chromatografii na sloupci silikagelu, za použití chloroformu jako elučního činidla, poskytne 817 mg (95 %) sloučeniny vzorce VIII (R2a = CH2CH-CH2, R3 = H) ve formě amorfního prášku.
KUr-tcchnika
IC: V max
Ž 1 780, 1720, 1 680 cm“1.
Příklad 28
7-(2-( 2-Aminoth.iazoH4-yl) -2- (Z) -allyloxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -1-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (la, R2 = CH2CH-CH2, R3 = H)
Směs 810 mg (0,95 mmolu) sloučeniny vzorce VIII (R2a = CH2CH=CH2, R3 - H) a 2 ml 85% kyseliny mravenčí se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 3 hodiny míchá, načež se odpaří za sníženého tlaku. Trituraci zbytku s isopropyletherem se získá surový produkt, který se rozpustí ve malém množství methanolu a chromatografuje se na sloupci silikagelu s C18, který se vymývá 30% vodným methanolem. Eluát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se lyofilizuje, čímž se získá 215 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfního prášku tajícího za rozkladu při 140 °C. Podle provedeného stanovení činí čistota produktu 80 %.
KBr-lechnika
IC: V max
1770, 1 660, 1620 cm’1.
T7T7 . lij-daluvý pufr o pH 7 r-η 1%
UV: λ n x v nm (E iCm ):
232 (378), 285 (326).
NMR (deuteriumoxid + hydrogenuhličitan sodný, hodnoty δ v ppm):
1,78 (3H, d, J = 6 Hz, C-CH—СНз),
3,62 (2H, ABq, ] - 18 Hz, 2-H),
5,50 až 6,30 (7H, m, vinylové protony, 6,7-H),
7,18 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Příklad 29
7- [ (Z) -2-(2-aininothiazol-4-yl) -2- (Z)-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z) _ -1-propenyl) -3-cef em-4-karboxy lová kyselina (la, R2 = C2H5, R3 - H)
К roztoku 458 mg (1,0 mmol) (Z)-2-(2-N-tritylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminooctové kyseliny (III, R2a = C2H5, R. Bucourt a spol., Tetrahydron 34, 2 233, 1978) a 135 miligramů (1,0 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu ve směsi 20 ml dichlormethanu a 7 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 210 mg (1,0 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná směs se 80 minut míchá, pak se zfiltruje a filtrát se zahustí к suchu. Zbytek se rozpustí v 10 ml tetrahyd rofuranu а к roztoku se přidá 443 mg (1 mmol) dif enylmethyl-3-propenyl-3-cef em-4-karboxylát-hydrochloridu (XIII, R3 - H) a 84 mg (1 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Po přidání 10 kapek vody se výsledný roztok 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se reakční směs zředí etherem a zfiltruje se. Filtrát se zahustí na olejovitý odparek, který se podrobí chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Získá se produkt acylace, odpovídající vzorci VIII (R2a = C2H5, R3 = H), ve výtěžku 400 mg. Tento produkt se rozpustí v 1,6 ml kyseliny mravenčí, roztok se 60 minut intenzívně míchá, pak se к němu přidá 50 μΐ 12 N kyseliny chlorovodíkové, směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zředí 2 mililitry vody a 20 ml toluenu a při teplotě 30 °C se odpaří к suchu. Zbytek se trituruje s isopropyletherem, vzniklá sraženina se shromáždí a promyje se isopropyletherem. Pevný materiál poskytne po chromatografií na silikagelu (Cle), za použití směsi methanolu a vody (3:7) jako elučního činidla 100 mg (23 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky. Produkt taje za rozkladu při 158 °C a podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí jeho čistota 90 °/o.
К J3r-tcsclin i ka
IG: у тн.х
600 — 2 600, 1 765, 1 660, 1 620, 1 530,
385, 1 355, 1 035 cm-1.
UV: λ ,,.,,χ v nm (e):
235(16 100),286(13 800).
NMR (deuterlumoxtd -i hydrogenuhličitan sodný, hodnoty <5 v ppm):
1.45 (3H, t, J = 7 Hz,
1,77 (3H, d, J = 6 Hz),
3.45 a 3,75 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4.40 (2H, q, J = 7 Hz),
5.40 (1H, d, J = 5 Hz),
5,75 až 6,20 (3H, m),
7,13 (1H, s).
Příklad 30
7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol - 4-y 1) -2-cyklopropylmethoxyimmoacetnmido]-3-[ (Z)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (ia, R2 = , R3 = H)
CH,
К roztoku (Z)-2-(2-N-tritylaminothiazol-4-yl) -2-cyklopropylmethyliminoocto vé ky
Japan Kokai 59-106 492, 20. 06. 84, 484 mg, 1,0 mmol) a 135 mg (1,0 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu ve směsi 20 ml dichlormethanu a 7 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 210 mg (1,0 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná směs se 80 minut míchá, pak se zfiltruje a filtrát se zahustí к suchu. Zbytek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu а к roztoku se přidá 443 mg (1,0 mmol) difenylmethyl-3-propenyl-3-cefem-4-karboxylát-hydrochloridu (XIII, R3 = H) a 84 mg (1,0 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Po přidání 10 kapek vody se pak výsledný roztok 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí etherem a zfiltruje se. Filtrát se zahustí na olejovitý odparek, který se podrobí chromatograf ii na silikagelu (230 až 400 mesh). Eluci sloupce směsí hexanu a ethylacetátu (2:1) se získá 500 mg produktu acylace (VIII, R2a =
který se rozpustí ve 2,0 ml kyseliny mravenčí. Roztok se 60 minut intenzívně míchá při teplotě místnosti, načež se к němu přidá 50 μΐ 12 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 2 ml vody a 20 ml toluenu a při teplotě 30 CC se odpaří к suchu. Zbytek se trituruje s isopropyletherem, vyloučená sraženina se shromáždí a promyje se isopropyletherem. Pevný materiál se chromatografuje na silikagelu (Cis), za použití směsi methanolu a vody (4:6) jako elučního činidla. Získá se 80 mg (19 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky tající za rozkladu při 150 °C. Čistota produktu činí podle vysokotlaké kapalinové chromatografie 85 %.
KOr-lccliiiiku
1G: Утах
600 — 2 600, 1 765, 1 660, 1 620, 1 530, 1 350, 1 025, 1 010 cm-1.
TTTr . methanol r Ί
UV: A „,;1X v nm (ε):
236 (17 200), 286 (14 400).
NMR (deuteriumoxid + hydrogenuhličitan sodný, hodnoty <5 v ppm):
0,25 až 0,85 (4H, m),
1,20 až 1,60 (1H, m),
1.75 (3H, d, J = 6 Hz),
3,45 a 3,75 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,17 (2H, d, J = 7 Hz),
5,40 (1H, d, J = 5 Hz),
5.75 až 6,20 (3H, m),
7,14 (1H, s).
Příklad 31
Difenylmethyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (propargyloxyiminoacetamido ] seliny (III, R2a =
Glaxo,
-3-[(Z)-1-propenyl ] -3-cefem-4-karboxylát (VIII, R2a = CH2C=CH, R3 - H)
К ochlazenému roztoku 750 mg (1,65 mmolu) difenylmethyl-7-amino-3-[ (Z)-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát-hydrochloridu (XIII, R3 = H) a 1,05 ml (5 mmolů) N,O-bis(trimethylsilyl) acetamidu v 17 ml suchého methylenchloridu se přidá roztok 750 mg (1,65 mmolů) 2-tritylaminothiazol-4-yl-2-(2-propargyloxyimino)octové kyseliny (III, R2a = СНгС=СН, americký patentový spis č. 4 294 960, 13. 10. 81) a 415 mg (2,0 mmoly) chloridu fosforečného v 17 ml suchého methylenchloridu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 30 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zředí se 60 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje dvakrát vždy 30 ml vody a 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci 20 g silikagelu, který se vymývá chloroformem. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá 90,5 mg (97 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 155 °C.
UBr-tcchnika
1L: v м.д.х
280, 2 120, 1 780, 1 720, 1 670 cnrt
Příklad 32
7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl-2(propargyloxyiminoacetarmdo ] -3-[ (Z }-l-propenyl]-3-cef em-4-karboxylová kyselina (la, R2 - CH2C-CH, R3 = H)
Roztok 900 mg (1,18 mmolů) sloučeniny vzorce VIII (R2a = СЫ2С-СН, R3 -- H) ve 3 ml 85% kyseliny mravenčí se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se к němu přidá 0,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledná suspenze se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje, promyje se malým množstvím kyseliny mravenčí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu s reverzní fází (PrepPAK-500/C18), který se postupně vymývá vodou a 30% vodným methanolem. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a po lyofilizaci se z nich získá 105 mg (22 %) sloučeniny uvedené v názvu.
TT_. KBr-tuchnika
UV: /щах
400, 3 280, 1 770, 1 670, 1 630 ст“1.
ΤΎΤ. . fosfálový pufr o pH 7 r »
UV: λ тах vnm (ε):
229 (17 000), 285 (14 200).
NMR (deuteriumoxid + hydrogenuhličitan sodný, hodnoty <5 v ppm):
1,75 (3H, d, J = 6 Hz, CH^CH—СНз),
3,61 (2H, ABq, 2-H),
4,98 (2H, s, О—CH2—C=CH),
5,39 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5,80 (1H, m, CH=CH—СНз),
5,92 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H),
6,08 (1H, d, J = 11 Hz, СН=СНСНз),
7,22 (1H, s, proton v poloze 5 thiazolového zbytku).
Příklad 33
Dif enylmethyl-7- [(2)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -1-propenyl ] -3-cefem-4-karboxylát (VIII, R2a = trityl, R3 = H)
К směsi 873 mg (1,30 mmolů) 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (Z )-trityloxyiminooctové kyseliny (III, R2a = trityl) a 5 ml dichlormethanu se při teplotě —5 °C přidá 297 mg (1,43 mmolů) chloridu fosforečného. Směs se při shora uvedené teplotě nechá 20 minut stát a pak se při teplotě —5 °C přikape к roztoku 443 mg (1 mmol) dlfenylmethyl-7-amino-3- (1-propenyl) -3-cef em-4-karboxylát-hydrochloridu (XIII, R3 = H) a 0,74 ml (4,4 molu) N,O-bis(trimethylsllyl)acetamidu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se při shora uvedené teplotě nechá 20 minut stát, pak se vylije do vody s ledem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se odpaří za sníženého tlaku a surový olejovitý produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu. Elucí chloroformu se ve výtěžku 510 mg (48 %) získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě amorfního prášku.
Tň. 11,1 ιοί
IU. V Ι1ΊΜΧ
780, 1 720, 1 680 cm1.
Příklad 34
7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -1-propenyl ] -3-cef em-4-karboxy lová kyselina (la, R2 = R3 = R4 - H)
Směs 810 mg (0,76 mmolů) sloučeniny vzorce VIII (R2a = trityl, R3 = H) a 2 ml 85 kyseliny mravenčí se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. К výsledné směsi se přidá 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové, směs se 2 hodiny míchá, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po trituraci s isopropyletherem surový produkt, který se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu (Cis), za použití 20% vodného methanolu jako elučního činidla. Eluát se zahustí za sníženého tlaku a odparek se lvofilizuje, čímž se získá 109 mg (35 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfního práš258142 ku. Produkt taje za rozkladu při 170 °C a bylo zjištěno, že jeho čistota je 75%.
тЛ, ’.’З l'!í'!in 1: ι
1G. v
770, 1 760, 1 630 cm-к
UV: λ ^^'Vypufror117 v nm (E ):
225 (450), 282 (370).
NMR (deuteriumoxid -|- hydrogenuhličitan sodný, hodnoty ó' v ppm):
1.73 (ЗЫ, d, f - G Hz, Cl-l^CH—CH:·.),
3,64 (2H, ABq, ] - 18 Hz, 2-H),
5,40 (1H, d, J = 4 Hz, 6-H),
5,70 až 6,25 (3H, m, 7-H, vinylové protony),
7,14 (l.H, d, proton thiazolového zbytku).
Příklad 35 l-Acetoxyethyl.-7-| (Z)-2-(2-aminothkizol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[ (Z)-.l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát.
(Ib, R2 - R3 = H, R4 - AX)
К ledem chlazenému roztoku 270 mg (0,66 mmolů) sloučeniny vzorce Ia (R2 = R3 --- H, příklad 34) ve 2 ml suchého dimethylformamidu se za míchání přidá 105 mg (0,99 mmolu) uhličitanu sodného a ve třech podílech v patnáctiminutových intervalech roztok 379 mg (2,38 mmolů) 1-acetoxyethylbromidu v 0,6 ml dimethylformamidu. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu v systému acetonitril — voda 10 : 1. Reakční směs se míchá ještě dalších 30 minut. Po této době obsahuje chromatogram reakční směsi na tenké vrstvě tři hlavní skvrny o Rř 0,11, 0,58 a 0,75. Směs se zředí 50 ml ethylacetátu, vyloučená sraženina se odfiltruje, filtrát se promyje nejprve třikrát vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Filtrát se odpaří ve vakuu к suchu, odparek se rozpustí v malém množství chloroformu a roztok se chromatovrafuje na sloupci 20 g silikagelu, který se vymývá nejprve chloroformem a pak směsí methanolu a chloroformu v poměru 1 : 20. Frakce obsahující materiál dávající při chromatografii na tenké vrstvě skrvnu o R( 0,58 sc spojí a zahustí se na malý objem. Ke koncentrátu se přidá isopropylether, čímž se vyloučí sraženina, která se odfiltruje. Získá se 61 mg (19 %) žádaného acetoxyethvlesteru o teplotě tání 120 až 125 °C. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie | TSK gel 120 T [4 x 250 mm), mobilní fáze: acetonitril — fosfátový pufr o pH 6 2:3)) činí čistota produktu 75 %.
КBr-HiUhii : k«
1G: D max
1765, 1 665, 1 610, 1 530, 1 375 cm“1.
t tt у > ctili1 li Cil f л
UV: λ bWX v nm (ε):
d 223 (19 000), 264 (12 000), 285 (12 000).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,50 (3H, d, J = 5,0 Hz, СНСНз),
1,65 (3H, d, J = 6,0 Hz, =CHCHs),
2,07 (3H, s, СОСНз),
3,45 (2H, š, SCH?),
5,07 (1H, d, J = 5,5 Hz, 6-H),
5,5 až 6,0 (2H, m, 7-H a =CII),
6,15 (1H, d, J = 10 Hz. 3-CH=),
6,96 (2H. m, proton thiazolového zbytku a ' OCHCM:.
Příklad 36
1-Aeetoxyetliy 1-7-1 (Z)-2- (2-amihothiazol-4-yl) -2-acetoxyiminoacetamido]-3-[ (Z)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát
Jb., R2 - acetyl, R3 - II, R4 - AX)
К míchané směsi 200 mg (0,49 mmolů) sloučeniny vzorce Ia [R2 = R3 = H) a 34 g sloučeniny vzorce Ia (R2 = R3 = H) a 34 mg uhličitanu draselného (0,24 mmolů) v 5 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0 CC přidá roztok 81 mg (0,49 mmolů) 1-acetoxyethylbroraidu v OJ ml suchého dimethylformamidu. Uhličitan draselný a bromid se k. směsi přidávají ještě čtyřikrát, a to vždy v intervalu 45 minut. Průběh reakce se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Lichrosorh RP-18, 4 x 300 mm, acetonitril — voda 4:1). Po skončeném přidávání se směs ještě 30 minut míchá. Reakční směs, která při vysokotlaké kapalinové chromatografií dává hlavní signál při 4.5 min. (retenční čas), se zředí 40 mililitry ethylacetátu, promyje se třikrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se na malý objem. Koncentrát se chromatografuje na sloupci 8 g silikagelu, který se vymývá směsí methanolu a chloroformu v poměru 1 : 20. Složení oluátn se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Frakce dávající signál s retenčním časem
4,5 min. se spojí a zahustí se na objem cca 2 ml. Ke koncentrátu se přidá 20 ml isopropvletheru, čímž se získá 190 mg (72 %] sloučeniny uvedené v názvu, ve formě solvátu s isopropvlethevem. Podle provedeného stanovení činí čistota produktu 85 %.
KB ‘-ic.huika
JG: v nr-x
280 (slabý). 1 770 (silný), 1 680 (střední), 1 540 (střední), 1215 silný) cnmk
UV: λ ,, x v nm (ε):
231 (17 600), 293 (9 800).
К 8 1 4 2
NMR (deuterochloroform + deuteriumoxid, hodnoty ό v ppm):
1.5 (3H, d, J = 6 Hz, ОСНСНз),
1,65 (3H, dd, J = 7 a 1 Hz, =СНСНз), 2,05 (3H, s, СОСНз), ’
2,2 (3H, s, СОСНз),
3,44 (2H, š, SCHž),
5,1 1H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5.5 až 6,0 (1H, m, 3-CH-CH),
5,9 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H),
6,15 (1H, d, J - 11 Hz, 3-CH=CH),
6,89 (1H, m, ОСНСНз),
6,92 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Analýza:
pro C21H2.5N500S2.4/5 [ (CHs)2CH]2iO vypočteno:
50,04 % C, 5,57 % H, 11,31 % N, 10,35 % S, nalezeno:
49,78 % C, 5,47 % H, 10,90 % N, 10,28 θ/o S.
Příklad 37
7-[ (Z)-2-(2-aminoLhiazol-4-yl) -2-(acetyloxyiminoacetamido) ]-3-[ (Z)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (la, R2 = acetyl, R3 - H)
Suspenze 200 mg (1,30 mmolu) monohydrátu 1-hydroxy-lH-benzotriszolu, 631 mg (1,30 mmolu) 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminooctové kyseliny (Japan Kakai 59-184 186, 19. 10. 84) a 268 mg (1,30 mmol) dicyklohexylkarbodiímidu se 1 hodinu míchá při teplotě 5 CC. К směsi se přidá 510 mg (1,26 mmol) dlfenylmethyl-7-amino-3-[ (Z)-l-propenyl'|-3-cefem-4-karboxylátu. výsledná směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zředí 50 ml ethvlacetátu. Reakční směs se promyje 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, 2.5 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci 30 g silikagelu, který se vymývá směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 10 : 1. Frakce, které při chromatografii na tenké vrstvo silikagelu (toluen — ethylacetát 10 : 1) dávají skvrnu o Rf 0,20, se spojí a odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek o hmotnosti cca
1,15 g se rozpustí ve směsi 8 ml 95% trifluoroctové kyseliny a 2 ml anisolu a směs se 1 hodinu míchá za chlazení v ledu. Výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku a odparek poskytne triturací se 40 ml isopropyletheru a 10 ml n-hexanu 432 mg surového produktu, který se vyčistí chromatografií na sloupci adsorbentu Bondapak C-18, vymývaném 30% vodným methanolem. Frakce dávající při vysokotlaké kapalinové chromatografii signál s retenčním časem
6,9 min. se spojí, zahustí se a zbytek se lyofilizuje. Získá se 153 mg (27 %) sloučeniny .uvedené v názvu, ve formě amorfního prášku tajícího za rozkladu při 155 °C. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie (Lichrosorb RP-17, 4 x 300 mm, methanol — pufr o pH 7 3 : 7, retenční čas 6,9 min.) činí čistota produktu 65 %.
тг». KB·-ícchniky.
lb: V max
260, 1775, 1 765, 1 665 cm*4.
tttt л cLbanol , X
UV: λ ни-x v nm (ε):
230 (20 100), 292 (12 700).
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
1,63 (3H, dd, J = 1 a 7 Hz, =СНСНз),
2,16 (3H, s, acetoxyskupina),
3,55 (šs, 2H, 2-H),
5,22 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5,70 (1H, m, -СНСНз),
5,76 (1H, dd, J = 5 a 8 Hz, 7-H),
6,10 (1H, d, J = 11 Hz, 3-CH=CH—),
7,05 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
7,28 2H, s, — NH2),
9,80 (1H, d, J = Hz).
Příklad 38
l.-Acetoxyethyl-7-f (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamido ] -3- (Z) -1-propenyl [ -3-cef em-4-karboxylát (lb, R2 - acetyl, R3 - H, R4 - AX)
К roztoku 20 mg (0,05 mmolu) sloučeniny vzorce la (R2 acetyl, R3 = H) v 0,2 ml suchého dimethylformamidu se přidá 6 mg (0,05 mmolu) uhličitanu draselného a směs se 5 minut míchá při teplotě 5 °C. К výsledné směsi se přidá 10 μΐ 1-acetoxyethylbromidu a vzniklá suspenze se při shora uvedené teplotě 1 hodinu míchá. Reakční směs se zředí 5 ml ethylacetátu. postupně se promyje třikrát vždy 2 ml vody a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po trituraci s 10 ml isopropylethyletheru 15 mg (63 %) žádaného acetoxyethylestern, který se odfiltruje a vysuší.
Spektrální údaje produktu odpovídají údajům sloučeniny připravené v příkladu 36.
Příklad 39
Pivaloyloxymethyl-7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-[ (Z)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (lb, R2 = R3 — H, R4 =- pivaloyloxymethyl)
К míchané směsi 200 mu (0,49 mmolu) sloučeniny vzorce lb (R2 = R3 = H) a 26 mg (0,24 mmolu) uhličitanu sodného v 5 ml suchého dimethylacetamidu se při teplotě —5° Celsia přidá 118 mg (0,49 mmolu) pivaloyloxymethyljodidu, směs se 45 minut míchá, pak se к ní znovu přidá 13 mg (0,12 mmolu) uhličitanu sodného a 59 mg (0,12 mmolu] jodidu a směs se dále míchá při shora uvedené teplotě. Po 30 minutách se reakční směs, která při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (acetonitril — voda 20 :1) dává hlavní skvrnu o Rf 0,60 a dvě podruž né skvrny o Rf 0,70 a 0,80, zředí 25 ml ethy 1acetátu, roztok se promyje třikrát vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Odparek se rozpustí v malém množství chloroformu a nanese se na sloupec 13 g silikagelu, který se promyje 50 ml chloroformu a pak se vymývá 150 ml směsi methanolu a chloroformu v poměru 1 : 20. Frakce dávající při chromatografii na tenké vrstvě skvrnu o Rf 0,60 se spojí a odpaří se. Zbytek se rozpustí v benzenu a roztok se lyofilizuje, čímž se získá 63 mg (25 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 101 až 104 °C. Čistota produktu je 80%.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční čas 4,6 min. (Develosil 4 x 100 milimetrů, acetonitril — fosfátový pufr o pH 7 3 : 2).
КШ’-tcdi n i ka
IC: V тн.х
1780, 1755, 1 670, 1 530, 1 120 ст’1.
UV: Λ I1,1.';,·?0'’ νηηι(ε):
270 (12 000).
NMR (deuterochloroform 1- deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):
1,22 (9H, s. 3 x СНз),
1,56 (3H, dd, J - 7 a 7 Hz, -СНСНз),
3,45 (2H, m, S—СНз),
5,11 (1H, d, J - 4 Hz, 6-H),
5,5 až 5,95 (4H, m, 7-H, =CHCH:s а OCH2O),
6,14 (1H, d, J = 11 Hz, 3-CH-),
7,02 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Příklad 40
Acetoxymethy 1-7- [ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-[ (Z)-l-prcipenyl]-3-cefem-4-karboxylát (lb, R2 - R3 - H, R4 - --СШОСОСНг)
К míchané suspenzi 280 mg (0,68 mmolu) sloučeniny vzorce la (R2 = R3 = H) a 36 mg (0,34 mmolu) uhličitanu sodného v 5 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě —10 °C přidá během 10 minut roztok 104 mg (0,68 mmol/100 μΐ) acetoxymethyIbromidu v suchém dimethylformamidu. Po 30 minutách se po malých dávkách přidá během 10 minut dalších 18 mg (0,17 mmolu) uhličita nu sodného a roztok bromidu (52 mg, 0,34 mol/50 μΐ). Výsledná směs se 30 minut míchá při shora uvedené teplotě. Reakční směs, která při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (acetonitril — voda 10:1) dává čtyři skvrny o R( 0,10 (BMY282 232), 0,15, 0.60 a 0,75, se zředí 25 ml ethylacetátu, promyje se třikrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v malém množství chloroformu a nanese se na sloupec 18 g silikagelu, který se nejprve promyje chloroformem a pak se vymývá 250 ml směsi methanolu a chloroformu v poměru 1 : 20. Frakce dávající při chromatografii na tenké vrstvě skvrnu o Rř 0,60 se spojí a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v benzenu a po lyofilizací roztoku se získá 45 mg (14 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 107 až 110 °C. Čistota produktu činí podle provedeného stanovení 70 %.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: retenční čas 6,0 min. (Lichrosorb 4 x 300 milimetrů, acetonitril — voda 2:3).
KBr technika
1g: 1» η-.,-.χ
770, 1 665, 1 530, 1 370, 1 200, 1000,
985 спГ1, .
UV: λ ,η.χ v nm (ε):
268 (10 900).
NMR (deuterochloroform + deuteriumoxid, hodnoty S v ppm):
1,65 (3H, s, J = 7 Hz, = СНСНз),
2.1 (3H. s, СОСНз), '
3.43 (2H, š, SCH2),
5.1 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H).
5,3 až 5,95 (4H, m, 7H-, -СНСНз a OCH2O),
6,15 (1H, d, J = 11 Hz, 3-CH=),
6,96 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Příklad 41
Difenyimethyl-7-amino-3-[ [E)-l-butenyl ] -3-cefem-4-karboxylát-hydrochlorid [XIII (E), R3 = СНз, R4a = CHPhž)
Směs 2.9 g (6.5 mmolu) difenylmethyl-7-amino-3- [ (Z) -1-butenyl ] -3-cef em-4-karboxvlát-hydrochloridu z příkladu 6 a 1,2 g (6,5 mmolu) benzofenonu ve 300 ml methanolu se při teplotě místnosti 26 hodin ozařuje nízkotlakou rtuťovou lampou (6W, 2 537 x 10-10 m). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok se rozmíchá s aktivním uhlím a zfiltruje se. Zředěním filtrátu etherem se vysráží 2,2 g (76 %) E-isomeru sloučeniny uvedené v názvu, kontaminovaného 10 %
8 14 2
Z-isomeru. Tento materiál se používá v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění.
,χ KBr-technika ib: U m, x
1780, 1 720, 1 625 cm1.
UV: λ v nm (ε):
298 (10 200).
NMR (perdeuterodimethylsulf oxid, hodnoty ó v ppm):
0,97 (3H, t, J - 7 Hz, СНз),
2.15 (2H, m, CH2CH3),
3,84 (2H, šs, 2-H),
5.15 (1H, d. J = 5 Hz, 6-H),
5,30 (1H, d, J - 5 Hz, 7-H),
6,65 (1.H, d, J - 15 Hz. 3-СН -П,
6,97 (1H. s, OCH),
7,45 (10H, s, protony fenylových zbytků).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie:
Lichrosorb RP-18 (4 x 250 mm), acetonitril — fosfátový pufr o pH 7, průtok 2 ml/min., retenční časy: Z-isomer 5,1 min., E-isomer 6,7 min.
Příklad 42
Difenylmethyl-7-[ (Z) -2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceÍamido]-2-[ (E) -1-butenyl ]-3-cefеш-4-karboxy.lát [XIV (E), R2 - R3 - СНз, R4a = ClIPh )
Suspenze 1,97 g (4,3 mmolu) diFenylmethyl-7-amino-3-[ (E)-1-butenyl ]-3-cefem-4-karboxylát-hydrochloridu ve 30 ml ethylacetátu se třepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do vzniku čirého roztoku sestávajícího ze dvou vrstev. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a pak vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu а к roztoku se přidá 2,07 g (6,5 mmolu) l-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetoxy ] benzotriazolu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se zředí 100 ml ethylacetátu. Zředěný roztok se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 50 g silikagelu, za použití směsi toluenu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 1,58 g 61 procento) sloučeniny uvedené v názvu.
KBr-technika lb: V max
770, 1 72(1, 1 670 cm'1.
t r > it?g t liti π 1 il z ч
UV: λ max v nm (ε):
297 (18 800).
NMR (deuterochloroform + deuteriumoxid, hodnoty ό v ppm):
0,97 (3H, t, J + 7 Hz, CH2CH3),
2,12 (2H, m, CH2CH3),
3,52 (2H, s, 2-H),
4,00 (3H, s, ОСНз),
5,10 (1M, d, J - 4.5 Hz, 6-H),
5.93 (1H, d, J - 4,5 Hz, 7-H),
5,7 až 6,3 (1H, m, =CH—CH2),
6,74 (1H, s, proton thiazolového zbytku)
6,96 (1H, s, OCH),
7,25 (10H, s, protony fenylových zbytků).
Příklad 43
7-[ (Z) -2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (E) -1-butenyl ]-3-cef em-4-karboxylová kyselina [Ia (E), R2 - R3 - СНз]
Směs 650 mg (1,1 mmolu) difenylmethyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (E) -1 -butenyl ] -2-cefem-4-karboxylátu, 3 ml trifluoroctové kyseliny a 1 ml anisolu se 30 minut míchá při teplotě 5 CC a pak se zředí isopropyletherem. Vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí эе ve 3 ml kyseliny mravenčí a chromatografuje se na koloně (100 ml) s náplní PrepPAK, která se promyje vodou a pak se vymývá 30% methanolem, přičemž složení eluátu se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Žádané frakce se spojí, zahutí se a zbytek se lyofilizuje. Získá se 277 mg (59 %) sloučeniny uvedené v názvu [tj. 3-trans-butenylcefalosporinu Ia (E, R2 = R3 = СНз), který je identický s látkou popsanou v příkladu 15], tající za postupného rozkladu nad 170 °C. Podle provedeného stanovení je čistota produktu 90procentní.
KBr-technika
IC: v ηκιχ
770, 1 660 cm-!.
гиг. л 'osfútový pufr o pH 7 , 4
UV: λ n.ax v nm (ε):
232(15 700), 292 (22 400).
NMR (deuteriumoxid + hydrogenuhličitan sodný, hodnoty δ v ppm):
1.18 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3),
2,30 (2H, m, CH2CH3),
3,83 (2H, s, 2-H),
4,15 (3H, s, ОСНз),
5,37 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5,92 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H),
5,9 až 6,4 (1H, m, =CHCH2),
5,66 (1H, d, J = 16 Hz, 3-CH=),
7.18 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Analýza:
pro C17H10N5O5S2.1/2 H2O
5 814 2,
vypočteno:
45,73 % С, 4,51 % Η, 15,69 % Ν, 14,36 % S, nalezeno:
45,63 % С, 4,28 % Η, 15,33 % Ν, 14,27 % S.
Příklad 44
1-Аес4охуеШу1-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4 yl) -2-methoxyiminoacetamide ; 3-[ (E)-l-butenyl]-3-cefem-4-karboxylát [Ib (El, R2 = R3 = СНз, R4 = AX]
Analogickým postupem jako v příkladu 16 se na směs 438 mg (1 mmol) sloučeniny vzorce Ia (E) a 207 mg (1,5 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml dimethylformamidu působí 250 mg (1,5 mmol) 1-acetoxyethylbromidu, za vzniku 350 mg (67 %) žádaného esteru, který je identický s produktem-podle příkladu 16. Produkt taje při 110 až 115 °C a podle stanovení vysokotlakou kapalinovou chromatografii je jeho čistota 90%.
T/s KBr-lcchnika
IC: V 11ЩХ
1760 (široký pás], 1 670, 1 610 ст1.
τι»? s míithanol _ <
UV: λ max V nm (ε):
232 (16 600), 298 (19 300).
NMR (deuterochloroform 4- deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):
1,05 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3),
1,54 (3H, d, J = 6 Hz, СНСНз), 2,08 (3H, s, СОСНз), '
2,0 — 2,4 (2H, m, --CH2CH3),
3,57 (2H, s, 2-H),
4,05 (3H, s, ОСНз),
5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5.8 — 6,3 (2H, m, 7-H a =CHCH2—),
6,86 (III, s, proton thiazolového zbytku),
6.8 - 7,1 (2H, m, ОСН a 3-CH=).
Analýza:
pro C2.ÍII25N5O7S2. l/4[ (СН фСЬГЬО vypočteno:
49,21 % C, 5,23 % H, 12,75 % N, 11,68 % S, nalezeno:
49,44 % C, 5,28 % H, 12,24 % N, 11,70 % S.
Příklad 45
7-Amino-3- [ (E) -1-propenyl | -3-cefem-4-karboxylová kyselina [XIII (E), R3 = R'13 = H) (Roztok 1,2 g (5 mmol) 7-amino-3-[(Z)-l-propenylj-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (směs Z- a E-isomerů v poměru 4 : 1) a 900 miligramů (5 mmol) benzofenonu v 800 ml methanolu obsahujícího 1 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se při teplotě místnosti 44 hodiny ozařuje nízkotlakou rtuťovou lampou (6W, 2 537 X 10~J0 m). Reakční směs se odpaří к suchu a zbytek se roztřepe mezi 200 ml 1,5N kyseliny chlorovodíkové a 200 ml etheru. Vodná vrstva se oddělí, vyčeří se aktivním uhlím a zfiltruje se. Filtrát se zředěným roztokem hydroxidu sodného upraví na pH 3 a ochladí se. Vyloučená složenina se odfiltruje a promyje se vodou a acetonem, čímž se získá 476 mg E-isomeru sloučeniny uvedené v názvu, tajícího za postupného rozkladu při 245 °C. Druhý podíl produktu o hmotnosti 195 mg se získá zahuštěním filtrátu na objem 30 ml. Celkový výtěžek činí 671 mg (56 %). Produkt obsahuje méně než 5 % odpovídajícího Z-isomeru.
T /¾ !<Β''-Ιϋ011Ι1ΐΚ.Ί
1U: υ m ix
800, 1 620. 1 540, 1 420, 1 360 cm-’.
ТТТУ s ťoslátový pufr o pH 7 (
UV: λ n,dX v nm (ε):
292 (15 000).
NMR (deuteriumoxid + uhličitan sodný, hodnoty ó‘ v ppm):
1,78 (3H, d, J = 6 Hz, = CH—СНз),
3.62 (2H, s, 2-H),
5.03 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,3 — 6,2 (2H, m, =CH a 7-H),
6,52 (1H, d, J = 16 Hz, 3-CH·= C).
Analýza:
pro C10H12N2O3S . I/2H2O vypočteno:
48,18 % C, 5,25 % H, 11,24 % N, 12,86 % S, nalezeno:
47,88 °/o C, 4,83 % H, 10,79 % N, 12,83 % S.
Příklad 46
7-[ (Z)-2-(2-Amínothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetc.mido ] -3- [ (E ) -1 -propenyl ]-3-cefem-4-karboxylová kyselina [Ia (E), R2 - СНз, R3 = H)
К míchanému roztoku 720 mg (3 mmol) 7-amino-3-trans-propenylového derivátu vzorce XIII (E, R3 = R4a = H) a 504 mg (6 mmol) hydrogenuhliČitanu sodného v 60 ml 50% dimethylformamidu se přidá 954 mg (3 mmol) 1-[ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-v 1) -methoxyiminoacetoxylbenzotriazolu a směs se míchá 30 minut, načež se к ní ve čtyřech podílech přidá ve třicetiminutových intervalech 1,81 g (6 mmol) dalšího aktivovaného esteru. Reakční směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se prolije sloupcem s náplní 300 ml PrepPAK-C18. Kolona se promyje vodou a pak se po258142 stupně vymývá 10% methanolem a 20% methanolem. Frakce vymyté 20% methanolem, které při vysokotlaké kapalinové chromatografii [Lichrosorb RP-18 (4 x 300 mm), methanol — pufr o pH 7 (35 : 65) ] dávají signál při retenčním času 5,57 min., se shromáždí a odpaří se к suchu. Odparek se rozpusíí v methanolu, roztok se zfiltruje, filtrát se zahustí na objem 5 ml a zbytek se triturirje se směsí etheru a isopropyletheru. Získá se 805 m (63 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za postupného rozkladu při lu0°C, jejíž čistota činí podle vysokotlaké kapalinové chromatografie (náplň a mobilní fáze jako výše) 80 °/o.
KBi· 'íidiii к <.
Je: v nux
770, 1 670, 1 630, 1 540, 1 380, 1 040 cm4.
τγτν ч t ' l С l i 1 <11101 f x
UV: λ t)u>x v nm (ε):
234 (17 000), 293 (20 000).
NMR (deuteriumoxid μ uhličitan sodný, hodnoty ó v ppm):
1,93 (3H, dd, J - 6 a 1,5 Hz, -CH—CHó),
3.76 (2H, s, 2-H),
4.12 (3H, s, ОСНз),
5,32 (1H, d. J = 4,5 Hz, 6-H),
5.86 (1H. d, ( = 4,5 Hz, 7-H),
5.8 — 6,3 (1H, m, =CH—СНз),
6,61 (1H, dd, J - 16 a 1,5 Hz, CH=C),
7.13 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Analýza:
pro C16H17N5O5S2 vypočteno: .
45,38 % C, 4,05 % H, 16,54 % N,
15,14 % S, nalezeno:
45,57, 45,41 % C, 4,37, 4,29 % H,
15,94, 15,76 % N, 13,90, 13,62 % S.
Příklad 47 l-Acetoxyethyl-7-[ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino- v acetamido] -3-[ (E )-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát [lb (E), R2 = СНз, R3 = H, R4 = AX]
К míchané směsi 317 mg (0,75 mmolu) trans-propenylcefalosporinu vzorce Ia, (E, R2 - СНз, R3 = H) a 104 mg (0,75 mmolu) uhličitanu draselného v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 až 5 °C přidá roztok 167 mg (1 mmolu) 1-acetoxyethylbromidu v 0,5 ml dimethylformamidu, směs se 15 minut, míchá při teplotě 5 °C, načež se к ní к dokončení reakce ve dvou podílech během 15 minut přidá dalších 204 mg (1,5 mmolu) uhličitanu draselného a dimethylformamidový roztok bromidu (334 mg, 2 mmoly/1 ml). Reakční směs se dalších 30 minut míchá při teplotě 5 °C, pak se zředí 150 ml ethylacetátu, promyje se vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se к suchu. Olejovitý zbytek se rozpustí v malém objemu chloroformu a chromatografuje se na sloupci 40 g silikagelu, který se nejprve promyje chloroformem a pak se vymývá směsí chloroformu a methanolu (50 : 1). Žádané frakce, které dávají při chromatografií na tenké vrstvě (silikagel, chloroform — methanol 10 : 1) skvrnu o Rf 0,40 a při vysokotlaké kapalinové chromatografií (acetonitril — pufr o pH 7 1:1) signál při retenčním čase 7,7 min., se shromáždí a odpaří se к suchu na olejovitý zbytek, který po trituraci se směsí etheru a isopropyletheru poskytne 270 mg (70,5 %) žádaného esteru uvedeného v názvu, tajícího za rozkladu při 140 °C. Podle stanovení vysokotlakou kapalinovou chromatografií je čistota produktu 80%.
KFir-tuchnika lb: У max
770, 1 670, 1 620, 1 540, 1 380, 1 210,
100, 1 070, 1040 cm'1.
O v . л max v 11111 ( e j .
234 (17 000), 297 (19 000).
NMR (deuteročhloroform, hodnoty δ v ppm):
1,53 (3H, d, J = 5 Hz, С—СНз),
1,86 (3H, d, ] - 6 Hz, CH=CH—СНз),
2,08 (3H, s, ОСОСНз), ’
3.55 (2H, šs, 2-H),
4,05 (3H, s, ОСНз),
5,07 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,38 (2H, šs, NH2),
5,95 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H),
5,7 až 6,2 (1H, m, CH=CH—СНз),
6,81 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
6,9 až 7,1 (2H, m, CH—СНз a ch=ch—снз), ......
7.55 (1H, d, J = 8 Hz, NH).
Příklad 43
Difenylmethyl-7- i (Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-[ (trifenylfosf oranyliden)methyl ] -3-cef em-4-karboxylát (VII, R2a = CH;)
Roztok 3,0 g (2,5 mmolu) difenylmethyl-7-[ (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3- [ (trifenylf osfonio Jmethy 1 ]-3-ccf em-4-karboxylát-jodidu (americký patentový spis číslo 4 486 586, sloupec 33, příprava č. 17, sloučenina VIII-1) ve 40 ml dichlormethanu se třepe s 10 ml 1N hydroxidu sodného tak dlouho, až z chromatogramu vzorku reakční směsi na tenké vrstvě (silikagel, chloroform
-- methanol 10:1) vymizí skvrna výchozího, materiálu. Organická vrstva se oddělí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s n-hexanem a produkt se odfiltruje, čímž se získá 2,5 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Tx KBr-tucbníka
Ib: v пн-χ
1760, 1 740, 1 560 cni-1.
UV: Л шах V nm (ε):
310 (8 800), 388 (15 000).
Příklad 49
Difenylmethyl-7- [ (Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(Z) -acetoxy-l-propeny 1 ] -3-cef em-4-karboxylát (VIII, R2a - СНз, R5 = ОСОСНз)
Směs 2,13 g (2,9 mmolu) difenylmethyl-7- [ (Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-y 1)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(trifenylf osf oraný] iden) methyl-3-cefem-4-karboxylátu a acetoxyacetaldehydu [J. Corbet a C. Benezra, J. Org. Chem. 46, 1 141 (1981)] (0,61 g, 6.0 mmolů) v 10 ml dichlormethanu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu. Sloupec se vymývá směsí n-hexanu a chloroformu (1:2) a frakce obsahující žádaný produkt se spojí. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1,0 g (56 procent) sloučeniny uvedené v názvu.
тл, v substanci lb: v nuix
785, 1 735, 1 675, 1 430, 1 230, 1 180 cm-1.
• NMR (tetrachlormethau, hodnoty S v ppm): 6,08 (1H, d, I - 13 Hz).
Příklad 50
Difenylmethyl-7-amino-3- [ (Z) -3-acetoxy-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát (XIII, R3 - ОСОСНз)
К ochlazené směsi 8,6 g (0Д molu) bromidu lithného a 40 ml suchého dimethylformamidu se postupně přidá roztok 7,3 g (10 mmolu) difenylmethyl-7-benzylidenamino-3- [ (trifenylfosforanyliden) methyl ] -3-cefem-4-karboxylátu (XI) ve 200 ml methylenchloridu a 3,06 g (0,03 molu) acetoxyacetaldehydu, a směs se 44 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po zahuštění na objem 50 ml se olejovitý zbytek zředí ethylacetátem, roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na objem 100 ml. К tomuto koncentrátu se za míchání přidá roztok 5 g (0,03 molu) Girardo va činidla T ve 100 ml methanolu obsahujícího 1 ml kyseliny octové a směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 300 mililitrech ethylacetátu, roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na sloupci 100 g silikagelu, který se vymývá chloroformem. Průběh chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě v systému chloroform — methanol (30 : 1). Frakce dávající při této chromatografii skvrnu o Rf 0,30 se spojí a zahustí se na olejovitý odparek, který po trituraci se směsí etheru a isopropyletheru poskytne 2,8 g (60 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 130 až 135 CC.
.ρ, KBr-technika
1U: V щах
770, 1 720, 1 390, 1 370, 1 220, 1 100 cm'1.
.-.Гт ч meLhíJnoI , x
OV: λ inax v nm (ε):
286 (7 500).
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó v ppm):
1,83 (2H, šs, NH?),
2,02 (3H, s, СОСНз),
3.27 (1H, d, J - 18 Hz, 2-H),
3,65 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H),
3,9 až 4,9 (2H, m, CH2OCOCH3),
4,78 (1H, d, J - 4,5 Hz, 6-H), 5,02 (1H, d, J - 4,5 Hz, 7-H),
5,3 až 5,8 (1H, m, =CH --CH2--),
6.27 (1H, d, J = 11 Hz, CH-CH-CH2),
6,97 (1H, s, CH-Ph), ”
7,2 až 7,6 (10H, m, protony fenylových zbytků).
Analýza: pro C25H2ÍN2O5S vypočteno:
64,64 % C, 5,21 % H, 6,03 % N, 6,90 % S, nalezeno:
64,79 % C, 5,33 % H, 5,89 % N, 6,94 % S.
Příklad 51
Difenylmethyl-7- [ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-[ (Z)-3-acetoxy-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (XIV, R3 = ОСОСНз)
Směs 2,32 g (5 mmolů) difenyJmethyl-7-amino-3- [ (Z)-3-acetoxy-l-propenyl ]-3-cefem-4-karboxylátu a 1,9 g (6 mmolů) benzotriazol-l-yl (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetátu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří к suchu. Odparek se extrahuje 200
6S mililitry ethylacetátu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na olejovitý zbytek, který se chrematografuje na sloupci 80 g silikagelu, jenž se postupně vymývá chloroformem a směsí chloroformu a methanolu v poměru 50:1. Žádané frakce vymyté shora uvedenou směsí chloroformu a methanolu se spojí a zahustí se. Zbytek poskytne po trituraci se směsí etheru a isopropyletheru 1,97 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za postupného rozkladu při 120 °C.
К llf-teclin ika
IC: v -n.;x
780, 1 730, 1 070, 1 610, 1 530, 1 370,
220, 1 030 СГ'Г'1.
T1t7 ч JiietliÍUiol ( x
UV: A max v nm (ε):
286 [14 000].
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,97 (311, s, СОСНз),
3,42 (2H, s, 2-H),
4,02 (3H, s, ОСНз),
5,15 (1H, d, J - 4.5 Hz, 6-H),
6,03 (1H, dd, J - 4,5 a 9 Hz, 7-H),
6,27 (1H, d, J - 11 Hz, CH=CH—СЖ),
6,78 (11I, s, proton thiazolového zbytku),
6.94 [ 1H, s, CHPh),
7,2 a. 7 6 ( íOH, m, protony fenylových zbytků),
8,03 (1H, d, I - 9 Hz, NH).
Příklad 52
7-[ [ Z)-2-(2-arninothiazol-4-yl)-2miethoxyimbnoacetamido]-3-I (Z)-3-acctoxy-l-propen.yl]-3-cefem-4-karboxyJová kyselina (la, R2 - СНз, R3 = ОСОСНз)
A. Ze sloučeniny vzorce XIV (R3 ОСОСНз)
Směs 1,88 g (2,9 mmolu) difenylmethyl-7- [ (Z) -2- (2-aminothiazoh4-yl) -2-methoxyiminoacetamido 1 -3-[ (Z) -3-acetoxy-l-propenyl]-3-cefem-4-ksrboxylátu, 3 ml anisolu a 9 ml trifluoroctové kyseliny se 10 minut míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí na objem 5 ml. Po zředění koncentrátu 50 mililitry etheru a 100 ml isopropyletheru se vyloučená sraženina odfiltruje, čímž se získá 1,5 a surového trifluoracetátu vzorce la (R2 = CHs.R3 - ОСОСНз). Tento materiál se chromatografuje na koloně s náplní 400 ml PrepPAK-Č-a, která se postupně vymývá vodou a 20% methanolem. Žádané frakce vymyté 20% methanolem se shromáždí a zahustí se na pevný zbytek, který se rozpásli ve 100 ml methanolu. Roztok se vyčeří ak^vním uhlím a zahustí se na objem 10 ml. К ochlazenému koncentrátu se přidá 200 ml etheru, vyloučená sraženina se od filtruje, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Získá se 933 mg (67 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za postupného rozkladu při 160 °C.
KBr-technika lb: U max
770, 1720, 1 670, 1620, 1 530, 1 370,
230, 1030 cm1.
т-гтт > ’o.f,.:útuvý nnir σ pH 7 r i
UV: А Ш11х v nm (ε):
231 (17 000), 284 (16 000).
NMR (deuteriumoxid -h uhličitan sodný, hodnoty δ v ppm):
2,22 (3H, s, СОСНз),
3,47 (1H, d, J - 18 Hz, 2-H),
3,76 (1H, d, J - 18 Hz, 2-H),
4.13 (3H, s, ОСНз),
5,39 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,92 (1H, d, J - 4,5 Hz, 7-H),
6,36 (1H, d, J - 11 Hz, СН=СН -СЮ),
7.14 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Analýza: pro Cisl-IuiNsO/S?. 1/2 H2O vypočteno:
44,07 % C, 4,11 % II, 14,28 % N, 13,07 % S, nalezeno:
44,29 % C, 4,07 % H, 13,98 % N, 13,03 % S.
B. Ze sloučeniny vzorce VIII (R2n СНз,
R3 = ОСОСНз)
1,0 g (1,12 mmolu) dii‘enylmethyl-7-[ (Z)-2- (trity laminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ]-3-[ (Z)-3-acetoxy-l-propenyl]methyl-3-cefem-4-karboxylátu se rozpustí v 5 ml 85% kyseliny mravenčí, roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se к němu přidá 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové a v míchání se pokračuje ještě další 2 hodiny. Po odpaření nadbytku kyseliny mravenčí se z koncentrátu trituraci s isopropyletherem vysráží surový produkt, který se odfiltruje a po vyčištění chromatografií poskytne 154 g (31 %) sloučeniny uvedené v názvu, jež je identická s produktem připraveným podle postupu A.
Příklad 53 l-Aceloxyothvl-7-[ (Z)-2-(2-ammothiazol-4-y 1 {-2-methoxyiminoacetamido ] -3-[ (Z)-3-acetoxy-l-propenyl ] -3-cefem-4-karboxylát (lb, R2 = СНз, R3 = ОСОСНз, R4 - ΑΧ)
К míchanému a chlazenému roztoku sloučeniny vzorce la (362 mg, 0,75 mmolu) (R2 = СНз, R3 - ОСОСНз) v 5 ml dimethylformamidu se přidá 312 mg (2,25 mmolu) uhličitanu draselného a ve třech podílech v patnáctimJnutových intervalech roztok
501 mg (3 mmoly) 1-acetoxyethylbromidu v 1,5 rul dimethylformamidu. Výsledná směs se dalších 30 minut míchá, pak se zředí 202 m’ ethylacetátu, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se к suchu. Olejovitý zbytek se vyčistí chromatografii na sloupci 40 v silikagelu, který se postupně vymývá chloroformem a směsí chloroformu a methanokt v poměru 50 : 1. Frakce dávající při vysokotlaké kapalinové chromatografii (Ϊ ichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, 50% acetonitril v pufru o pH 7) signál při retenčním času 6,1 min. se shromáždí a odpaří se к suchu. Zbytek poskytne po trituraci s etherem 236 mg (68 %) sloučeniny uvedené v názvu, jejíž čistota je podle provedeného stanovení 60%. Tato sloučenina, tající za postupného rozkladu při 110 °C, obsahuje jako nečistotu cca 25 % A2-isomeru.
’λ]|ι· locluiika ib*. V шах
1780, 1760, 1740, 1 670, 1610, 1530, 1 370, 1 230, 1 070, 1 030 cm“1.
UV: λ шах V nm (ε):
268 (15 000).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,51 (3H, d, J = 6 Hz, CH—СНз),
2,04 (3H, s, СОСНз),
2,08 (3H, s, СОСНз),
3,03 a 3,60 (1,5H, ABq, J - 18 Hz, 2-H), 4,05 (3H, s, ОСНз),
6,17 (0,3H, s, A2-H),
6,26 (1H, d, J - 1 Hz, CH=CH—CHz).
Příklad 54
Difenylmethyl-7-amino-3-[ (E) -3-acetoxy-1-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát [XIII (E), R3 - H, R4a - CHPh?)
К roztoku 2,7 g (5,8 mmolu) difenylmethyl-7-amino-3-1 (Z)-3-acetoxy-l-propcn.y 1 ]-3-cefem-4-karboxylátu a 720 mg (6 molů) acetofenonn v 1 litru methanolu se přidá 6 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se při teplotě místnosti za míchání 22 hodiny ozařuje nízkotlakou rtuťovou lampou (6W, 2 537 x 10“10 m). Po odpaření к suchu se zbytek rozpustí ve 300 ml ethylacetátu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se podrobí chromatografii na sloupci 100 g silikagelu, který se vymývá chloroformem. Frakce, která při chromatografii na tenké vrstvě (chloroform — methanol 30:1) dávají skvrnu o Rf 0,45 se spojí a zahustí se. Zbytek poskytne trituraci s etherem 910 mg (34 %) slou ceniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 157 °C.
Z později vymyté frakce, která při chromatografii na tenké vrstvě dává skvrnu o Rf 0,40, se získá 583 mg (22 %) výchozího Z-isomerů.
тл, KDr-lccln/ku. ib: У niax
1760, 1 730, 1 710, 1 360, 1 240, 1 210,
090 cm1.
и v . л max v lilii i ε j;
301 (15 000).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,8 (2M, šs, NHs),
2,02 (3H, s, СОСНз],
3,56 (2H, 3, 2-H),
4,73 (.1H. cl, J - 4,5 Hz, 6-H),
4,95 (1H, cl, J - 4,5 Hz, 7-H),
0/37 (1H, d, J = 16 Hz, CH-CH—CH2),
7,05 (1H, s, Cl-IPh],
7,3 až 7,6 (10H, m, protony fenylových zbytku).
Analýza: pro C^HnNžOsS vypočteno:
64,64 % C, 5,21 % H, 6,03 % N, 6,72 % S, nalezeno:
64,28 % C, 5,21 % H, 5.88 % N, 6,82 % S.
Příklad 55
DifenylmethyJ-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[ (E)-3-acetoxy-l-p.ropenyl ] -3-cefem-4-karboxylát [XIV (E), R2 - СНз, R3 = ОСОСНз,
R4a - —CHPhs]
Směs 930 mg (2 mmoly) difenylmethyl-7-amino-3-[ (E)-3-acetoxy-l-propenyl ] -3-ce.fem-4-karboxylátu a 954 mg (3 mmoly) 1-[ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyíminoacetoxyjbenztriazolu ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí к suchu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogeuuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se odparek chromatografuje na sloupci 40 g silikagelu, který se posupně promývá chloroformem a 50% methanolickým chloroformem. Žádané frakce se shromáždí, odpaří se к suchu a zbytek se trituruje s etherem. Získá se 910 mg (70 %) sloučeniny uvedené, v názvu, tající za postupného rozkladu při 110 °C.
У β 1С13 г t с с 11111К а
1L·.’ 1> щах
780, 1 730, 1 680, 1 610, 1 530, 1 380,
220 ст'*.
W. melhanol ✓ ч : A anx v пт [ ε):
297 (22 000).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,99 (3H, s, СОСНз),
3,56 (2H, s, 2-H),
4.04 (3H, s, OCH.·),
4,52 (2H, d, J - 6 Hz, CH-CH—СШ),
5,08 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5.97 (I H, dd, J = 8 a 4,5 Hz, 7-H),
5,7 až 6,2 (1H, m, CH-CH—CH2),
5,83 (1H, s, proto thiazolového zbytku),
6,96 (1H, s, CHPh).
Příklad 56
7-[ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-[ (E)-3-acetoxy-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina [la (E), R2 - СНз, R3 - ОСОСНз]
Směs 870 mg (1,34 mmolu) difenylmethyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido J-3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cefem-4-karboxylátu a 0,8 ml anisolu se rozpustí ve 2,4 ml trifluoroctové kyseliny a roztok se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje jako v postupu A. příkladu 52, čímž se získá 429 mg (66 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, tající za postupného rozkladu při 180 °C.
KBr-teclinika
IC: V max
770, 1 730, 1 670, 1 630, 1 530, 1 370,
240, 1 030 cm *.
TTT, . fosfátový pufr o pH 7 , Ί
UV: λ max v nm (ε):
231 (17 000), 292 (26 000).
NMR (deuteriumoxid 4 uhličitan sodný, hodnoty δ v ppm):
2,20 (3H, s, С0СШ),
3,75 (2H, s, 2-H),
4.10 (3H, s, ОСНз),
4,75 (2H, s, CH2OCOCH3),
5,32 (1H, d, J - 4,5 Hz, 6-H),
5,88 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H),
5,9 až 6,3 (1H, m, CH=CH—CH2),
6,73 (IH, d, J = 16 Hz, ČH=CH—CH2),
7,09 (IH, s, proton thiazolového zbytku).
Příklad 57 l-Acetoxyethyl-7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-[ (E)-3-acetoxy-l-propenyl]-3-cef em-4-karboxylát (lb (E), R2 = СНз, R3 - ОСОСНз,
R4 = AX]
К míchenému roztoku 241 mg (0,5 mmolu) sloučeniny vzorce la (E) (R2 = СНз, R3 rovná se ОСОСНз) ve 5 mi suchého dimethylformamidu se při teplotě 0 až 5 CC přidá 140 mg (1 mmol) uhličitanu draselného a ve čtyřech podílech v patnáctiminutových intervalech roztok 336 mg (2 mmoly) 1-acetoxyethylbromidu ve 2 ml dimethylformamidu. Směs se při shora uvedené teplotě míchá ještě další hodinu, pak se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 30 g silikagelu, který se postupně vymývá chloroformem a směsí chloroformu a methanolu v poměru 50 : 1. Žádané frakce vymyté směsí chloroformu a methanolu se shromáždí, odpaří se к suchu a zbytek se trituruje s etherem. Získá se 185 rng (65 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za postupného rozkladu při 120 °C.
KBr-ttmhnika lb: V max
1770, 1 680, 1 620, 1 500, 1 390, 1 240,
080, 1 040 cm-*.
ττ»τ ' methanol , Ί
UV: λ max v um (гJ:
232 (18 000), 295 (21000).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1.56 (3H, d, J = 6 Hz, CH—СНз),
2,08 (6H, s, СОСНз),
3.6 (2H, šs, 2-H),
4,06 (3H, s, ОСНз),
5,07 (IH, d, J = 4,5 Hz, 6-H),
5,39 (2H, šs, NH2),
5.7 až 6,4 (2H, m, СН-СНСНг a 7-H),
6,81 (IH, s, proton thiazolového zbytku),
7.56 (IH, d, J = 8 Hz, NH).
Příklad 58
Difenylmethyl-7-[ (Z )-2-(2-trltylaminothiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetamido ] -3-clilormethyl-3-cefem-4-karboxylát (IV, R2r* = trityl)
Ke směsi 6,71 g (10 mmolů) (Z)-2-(2-trltylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminooctové kyseliny [R. Bucourt a spol., Tetrahedron, 34, 2 233 (1978)] a. 1,53 g (11 molů) monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C přidá 2,06 g (10 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu, směs se při shora uvedené teplotě 2 hodiny míchá a pak se zfiltruje. Získá se roztok aktivovaného esteru.
Suspenze 4,57 g (10 mmolů) difenylmethyl-7-amino-3-chlormethyl-3-cefem-4-karboxylát-hydrochloridu v 50 ml ethylacetáíi.i se promyje třikrát vždy 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysuší se. Získaný roztok se za míchání pri. teplotě 0 °C vylije do shora připraveného roztoku aktivovaného esteru a směs se nechá 2 dny stát při teplotě 5 CC. Po odpaření se zbytek chromatografuje na sloupci 100 g silikagelu, který se vymývá směsí chloroformu a n-hexanu v poměru 2 : 1. Frakce obsahující žádaný produkt se zahustí za sníženého tlaku a odparek se trituru ío s n-bexanem. Získá se 10,0 g (94 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfního prášku.
γρ KBr-technika lln V jpax
780, 1 720, 1 680, 1 490 cm-1.
W. (1 trhltirnifitlian w .
: λ .nox v nm (c):
245 (23 000).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
3,4 (2H, ABq, J = 12 Hz, 2-H),
5,0/2 (III, d, J - 4 Hz, 6-H),
6,01 (1H, dd, J = 4 a 6 Hz, 7-H),
6,45 (1H, s, proton thiazolového zbytku), 7,00 (1H, s, CHPh2),
7,1 až 7,7 (10H, protony fenylových zbytků).
Příklad 59
Difenylmethvl-7-[ (Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yI)-2, trityloxyiminoacetamido ]-3- (tri fenylfosf oranyliden) methyl-3-cefem-4-karboxylát (VII, R2a - trityl)
Směs 9,9 g (9,3 mmolu) difenylmethyl-7-1 (Z)-2-(2-trityIaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetanňdo |-3-chlormethyl-3-cefem-4-karboxylátu a 11 g (73 mmolů) jodidu sodného ve 100 ml acetonu se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 100 ml ethylacetátu, směs se promyje dvakrát vždy 50 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného a vodou, přidá se к ní 3,93 g (15 mmolu) trifenylfosfinu a výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odpaření se zbytek trituruje s isopropyletherem a sraženina se shromáždí. Získá se
14,2 g příslušné fosfoniové soli, která se rozpustí ve 100 rol dichlormethanu a roztok se promývá IN hydroxidem sodným (cca 50 ml) tak dlouho, až podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (chloroform — methanol 10 : 1) je fosfoniová sůl úplně přeměněna na ylid. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po trituraci s iso propyletherem 12,0 g (94 %) sloučeniny uvedené v názvu.
KBr-technika lu: 1» m ix
7G0, 1 740, 1 650, 1 480 cnrk il '.'Mor mot hon m.yx
UV: A v nm
3.10 (9 200), 388 (16 200).
P ř í к 1. a d 60
Difenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylammothiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetamido ]-3-[ (Z) -3-acetox.y-1-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát (VIII., R2a = trityl, R3 - OCOCHs)
Směs 2,58 g (2 mmoly) d.ifenylmethyl-7- [ (Z) -2- (2-tri.tylaminothlazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido ] -3- í trifenylfosforanyllden)methyl-3-cefem-4-karboxvlátu a 612 mg (3 mmoly) acetoxyacetaldehydu [J. Corbet a C. Benezra, J. Org. Chem., 48, 1141 (1981)) v 10 ml dichlormethanu se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci 50 g silikagelu, který se vymývá směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1. Odpařením frakcí obsahujících, žádaný produkt se získá 1,0 g (45 %) sloučeniny uvedené v názvu.
KBr-lechnika lb: P rnax
1780, 1730, 1 680, 1 520, 1 220 cm-1.
UV: A dic.lilormcthan uiax v nm
305 (12 200).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 2,00 (3H, s, СОСНз),
3.20 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-H),
5.1 (1H, d, J = 4 Hz, 6-H),
6.20 (1H, d, J = 11 Hz, =CH),
6,48 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
6,95 (1H, s, CHPhs),
7.1 až 7,6 (40H, protony fenylových zbytků).
Příklad 61
7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-y 1) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-[ (Z) -3-acetoxy-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (Ia, R2 = H, R3 = OCOCHs)
Směs 3,29 g (2,94 mmolu) difenylmethyl-7-[ (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido) -3-[ (Z) -3-acetoxy-1-propenyl]-3-cefem-4-karboxylátu a 15 ml 85% kyseliny mravenčí se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, к výslednému roztoku so přidá 0,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 2 hodiny míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje s isopropyletherem, čímž se získá 1,2 g surového produktu, který se podrobí chromatografii na sloupci (20 mm x 200 mm) silikagelu (Cio), za použití 20% methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a za sníženého tlaku se zahustí na malý objem. Lyofilizací koncentrátu se získá 412 mg (30 %] sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 180CC. Podle provedeného stanovení činí čistota produktu 60 %.
KBr-těchnika
1L‘. v них
760, 1 620, 1 530, 1 370, 1 240 cm1.
T7TZ . fosfátový pufr o pH 7 ( .
UV: Л „ши y k v nm· {ε):
279 (15 300).
NMR (perdeuLerodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
2,00 (3H, s, СОСНз),
4.50 d, I - 8 Hz, C№0),
5.15 (1H, d, J - 4 Hz, 6-H),
6,30 (1H, d, J = 12 Hz, =CH—),
6,65 (1H, s, proton thiazolového zbytku), 7,00 (2H, s, NH?),
9,40 (1H, d, J — 8 Hz, 7-CONH),
11,30 (1H, s, -N—OH).
Příklad 62 l-acetoxyethyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol^-ylj-^-hydroxyimincacetamido ]-3-[ (Z)-3-acetoxy-1-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát (lb, R2 = H, R3 - OCOCH-, R4 = AX)
К míchanému roztoku 280 mg (0.6 mmolu] sloučeniny vzorce Ia (R2 - H, Ř3 = OCOCHs) ve 2 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě —5 °C přidá 105 mg (1 mmol) uhličitanu sodného a ve třech podílech ve dvacetiminutových intervalech roztok 396 mg (2,37 mmolu) 1-acetoxyethylbromidu ve 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá ještě 10 minut, pak se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a zahustí se za sníženého tlaku. Triturací zbytku s isopropyletherem se získá 195 mg surového produktu, který se podrobí chromatografií na sloupci 25 g silikagelu. Sloupec se vymývá chloroformem obsahujícím 1 až 2 % methanolu. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po triturací s isopropyletherem 75 mg (23 °/o) 'produktu tajícího za rozkladu při 100 CC. Podle provedeného stanovení má produkt 70% čistotu.
KBr-technika iL: V max
1780 — 1730, 1 670, 1 530, 1380, 1240 cm“1.
UV: λ ^xlornwlhan v nm (ε):
249 (17 300).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,0 (3H, d, J - 5 Hz, CH -СНз),
2,03 (3H, s, СОСНз).
2,05 (3H. s, СОСНз),
5.10 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H),
6.30 (1H; d, J - 12 Hz, -CH--),
6,95 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
P ř í к 1 a d 63
7-[ (Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiininoacetamido ]-3-[ (E)-1-propenyl ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina [Ia (E), R2 - H, R3 - H] sloučenina 33
Směs 9,2 g (8,7 mmolu) surové sloučeniny vzorce VIII (R2a - trityl, R3 H), obsahující 20 % E-isomeru, a 60 ml 85% kyseliny mravenčí se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Na zbytek se při teplotě místnosti 1 hodinu působí 60 mililitry 90% trifhioroctové kyseliny, načež se směs vylije do 300 ml vody s ledem a nerozpustné podíly se odfiltrují. Filtrát se chromatografuje na koloně s reversní fází (prepPAK C18, 300 ml), která se vymývá 20% methanoleni. Polární frakce se spojí, zahustí se ve vakuu a zbytek se trituruje s isopropyletherem. Získá se 1,15 g (33 %) Z-isomeru (Ia, R2 = R3 - H). Z méně polárních frakcí se získá 143 mg (4 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu nad 200°C.
KBr-technika
1L·: v niax
760, 1 660, 1 630, 1 530 cm-1.
UV: λ pm.· o ph 7 vnm(£);
223 (20 000), 290 (21000).
!H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):
1,38 (3H, d, J = 7,0 Hz),
3,73 (2H, šs),
5.30 (1H, šs),
5,85 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,80 — 6,30 (1H, m),
6,57 (1H, d, J = 16 Hz), 7.06 (1H, s).
Analýza: pro CtsHisNsOsSz. 1,5НгО vypočteno:
41,28 % C, 4,16 % H, 16,05 % N, 14,65 θ/o S, nalezeno*
41,46 % C, 3,60 % H, 15,86 % N, 14,83 % S.
Příklad 64
Pivaloyloxymethyl-7- [ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetŽ 5 3 1 4 2 amido ] - 2 - [ (Z) -3-acetoxy-l-propenyl j-3-ce!.'em-4-karboxylát [Ib, - H, R3 - ОСОСНз, R4 - pivaloyloxymo · ·) sloučenina 40
К let·: . j. ('hlazené směsi 170 mg (0,36 mmolů) smbče.uiny vzorce Ia (R2 = H, R3 = -- ОСОСНз) a 20 mg (0,19 mmolů) uhličitanu sodného ve 2 ml suchého dimethylformcmidu se přidá 87 mg (0,36 mmolů) jňvaioyloxymeíhyliodidu, směs se při shora uvedeme teplotě 10 minut míchá, načež se к ní přidá dalších 87 mg pívaloyloxymethyljodidu a 20 mg uhličitanu sodného a v míchání se pokračuje ještě 10 minut. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku na sloupci silikagelu, který se. vymývá chloroformem obsahujícím 1 až 2 % methanolu. se získá žádaný produkt ve formě amorfního prášku. Výtěžek produktu lajícího za rozkladu při 95 až 100'C činí 110 mg (52 %).
KB:' technika
Ib: v шах
7í>0, 1 740, 1 070, 1 530 cm-’.
UV: λ Vx'’1 vnmls):
280 (1.1 400).
tH-NMR (deuterochloroforin, hodnoty δ v ppm):
I, 20 (9H, s, terc.butyl).
2,0 (311, s, ОСОСНз),
3,45 I2I-Í, s, 2-H),
4,50 pH, d, J - 7 liz. СНЮСОСНз),
5,10 (1H, d, J - 5 Hz, 6-H],
5,3 - - 6,0 (4H, m, 7-H, vinylový proton а CHcOCO),
6,25 (JH, d, J · 12 E.z, vinylový proton], 7,0 (11.1, s, proton thiazolového zbytku),
II, 5 (1H, d, ] - 8 Hz, CONH).
-P říkl a. d 65
7- [ (Z )-2-( 2-Aminoth iazol-4 -у 1)-2 hydroxyiminoacetamido ] -3- [ (E) -3-acetoxy-l-propenyl 1 -3-ce Гет-4-karboxylová kyselina [la (E), R2 - R3 ----- ОСОСНз’ sloučenina 41
a) Acylace
К roztoku 223 mg ( l,44mmolu) 1-hydroxybcnzotriazolu a 1,06 g (1,44 mmolů) (ZJ-2-(2-tritylaminoíhiazol-4-y] )-2-trityloxyimio octové kyseliny ve 14 ml tetrahydrofuranu se přidá 300 mg (1,44 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu, směs se 1 hodinu míchá při teplotě 5 CC, načež se к ní přidá 670 mg (1,44 mmolů) difeny.lmethyl-7-amino-3-[ (E)-3-acetoxy-l-propeny 1 ] -3-cef em-4-karboxylátu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, filtrát se zředí 50 ml ethylacetátu a promyje se vo dou. Olejovitý zbytek po zahuštění organické vrstvy se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí směsí toluenu a ethylacetátu (10 : 1) se získá 1,607 g (99 %) difenylmethyl-7- [ (Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetamido ] -3-[ (E)-3-acetoxy-l-propenyl !-3-cefem-4-karboxylátu ve formě amorfního prášku.
КВг-1сс11'0ка
Ib: V niax
1770, 1 730 cm”1.
-1 H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ó v pnm):
2.0 ‘[3H. s, ОСОСНз),
3.33 (2H, s, 2-H],
4,54 (2H, ABq, CÍH ОСОСНз),
5,04 ИН. d, J - 5 Hz, 6-H),
6.0 (JH. m, vinylový proton),
6.0J (1H, dd, J - 5 a 7 Hz, 7-H),
0.40 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
6.82 (1H. d, 1 - 15 Hz, vinvlový proton), 7.00 (1H, s, Ph:CH), ‘
7,3 (25H, s, Ph).
bj Odstranění Chráničích skupin
1,98 g (1.75 mmolů) difenylmethyl-7-[ (Z)-2-(2-tritylaimnothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido ]-3- [ (E) -3-ace Loxy-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylátu ve 20 ml kyseliny mravenčí se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se přidá 0,16 ml (1,92 mmolů) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se zahustí a odparek se trituruje s isopropyleíherem. Získá se 975 mg surového produktu, který se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu s reversní fází, který se vymývá 1 ?% vodným methanolem. Po zahuštění frakcí obsahujících žádaný produkt se získá 418 mg (51 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfního prášku.
Tr-<, l< В'.'-k:.'li nik.·-’.
IE: У ]п;’х
765, 1 730, 1. 650 cm Λ
UV: λ ;°V‘0Vý 'iE‘· 0 И 7 v nm (s):
290 (:.-3 400).
H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty (5 v pnm):
2.03 (3H, s, ОСОСНз),
3.65 (2H, ABq, 2-H),
4,61 (2H, ABq, CHžÓCOCHs),
5.15 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5,75 (1H, dd, J = 5 a 8 Hz, 7-H),
6.15 (1H, m, vinylový proton),
6.65 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
6,85 (1H, d, J = 15 Hz, vinylový proton), 7,05 (2H, s, NH2).
Příklad 66
Plvaloyloxymethyl-7- [ (Z ] -2-(2-amino258142 tli ia zol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido j-3-[(E) -3-acetoxy-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát [Ib (E), R2 - H, R3 - ОСОСНз, R4 - pívaloyloxymethyl] sloučenina 44
К směsi 200 mg [0,43 mmolu) sloučeniny vzorce Ia (E) (R2 - H, R3 = ОСОСНз a 22,7 miligramu [0,22 mmolu) uhličitanu sodného ve 2 ml dimethylformamidu se za míchání a chlazení přidá 91 mg [0,43 mmolu) pivaloyloxymethyljodidu a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 5 °C. Reakční směs se zředí 40 ml ethylacetátu a promyje se postupně vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší· síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce chloroformem obsahujícím 1 až 3 °/o methanolu se získá 123 mg (50 %) produktu ve formě amorfního prášku.
KBr-tcchnika
IG: у пах
300, 2 970, 1 780, 1 740 СНГ1.
ттт z niclhanul , -.
UV: Л ,nax V nm (ε):
296 (18 500).
4H-NMR (perdeuteroclimethylsulfoxid, hodnoty £ v ppm):
1,22 (9H, s, terc.butyl),
2,08 (3H, s, ОСОСНз),
3,60 (2H, s, 2-H),
4.66 (2H, ABq, CH2OCOCH3),
5,06 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),
5,85 (1H, dd, J - 5 a 7 Hz, 7-H),
5,88 (2H, ABq, 4-СОзСН.?),
6,0 (1H, m, vinylový proton),
7,00 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
7,1 (1H, d, J == 15 Hz, vinylový proton).
Příklad 67
Acetoxymethyl-7- [ (Z) -2- (2-aminothiazo-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -3-acetoxy-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát (Ib, R2 - СНз, R3 - ОСОСНз, R4 - acetoxvmethyl) sloučenina 46
К chlazenému a míchanému roztoku 240 miligramů (0,5 mmolu) sloučeniny vzorce Ia (R2 ----- СНз, R3 = ОСОСНз) ve 4 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 138 mg [1 mmol) uhličitanu draselného a pak ve čtyřech podílech v patnáctiminutových intervalech roztok 306 mg (2 mmoly) acetoxymethylbromidu ve 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se ještě dalších 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým.
Po odpaření rozpouštědla se olejovitý zbytek vyčistí chromatografií na silikagelu (30 gramu). Sloupec se postupně promývá chloroformem a pak směsmi chloroformu a methanolu v poměru od 50 : 1 do 20 : 1. Frakce vymyté směsí chloroformu a methanolu v poměru 50 : 1 se shromáždí a odpaří. Zbytek poskytne po trituraci se směsí etheru a n-hexanu 72 mg (26 °/o) žádaného produktu tajícího za rozkladu při 90 až 95 CC. Podle provedeného stanovení má produkt 80% čistotu.
KBr-technika
1U: У щах
770, 1 730, 1 070, 1 610, 1 530, 1 370, 1 230, 1030 cm’.
UV: λ πι;ιχ V i 1111 [ C ) 230 (17 000), 287 (13 000).
1H -NMR (deuterochlorolbrm, hodnoty δ v ppm):
2.02 (3H, s, ОСОСНз!,
2.12 (3H, s, ОСОСНз),
3,33 (1H, d, J - 18 Hz, 2-H),
3.60 (1H, d, J - 18 Hz, 2-H),
4,04 (3H, s, ОСНз),
4.4 — 4,6 (2H, m, СНЮСОСНз),
5.12 (1H, d, J - 4,5 Hz, 6-H),
5,38 (2H, šs, NH?),
5.82 (2H, s, COOCH2OCOCH3),
5.4 — 5,9 (1H, m, ČH - CHCH2),
5,98 (1H, dd, J = 8 a 4,5 Hz, 7-H),
6,29 (1H, d, J - 11 Hz, CH = CH—CH2),
6.82 (1H, s, proton thiazolového zbytku),
7,55 (1H, d, J - 8 I-Iz, NH).
Příklad 68
7- [ (Z)-2-(2-AminothiazoI-4-yl)-2-acctoxyiminoacetamido]-3-[ (Z)-3-acetoxy-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (Ia, R2 - СОСНз, R3 - ОСОСНз) sloučenina 63
a) Acylace
К směsi 1,95 g (4,0 mmoly) (Z)-2-(tritylamtnothiazol-4-yl 12-<;cofoxyimino.octové kyseliny a 600 mg (4,0 mmoly) 1-hydroxybenzotriazolu ve 14 ml tetrahydrofuranu se přidá 824 mg (4,0 mmoly) dicyklohexylkarbodiimidu, směs se 1 hodinu míchá za chlazení v ledu, к výsledné suspenzi se přidá
1,30 g (2,8 mmolu) difenylmethyl-7-amino-3-[ (Z)-3-acetoxy-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylátu a směs se 4. hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje a zředí se 60 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci 80 g silikagelu, který se vymývá
7Э směsí toluenu a ethylacetátu (6:1). Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 2,01 g (77 %) difenylrnetbyl-7-[ (Z)-2- (tritylaminothiazol-4-уI)-2-acelOxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -3-acetoxy-l-propenyl)-3-cef em-4-karboxylátuj (VIII, R·' - СОСНз, R3 - ОСОСНз).
v/π k” Lcu'11'.лка i С. У rn 1 x
1780, 1730 cm-1.
J-H-NMR {denterochloroform. hodnoty δ v ppm):
2,0 (311, s, CH.;CO),
215 (311, s, СНзСО),
3,41 (2H, ABq, 2-H),
4,20 (2H, ABq, CH ОСОСНз),
5.12 (1H, d, J - 5 Hz, 6-H),
5,70 (III, m, 3-CH - CH),
5,90 (ГН, dd, J -5a 7 Hz, 7-H),
0.26 (1H, d, J -- 12 Hz, 3-CH = CH),
6,95 (III, s, proton thiazolového zbytku),
7,30 (25H, s, protony fenylových zbytků).
b) Odstranění chránících skupin
Směs 3.2 g (3,43 mmolů) difenylmethyl-7- [ (Z )-2-(2-trityiaminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamido] -3- [ (Z)-3-acetoxy-l-propenyl ]-3-cefem-4-karboxylátu, 20 mililitrů trifluoroctové kyseliny a 5 ml anisolu se 1 hodinu míchá při teplotě 5 °C. Po odpaření rozpouštědla a následující trituraci odparku se 100 ml isopropyletheru se získá 1.25 g soli s kyselinou triťluoroctovou. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na sh.mpci s náplní C18 Bondapak, který se postupně vymývá vodou, 10-% vodným methanolem a 20% vodným methanolem. Příslušně frakce se spojí, zahustí se ve vakuu a zbytek se lyofilizuje. Získá se 395 mg (23 %) sloučeniny uvedené v názvu.
.x Kiy-iciihnika
IC: P m;ix
300, 1 770, 1 670 cm*1.
T,Tr » fosfátový пиГг o pH 7 , ч
UV: λ míix v nm (ε):
228 (20 300), 284 (15 300).
Ш-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
2,0 (3H, s, СНзСО),
2,15 (3H, s, СНзСО),
4,51 (2H. ABq, CH?—ОСОСНз),
5,22 (1H, d, J --= 5 Hz, 6-H),
5,60 (1H, m, 3-CH = CH),
5,80 (1H, dd, I = 5 a 7 Hz, 7-H),
6,32 (1H, d, J = 12 Hz, 3-CH-CH),
7,05 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Příklad 69 l-Acetoxyelhyl-7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-acetoxyiminoacetamido ] -3-[ (Z)-3-acetoxy-l-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát (lb, R2 - СОСНз, R3 - ОСОСНз, R4 - 1-acetoxyethyl) sloučenina 65
К roztoku 248 my (0.49 mmolů) rozteku sloučeniny vzorce la [R2 - СОСНз, R3 ОСОСНз) ve 25 ml suchého dimethylformamidu se přidá při teplotě —10 CC 51 m , (0,49 mmolů) uhličitanu sodného a 82 mg (0,49 mmolů) 1-acetoxyethylbromidu. Směs se 30 minut míchá při teplotě 5 CC, к vzniklé suspenzi se přidá 82 mg (0,49 mmclu) 1-acetoxyethylbromidu a směs se míchá ještě 30 minut. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se třikrát vždy 30 ml vody a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za. sníženého tlaku. Surový produkt so vyčistí chromatografii na silikagelu, za použití 3% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Z příslušné části eluátu se odpaří rozpouštědlo a zbytek se lyofilizuje. Získá se 157 mg (54 %) sloučeninv uvedené v názvu, tající za rozkladu při 125 1C.
т/я KBr-tcchníka
11./: υ 4)ř)x
430, 3 200 1 770, 1 630 cm U
IJV: λ tomátový pu.rr o ni IX
PH v nm
228 (21 900), 287 (12 700).
1 -H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid hodnoty δ v ppm):
1,51 (3H, d, J - 6 Hz, 4-СООСНСНз),
2,02 (3H, s, СНзСОО),
2,06 (3H, s. CHsCOO),
2.22 (3H, s, СНзСОО),
3,47 (2H, šs, 2-H),
4,46 (1H, d, J - 6 Hz, 4-СООСНСНз],
4,55 (2H, ABq, СНЮСОСНз),
5,12 (1H, d, J -= 5 Hz, 6-H),
5,70 (1H, m, 3-CH = CH—),
5,95 (1H, dd, J = 5 a 7 Hz, 7-H),
6,25 (1H, d, J = 12 Hz, 3-CH = CH),
6,92 (1H, s, proton thiazolového zbytku).
Příklad 70 (5-Methyl-2-oxo-l,3-dloxolen-4-yl)methyl-7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido ]-3-[ (Z)-1-propenyl 1 -3-cefem-4-karboxylát (lb, R2 - H, R3 = H, R4
-сигCr/p J o o
o sloučenina 88
К ledem chlazenému roztoku 512 mg (1,25 mmolů) sloučeniny vzorce lb (R2 = H, R3 = = H) ve 2 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 238,5 mg (4,5 mmolů) uhličitanu sodného a pak ve třech podílech v patnáctiminutových intervalech roztok 869 mg (4,5 mmolů) 4-brommethyh5-methyl-l,3-dioxolen-2-onu v 6 ml dimethylformamidu. Směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v malém množství chloroformu a vyčistí se chromatografií na sloupci 30 g silikagelu. Žádané frakce, vymyté směsí chloroformu a methanolu (30 : 1) se spojí a po zahuštění ve vakuu se z nich získá 182 mg (29 %) žádaného produktu tajícího za rozkladu při 115 až 120 °C.
квг-tcchnika
1L· I у щах
820, 1 770, 1 735, 1 530, 1 210, 1 190 cm1.
TT-7 » ethanol wt ,
UV: λ max v nm (ε).
225 (rameno, 19 000), 287 (12 000).
iH-NMR (deuterochloroform + deuteriumoxid, hodnoty 5 v ppm):
1,62 (3H, d, J = 6,0 Hz),
2,18 (3H,s),
3,45 (2H,šs),
4,68 (2H,s),
5,10 (1H, d, I = 5,5 Hz),
5,50 — 5,90 (1H, m),
5,85 (1H, d, J = 5,5 Hz),
6,12 (1H, d, J = 12 Hz), 6,95 (1H, s).
Příklad 71
1-Ethoxykarbonyloxyethy 1-7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido ]-3- [ (Z) -1-propenyl ] -3-cef em-4-karboxylát (Ib, R2 = H, R3 = H, R4 = CH3CHOCOOC2H5) sloučenina 89
К míchanému roztoku 256 mg (0,625 mmolu) sloučeniny vzorce Ib (R2 =-- H, R3 = H) ve 2 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 až 5 °C přidá 40 mg uhličitanu sodného (0,625 mmolů) a roztok 183 mg (0,625 mmolu) α-joddiethylkarbonátu v 1 ml dimethylformamidu. Směs se 20 minut míchá při teplotě 5 °C, pak se к ní přidá 40 mg uhličitanu sodného a roztok 183 mg a-joddiethylkarbonátu a výsledná směs se míchá 40 minut. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát vždy 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zfilruje se. Filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v malém množství chloroformu a vyčistí se chromatografií na sloupci 20 g silikagelu. Žádané frakce, vymyté směsí chloroformu a methanolu (30:1) se spojí a zahustí se ve vakuu. Získá se 56 mg (17 proč.) žádaného produktu o teplotě tání 105 až 110°C.
тл. KBr-technika ib. У max
760, 1 525, 1 370, 1 270 cnr1.
и v . л max V ШЦ j.
222 (20 000), 286 (11000).
4H-NMR (deuterochloroform + deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):
1,33 (3H, t, J = 7 Hz),
1,57 (3H, d, J = 5 Hz),
1,70 (3H, d, J = 7 Hz),
3,45 (2H, šs),
4,23 (2H, q, J = 7 Hz),
5,10 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,87 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,50 — 6,00 (1H, m),
6,16 (1H, d, J = 12 Hz),
6,92 (1H, q, J = 5 Hz),
7,00 (1H, S).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpCisvb výroby 3-(sul>st.Jpropenylaminothiazolylcefalosporanových kyselin a jejich esterů ·: ječného vzorce I c-------COr/HII N - 7OR2COOR^ ve kterémR1 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující trifenylmethylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu a organické acylové zbytky obsahující do 20 atomů uhlíku,R2 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 clenu kruhu a 4 až JO atomů uhlíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku aR4 představuje atom vodíku nebo zbytek fyziologicky hydrolyzovatelného esteru, vybraný ze skupiny zahrnující acetoxymethylový zbytek, 1-acetoxyethylový zbytek, pivaloyloxymethylový zbytek, 3-fta.lidylový zbytek, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolon-4-ylniethylový zbytek, 1- (ethoxykarbonyloxy]ethylový zbytek a 4-gl.ycyloxybenzoyloxymethylový zbytek, vyznačující se tím. že se sloučenina obecného vzorce XVRSV. · ’«7 i .1 Λ......O 1 Λ'COCjA (л V !ve kterémPh znamená fenylovou skupinu,R5 představuje zbytek vzorce XVI nebo XVII / ....., fPN HN H АП £ 3ÍXV ’Л kdeRv znamená běžnou chránící skupinu používanou v chemii cefalospormů к chránění aminových funkcí aR ’ představuje chránící skupinu používanou v chemii cefalospormů к chránění hydroxylových funkcí, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhhku, alkenylovou či alkinylovou skupinu so 2 až 4 atomy uhlíkm cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyiovou skupinu se 3 až 6 členy kruhu a 4 až 10 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupina se 2 až 4 atomy uhlíku aR ' znamená běžnou chránící skupinu používanou v chemii cofalosporinů к chránění karboxyicvých funkcí, nechá reagovat s aldehydem obecného vzorceR3CII CIIO ve kterémR3 má shora uveJouý význam, v inertním organickém reakčním prostředí, jako v dichlormeíhanu, N,N4limethylformamidu, isopropanolu nebo v jejich směsi, popřípadě v přítomnosti chloridu lithného, bromidu lHhného nebo jodidu lithného, při teplotě mezi О С a 25 CC, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIIT íX V 1} ve kterémR3, R:' a R5 mají shora uvedený význam, pokud R5 představuje benzylidenaminoskupinu vzorce XVI, odštěpí se selektivně tato skupina, příslušný 3-(Z)-isomer se popřípadě fotochemickou reakcí převede na odpovídající 3-(E)-isomer a zavede se skupina shora uvedeného obecného vzorce XVII, ze vzniklé sloučeniny obecného vzorce XIX
_ -'S- • -----------Ϊ------------------1 1—N. соор1·'' ve kterémR1', R2a, R3 a R4’ mají shora uvedený význam, se odštěpí chránící skupiny R1', R2a a R4‘ a popřípadě se oddělí 3-(ZJ- a 3-(EJ-isomery, za vzniku sloučeniny obecného vzorce laC--------CONHIIN ve kterémR2 a R3 mají shora uvedený význam, a sůl této sloučeniny s alkalickým kovem nebo amoniová sůl se popřípadě podrobí reakci s lialogenidem obecného vzorceR4b—X ve kterémX znamená atom halogenu, jako chloru, bromu či jodu aR4b představuje pivaloyloxymethylovou skupinu, 1-acetoxyethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, 3-ftalidylovou skupinu, 1- (ethoxykarbonyloxy) ethylovou skupinu. 5-methyl~2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylme thylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce XXIO O z- h /, ч\ UP -NHCH C~ 0 c - ОСИ. ~ \ /ÍXX I) ve kterémR6 znamená atom vodíku nebo běžnou chránící skupinu používanou v chemii cefalosporinů к chránění aminových funkcí, a z výsledného produktu se popřípadě odštěpí chránící skupina, za vzniku esteru obecného vzorce IbC — - ------COi\!H —N ve kterémRú má shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku aR2 a R3 mají shora uvedený význam, ne cocp'+ .bo/a se do sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib popřípadě zavede shora definovaná chránící skupina aminové funkce ve významu symbolu R1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/748,359 US4708955A (en) | 1985-06-24 | 1985-06-24 | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS462486A2 CS462486A2 (en) | 1987-11-12 |
| CS258142B2 true CS258142B2 (en) | 1988-07-15 |
Family
ID=25009129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS864624A CS258142B2 (en) | 1985-06-24 | 1986-06-23 | Method of 3-(subst.)propenylaminothiazolyl-cephaelosporane acids' and their esters' production |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4708955A (cs) |
| JP (1) | JPS62491A (cs) |
| KR (1) | KR930007416B1 (cs) |
| AR (1) | AR244233A1 (cs) |
| AT (1) | AT390956B (cs) |
| AU (1) | AU593557B2 (cs) |
| BE (1) | BE904983A (cs) |
| CA (1) | CA1279868C (cs) |
| CS (1) | CS258142B2 (cs) |
| CY (1) | CY1618A (cs) |
| DD (1) | DD246112A5 (cs) |
| DE (1) | DE3620995A1 (cs) |
| DK (1) | DK295386A (cs) |
| EG (1) | EG17868A (cs) |
| ES (1) | ES8800680A1 (cs) |
| FI (1) | FI85487C (cs) |
| FR (1) | FR2583757B1 (cs) |
| GB (1) | GB2178032B (cs) |
| GR (1) | GR861611B (cs) |
| HK (1) | HK106091A (cs) |
| HU (1) | HU199484B (cs) |
| IE (1) | IE59123B1 (cs) |
| IL (1) | IL79181A0 (cs) |
| IT (1) | IT1221767B (cs) |
| LU (1) | LU86488A1 (cs) |
| MY (1) | MY102073A (cs) |
| NL (1) | NL8601645A (cs) |
| NZ (1) | NZ216614A (cs) |
| OA (1) | OA08349A (cs) |
| PH (2) | PH21206A (cs) |
| PT (1) | PT82836B (cs) |
| SE (1) | SE500218C2 (cs) |
| SG (1) | SG91691G (cs) |
| SU (1) | SU1428204A3 (cs) |
| YU (1) | YU45787B (cs) |
| ZA (1) | ZA864297B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
| GB8519606D0 (en) * | 1985-08-05 | 1985-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-d substituted-3-cephem compounds |
| US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| FR2622585B1 (fr) * | 1987-11-03 | 1991-04-19 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
| US5143911A (en) * | 1990-08-23 | 1992-09-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
| JP2825655B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1998-11-18 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 |
| JPH07173168A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | セフェム系化合物、その製法、およびそれのセフェム系抗生物質製造への利用 |
| KR100408430B1 (ko) * | 2001-04-18 | 2003-12-06 | 한미약품 주식회사 | 3-(ｚ)-프로페닐 세펨 화합물의 선택적인 제조 방법 |
| US7544797B2 (en) * | 2003-10-30 | 2009-06-09 | Cj Cheiljedang Corporation | Processes for the preparation of cephem derivatives |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3917778A (en) * | 1968-04-13 | 1975-11-04 | Tdk Electronics Co Ltd | Method for slip casting soft ferromagnetic ferrites |
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4464369A (en) * | 1977-03-14 | 1984-08-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| FR2457296A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
| CA1145744A (fr) * | 1979-05-23 | 1983-05-03 | Daniel Farge | Thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2457297A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2494276A2 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
| FR2494280A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
| FR2494275A2 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
| IE53429B1 (en) * | 1981-08-03 | 1988-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| DK162718C (da) * | 1982-09-30 | 1992-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser |
| GB8323034D0 (en) * | 1983-08-26 | 1983-09-28 | Fujisawo Pharmaceutical Co Ltd | 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| US4486586A (en) * | 1983-02-10 | 1984-12-04 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| CA1276929C (en) * | 1984-04-09 | 1990-11-27 | Masahisa Oka | Cephalosporin antibacterial agents |
| GB8411954D0 (en) * | 1984-05-10 | 1984-06-13 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| FR2580652B1 (fr) * | 1985-04-22 | 1989-01-06 | Bristol Myers Co | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters |
-
1985
- 1985-06-24 US US06/748,359 patent/US4708955A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-06-09 ZA ZA864297A patent/ZA864297B/xx unknown
- 1986-06-17 CA CA000511752A patent/CA1279868C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-18 AU AU58821/86A patent/AU593557B2/en not_active Ceased
- 1986-06-19 FI FI862642A patent/FI85487C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 GR GR861611A patent/GR861611B/el unknown
- 1986-06-20 NZ NZ216614A patent/NZ216614A/xx unknown
- 1986-06-20 IL IL79181A patent/IL79181A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-23 CS CS864624A patent/CS258142B2/cs unknown
- 1986-06-23 ES ES556465A patent/ES8800680A1/es not_active Expired
- 1986-06-23 HU HU862625A patent/HU199484B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-23 DE DE19863620995 patent/DE3620995A1/de not_active Ceased
- 1986-06-23 SE SE8602780A patent/SE500218C2/sv unknown
- 1986-06-23 FR FR8609019A patent/FR2583757B1/fr not_active Expired
- 1986-06-23 BE BE0/216826A patent/BE904983A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-23 SU SU864027736A patent/SU1428204A3/ru active
- 1986-06-23 IE IE167086A patent/IE59123B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-23 DK DK295386A patent/DK295386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-23 PH PH33929A patent/PH21206A/en unknown
- 1986-06-23 GB GB8615253A patent/GB2178032B/en not_active Expired
- 1986-06-24 NL NL8601645A patent/NL8601645A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-06-24 AR AR86304352A patent/AR244233A1/es active
- 1986-06-24 IT IT20894/86A patent/IT1221767B/it active
- 1986-06-24 DD DD86291615A patent/DD246112A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 LU LU86488A patent/LU86488A1/fr unknown
- 1986-06-24 AT AT0171986A patent/AT390956B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 EG EG383/86A patent/EG17868A/xx active
- 1986-06-24 OA OA58884A patent/OA08349A/xx unknown
- 1986-06-24 PT PT82836A patent/PT82836B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 JP JP61148005A patent/JPS62491A/ja active Pending
- 1986-06-24 KR KR1019860005028A patent/KR930007416B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 YU YU110086A patent/YU45787B/sh unknown
- 1986-11-21 PH PH34510A patent/PH21879A/en unknown
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002189A patent/MY102073A/en unknown
-
1991
- 1991-11-01 SG SG916/91A patent/SG91691G/en unknown
- 1991-12-23 HK HK1060/91A patent/HK106091A/xx unknown
-
1992
- 1992-07-10 CY CY1618A patent/CY1618A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
| US4486586A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA1272714A (en) | Cephalosporin compounds and the production thereof | |
| US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
| US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
| HU191990B (en) | Process for producing substituted vinyl-5-cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
| CS258142B2 (en) | Method of 3-(subst.)propenylaminothiazolyl-cephaelosporane acids' and their esters' production | |
| DK156900B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
| NO903112L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-substituerte vinylcefalosporinderivater. | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPH0559065A (ja) | 抗生物質ｃ−３カテコール置換セフアロスポリン化合物、組成物及びその使用法 | |
| US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| HU221429B (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4661590A (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
| JP2934809B2 (ja) | 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法 | |
| US4394503A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4507487A (en) | Chemical compounds | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| US4560749A (en) | Cephem-3-imidates and 3-amidines | |
| KR100437276B1 (ko) | 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| US4474954A (en) | Intermediates for cephalosporin derivatives | |
| JPH06206886A (ja) | セフェム化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬 | |
| EP0475150A1 (en) | Antibiotic C-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and use thereof | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same |