NO903112L - Fremgangsmaate for fremstilling av 3-substituerte vinylcefalosporinderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 3-substituerte vinylcefalosporinderivater.Info
- Publication number
- NO903112L NO903112L NO90903112A NO903112A NO903112L NO 903112 L NO903112 L NO 903112L NO 90903112 A NO90903112 A NO 90903112A NO 903112 A NO903112 A NO 903112A NO 903112 L NO903112 L NO 903112L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- lower alkyl
- mmol
- added
- Prior art date
Links
- -1 VINYL CEPHALOSPORINE DERIVATIVES Chemical class 0.000 title claims description 96
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 70
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 248
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- AWWNZERXPAVXFW-VAVYLYDRSA-N benzhydryl (6r,7r)-3-ethenyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 AWWNZERXPAVXFW-VAVYLYDRSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical class O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLSBWBGNZVEVKH-RLNHWJOFSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[(z)-3-(dimethylcarbamoyloxy)prop-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical group C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/COC(=O)N(C)C)C(O)=O)NC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 FLSBWBGNZVEVKH-RLNHWJOFSA-N 0.000 claims 1
- KGPCIJRDVWEEOP-OYHYHZOTSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[(z)-3-carbamoyloxyprop-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical group C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/COC(=O)N)C(O)=O)NC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 KGPCIJRDVWEEOP-OYHYHZOTSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 497
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 143
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 126
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 107
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 82
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 72
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 36
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 36
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 27
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 24
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 24
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 24
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 22
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 21
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 19
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC=O MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- QAOCYJPHRZCXGS-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(CC)C(=O)OCI QAOCYJPHRZCXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 3
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BBNYLDSWVXSNOQ-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCO1 BBNYLDSWVXSNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXZBQWFIKDIQK-UHFFFAOYSA-N 5-oxooxolane-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCC(=O)O1 ZFXZBQWFIKDIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN=C1 FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N (+)-Borneol Natural products C1C[C@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIASCQBFNHWZBE-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl acetate Chemical compound CC(Br)OC(C)=O IIASCQBFNHWZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical class CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEOVONPLNPXMB-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(I)OC(=O)C(C)(C)C NVEOVONPLNPXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVIHJWKNVLCYHQ-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl 2-cyclohexylacetate Chemical compound CC(I)OC(=O)CC1CCCCC1 PVIHJWKNVLCYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKHIYQILKBSLG-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(CC)C(=O)OC(C)I VQKHIYQILKBSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRYNADXNOFXJCK-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl 3-methylpentanoate Chemical compound CCC(C)CC(=O)OC(C)I KRYNADXNOFXJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)I XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymethanesulfonic acid Chemical class OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJBONYUNKRDIFC-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)C=N1 IJBONYUNKRDIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMTCBTUFPHUEAG-UHFFFAOYSA-N 2-oxoethyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OCC=O ZMTCBTUFPHUEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XQSJHQXYQAUDFC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=C1C=O XQSJHQXYQAUDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQWVMENRNFEEJS-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound CC1OC(=O)OC1CBr RQWVMENRNFEEJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDZKNPQAPGGAFJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=NC=C1C=O PDZKNPQAPGGAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFPUGGPMHMCQCR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC=NC=C1C=O QFPUGGPMHMCQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005636 Dryobalanops aromatica Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical class OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N allyl isocyanate Chemical compound C=CCN=C=O HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical class C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CC=N1 DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical class NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 3-substituerte vinylcefalosporinderivater med utmerkede virkninger som medisin.
De følgende derivater er blitt kjent som forbindelser
med en substituert eller usubstituert vinylgruppe innført i 3-stillingen i tiazolylacetamidcefemderivatet.
I europeisk patentsøknad nr. 30 630 beskrives 7-acyl-amino-3-vinylcefalosporanderivater, inkludert forbindelser med den følgende formel:
hvor R er en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere alkynyl-eller karboksylavere-alkylgruppe.
Videre beskrives i japansk patentsøknad med utlegningsnr. 89 089/1984 som 7-substituert-3-vinyl-3-cefemforbindelser, forbindelser med den følgende formel:
hvor R<1>er en aminogruppe eller en aminogruppe beskyttet med én eller flere beskyttelsesgrupper og R<2>er en karboksylgruppe eller en karboksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe.
På den annen side beskrives i japansk patentsøknad med utlegningsnr. 491/1987 en forbindelse med den følgende formel:
hvor R<3>er et hydrogenatom eller en vanlig aminobeskyttelses-
gruppe, R<4>er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer, en cykloalkylalkylgruppe med en 3-6-ring eller 4-10 karbonatomer eller en alkanoylgruppe med 2-4 karbonatomer, R<5>er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en lavere alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en lavere alkanoyloksylgruppe med 2-3 karbonatomer, ogR<6>er et hydrogenatom eller en fysiologisk hydrolyserbar estergruppe, f.eks. en acetoksymetyl-, 1-acetoksyetyl-, pivaloyloksymetyl-, 5-metyl-2-okso-l,3-dioksolan-4-ylmetyl-, l-(etoksykarbonyloksy)etyl- eller 4-glycyloksy-benzoyloksymetyl-gruppe.
Tilstrekkelige antibakterielle virkninger er imidlertid ikke tilgjengelig fra noen av disse forbindelsene og det er derfor et sterkt ønske om utvikling av enda mer effektive derivater.
Foreliggende oppfinnere har således gått videre med en grundig undersøkelse i lang tid med tanke på å utvikle enda bedre 3-substituerte vinylcefalosporinderivater. Som et resultat av dette er det blitt funnet at 3-substituerte vinyl-cef alosporinderivater som skal beskrives nedenunder, har utmerkede antibakterielle virkninger. Det er således blitt funnet at disse 3-substituerte vinylcefalosporinderivater har sterke virkninger mot forskjellige patogene mikroorganismer og kan anvendes spesielt som oralt administrerbare antibakterielle midler, noe som førte til fullførelsen av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor 3-substituerte vinylcefalosporinderivater med den følgende formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav.
Formel (I):
hvor
R<1>er en hydroksyl- eller lavere alkoksylgruppe,
X er et nitrogenatom eller en gruppe med formelen -CH=,
R<2>er en karboksylgruppe eller en karboksylgruppe beskyttet
med en beskyttelsesgruppe, og
R<3>er:
(1) en cykloalkylgruppe,
(2) en gruppe med formelen -CH2OCONHR4 hvor R<4>er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en halogenert lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe, (3) en gruppe med formelen (4) en gruppe med formelen (5) en gruppe med formelen
hvor R5 og R6 er
like eller forskjellige, og er hver for seg et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksylgruppe, en aminogruppe eller et halogenatom,
(6) en gruppe med formelen
hvor R7 ogR<8>er like eller forskjellige, og er hver for seg et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en halogenert lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe, eller R<7>og R<8>kan danne en morfolinring sammen med nitrogenatomet som R<7>og R<8>er bundet til, eller (7) en gruppe med formelen hvor Y er en gruppe med formelen med det forbehold at når X er et nitrogenatom, står R3 bare for en gruppe med formelen
hvor Y har den samme betydning som definert ovenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerkede antibakterielle virkninger og kan anvendes spesielt som oralt-administrerbare antibakterielle midler.
I definisjonen av foreliggende oppfinnelse ovenfor omfatter eksempler på lavere alkylgrupper representert ved R<1>,R<4>,R<5>,R<6>,R<7>og R<8>rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 C-atomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl (amyl), isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1.2- dimetylpropyl, n-heksyl, isoheksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3.3- dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl og 1-etyl-2-metylpropyl. Blant disse gruppene er metyl-, etyl-, propyl-og isopropylgruppene foretrukket, og blant disse er metyl- og etylgrupper særlig foretrukket.
I tillegg omfatter eksempler på lavere alkoksygrupper representert ved R<1>,R<5>ogR<6>, lavere alkoksylgrupper avledet fra de ovenfornevnte lavere alkylgrupper, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, sec-butoksy og t-butoksy idet en metoksygruppe er mest foretrukket.
Halogenatomer representert ved R5 og R<6>betyr klor-, brom- og fluoratomer.
I definisjonen av R<4>betyr uttrykket "halogenert lavere alkylgruppe" en lavere alkylgruppe, slik som den som er definert ovenfor, hvor hvilket som helst eller flere av hydrogenatomene er substituert med halogenatomer, særlig fluoratomer.
I tillegg omfatter illustrerende eksempler på cyklo-alkylgruppene grupper med 3-6 karbonatomer, idet en cyklo-propylgruppe er mest foretrukket.
R<2>er en karboksylgruppe eller en karboksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe. Eksempelvise beskyttelsesgrupper for karboksylgruppene omfatter lavere alkylgrupper, slik som metyl, etyl og t-butyl, substituerte eller usubstituerte, fenyl-substituerte lavere alkylgrupper, slik som p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl, trityl og fenetyl, halogenerte lavere alkylgrupper, slik som 2,2,2-trikloretyl og 2-jodetyl, lavere alkanoyloksylavere-alkylgrupper slik som pivaloyloksymetyl, acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, valeryl-oksymetyl, 1-acetoksyetyl, 2-acetoksyetyl, 1-pivaloyloksyetyl og 2-pivaloyloksyetyl, høyere alkanoyloksylavere-alkylgrupper, slik som palmitoyloksyetyl, heptapekanoyloksymetyl og 1-palmitoyloksyetyl, lavere alkokykarbonyloksylavere-alkylgrupper slik som metoksykarbonyloksymetyl, 1-butoksykarbonyloksyetyl, 1-t-butoksykarbonyloksyetyl, 1-etoksy-karbonyloksyetyl og 1-(isopropoksykarbonyloksy)etyl; karboksylavere-alkylgrupper, slik som karboksymetyl og 2-karboksyetyl; heterocykliske grupper slik som 3-ftalidyl; substituerte eller usubstituerte benzoyloksylavere-alkylgrupper slik som 4-glycyloksybenzoyloksymetyl og 4-[N-(t-butoksykarbonyl)-glycyl-oksy]benzoyloksymetyl; (substituerte dioksolan)lavere-alkylgrupper slik som (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)-metyl; cykloalkylsubstituerte lavere alkanoyloksylavere-alkylgrupper slik som 1-cykloheksylacetyloksyetyl, og cyklo-alkyloksykarbonyloksylavere-alkylgrupper slik som 1-cyklo-heksyloksykarbonyloksyetyl. Kort sagt kan hvilken som helst gruppe anvendes som en beskyttelsesgruppe bare den kan fjernes ved hjelp av en egnet metode, hvorved det fås en karboksylsyre.
Illustrerende eksempler på det farmasøytisk akseptable salt omfatter alkalimetallsalter slik som natriumsalt og kaliumsalt, kvaternære ammoniumsalter slik som ammoniumsalt, tetraetylammoniumsalt og betainsalt, jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalt og magnesiumsalt, uorganiske syresalter, slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, karbo-nat og bikarbonat, organiske karboksylatsalter, slik som acetatsalt, maleatsalt, laktatsalt og tartratsalt, organiske sulfonatsalter slik som metansulfonatsalt, hydroksymetan- sulfonatsalt, hydroksyetansulfonatsalt, taurinsalt, benzen-sulfonatsalter og toluensulfonater, aminosyresalter slik som argininsalt, lysinsalt, serinsalt, aspartatsalt, glutamatsalt og glycinsalt, og aminsalter slik som trimetylaminsalt, tri-etylaminsalt, pyridinsalt, prokainsalt, pikolinsalt, dicyklo-heksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, N-metyl-glukaminsalt, dietanolaminsalt, trietanolaminsalt, tris(hydroksymetylamino)metansalt og fenetylbenzylaminsalt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelpe av forskjellige fremgangsmåter, f.eks. ved de følgende fremgangsmåter.
Fremstillingsfremgangsmåte 1
[I tilfellet hvor i formel (I) X er en gruppe med formel
-CH= og R<3>er (2) en gruppe med formel -CH2OCONHR<4>hvorR<4>har den samme betydning som definert ovenfor, (3) en gruppe med
formel
eller (4) en gruppe med formel
Forbindelser med den følgende formel (IV): hvor R<1>og R2 har de samme betydninger som definert ovenfor, R<3>' har den samme betydning som R<3>slik den er definert umiddelbart ovenfor innenfor hakeparentesene under frem-stillingsf remgangsmåte 1, og farmasøytisk akseptable salter derav kan hver fås ved å omsette en forbindelse med den følgende formel (II):
hvorR<2>ogR<3>' har de samme betydninger som definert ovenfor, eller et salt derav med en forbindelse med den følgende formel
(III):
hvor R<9>er en aminogruppe eller en aminogruppe beskyttet med beskyttelsesgruppe(r) og R<10>er en hydroksylgruppe, en lavere alkoksylgruppe eller en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, et reaktivt syrederivat eller salt derav, og å fjerne beskyttelsesgruppen(e) til amino-, hydroksyl-eller karboksylgruppen etter behov.
Omsetningen ovenfor kan utføres ved en
reaksjonstemperatur fra -50°C til 50°C i et inert oppløsningsmiddel, slik som diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran, aceton, etylacetat, dimetylsulfoksyd, benzen, toluen eller heksan. Fjerningen av hver beskyttelsesgruppe kan utføres ved hjelp av en vanlig metode, avhengig av typen av beskyttelsesgruppe som er brukt.
Innføring av en beskyttelsesgruppe i karboksylgruppen kan utføres ved å forestre på en vanlig måte.
Eksempler på aminobeskyttelsesgrupper omfatter formyl, acetyl, kloracetyl, dikloracetyl, fenylacetyl, tienylacetyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, trityl, p-metoksybenzyl, difenylmetyl, benzyliden, p-nitrobenzyliden, m-nitrobenzyliden, 3,4-metylendioksybenzyliden og m-klor-benzyliden.
Illustrerende eksempler på hydroksyiminobeskyttelses-grupperR1<0>omfatter trityl- og tetrahydropyranylgrupper.
Når R3 er (2) en gruppe med formel -CH2OCONHRA hvor RA har den samme betydning som definert ovenfor, kan den følgende fremgangsmåte også anvendes.
Forbindelser med den følgende formel (VI):
hvorR<1>, R2 ogR<4>har de samme betydninger som definert ovenfor og farmasøytisk akseptable salter derav, kan hver fås ved å omsette en forbindelse med den følgende formel (V):
hvorR<2>,R9 og R<10>har de samme betydninger som definert ovenfor, eller et salt derav med et alkylisocyanat med formel R<4->N=C=0, hvor R4 har den samme betydning som definert ovenfor, og å fjerne beskyttelsesgruppen(e) på amino-, hydroksyl- eller karboksylgruppene etter behov.
Omsetningen ovenfor kan utføres ved en
reaksjonstemperatur fra -10°C til 50°C i et inert oppløsningsmiddel, slik som diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran, aceton, etylacetat, metanol, etanol, dimetylsulfoksyd, benzen, toluen eller heksan. Fjerningen av hver beskyttelsesgruppe kan utføres ved hjelp av en vanlig metode, avhengig av typen av beskyttelsesgruppen som anvendes.
Eksempler på aminobeskyttelsesgrupper omfatter formyl, acetyl, kloracetyl, dikloracetyl, fenylacetyl, tienylacetyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, trityl, p-metoksybenzyl, difenylmetyl, benzyliden, p-nitrobenzyliden, m-nitrobenzyliden, 3,4-metylendioksybenzyliden og m-klor-benzylidengrupper.
Illustrerende eksempler på hydroksyiminobeskyttelses-grupper omfatter trityl- og tetrahydropyranylgrupper.
Når RA er et hydrogenatom i formel (I), kan fremgangsmåten beskrevet ovenfor følges.
Således kan forbindelser med den følgende formel (VIII): hvor R<1>og R<2>har de samme betydninger som definert ovenfor og farmasøytisk akseptable salter derav, hver fås ved å omsette en forbindelse med den følgende formel (VII): hvorR<9>,R10og R2 har de samme betydninger som definert ovenfor eller et salt derav med et halogenert sulfonylisocyanat, og å fjerne beskyttelsesgruppen(e) på amino-, hydroksyl- eller karboksylgruppen(e) etter behov.
Fremstillingsfremgangsmåte 2
[I tilfellet hvor i formel (I) X er en gruppe med formel
-CH= og R<3>er (1) en cykloalkylgruppe, (5) en gruppe med
formel
hvorR<5>ogR<6>har de samme betydninger som definert ovenfor, (6) en gruppe med formel hvorR<7>ogR<8>har de samme betydninger som definert ovenfor, eller (7) en gruppe med formel
hvor Y har betydningen definert ovenfor].
Forbindelser med den følgende formel (XI):
hvorR<1>ogR<2>har de samme betydninger som definert ovenfor ogR<3>" har den samme betydninger som R<3>som definert umiddelbart ovenfor innenfor hakeparentesene under fremstillingsfremgangsmåte 2, og farmasøytisk akseptable salter derav, kan hver fås ved å omsette en forbindelse med den følgende formel
(IX):
hvor R<9>er en aminogruppe eller en aminogruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, R<10>er en hydroksylgruppe, en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe eller en lavere alkoksylgruppe, R<2>har den samme betydning som definert ovenfor, og Ph er en fenylgruppe eller et salt derav, med en forbindelse med den følgende formel (X):
hvor R<3>" har den samme betydning som definert ovenfor, og å fjerne beskyttelsesgruppene på amino-, hydroksyl- eller karboksylgruppen(e) etter behov.
Omsetningen ovenfor kan utføres ved en
reaksjonstemperatur fra -10°C til 50°C i et inert ■ oppløsningsmiddel, slik som diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran, aceton, etylacetat, metanol, etanol, dimetylsulfoksyd, benzen, toluen eller heksan. Fjerningen av hver beskyttelsesgruppe kan utføres ved hjelp av en vanlig metode, avhengig av typen av beskyttelsesgruppe som er brukt.
Eksempler på aminobeskyttelsesgrupper for R<1>omfatter formyl, acetyl, kloracetyl, dikloracetyl, fenylacetyl, tienylacetyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, trityl, p-metoksybenzyl, difenylmetyl, benzyliden, p-nitrobenzyliden, m-nitrobenzyliden, 3,4-metylendioksybenzyliden og m-klor-benzylidengrupper.
Illustrerende eksempler på hydroksybeskyttelsesgrupper forR<1>omfatter trityl- og tetrahydropyranylgrupper.
I forbindelse med fremstillingsfremgangsmåte 2, kan det som eksempel beskrives følgende bestemte reaksjonsskjemaer:
I alle de ovenfor angitte reaksjonsskjemaer (A)-(D), harR<1>,R<2>,R3,R<4>,R<5>, R<6>, R<7>,R8,R9,R1<0>og Y de samme betydninger som definert ovenfor.
Fremstillingsfremgangsmåte 3
I det tilfelle hvor X er et nitrogenatom i formel (I), kan målforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også fremstilles på lignende måte som fremstillingsfremgangsmåte 2 beskrevet ovenfor.
Målforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel (XI) kan således fremstilles ved å bytte ut resten i
formel
med resten i :
Det følgende bestemte reaksjonsskjema kan beskrives som et eksempel:
hvorR1, R<2>, R<9>, R<10>og Y har de samme betydninger som definert ovenfor.
Når R<2>er en karboksylgruppe i alle forbindelsene omfattet av foreliggende oppfinnelse (f.eks. i målforbindelsene erholdt i slutt-trinnene til fremstillings-fremgangsmåtene 1-3 beskrevet nærmere ovenfor), kan målforbindelsene omdannes til forbindelser hvor R<2>er en beskyttet karboksylgruppe eller til deres salter, ved å innføre en karboksylblokkerende beskyttelsesgruppe i målforbindelsene som fås til slutt, eller i deres salter, ved hjelp av en fremgangsmåte som er i og for seg kjent innen teknikken. Den ovenfornevnte omdannelse kan lett utføres, f.eks. ved hjelp av vanlig forestring. Det er unødvendig å si at de således omdannede forbindelser og deres salter også faller innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er erholdt ved hjelp av slike fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, har utmerkede antibakterielle virkninger og kan anvendes spesielt som oralt administrerbare antibakterielle midler.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har også en verdi for akutt toksisitet [LD50 (mus, oral administrering)] på 2 g/kg eller mer.
Ved anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som antibakterielle midler, varierer dosene avhengig av tilstandene, alderen, kjønnet, vekten og følsom-heten til pasienten, veien, tiden og intervallene for administreringen, egenskapene til preparatene, typene av aktive bestanddeler etc. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres, men er ikke begrenset til, ved en dosering på 100 mg til 5 g oralt eller peritonealt i 1-4 porsjoner pr. dag.
For fremstillingen av faste preparater for oral administrering, tilsettes en hovedbestanddel sammen med en
eksipiens og eventuelt et bindemiddel, desintegreringsmiddel, smøremiddel, fargemiddel, "corrigent", etc, og formes så til
tabletter, belagte tabletter, granuler, pulvere, kapsler, ved hjelp av en fremgangsmåte som er i og for seg kjent innen
teknikken.
Eksempler på eksipienser omfatter laktose, maisstivelse, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd. Eksempler på bindemidler omfatter polyvinylalkohol, polyvinyleter, etylcellulose, metylcellulose, gummi arabicum, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin. Illustrerende eksempler på smøremidler omfatter magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika og hydrogenert vegetabilsk olje. Som fargestoffer kan det anvendes de som er godkjent for bruk i farmasøytika. Eksempler på "corrigents" omfatter kokospulver, mentol, aromatiske syrer, peppermynteolje, raffinert Borneo-kamfer og kanelpulver. Disse tablettene og granulene kan selv-sagt belegges med sukker, gelatin eller lignende etter behov.
For fremstillingen av injeksjonsmidler tilsettes en hovedbestanddel eventuelt med et pH-reguleringsmiddel, en buffer, et oppslemmingsmiddel, oppløseliggjøringsmiddel, stabiliseringsmiddel, isotonisitetsmiddel, preserveringsmiddel og lignende, og formes til et intravenøst injeksjonspreparat, subkutant injeksjonspreparat eller intramuskulært injeksjonspreparat ved hjelp av en fremgangsmåte som er i og for seg kjent innen teknikken. Her kan injeksjonspreparatet eventuelt lyofiliseres ved hjelp av en vanlig teknikk.
Visse eksempler vil bli gitt nedenunder for å beskrive foreliggende oppfinnelse nærmere.
Synteseeksempler på forbindelser som kan anvendes som utgangsmaterialer for visse målforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, vil bli beskrevet som fremstillings-eksempler før eksemplene. Forkortelsen "Trt" står i de følgende kjemiske strukturformler for en tritylgruppe.
Fremstillingse ksempel 1
4- metoksyfenylmetyl- 7-[( Z)- 2 - t 2- tritylaminotiazol- 4- yl)- 2-trityloksyiminoacetamido1- 3-[( Z)- 3- tert-butyldimetylsilyloksy-1-propenyl]-3-cefem-4-k arboksylat
En oppløsning av 9,07 g (7,27 mmol) 4-metoksyfenylmetyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyimino-acetamido]-3-(trifenylfosforanyliden)metyl-3-cefem-4-karboksylat og 1,8 g (10,34 mmol) t-butyldimetylsilyloksyacetaldehyd i 100 ml diklormetan ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (n-heksan:etylacetat = 2,5:1) hvorved det ble erholdt 4,99 g (4,36 mmol, 60 %) av tittelforbindelsen.
NMR (CDClj) 6: 0,20 (6 H, bs, CH3x2) , 1,04 (9 H, bs, C(CH3)3),
3,40-3,60 (2 H, m, CH2), 3,88 (3 H, s, 0CH3), 4,20-4,40 (2 H, m, -CH2OSi), 5,00-5,20 (1 H, m, CH), 5,28 (2 H, s, C02CH2), 5,60-6,40 (3 H, m, CH, -CH=CH-), 6,56 (1 H, tiazol-H), 6,90-7,80
(34 H, m, Ph-Hx34)
Fremsti llingseksempel 2
4-metoksyfenylm etyl- 7-[( Z)- 2 -( 2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-tri-tyloksyiminoace tamido]- 3 -[( Z )- 3- hydroksy- l- propenyl1- 3- cefem-4-karbo ksylat
10 ml 1 N saltsyre ble tilsatt til en oppløsning av 4,99 g (4,36 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 1, i 50 ml aceton, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter at acetonet var avdestillert under redusert trykk, ble vann tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke ekstrakten. Oppløsningsmidlet ble fradestillert under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne, hvorved 2,2 g (2,14 mmol, 49,0 %) av tittelforbindelsen ble erholdt. NMR (CDC13) 6: 3,24 (2 H, ABg, J = 18,0 Hz, CH2), 3,80 (3 H,
s, 0CH3), 3,90-4,10 (2 H, m, -CH20-), 5,02 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,16 (2 H, s, C02CH2-), 5,60-6,00 (2 H, m, CH, =CH-), 6,14 (1 H, d, J = 12,5 Hz, -CH=), 6,42 (1 H, s, tiazol-H), 6,80-7,70 (34 H, pH-Hx34)
Masse (m/Z): 1029 (M<+>), 1030 (M<+>+l)
Fremsti llingseksempel 3
4- metoksyfenylmetyl- 7-[( Z)- 2 -( 2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-tri-tyloksyiminoacetamido]- 3-[( Z)- 3- karbamoyloksy- l- propenyl]- 3-cefem- 4- karboksylat
Under en nitrogengass-strøm ble en oppløsning av 386 mg (0,375 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 2 i 15 ml tørr tetrahydrofuran, avkjølt til -50°C, hvortil 0,08 ml (0,919 mmol) klorsulfonylisocyanat ble tilsatt dråpevis. Etter at den resulterende blanding var omrørt ved -20°C i 1 time, ble blandingen tilsatt .15 ml av en buffer med pH 7 og etylacetat, og ble gradvis oppvarmet til værelsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 20 minutter. Etyl-acetatlaget ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke oppløsningen. Oppløsningsmidlet ble oppkonsentrert under redusert trykk, etterfulgt av dråpevis tilsetning av etyl-acetatoppløsningen til 80 ml n-heksan. Således utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvorved det ble erholdt 400 mg (0,372 mmol, 99,4 %) av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 3,26 (2 H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 3,78 (3 H,
s, OCH3), 4,25-4,50 (2 H, m, CH2) , 4,80 (2 H, brs, OCONH2), 5,00 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,16 (2 H, s, -C02CH2-), 5,50-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,96 (1 H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz, CH), 6,24 (1 H, d, J = 12,5 Hz, -CH=), 6,46 (1 H, s,
tiazol-H), 6,80-7,70 (34 H, m, PhHx34)
Masse (m/Z): 1072 (M<+>), 1073 (M<+>+l)
Fremstillingsek sempel 4
4- metoksyfenylmetyl- 7-[( Z)- 2 -( 2- tritylaminotiazol- 4- yl)- 2-metoksyiminoacetamido]- 3-\( Z)- 3- tert- butyldimetylsilyloksy-l-propenyl1-3-cefem-4-karb oksylat
En oppløsning av 10,5 g (10,30 mmol) 4-metoksyfenylmetyl-7- [ (Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-(trifenylfosforanyliden)metyl-3-cefem-4-karboksylat og 2,58 g (14,83 mmol) t-butyldimetylsilyloksyacetaldehyd i 100 ml diklormetan ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (n-heksan:etylacetat = 2,5:1), hvorved det ble erholdt 4,30 g (4,72 mmol, 45,8 %) av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 0,20 (6 H, brs, CH3x2), 1,04 (9 H, brs,
C(C<H>3)3), 3,55-3,80 (2 H, m, CH2) , 3,92 (3 H, s,
OCH3), 4,10 (3 H, s, OCH3), 4,10-4,30 (2 H, m,
-CH2OSi), 5,10-5,30 (3 H, m, CH, C02CH2), 5,70-6,40 (3 H, m, CH, -CH=CH-), 6,60-7,60 (20 H, m, tiazol-H, Ph-Hxl9)
Fremstillingseksempel 5
4-metoksvfenylmetyl-7-[(Z)- 2 -( 2- tritylaminotiazol-4-yl)- 2-metoksyiminoacetamido]- 3-[( Z V- 3- hydroksy- l- propenyl]- 3- cefem-4-karboksylat
10 ml 1 N saltsyre ble tilsatt til en oppløsning av 4,30 g (4,72 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 4, i 50 ml aceton, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter at acetonet var avdestillert under redusert trykk, ble det tilsatt vann, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke ekstrakten. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på silikagelkolonne, hvorved det ble erholdt 2,1 g (2,62 mmol, 55,0 %) av
tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3) 6: 3,34 (2 H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 3,72 (3 H,
s, OCH3), 4,00 (3 H, s, OCH3), 3,85-4,15 (2 H, m, -CH20-), 5,00 (1 H, d, J = 5,1 Hz, CH), 5,08 (2 H, s, C02CH2), 5,55-5,95 (2 H, m, CH, =CH-), 6,10 (1 H, d, J = 11,5 Hz, -CH=), 6,56 (1 H, s, tiazol-H), 6,70-7,40 (19 H, m, Ph-Hxl9)
Fremstillingse ksempel 6
4- metoksyfenylmetyl- 7-[ <Z )- 2 - < 2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoac etamido]- 3 -\( Z )- 3- karbamoyloksy-l-propenyl]-3-
cefem- 4- karboksylat
Under en nitrogengass-strøm ble en oppløsning av 2,1 g (2,619 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 5, i 30 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt til
-50°C, hvortil 1 ml (11,49 mmol) klorsulfonylisocyanat ble tilsatt dråpevis. Etter at den resulterende blanding var omrørt ved -20°C i 1 time, ble blandingen tilsatt 30 ml av en buffer med pH 7 og etylacetat, og ble gradvis oppvarmet til værelsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 0 minutter. Etyl-acetatlaget ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke oppløsningen. Oppløsningsmidlet ble oppkonsentrert under redusert trykk, etterfulgt av dråpevis tilsetning av etyl-acetatoppløsningen til 200 ml n-heksan. Således utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvorved det ble erholdt 1,4 g (1,657 mol, 63,3 %) av
tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 3,24 (2 H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 3,72 (3 H,
s, OCH3), 3,98 (3 H, s, OCH3), 4,30-4,60 (2 H, m, CH2), 4,84 (2 H, brs, OCONH2), 5,00 (1 H, d, J = 5,1 Hz, CH), 5,08 (2 H, s, C02CH2-), 5,50-5,95 (2 H, m, CH, =CH-), 6,17 (1 H, d, J = 11,5 Hz, -CH=), 6,54 (1 H, s, tiazol-H), 6,70-7,40
(19 H, m, Ph-Hxl9)
Fremstillingseksem pel 7
4-metoksyfenylme tyl- 7-[( Z ^- 2-( 2- tritylaminotiazol-4-yl\-2-tri-tyloksyiminoacetamido]- 3 -\( Z )- 3-( N- metylkarbamoyloksy)-1-propenyl]-3-cef em- 4- karboksylat
Til en oppløsning av 2 g (1,944 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 2, i 40 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt 887 mg (15,548 mmol) metylisocyanat og en katalytisk mengde trietylamin. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (diklormetan:aceton = 95:5), hvorved det ble erholdt 1 g (0,920 mmol, 47,3 %) av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 2,66 (3 H, d, J = 4,4 Hz, NH-CH3), 3,25 (2 H,
ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 3,74 (3 H, s, 0CH3), 4,30-4,70 (2 H, m, CH2) , 5,02 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,10 (2 H, s, C02CH2), 5,55-5,80 (1 H, m, =CH-), 5,96 (1 H, dd, J = 8,1, 4,8 Hz, CH), 6,18 (1 H, d, J = 11,8 Hz, -CH=), 6,40 (1 H, s, tiazol-H), 6,80-7,60 (34 H, m, ph-Hx34)
Fremstillingseksempel 8
Parametoksybenzyl- 7- formamido- 3-( 3- 2H- tetrazolyl- l- propen- l-<y>l)-3-cefem-4-karboks<y>lat (E-isomer)
IAX
Parametoksybenzy l- 7- formamido- 3-(3-lH-tetrazolyl-l-propen-l-yl)- 3- cefem- 4- karboksylat ( E- isomer)
XBJ.
19,2 g parametoksybenzyl-7-formamido-3-[(E)-3-jod-1-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboksylat ble oppløst i 96 ml dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av 3,2 g av natriumsaltet av lH-tetrazol (Tz* Na) under isavkjøling. Etter at den resulterende blanding var omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur, ble reaksjonsblandingen tilsatt til et avkjølt, blandet oppløsningsmiddel av 1 N saltsyre og etylacetat, og det organiske lag ble fraskilt. Etter at det organiske lag var vasket med vann og så med mettet saltoppløsning, ble det tørket med magnesiumsulfat. Oppløsningen ble oppkonsentrert under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi, hvorved de to typene av tittelforbindelsene (A) og (B) ble erholdt (6,2 g og 3,6 g) ;[forbindelsen med en mindre Rf-verdi etter tynnsjikts-kromatografi er identifisert som (A) og den som har en større Rf-verdi, som (B)]. ;NMR (CDC13) 6: (A): 3,75 (3 H, s), 4,90 (1 H, d, J = 5 Hz), ;5.14 (2 H, s), 5,65-6,15 (2 H, m), 6,70-7,30 (m), 8,15 (1 H, s), 8,58 (1 H, s) ;(B): 3,76 (3 H, s), 4,93 (1 H, d, J = 5 Hz), 5.15 (2 H, s), 5,60-6,20 (2 H, m), 6,50-7,40 (m), 8,15 (1 H, s), 8,42 (1 H, s) ;Fremstillingsek sempel 9 ;Parametoksybenzyl- 7-[ 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl)- 2- trityl-aminoacetamido]- 3-( 3- lH- tetrazolyl- l- propen- l-yl)-3-cefem-4-karboksylat (E-isomer^ ; ;
Etter at 1 g av forbindelse (B), erholdt i fremstillingseksempel 8, var oppløst i 20 ml av en metanol-tetrahydrofuran(%)-oppløsning, ble det tilsatt 1 ml konsentrert saltsyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, etterfulgt av tilsetning av etylacetat og en 5 % vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over natriumsulfat. Ved destillasjon under redusert trykk ble det erholdt 940 mg 7-aminoderivat. Denne forbindelsen ble så oppløst i 28 ml dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av 1,33 g 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityliminooksy-eddiksyre, 325 mg 1-hydroksybenzotriazol og 459 mg dicykloheksylkarbodiimid. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 12 timer. Etter omsetningen ble utfelt dicykloheksylurea frafiltrert og resten ble tilsatt til et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og vann. Det organiske lag ble samlet opp, vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert, ble resten underkastet kolonnekromatografi, hvorved det ble erholdt 1,61 g av tittelforbindelsen. ;NMR (CDC13) 6: 3,23 (2 H, brs), 3,70 (3 H, s), 4,86 (1 H, d, J ;= 5 Hz), 5,0-5,25 (4 H, m), 5,65-6,05 (2 H, m), 6,36 (1 H, s), 6,60-7,60 (m), 8,30 (1 H, s) ;Fremstillingseks empel 10 ;Parametoksybenzyl- 7- f 2-( 2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityl-aminoacetamido]- 3-( 3- 2H- tetrazolyl- l- propen- l- yl)- 3- cefem- 4-karboksylat ( E- isomer) ;
På en lignende måte som i fremstillingseksempel 9, ble tittelforbindelsen erholdt fra forbindelse (A) erholdt i fremstillingseksempel 8. ;NMR (CDCI3) 6: 3,25 (2 H, brs), 3,72 (3 H, s), 4,70-5,00 (3 H, ;m), 5,15 (2 H, s), 5,55-6,10 (2 H, m), 6,36 ;(1 H, s), 6,50-7,60 (m), 8,42 (1 H, s);Fremstillingse ksempel 11 ;Parametoksybenzyl- 7-[( Z)- 2-( 2- tritylaminotiazol>-2-trityloksy-iminoacetamido]- 3-[( E)- 3- karbamoyloksy- l- propenyl)- 3- cefem- 4-karboksylat ; (1) 69 g av forbindelsen med formel (i) ble oppløst i en blanding av 690 ml dimetylsulfoksyd (DMSO) og 210 ml vann, etterfulgt av tilsetning av 17,9 g kobberoksyd. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 50°C. Etter 30 minutter ble blandingen isavkjølt og uoppløselig stoff ble frafiltrert. Det resulterende filtrat ble tilsatt etylacetat og ble så underkastet faseseparasjon. Etylacetatoppløsningen ble vasket med vann og så tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble utkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av etyleter og etylacetat, hvorved det ble erholdt 7,4 g urene krystaller. Disse krystallene ble tørket uten rensing og så anvendt i det følgende trinn. (2) Etter at krystallene erholdt i det forutgående trinn var oppløst i 185 ml tetrahydrofuran (THF) ble 3,5 ml klorsulfonylisocyanat tilsatt ved en temperatur på -50°C til -60°C. Én time senere ble reaksjonsblandingen tilsatt til 300 ml av en fosfatbufferoppløsning under isavkjøling. Etter at den blandede oppløsning igjen var varmet opp til værelsestemperatur ble oppløsningen tilsatt etylacetat og så underkastet faseseparasjon. Det resulterende organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over magnesium-sulf at (MgS04). Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble resten underkastet kolonnekromatografi hvorved 530 mg av forbindelse (ii) ble erholdt. ;Etter at den således erholdte forbindelse (ii) (530 mg) var oppslemmet i en l:l-blanding av THF og MeOH (30 ml), ble det tilsatt 0,53 ml konsentrert saltsyre. Etter at den resulterende blanding var omrørt ved værelsestemperatur i 1,5 time, ble 0,53 ml konsentrert saltsyre videre tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av en blanding av etylacetat og 5 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (EtOAC/5 % vandig NaHC03) . Blandingen ble underkastet faseseparasjon. Det resulterende organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning etterfulgt av tørking over natriumsulfat (Na2S04) . Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvorved det ble erholdt 500 mg av tittelforbindelsen. ;NMR (DMSO-d6) 6: 3,75 (3 H, s), 4,48 (2 H, d, J = 6 Hz), ;5,15 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,17 (2 H, s), 5,76 (1 H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6,0-6,3 ;(1 H, m), 6,51 (2 H, brs), 6,73 (1 H, d, ;J = 16 Hz), 6,90 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,33 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1 H, s), 9,05 ;(1 H, d, J = 8 Hz);(3) Etter at den erholdte forbindelse (500 mg) i trinn (2), 706 mg (Z)-2-(2-tritylaminotiazol)-2-trityloksyimino-eddiksyre og 173 mg hydroksybenzotriazol (HOBT)*H20 var oppløst i 10 ml dimetylformamid (DMF), ble den resulterende blanding tilsatt 24,4 mg N,N'-dicykloheksylkarbodimid (DDC) og omrørt i 4 timer. Etter at den resulterende urea var frafiltrert, ble filtratet helt over i en blanding av etylacetat og vann. Den resulterende oppløsning ble underkastet fase-separas jon. Det resulterende organiske lag ble vasket med H20 og så med mettet saltoppløsning, etterfulgt av tørking over MgS04. Etter at oppløsningsmidlet var fjernet under redusert trykk, ble resten underkastet kolonnekromatografi, hvorved det ble erholdt 620 mg av forbindelse (iii).
NMR (CDClj) 6: 3,26 (2 H, brs), 3,73 (3 H, s), 4,43 (2 H, d,
J = 6 Hz), 4,80 (2 H, brs), 4,90 (1 H, d, J =
5 Hz), 5,16 (2 H, s), 5,6-6,0 (2 H, m), 6,40
(1 H, s), 6,70-7,5 (m).
Eksempel 1
Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4- yl)- 2- hydroksyiminoacetamido1-3-r(Z)-3-karbamoy loksy- l- propenyl]-3-cefem-4-karboksylat
Til en oppløsning av 1,14 g (1,062 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 3, i 8 ml anisol, ble 10 ml trifluoreddiksyre tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Trifluoreddiksyren ble avdestillert under redusert trykk og resten tilsatt dråpevis til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tilsatt til 10 ml 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Resten ble triturert i isopropyleter og krystaller samlet opp ved filtrering. Krystallene ble oppløst i 10 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 262 mg (3,194 mmol) natriumacetat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Det urene produkt ble triturert i 2-propanol og urene krystaller samlet opp ved filtrering. De urene krystallene ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (5 % vandig metanol). Eluatet ble oppkonsentrert under redusert trykk og så lyofilisert, hvorved 208 mg (0,424 mmol, 39,9 %) av tittelforbindelsen ble erholdt.
NMR (DMS0-d3) 6: 3,77 (2 H, ABq, J = 16,3 Hz, CH2), 4,50-4,70 (2 H, dm, CH2), 5,04 (1 H, d, J =
4.8 Hz, CH), 5,20-5,30 (1 H, m, =CH-), 5,59 (1 H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz, CH), 6,45 (2 H, brs, OCONH2), 6,64 (1 H, d, J =
12,5 Hz, -CH=), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 7.09 (2 H, s, -NH2), 9,40 (1 H, brs,
-CONH-), 11,00 (1 H, brs, =N-0H)
Masse (m/Z): 490 (M<+>), 491 (M<+>+l)
Eksempel 2
Pivaloyloksymetyl-7- f ( Z ^ -2- ( 2- aminotiazol-4-yl ^ -2-hydroksy iminoacetamido]- 3-[( Z)- 3- karbamoyloksy- l- propenyl]- 3- cefem- 4-karboksylat
Til en oppløsning av 167 mg (0,341 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 1 i 3 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 83 mg (0,343 mmol) jodmetylpivalat i 0,5 ml tørt dimetylformamid dråpevis tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen, etterfulgt av destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (etylacetat:metanol = 48:2). Eluatet ble oppkonsentrert under redusert trykk og så tilsatt dråpevis til 40 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 56 mg (0,09 6 mmol, 28,2 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 1,16 (9 H, s, C(CH3)3), 3,60 (2 H, ABq, J =
18,0 Hz, CH2), 4,30-4,50 (2 H, dm, CH2) , 5,24 (1 H, d, J = 5,1 Hz, CH), 5,60-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,75-5,85 (3 H, m, CH, C02CH20), 6,27 (1 H, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,52 (2 H, brs, OCONH2), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 7,10 (2 H, s, NH2) , 9,47 (1 H, d, J = 8,1 Hz, CONH), 11,28 (1 H, s,
=N-0H)
Masse (m/Z): 582 (M<+>), 583 (M<+>+l)
Videre ble 0,04 ml 7 N saltsyre/dietyleter-oppløsning dråpevis tilsatt under isavkjøling til en oppløsning av 47 mg (0,079 mmol) av tittelforbindelsen i 1 ml diklormetan, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 42 mg (0,066 mmol, 84 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 3
2- etylbutanoyloksymetyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-hydroksyiminoacetami do]- 3-\( Z\- 3- karbamoyloksy- l-propenyl]-3-cefem-4-karboksylat
Til en oppløsning av 220 mg (0,449 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 1 i 4 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 121 mg (0,449 mmol, 95 %) jodmetyl-2-etylbutyrat i 1 ml tørt dimetylformamid dråpevis tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 40 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen, etterfulgt av destillasjon av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (etylacetat:metanol = 48:2). Eluatet ble oppkonsentrert og så tilsatt dråpevis til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 110 mg (0,184 mmol, 41,1 %) av tittelforbindelsen. NMR (DMS0-d6) 6: 0,80-0,90 (6 H, m, CH2CH3x2) , 1,45-1,60 (4 H, m, CH2CH3x2), 2,20-2,30 (1 H, m,
3,61 (2 H, ABq, J = 17,8 Hz,
CH2), 4,35-4,50 (2 H, dm, CH2), 5,25 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,60-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,75-5,85 (3 H, m, C02CH20, CH), 6,28 (1 H, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,52
(2 H, brs, OCONH2), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 7,10 (2 H, s, NH2), 9,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz, CONH), 11,28 (1 H, brs,
=N-OH)
Masse (m/Z): 596 (M<+>), 597 (M<+>+l)
Videre ble 0,02 ml 7 N saltsyre/dietyleter-oppløsning dråpevis tilsatt under isavkjøling til en oppløsning av 44 mg (0,074 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 40 mg (0,063 mmol, 85,4 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 4
l-(cykloheksyla cetyloksy) etyl- 7- f( Z)- 2 - l 2- aminotiazol- 4-yl\-2-hydroksyiminoacetamido]- 3-[( Z)-3-karbamoyloksy-l-propenyl1-3-cefem-4-karboksylat
Til en oppløsning av 140 mg (0,285 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 1 i 3 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 85 mg (0,287 mmol) 1-jodetylcykloheksylacetat i 1 ml tørt dimetylformamid dråpevis tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 40 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen, etterfulgt av oppkonsentrering av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt dråpevis til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 30 mg (0,047 mmol, 16,5 %) av tittelforbindelsen. NMR (DMS0-d6) 6: 0,85-1,00 (2 H, m, CH2) , 1,05-1,25 (3 H,
m, CH2CH), 1,43 og 1,44 (3 H, d, J =
5,5 Hz, C02CHCH30), 1,55-1,70 (6 H, m,
CH2x3), 2,21 (2 H, d, J = 6,6 Hz, OCOCH2-), 3,58 og 3,60 (2 H, ABg, J = 18,0 Hz, CH2), 4,30-4,50 (2 H, m, CH20-), 5,23 og 5,24 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,55-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,80-5,90 (1 H, m, CH), 6,22 og 6,26 (1 H, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,51
(2 H, brs, OCONH2), 6,65 (1 H, s, tiazol-H), 6,84 og 6,91 (1 H, q, J =
5,5 Hz, OCJiCHjO-), 7,12 (2 H, brs, NH2) , 9,46 og 9,47 (1 H, d, J = 8,1 Hz, CONH),
11,31 (1 H, s, =N-OH)
Masse (m/Z): 636 (M<+>), 637 (M<+>+l)
Videre ble 0,02 ml 7 N saltsyre/dietyleter-oppløsning dråpevis tilsatt under isavkjøling til en oppløsning av 30 mg (0,047 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 28 mg (0,042 mmol, 88,5 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 5
1-( 3- metylpentanoyloksy) etyl- 7-[( Z)- 2-( 2-aminotiazol-4-yl)- 2-hydroksyiminoac etamido]- 3-[( Z)- 3- karbamoyloksy-l-propenyl1-3-cefem-4-karboksylat
Til en oppløsning av 200 mg (0,408 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 1 i 3 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 110 mg (0,407 mmol) 1- jodetyl-3-metylvaleriat i 1 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 40 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning.Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen, etterfulgt av oppkonsentrering av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt dråpevis til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 52 mg (0,085 mmol, 20,9 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 0,80-0,90 (6 H, m, CH3x2) , 1,10-1,25 og I, 25-1,40 (2 H, m, CH.,), 1,70-1,80 (1 H, m, CH), 1,43 og 1,45 (3 H, d, J = 5,5 Hz, CH-CH3), 2,05-2,15 og 2,25-2,35 (2 H, m,
COCH2), 3,59 og 3,60 (2 H, ABq, J =
18,0 Hz, CH2), 4,35-4,50 (2 H, m, CH2),
5,23 og 5,25 (1 H, d, J = 4,9 Hz, CH), 5,55-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,80-5,90 (1 H, m, CH), 6,23 og 6,26 (1 H, d, J = 12,8 Hz, -CH=), 6,51 (2 H, brs, OCONH2), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 6,86 og 6,92 (1 H, q, J = 5,5 Hz, OCH(CH3)-), 7,18 (2 H, brs, NH2) , 9,47 og 9,48 (1 H, d, J = 8,2 Hz, CONH),
II, 34 (1 H, s, =N-OH)
Masse (m/Z): 610 (M<+>), 611 (M<+>+l)
Videre ble 0,02 ml 7 N saltsyre/dietyleter-oppløsning tilsatt dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 20 mg (0,033 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 18 mg (0,028 mmol, 84,3 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 6
1-( 2- etylbutanoyloksy\ etyl- 7-[ IZ \- 2-( 2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroks yiminoacetamido]- 3-\( Z)- 3- karbamoyloksy-l-propenyl]-3-cefem-4-karboks<y>lat
Til en oppløsning av 200 mg (0,408 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 1 i 3 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 110 mg (0,407 mmol) 1-jodetyl-2-etylbutyrat i 1 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 40 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen, etterfulgt av oppkonsentrering av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt dråpevis til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 54 mg (0,088 mmol, 21,7 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 0,80-0,90 (6 H, m, CH3x2), 1,40-1,55 (7 H,
m, CH2CH3x2, CHCH3), 2,15-2,25 (1 H, m,
OCOCH<), 3,59 og 3,60 (2 H, ABq, J =
18,0 Hz, CH2), 4,35-4,50 (2 H, m, -CH20), 5,24 og 5,25 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,55-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,80-5,90 (1 H, m, CH), 6,23 og 6,27 (1 H, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,51 (2 H, brs, OCONH2), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 6,86 og 6,90 (1 H, q, J = 5,5 Hz, 0CH(CH3)-), 7,15 (2 H, brs, NH2) , 9,47 og 9,48 (1 H, d, J = 8,2 Hz, CONH),
11,31 (1 H, s, =N-OH)
Masse (m/Z): 610 (M<+>), 611 (M<+>+l)
Videre ble 0,02 ml 7 N saltsyre/dietyleter-oppløsning tilsatt dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 24 mg (0,039 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 18 mg (0,028 mmol, 71,3 %) av hydrokloridet av
tittelforbindelsen.
Eksempel 7
Natrium- 7- r( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoacet-amido 1- 3- r( Z)- 3- karbamoyloksy- l- propenyl]- 3- cefem- 4-karboksylat
Til en oppløsning av 960 mg (1,136 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 6 i 8 ml anisol, ble 10 ml trifluoreddiksyre tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Trifluoreddiksyren ble avdestillert under redusert trykk og resten tilsatt dråpevis til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tilsatt til 10 ml 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Resten ble triturert i isopropyleter og krystaller samlet opp ved filtrering. Krystallene ble oppløst i 10 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 262 mg (3,194 mmol) natriumacetat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Det urene produkt ble triturert i 2-propanol og urene krystaller samlet opp ved filtrering. De urene krystallene ble renset ved reversfasekromatografi på en silikagelkolonne (5 % vandig metanol). Eluatet ble oppkonsentrert under redusert trykk og så lyofilisert, hvorved det ble erholdt 138 mg (0,274 mmol, 24,1 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 3,54 (2 H, ABq, J = 16,5 Hz, CH2) , 3,84
(3 H, s, =N-OCH3), 4,50-4,70 (2 H, dm, CH2), 5,04 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,20-5,30 (1 H, m, =CH-), 5,57 (1 H, dd, J = 8,1, 4,8 Hz, CH), 6,50 (2 H, brs, OCONH2) ,
6,63 (1 H, d, J = 12,5 Hz, -CH=), 6,74
(1 H, s, tiazol-H), 7,20 (2 H, s, NH2),
9,52 (1 H, d, J = 8,1 Hz, CONH)
Masse (m/Z): 504 (M<+>), 505 (M<+>+l)
Ek se mpel 8
PivaloYloksYmetyl-7-f(Z)- 2-( 2- aminotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido]-3-[(Z)-3-karba moyloksy-l-propenyl1-3-cefem-4-karboksylat
Til en oppløsning av 116 mg (0,2 30 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 7 i 2 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 56 mg (0,231 mmol) jodmetylpivalat i 1 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 40 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvorved blandingen ble oppkonsentrert. Konsentratet ble tilsatt dråpevis til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 94 mg (0,158 mmol, 68,5 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 1,17 (9 H, s, C(CH3)3),3,62 (2 H, ABq, J =
18,0 Hz, CH2), 3,84 (3 H, s, =N-OCH3), 4,30-4,50 (2 H, dm, CH2), 5,25 (1 H, d, J =
4,8 Hz, CH), 5,60-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,75-5,85 (3 H, m, CH, C02CH20-), 6,27 (1 H, d,
J = 11,4 Hz, -CH=), 6,50 (2 H, brs, -OCONH2), 6,75 (1 H, s, tiazol-H), 7,22 (2 H, brs,
NH2), 9,61 (1 H, d, J = 8,1 Hz, CONH)
Masse (m/Z): 596 (M<+>), 597 (M<+>+l)
Videre ble 0,02 ml 7 N saltsyre/dietyleter-oppløsning tilsatt dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 47 mg (0,079 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat-oppløsning, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 42 mg (0,066 mmol, 84,0 %.) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 9
Natrium-7-\(Z)- 2 -( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- hydroksyiminoacetamido1-3-r(Z)-3-(N-metyl karbamoyloksy\-1-propenyl1-3-cefem-4-karboksylat
Til en oppløsning av 1 g (0,920 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 7 i 8 ml anisol, ble 10 ml trifluoreddiksyre tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet tilsatt dråpevis til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Krystallene ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tilsatt til 10 ml 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Resten ble triturert i isopropyleter og krystallene samlet opp ved filtrering. Krystallene ble oppløst i 20 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 226 mg (2,755 mmol) natriumacetat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Det urene produkt ble triturert i 2-propanol og urene krystaller samlet opp ved filtrering. De urene krystallene ble renset ved reversfase-kromatografi på en silikagelkolonne (5 % vandig metanol). Eluatet ble oppkonsentrert under redusert trykk og så lyofilisert, hvorved det ble erholdt 250 mg (0,496 mmol,
53,9 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 2,56 (3 H, d, J = 4,4 Hz, NH-CH3) , 3,52 (2 H,
Abq, J = 16,3 Hz, CH2), 4,50-4,70 (2 H, dm, CH2), 5,03 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,20-5,30 (1 H, m, =CH-), 5,58 (1 H, dd, J = 8,1, 4,8 Hz, CH), 6,63 (1 H, d, J = 12,1 Hz, -CH=), 6,65 (1 H, s, tiazol-H), 6,99 (1 H, d, J = 4,4 Hz, N_H-CH3), 7,09 (2 H, s,NH2), 9,38 (1 H, d, J = 8,1 Hz, CONH), 11,20 (1 H,
brs, =N-OH)
Masse (m/Z): 504 (M+) , 505 (M<+>+l)
Eksempel 10
PivaJ.oyloksymetyl-7-[ (Z)-2-(2-aminotiazoJ.-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido)- 3-\( Z)-3-( N- metylkarbamoyloksy)-1-propenyl]-3-cefem-4-karboks<y>lat
Til en oppløsning av 110 mg (0,218 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 9 i 3 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 53 mg (0,219 mmol) jodmetylpivalat i 0,5 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen. Blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet tilsatt dråpevis til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 86 mg (0,144 mmol, 66,2 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 1,16 (9 H, s, C(CH3)3),2,55 (3 H, d, J =
4,4 Hz, NH-CH3), 3,60 (2 H, ABq, J = 17,8 Hz,
CH2), 4,35-4,55 (2 H, dm, CH2), 5,24 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,60-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,75-5,85 (3 H, m, CH, C02CH20), 6,27 (1 H, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 6,98 (1 H, d, J = 4,4 Hz, NH-CH3), 7,12 (2 H, s, NH2), 9,47 (1 H, d, J = 8,1 Hz,
CONH), 11,30 (1 H, s, =N-OH)
Masse (m/Z): 596 (M<+>), 597 (M<+>+l)
Videre ble 0,04 ml 7 N saltsyre/dietyleter-oppløsning tilsatt dråpevis til en etylacetatoppløsning av 44 mg (0,074 mmol) av tittelforbindelsen under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 40 mg (0,063 mmol, 85,4 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 11
7-[2-f 2-aminotiazol)-2- hydroksyiminoacetamido1-3-(3-lH-tetrazolyl-l-propenyl-l-yl^- 3- cefem- 4-karboksylat
1,61 g av forbindelsen erholdt i fremstillingseksempel 9 ble oppløst i 12 ml anisol, etterfulgt av tilsetning av 20,1 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Ved den samme temperatur ble den resulterende blanding omrørt i 1 time.
Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble diisopropyleter tilsatt og utfelte krystaller samlet opp ved filtrering. Krystallene ble så oppløst i 70 ml av et blandet oppløsningsmiddel av maursyre og vann, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 4 timer. Etter fullførelse av omsetningen ble vann tilsatt. Uoppløselig stoff ble frafiltrert. Filtratet ble avdestillert under redusert trykk og så underkastet reversfase-kolonnekromatografi (ODS), hvorved det ble erholdt 423 mg av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 5,12 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,75 (1 H, dd, J =
5 Hz, 8 Hz), 6,0-6,35 (1 H, m), 6,59 (1 H, s), 6,80 (1 H, d, J = 16 Hz), 7,03 (2 H, brs), 8,91 (1 H, s), 9,39 (1 H, d, J = 8 Hz), 11,19 (1 H, s) Eksempel 12 7-[2-(2-aminotiazol^-2-hydroksyiminoacetamido]- 3-(3-2H-tetrazolyl- l- propenyl- l- yl)- 3- cefem- 4- karboksylsyre
På en lignende måte som i eksempel 11, ble tittelforbindelsen erholdt fra forbindelsen erholdt i fremstillingseksempel 10.
NMR (DMSO-d6) 6: 5,11 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,73 (1 H, dd, J =
5 Hz, 8 Hz), 5,93-6,35 (1 H, m), 6,59 (1 H, s), 6,78 (1 H, d, J = 16 Hz), 7,04 (2 H, brs), 9,31 (1 H, s), 9,39 (1 H, d, J = 8 Hz), 11,17 (1 H, s) Eksempel 13 Natrium-7-\( Z)- 2-(2-ami notiazol- 4- yl)- 2- hydroksyiminoacetamido]- 3-[( E)- 3- karbamoyloksy- l- propenyl]- 3- cefem- 4-karboksylat 6, 2 ml trifluoreddiksyre (TFA) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 620 mg av forbindelse (iii) som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 11, i 3,1 ml anisol under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 2,5 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble resten tilsatt isopropyleter (IPE). Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tilsatt til 20 ml 74 % HCOOH, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt H20, ble uoppløselige stoffer frafiltrert og filtratet underkastet destillasjon under redusert trykk. Resten ble tilsatt en vandig natriumacetatoppløsning. Den resulterende oppløsning ble underkastet ODS-kromatografi og de erholdte relevante fraksjoner ble lyofilisert, hvorved det ble erholdt 113 mg av tittelforbindelsen. NMR (DMS0-d6) 6: 4,42 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 5,5-5,7 (2 H, m), 6,45 (2 H, brs), 6,65 (1 H, s), 6,98 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.09 (2 H, s), 9,41 (1 H, brs) Fremstillingseksempel 12 p-metok sybenzyl-7fl-\( Z)- 2- metoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl^acetamido]-3-[( Z)-( pyrimidin-5-yl\vinyl]-3-cefem-4-karboksylat 3 g p-metoksybenzyl-7J3-[ ( Z) -2-metoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[(trifenylfosforanyliden)metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 0,8 g 5-pyrimidinaldehyd ble omrørt i 12 timer i 40 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert til ca. 15 ml og så underkastet kromatografi på en silikagelkolonne. Relevante fraksjoner ble slått sammen og oppkonsentrert, hvorved det ble erholdt et oljeaktig stoff. Det ble tilsatt dråpevis til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 1,8 g av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 3,18, 3,51 (2 H, ABq, J = 18 Hz), 3,82 (3 H,
s), 4,10 (3 H, s), 5,12 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,20 (2 H, s), 5,98 (1 H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz), 6,51 (1 H, d, J = 14 Hz), 6,77 (1 H, s), 6,78 (1 H, d, J = 14 Hz), 6,96 (2 H, ABq, J = 8 Hz), 7,22-7,55 (17 Hz, m), 8,62 (2 H, s), 9,12
(1 H, s)
Fremstillingseksempel 13
p-metoksybenzyl-7B-[(Z\- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl)- 2- trityl-oksyiminoacetamido]- 3-[( Z)- f pyrimidin- 5-ylWinyl]-3-cefem-4-karboksylat
4 g p-metoksybenzyl-7B-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-[(trifenylfosforanyliden)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 0,8 g 5-pyrimidinaldehyd ble omrørt i 12 timer i 40 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert til ca. 15 ml og så underkastet kromatografi på en silikagelkolonne. Relevante fraksjoner ble slått sammen og oppkonsentrert, hvorved det ble erholdt et oljeaktig stoff. Det ble tilsatt dråpevis til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 1,5 g av tittelforbindelsen. NMR (CDC13) 6: 3,00, 3,40 (2 H, ABq, J = 18 Hz), 3,82 (3 H,
s), 5,08 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,10 (2 H, s), 6,05 (1 H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz), 6,35, 6,52 (2 H, ABq, J = 14 Hz), 6,70 (1 H, s), 6,85 (2 H, ABq, J = 8 Hz), 7,22-7,55 (32 H, m), 8,50 (2 H, s), 8,91 (1 H, s) Fremstillingseksempel 14 p-metoksybenzyl-7J3- [ i Z ) - 2-( 2- tritylaminotiazol-4-yl \ -2-trityl-oksviminoacetamido]-3-[(Z\- l2-metylpyrimidin)-5-yl)vinyl1-3-cefem-4-karboks<y>lat 3 g p-metoksybenzyl-7B-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-[(trifenylfosforanyliden)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 0,5 g 2-metylpyrimidin-5-karboksaldehyd ble omrørt i 12 timer i 40 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert til ca. 15 ml og så underkastet kromatografi på en silikagelkolonne. Relevante fraksjoner ble slått sammen og oppkonsentrert, hvorved det ble erholdt et oljeaktig stoff. Det ble tilsatt dråpevis til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 2,3 g av tittelforbindelsen. Fremstillingsek sempel 15 p-metoksybenzyl-7fl-[(Z)- 2-( 2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityl-oksyiminoacetamido ]- 3- f( E)-( 4- aminopyrimidin)- 5- yl) vinyl]- 3-cefem-4-karboksylat 3 g p-metoksybenzyl-7B-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-[(trifenylfosforanyliden)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 0,5 g 4-aminopyrimidin-5-karboksaldehyd ble omrørt i 12 timer i 10 ml diklormetan. Det ble tilsatt 100 ml etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert. Et oljeaktig stoff ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne. Relevante fraksjoner ble slått sammen og oppkonsentrert. Resten ble oppløst i en liten mengde kloroform. Den resulterende oppløsning ble tilsatt dråpevis til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 1,0 g av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 3,4-3,6 (1 H, m), 3,72 (3 H, s), 4,10 (1 H,
ABq, J = 18 Hz), 5,2-5,3 (3 H, m), 5,83 (1 H, dd, J = 5 Hz, 8Hz), 6,58 (1 H, s), 6,83 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,00-7,40 (32 H, m), 7,3-7,8
(2 H, m), 8,10 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,70
(1 H, s), 9,85 (1 H, d, J = 8 Hz)
Fremstillingse ksempel 16
p- metoksYbenzyl- 7fi-\ ( Z )- 2 -( 2- tritylaminotiazol- 4- yl)- 2- trityl-oksyiminoacetamido 1- 3-[( Z)-( 4- metoksypyrimidin)- 5- ylWinyl]- 3-cefem- 4- karboksylat
3 g p-metoksybenzyl-7J3-[ ( Z )-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-[(trifenylfosforanyliden)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 0,5 g 4-metoksypyrimidin-5-karboksaldehyd ble omrørt i 12 timer i 40 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert og det resulterende oljeaktige stoff underkastet kromatografi på en silikagelkolonne. Relevante fraksjoner ble slått sammen og oppkonsentrert. Resten ble oppløst i en liten mengde kloroform og den resulterende oppløsning tilsatt dråpevis til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 1,6 g av tittelforbindelsen. NMR (CDC13) 6: 2,98, 3,31 (2 H, ABq, J = 18 Hz), 3,78 (3 H,
s), 3,98 (3 H, s), 5,02 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,13 (2 H, s), 6,00 (1 H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,40 (1 H, s), 6,43, 6,65 (2 H, ABq, J = 12 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 8 Hz), 6,85 (2 H, ABq, J = 8 Hz), 7,10-7,40 (32 H, m), 8,20 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,83 (1 H,S) Fremstillingseksempel 17 p- metoksybenzyl- 7B-[( Z)- 2- metoksyimino- 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-\(E)-(pyrazin-5-ylWinyl1-3-cefem-4-karboksylat 3 g p-metoksybenzyl-7B-[(Z)-2-(2-metoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[(trifenylfosforanyliden)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 0,3 g 2-pyrazinaldehyd ble omrørt i 12 timer i 40 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert til ca. 15 ml og så underkastet kromatografi på en silikagelkolonne. Relevante fraksjoner ble slått sammen og oppkonsentrert, hvorved det ble erholdt et oljeaktig stoff. Det ble tilsatt dråpevis til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 0,8 g av tittelforbindelsen. Fremstil lingseksempel 18 p-metoksybenzyl-7fi-[(Z\- 2 -( 2- metoksyimino-2-(tritylaminotiazol-4-yl^acetamido]-3-[( E^ r( Z)-( 4. 6- diklorpyrimidin^- 5- yl)-vinyl1- 3- cefem- 4- karboksylat 3 g p-metoksybenzyl-7J3-[ (Z)-2-metoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[(trifenylfosforanyliden)metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 0,7 g 4,6-diklorpyrimidin-5-karboks-aldehyd ble omrørt i 12 timer i 40 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert og så underkastet kromatografi på en silikagelkolonne. Relevante fraksjoner ble slått sammen og oppkonsentrert, hvorved det ble erholdt et oljeaktig stoff. Det ble tilsatt dråpevis til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 0,6 g av tittelforbindelsen. Eksempel 14 Natrium-713- r (Z) -2- (2-amin otiazol- 4-yl 1 -2-metoksyimino 1 acet-amido 1-3-f(Z ^-(pyrimidin- 5- yl) vinyl]- 3- cefem-4-karboksylat
1,8 g av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 1 ble tilsatt en oppløsning av 3 ml trifluoreddiksyre i 3 ml anisol, etterfulgt av omsetning i 1 time. 50 ml isopropyleter ble tilsatt og den resulterende utfelling samlet opp ved filtrering. Den ble oppløst i 20 ml metanol som inneholdt 0,5 g natriumacetat. Oppløsningen ble oppkonsentrert under redusert trykk etterfulgt av tilsetning av 30 ml isopropylalkohol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i en uren form. Den ble oppløst i 15 ml vann og så renset ved reversfase-silikagelkromatografi, hvorved det ble erholdt 500 mg av tittelforbindelsen.
NMR (D20) 6: 3,43, 3,76 (2 H, ABq, J = 18 Hz), 4,11 (3 H,
s), 5,42 (1 H, d, J = 4,7 Hz), 5,92 (1 H, d,
J =4,7 Hz), 6,67 (2 H, s), 7,14 (1 H, s), 8,82 (2 H, s), 9,08 (1 H, s)
Eksempel 15
Pivaloyloksymetyl-7B-f(Z\- 2-( 2- aminotiazol-4-yl)-2-metoksv-imino}acetamido]- 3-[( Z)-( pyrimidin- 5- ylWinyl1- 3- cefem- 4-karboksylat
100 mg natrium-7if-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoksyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(pyrimidin-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboksylat ble oppløst i 2 ml N,N-dimetylacetamid, etterfulgt av tilsetning av 50 mg pivaloyloksymetyljodid. De ble omsatt i 1 time. 30 ml etylacetat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble vasket med 30 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert under redusert trykk. Eter ble tilsatt til resten. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 80 mg av tittelforbindelsen. NMR (CDClj) 6: 1,2 (9 H, s), 3,10, 3,43 (2 H, ABq, J = 18 Hz), 4,00 (3 H, s), 5,10 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,7-6,0 (3 H, m), 6,42, 6,65 (2 H, ABq, J = 12 Hz), 6,82 (1 H, s), 7,53 (1 H, d, J = 10 Hz), 8,53 (2 H, s), 9,00 (1 H, s). Eksempel 16 Natrium- 7fl-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido 1-3-f f Z -> -2- ( pyrimidin- 5- yl Winyl ]-3-cefem-4-karboksylat
1,5 g av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 13 ble tilsatt til en oppløsning av 3 ml trifluoreddiksyre i 3 ml anisol, etterfulgt av omsetning i 1 time. 50 ml isopropyleter ble tilsatt og den resulterende utfelling samlet opp ved
filtrering. Den ble oppløst i 15 ml maursyre etterfulgt av omrøring i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Isopropyleter ble tilsatt og den resulterende utfelling samlet opp ved filtrering. Den ble oppløst i 20 ml metanol som inneholdt 0,5 g natriumacetat. Den resulterende oppløsning ble oppkonsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 30 ml isopropylalkohol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i en uren form. Den ble oppløst i 15 ml vann og så renset ved reversfase-silikagelkromatografi, hvorved det ble erholdt 150 mg av tittelforbindelsen.
NMR (D20) 6: 3,43, 3,77 (2 H, ABq, J = 17,6 Hz), 5,44 (1 H,
d, J = 4,4 Hz), 6,68 (2 H, s), 7,12 (1 H, s), 8,82 (2 H, s), 9,08 (1 H, s)
Eksempel 17
Pivaloyloksymetyl-7fl-[(2)- 2 -( 2- aminotiazol-4-yl)- 2-(hydroksyimino) acetamido]- 3-[ f Z)- 2-( pyrimidin- 5- ylWinyl]-3-cefem-4-karboksylat
100 mg av forbindelsen ifølge eksempel 16 ble oppløst i 2 ml N,N-dimetylacetamid, etterfulgt av tilsetning av 50 mg pivaloyloksymetyljodid. De ble omsatt i 1 time. 50 ml etylacetat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert under redusert trykk. Eter ble tilsatt til resten og det resulterende faste stoff samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 80 mg av tittelforbindelsen. NMR (CDC13) 6: 1,22 (9 H, s), 3,08, 3,50 (2 H, ABq, J = 18 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,7-6,1 (3 H, m), 6,48, 6,73 (2 H, ABq, J = 12 Hz), 6,95 (1 H, s), 8,60 (2 H, s), 8,98 (1 H, s). Eksempel 18 2- etYlbutanoyloksymetyl- 7fl-[ ( z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-(hvdroksyimino)acetamido]- 3-[( Z)- 2-( pyrimi ri in-5-y1)vinyl ] -3-
cefem-4-karboks<y>lat 100 mg av forbindelsen ifølge eksempel 16 ble oppløst i 2 ml N,N-dimetylacetamid, etterfulgt av tilsetning av 50 mg 2-etylbutanoyloksymetyljodid. De ble omsatt i 1 time. 50 ml etylacetat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert under redusert trykk. Eter ble tilsatt til resten og det resulterende faste stoff samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 55 mg av tittelforbindelsen. NMR (CDClj) 6: 1,88 (6 H, t, J = 8 Hz), 1,4-1,8 (4 H, m), 2,1-2,4 (1 H, m), 3,24, 3,48 (2 H, ABq, J = 18 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,87 (2 H, s), 5,80-6,10 (1 H, m), 6,52, 6,75 (2 H, ABq, J = 12 Hz), 6,97 (1 H, s), 8,60 (2 H, s), 8,97
(1 H, s).
Eksempel 19
1-(isopropyloksy karbonyloksy) etyl- 7fi-\( Z )- 2-( 2- aminotiazol- 4-yl)- 2- 1hydroksyi mino) acetamido]- 3- f( Z)- 2-( pyrimidin- 5- vl)-vinyl]-3-cefem-4-karboksylat
100 mg av forbindelsen ifølge eksempel 16 ble oppløst i 2 ml N,N-dimetylacetamid, etterfulgt av tilsetning av 50 mg 1-(isopropyloksykarbonyloksy)etyljodid. De ble omsatt i 1 time. 50 ml etylacetat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert under redusert trykk. Eter ble tilsatt til resten og det resulterende faste stoff samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 85 mg av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 1,35 (6 H, d, J = 7 Hz), 1,56 og 1,62 (3 H, d,
J = 3 Hz totalt), 3,08, 3,43 (2 H, ABq, J =
18 Hz), 4,80-5,00 (1 H, m), 5,13 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,8-6,1 (2 H, m), 6,44, 6,50, 6,77 og 6,79 (2 H, ABq, J = 12 Hz totalt), 6,91 og 6,93 (1 H, s totalt), 8,58 og 8,60 (2 H, s totalt), 8,97 og 8,99 (1 H, s totalt) Eksempel 2 0 (5-metyl-2-okso-1.3-diokso lan- 4- yl^metyl-7B-r m-2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-( hydroksyimino) acetamido]- 3-\( Z)-2-(pyrimidin-5-ylWin<y>l]-3-cefem-4-k arboksylat 100 mg av forbindelsen ifølge eksempel 16 ble oppløst i 2 ml N,N-dimetylacetamid, etterfulgt av tilsetning av 50 mg 4-brommetyl-5-metyl-l,3-dioksolan-2-on. De ble omsatt i 1 time. 50 ml etylacetat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert under redusert trykk. Eter ble tilsatt til resten og det resulterende faste stoff samlet opp ved filtrering,
hvorved det ble erholdt 15 mg av tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3) 6: 2,1 (3 H, s), 3,2-3,5 (2 H, m), 4,77, 4,96
(2 H, ABq, J = 14 Hz), 5,23 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1 H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,50 (2 H, s), 6,62 (1 H, s), 8,60 (2 H, s), 8,97 (1 H, s).
Eksempel 21
Natrium- 7J3- r ( Z) - 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- ( hydroksyimino) - acetamido]-3-[(Z)-2- (2-metylpyrjmidin.)-5-yl)vinyl]-3-gefem-4-karboksylat
2,3 g av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 14 ble tilsatt til en oppløsning av 3 ml trifluoreddiksyre i 3 ml anisol, etterfulgt av omsetning i 1 time. 50 ml isopropyleter ble tilsatt og den resulterende utfelling samlet opp ved filtrering. Den ble oppløst i 15 ml maursyre, etterfulgt av omrøring i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Isopropyleter ble tilsatt og den resulterende utfelling samlet opp ved filtrering. Den ble oppløst i 20 ml metanol som inneholdt 0,8 g natriumacetat. Den resulterende oppløsning ble oppkonsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 30 ml isopropylalkohol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i en uren form. Den ble oppløst i 15 ml vann og så renset ved reversfase-silikagelkromatografi, hvorved det ble erholdt 170 mg av tittelforbindelsen. NMR (D20) 6: 2,77 (3 H, s), 3,39, 3,72 (2 H, ABq, J = 17,6 Hz), 5,43 (1 H, d, J = 4,7 Hz), 5,96 (1 H, d, J = 4,7 Hz), 6,65 (2 H, s), 7,11 (1 H, s), 8,70 (2 H, s). Eksempel 22 PivalovloksymetYl- 7fl-[( Z )- 2-( 2- aminotiazol-4-yl)- 2-(hydroksyimino ^ acetamido]-3-[r z)- 2-( 2- metylpyrimidin^- 5- yl) vinyl]- 3-cefem- 4- karboksylat
På en lignende måte som i eksempel 21, ble 80 mg av tittelforbindelsen erholdt fra 110 mg natrium-7B-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-4-[(Z)-2-(2-metylpyrimidin-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboksylat.
NMR (CDClj) 6: 1,2 (9 H, s), 2,65 (2 H, s), 3,15, 3,45 (2 H,
ABq, J = 18 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,6-6,1 (3 H, m), 6,42, 6,63 (2 H, ABq, J = 12 Hz), 6,85 (1 H, s), 8,45 (2 H, s).
Eksempel 2 3
Natrium-7B fm -2- ( 2- aminotiazol- 4- yl )- 2 -( hydroksyimino ) acetamido]- 3 -\( E )- 2 -( 4- aminopyrimidin-5-ylWinyl1-3-cefem-4-karbQksylat
1,0 g av forbindelsen erholdt i fremstillingseksempel 15 ble tilsatt til en oppløsning av 2 ml trifluoreddiksyre i 2 ml anisol, etterfulgt av omsetning i 1 time. 50 ml isopropyleter ble tilsatt og den resulterende utfelling samlet opp ved
filtrering. Den ble oppløst i 10. ml maursyre, etterfulgt av omrøring i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Isopropyleter ble tilsatt og den resulterende utfelling samlet opp ved filtrering. Den ble oppløst i 20 ml metanol som inneholdt 0,5 g natriumacetat. Den resulterende oppløsning ble oppkonsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 30 ml isopropylalkohol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i en uren form. Den ble oppløst i 15 ml vann og så renset ved reversfase-silikagelkromatografi, hvorved det ble erholdt 105 mg av tittelforbindelsen.
NMR (D20) 6: 3,88, 3,98 (1 H, ABq, J = 16,9 Hz), 5,44 (1 H,
d, J = 4,4 Hz), 5,99 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 6,74, 7,28 (2 H,ABq, J = 16,1 Hz), 7,13 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
Eksempel 24
Pivaloyloksymetyl-7B- [ <7.) - 2- ( 2- aminotiazol-4-yl \- 2-(hydroksyimino)acetamid o]- 3- f( E)- 2-( 4- aminopyrimidin- 5-ylWinyl1-3-cefem- 4- karboksylatdihydroklorid
100 mg av forbindelsen ifølge eksempel 23 ble oppløst i 1 ml N,N-dimetylacetamid, etterfulgt av tilsetning av 50 mg pivaloyloksymetyljodid. De ble omsatt i 1 time og sakte
tilsatt til 50 ml eter. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering, oppløst i 0,2 N vandig saltsyreoppløsning og renset ved reversfase-kromatografi på en silikagelkolonne, hvorved det ble erholdt 20 mg av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO) 6: 1,14 (9 H, s), 3,70, 4,16 (2 H, ABq, J =
18 Hz), 5,31 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 5,8-5,9
(3 H, m), 5,95 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 6,73 (1 H,
s), 6,94, 7,26 (1 H, ABq, J = 16 Hz), 8,45
(1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,57 (1 H, d, J = 8,4 Hz) .
Eksempel 25
Natrium- 7fl- r( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2 -( hydroksyimino)acetamido1-3-\(Z)-2-(4-meto ksypyrimidin- 5- ylWinyl]- 3-cefem- 4- karboksylat
1,6 g av forbindelsen erholdt i fremstillingseksempel 16 ble tilsatt til en oppløsning av 2 ml trifluoreddiksyre i 1,2 ml anisol, etterfulgt av omsetning i 1 time. 50 ml isopropyleter ble tilsatt og den resulterende utfelling samlet opp ved filtrering. Den ble oppløst i 10 ml maursyre, etterfulgt av omrøring i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Isopropyleter ble tilsatt og den resulterende utfelling samlet opp ved filtrering. Den ble oppløst i 20 ml metanol som inneholdt 0,8 g natriumacetat. Den resulterende oppløsning ble oppkonsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 30 ml isopropylalkohol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i en uren form. Den ble oppløst i 15 ml vann og så renset ved reversfase-silikagelkromatografi, hvorved det ble erholdt 115 mg av tittelforbindelsen. NMR (D20) 6: 3,37, 3,68 (2 H, ABq, J = 17,6 Hz), 4,15 (3 H, s), 5,38 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 5,92 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 6,58, 6,67 (2 H, ABq, J = 12,1 Hz), 7,10 (1 H, s), 8,46 (1 H, s), 8,72 (1 H, s). Eksempel 2 6 Pivaloyloksymetyl- 7fl- f( z)- 2- f2- aminotiazol-4-yl^ -2- ( hydroksyimino ^ acetamido 1 - 3 -\( Z )- 2 -( 4- metoksypyrimidin- 5- yl) vinyl1- 3-cefem-4-karboks<y>lat
På en lignende måte som i eksempel 21, ble 75 mg av tittelforbindelsen erholdt fra 100 mg natrium-73-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(4-metoksypyrimidin-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboksylat.
NMR (CDC13) 6: 1,21 (9 H, s), 3,10, 3,43 (2 H, ABq, J =
18 Hz), 4,00 (3 H, s), 5,12 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,7-6,1 (3 H, m), 6,61 (2 H, s), 6,90 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 8,57 (1 H, s). Eksempel 27 Natrium-7fl-\ IZ\- 2 - < 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( metoksyimino) acet-amido ]- 3-[ rE)- 2-( pyrazin- 2- yl) vinyl]- 3- cefem- 4- karboksylat 0,8 g av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 17 ble tilsatt til en oppløsning av 2 ml trifluoreddiksyre i 2 ml anisol, etterfulgt av omsetning i 1 time. 50 ml isopropyleter ble tilsatt og den resulterende utfelling samlet opp ved filtrering. Den ble oppløst i 20 ml metanol som inneholdt 0,3 g natriumacetat. Den resulterende oppløsning ble oppkonsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 30 ml isopropylalkohol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i en uren form. Den ble oppløst i 15 ml vann og renset ved reversfase-silikagelkromatografi, hvorved det ble erholdt 110 mg av tittelforbindelsen. NMR (D20) 6: 3,89, 4,01 (2 H, ABq, J =17,2 Hz), 4,12 (3 H,
s), 5,44 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 5,97 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 7,15 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 2,5Hz), 8,63 (1 H, d, J = 2,5 Hz, 1,1 Hz), 8,79 (1 H, d, J = 1,1 Hz). Eksempel 2 8 Pivalovloksymetyl- 7B-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-rmetoksy-imino) acetamido1- 3- r( E)- 2-( pyrazin- 2- ylWinyl]-3-cefem-4-karboksylat
På en lignende måte som i eksempel 27, ble det erholdt 65 mg av tittelf orbindelsen fra 100 mg natrium-713-[ (Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoksyimino)acetamido] - 3-[(E)-2-(pyrazin-2-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboksylat.
NMR (CDC13) 6: 1,22 (9 H, s), 3,76, 3,98 (2 H, ABq, J =
18 Hz), 4,10 (3 H, s), 5,20 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,0-6,3 (3 H, m), 6,97, 8,09 (2 H, ABq, J = 18 Hz), 7,00 (1 H, s), 8,45 (1 H, d, J = 2 Hz),
8,57 (1 H, dd, J = 2 Hz, 1 Hz), 8,67 (1 H, d, J = 1 Hz).
Eksempel 29
Natrium-7B-f(Z)- 2-( 2- aminotiazol-4-yl)-2-(metoksyimino ^acet-amido 1-3-f <Z)-2-(4 r6-diklorpyrimidin-5-ylWinyl1-3-cefem-4-karboksylat og Natrium-7fl-[(Z)- 2 -( 2 - aminotiazol-4-yl)-2-(metoksyimino)acet-amido ]- 3-[( E ^- 2-( 4 t 6- diklorpyrimidin- 5- y1Winyl1-3-cefem-4-karboksylat
0,6 g av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 18 ble tilsatt til en oppløsning av 1,5 ml trifluoreddiksyre i 1,5 ml anisol, etterfulgt av omsetning i 1 time. 50 ml isopropyleter ble tilsatt og den resulterende utfelling samlet opp ved filtrering. Den ble oppløst i 10 ml metanol som
inneholdt 0,3 g natriumacetat. Den resulterende oppløsning ble oppkonsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 30 ml isopropylalkohol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i en uren form. Den ble oppløst i 15 ml vann og renset ved
reversfase-silikagelkromatografi, hvorved det ble erholdt 120 mg av tittelforbindelsen.
(Z)-isomer:
NMR (D20) 5: 3,42, 3,77 (2 H, ABq, J = 17,1 Hz), 4,10 (3 H,
s), 5,36 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 5,88 (1 H, d,
J = 4,8 Hz), 6,54, 6,73 (2 H, ABq, J =
12,1 Hz), 7,12 (1 H, s), 8,80 (1 H, s)
(E)-isomer:
NMR (D20) 6: 3,93, 4,02 (2 H, ABq, J = 16,9 Hz), 4,13 (3 H,
s), 5,45 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 5,98 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 6,81, 7,57 (2 H, ABq, J = 16,5 Hz), 7,16 (1 H, s), 8,73 (1 H, s) Fremstillingseksempel 19 4- metoksyfenylmetyl- 7-[( Z ^-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-tri-tyloksyiminoacetamido ]- 3-[m-3-(N. N-dimety lkarbamoy loksy) -1 - propenyl]-3-cefe m- 4- karboksylat
En oppløsning av 34,46 g (27,63 mmol) 4-metoksyfenylmetyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksy-iminoacetamido] -3- (1-trifenylfosforanyliden)metyl-3-cefem-4-karboksylat og 4 g (30,53 mmol) N,N-dimetylkarbamoyloksy-acetaldehyd i 150 ml diklormetan ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (n-heksan:etylacetat = 1:1), hvorved det ble erholdt 11,3 g (10,26 mmol, 37,1 %) av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 2,84 (6 H, s, N(C<H>3)2), 3,32 (2 H, ABq, J =
18,0 Hz, CH2), 3,78 (3 H, s, OCH3), 4,30-4,70 (2 H, m, CH2), 5,06 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,16 (2 H, bs, C02CH2-), 5,50-6,10 (2 H, m, CH, =CH-), 6,26 (1 H, d, J = 11,8 Hz, -CH=), 6,40-7,50 (35 H, m, tiazol-H, Ph-Hx34)
Eksempel 30
Natrium-7-[(Z\- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-hydroksyiminoacetamido]- 3-\( Z)-3-(Nr N-di metylkarbamoyloksy)-1-propenyl1-3-cefem-4-karboks<y>lat
30 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 3,5 g (3,179 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 19 i 28 ml anisol, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var oppkonsentrert under redusert trykk ble konsentratet tilsatt dråpevis til et blandet oppløsnings-middel av 60 ml IPE (isopropyleter) og 180 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tilsatt til 30 ml 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble resten triturert i IPE og krystallene samlet opp ved filtrering. Krystallene ble oppløst i 60 ml metanol, og 782 mg (9,533 mmol) natriumacetat ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det urene produkt ble triturert i 2-propanol og urene krystaller samlet opp ved filtrering. De urene krystallene ble renset ved kromatografi på en ODS-kolonne (8 % vandig metanol). Eluatet ble oppkonsentrert under redusert trykk og lyofilisert, hvorved det ble erholdt 310 mg (0,598 mmol,
18,8 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 2,83 (6 H, s, N(CH3)2),3,53 (2 H, ABq, J =
18,0 Hz, CH2), 4,55-4,75 (2 H, dm, CH2), 5,02 (1 H, d, J = 4,7 Hz, CH), 5,15-5,20 (1 H, m, =CH-), 5,57 (1 H, dd, J = 8,2, 4,7 Hz, CH), 6,62 (1 H, d, J = 12,1 Hz, -CH=), 6,65 (1 H, s, tiazol-H), 7,09 (2 H, s, NH2), 9,37 (1 H,
d, J = 8,2 Hz, CONH)
Masse (m/Z): 518 (M<+>), 519 (M<+>+l)
Eksempel 31
Pivaloyloksymetyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- hydroksyiminoacetamido]- 3-[( Z1- 3- < N. N- dimetylkarbamoyloksy)- 1-propenyl]-3-cefem-4-karboksylat
En oppløsning av 56 mg (0,231 mmol) jodmetylpivalat i 0,5 ml tørt dimetylformaldehyd ble dråpevis tilsatt under isavkjøling til en oppløsning av 120 mg (0,232 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 30 i 2 ml tørt dimetylformamid. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske lag ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt til oppløsningen for å tørke den. Oppløsningen ble oppkonsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt dråpevis til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 98 mg (0,161 mmol, 69,2 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 1,15 (9 H, s, C(CH3)3),2,81 (6 H, s,
N(C<H>3)2), 3,61 (2 H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 4,40-4,60 (2 H, dm, CH2), 5,24 (1 H, d, J = 5,1 Hz, CH), 5,65-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,80 (2 H, ABq, J = 6,0 Hz, C02CH20) , 5,80-5,85
(1 H, m, CH), 6,28 (1 H, d, J = 11,7 Hz, - CH=), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 7,11 (2 H, s, NH2), 9,46 (1 H, d, J = 8,1 Hz, CONH), 11,29
(1 H, s, =N-OH)
Masse (m/Z): 610 (M<+>), 611 (M<+>+l)
Under isavkjøling ble det dråpevis tilsatt 0,04 ml
7 N HCl/dietyleter-oppløsning til en oppløsning av 80 mg (0,131 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 0 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten oppløst i 2 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble tilsatt dråpevis til 20 ml n-heksan.Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 42 mg (0,065 mmol, 49,6 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 32
Natrium- 7-[( Z)- 2 -( 2- aminotiazol-4-yl\-2-hydroksyiminoacetamido]- 3-[( Z)- 3-( 1- morforinylkarbonyloksy)- 1- propenyl1- 3-cefem-4-karboks<y>lat
(1) Syntese av 4-metoksyfenylmetyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(1-morforinylkarbonyloksy)-1-propenyl]-3-cefam-4-karboksylat:
En oppløsning av 24 g (17,46 mmol) 4-metoksyfenylmetyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyiminoacet-amido ]-3-(trifenylfosforanyliden)metyl-3-cefam-4-karboksylat og 4 g (23,12 mmol) 1-morfonylkarbonyloksyacetaldehyd i 100 ml diklormetan ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (n-heksan:etylacetat = 1:1), hvorved 3,4 g (2,98 mmol, 17,1 %) av tittelforbindelsen ble erholdt.
(2) Syntese av natrium-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(l-morforinylkarbonyloksy)-1-propenyl]-3-cefam-4-karboksylat:
Til en oppløsning av 3,0 g (2,63 mmol) 4-metoksyfenylmetyl-7- [ (Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trimetyloksy-iminoacetamido]-3-[(Z)-3-(1-morforinylkarbonyloksy)-1- propenyl]-3-cefam-4-karboksylat som var erholdt i trinn (1) i 22 ml anisol, ble 24 ml trifluoreddiksyre dråpevis tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter at blandingen var oppkonsentrert under redusert trykk ble det resulterende kon-sentrat dråpevis tilsatt til en blandet oppløsning av 60 ml isopropyleter og 180 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Disse krystallene ble tilsatt til 30 ml 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble triturert med isopropyleter og krystallene samlet opp ved filtrering. Disse krystallene ble oppløst i 60 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 647 mg (7,89 mmol) natriumacetat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Det resulterende urene produkt ble triturert med 2-propanol, etterfulgt av oppsamling av urene krystaller ved filtrering. De urene krystaller ble renset ved ODS-kolonnekromatografi (8 % vandig metanol). Eluatet ble oppkonsentrert under redusert trykk og så lyofilisert, hvorved 300 mg (0,54 mmol, 20,4 %) av tittelforbindelsen ble erholdt.
NMR (DMS0-d6) 6: 3,15 (4 H, s, CH2x2) , 3,55 (4 H, m, CH2x2),
3,68 (2 H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2) , 4,60-4,75 (2 H, dm, CH2), 5,06 (1 H, d, J = 4,9 Hz, CH), 5,30-5,35 (1 H, m, =CH-), 5,62 (1 H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz, CH), 6,62 (1 H, d, J = 10,2 Hz, -CH=), 6,63 (1 H, s, tiazol-H), 7,14 (2 H, s, NH2), 9,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz,
CONH)
Masse (m/Z): 560 (M"), 561 (M<+>+l)
Fremstillingsek sempel 20
4-metoksyfenylme tyl- 7-[( Z)- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl)- 2-trityloksyimino acetamido]-3-[(Z^-3-tert-butyldimetylsilYloksY-1-propenyl]-3-cefem-4-k arboksylat
En oppløsning av 9,07 g (7,27 mmol) 4-metoksyfenylmetyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyiminoacet-amido ] -3- (trif enylf osf oranyliden ) metyl- 3-cef em-4-karboksy lat og 1,8 g (10,34 mmol) t-butyldimetylsilyloksyacetaldehyd i 100 ml diklormetan ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (n-heksan:etylacetat = 2,5:1), hvorved det ble erholdt 4,99 g (4,36 mmol, 60,0 %) av tittelforbindelsen. NMR (CDC13) 6: 0,20 (6 H, bs, CH3x2) , 1,04 (9 H, bs, C(CH3)3), 3,40-3,60 (2 H, m, CH2) , 3,88 (3 H, s, OCH3) , 4,20-4,40 (2 H, m, -CH2OSi), 5,00-5,20 (1 H, m, CH), 5,28 (2 H, s, C02CH2) , 5,60-6,40 (3 H, m, CH, -CH=CH-), 6,56 (1 H, s, tiazol-H), 6,90-7,80 (34 H, m) Fremstillingseksempel 21 4- metoksyfenylmetyl- 7-[( Z)- 2-( 2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyimin oacetamido]- 3-[( Z)- 3- hydroksy-l-propenyl1-3-cefem-4-k,arbQksylat 10 ml 1 N saltsyre ble tilsatt til en oppløsning av 4,99 g (4,36 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 20 i 50 ml aceton, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter at acetonet var avdestillert under redusert trykk ble vann tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke ekstrakten. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (n-heksan:etylacetat = 1:1), hvorved det ble erholdt 2,2 g (2,14 mmol, 49,0 %) av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 3,24 (2 H, ABg, J = 18,0 Hz, CH2), 3,80 (3 H,
s, OCH3), 3,90-4,10 (2 H, m, -CH20-), 5,02 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,16 (2 H, s, C02CH2-), 5,60-6,00 (2 H, m, CH, =CH-), 6,14 (1 H, d, J = 12,5 Hz, -CH=), 6,42 (1 H, s, tiazol-H), 6,80-7,70 (34 H, m)
Masse (m/Z): 1029 (M<+>), 1030 (M<+>+l)
Fremstillingseksempel 22
4-metoksyfenylmetyl-7-[( Z)- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl)- 2-trityloksyiminoacetami do]- 3-[( Z 1 - 3-( N- metylkarbamoyloksy)-1-propenyl1-3-cef em- 4- karboksylat
Til en oppløsning av 2 g (1,944 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 21 i 40 ml tørt tetrahydrofuran, ble 887 mg (15,548 mmol) metylisocyanat og en katalytisk mengde trietylamin tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (diklormetan:aceton = 95:5), hvorved det ble erholdt 1 g (0,920 mmol, 47,3 %) av tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3) 6: 2,66 (3 H, d, J = 4,4 Hz, NH-CH3), 3,25 (2 H,
ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 3,74 (3 H, s, OCH3) , 4,30-4,70 (2 H, m, CH2), 5,02 (1 H, d, J =
4,8 Hz, CH), 5,10 (2 H, s, C02-CH2), 5,55-5,80 (1 H, m, =CH-), 5,96 (1 H, dd, J = 8,1, 4,8 Hz, CH), 6,18 (1 H, d, J = 11,8 Hz, -CH=), 6,40
(1 H, s, tiazol-H), 6,80-7,60 (34 H, m)
Fremstillingse ksempel 23
4-metoksyfenylmetyl-7-[( Z)- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl)- 2-metoksyiminoacetamido]- 3-\( Z)- 3- tert- butyldimetylsilyloksy-l-propenyl1-3-ce fem- 4- karboksylat
En oppløsning av 10,5 g (10,30 mmol) 4-metoksyfenylmetyl-7- [(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido]-3-(trifenylfosforanyliden)metyl-3-cefem-4-karboksylat og 2,58 g (14,83 mmol) t-butyldimetylsilyloksyacetaldehyd i 100 ml diklormetan ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (n-heksan:etylacetat = 2,5:1), hvorved det ble erholdt 4,30 g (4,72 mmol, 45,8 %) av tittelforbindelsen. NMR (CDC13) 6: 0,20 (6 H, br-s, CH3x2), 1,04 (9 H, br-s, C(C<H>3)3), 3,55-3,80 (2 H, m, CH2), 3,92 (3 H, s, OCH3), 4,10 (3 H, s, OCH3), 4,10-4,30 (2 H, m, -CH2OSi), 5,10-5,30 (3 H, m, CH, C02CH2), 5,70-6,40 (3 H, m, CH, -CH=CH-), 6,60-7,60 (20 H, m, tiazol-H) Fremstillingseksempel 24 4-metoksyfenylmetyl-7-[ < Z )- 2 -( 2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoace tamido]- 3-[ < Z)- 3- hydroksy- l- pro penyl]-3-cefem-4- karboksylat 10 ml 1 N saltsyre ble tilsatt til en oppløsning av 4,30 g (4,72 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 23 i 50 ml aceton, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter at acetonet var avdestillert under redusert trykk ble vann tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke ekstrakten. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (n-heksan:etylacetat = 2:1), hvorved det ble erholdt 2,1 g (2,62 mmol, 55,5 %) av tittelforbindelsen. NMR (CDC13) 6: 3,34 (2 H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 3,72 (3 H,
s, OCH3), 4,00 (3 H, s, OCH3), 3,85-4,15 (2 H, m, -CH20-), 5,00 (1 H, d, J = 5,1 Hz, CH), 5,08 (2 H, s, C02CH2), 5,55-5,95 (2 H, m, CH, =CH-), 6,10 (1 H, d, J = 11,5 Hz, -CH=), 6,56 (1 H, s, tiazol-H), 6,70-7,40 (19 H, m) Fremstillingse ksempel 25 4-metoksyfenylmetyl-7-[( Z)- 2 -( 2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoac etamido]- 3-[( Z)- 3-(N-metylkarbamoyloksy)-1-propenyl]-3-cefem-4-kar boksylat
Til en oppløsning av 2,8 g (3,493 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 24 i 40 ml tørt tetrahydrofuran, ble 2 g (35,057 mmol) metylisocyanat og en katalytisk mengde trietylamin tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60°C i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (diklormetan:aceton = 95:5), hvorved det ble erholdt 1,54 g (1,795 mmol, 51,4 %) av tittelforbindelsen.
Fremstillingseksempel 26
4- metoksyfenylmetyl- 7-[( Z)- 2 - t 2- tritylaminotiazol- 4- yl)-2-trityloksyiminoacetamid o]- 3-[( Z)-3-(N-isopropylkarbamoyloksyl-1-propenyl1-3-cefem-4-k arboksylat
Til en oppløsning av 2,8 g (2,721 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 21 i 40 ml tørt tetrahydrofuran, ble 520 mg (6,110 mmol) isopropylisocyanat og en katalytisk mengde trietylamin tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60°C i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (diklormetan:aceton = 20:1), hvorved det ble erholdt 1,9 g (1,706 mmol, 62,7 %) av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 1,12 (6 H, t, J = 5,8 Hz, CH(CH3)2), 3,28 (2 H,
ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 3,60-3,80 (1 H, m, £H(C<H>3)2), 3,76 (3 H, s, OCH3), 4,25-4,60 (2 H, m, CH2), 5,04 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,14
(2 H, s, C02CH2-), 5,50-5,80 (1 H, m, =CH-), 5,98 (1 H, dd, J = 8,1, 4,8 Hz, CH), 6,26 (1 H, d, J = 11,5 Hz, -CH=), 6,40 (1 H, s, tiazol-H), 6,70-7,40 (34 H, m)
Fremstillingsek sempel 27
4-metoksvfenylmetyl-7-r tZ)-2-(2- tritylaminotiazol-4-yl^-2-trityloksyimin oacetamido1- 3-[( Z^- 3-( N- etylkarbamoyloksy)- 1-propenyl1-3-cefem-4-kar boksylat
Til en oppløsning av 2 g (1,944 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 21 i 40 ml tørt tetrahydrofuran, ble 1,1 g (15,5 mmol) etylisocyanat og en katalytisk mengde trietylamin tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (diklormetan:aceton = 95:5), hvorved det ble erholdt 1,1 g (1,0 mmol, 51 %) av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 1,00 (3 H, t, J = 7 Hz, CH2CH3), 3,10 (2 H, m,
C<H>2CH3), 3,20-3,60 (2 H, m, CH2), 3,77 (3 H, S,
OCH3), 4,40-4,80 (2 H, m, CH2), 5,07 (1 H, d,
J = 5 Hz, CH), 5,14 (2 H, s, -C02CH2-), 5,55-6,00 (2 H, m, CH, =CH-), 6,22 (1 H, d, J =
12 Hz, -CH=), 6,39 (1 H, s, tiazol-H), 6,80-7,60 (34 H, m) Fremstillingseksempel 28 4-metoksyfenylm etyl- 7-[( Z ^- 2-( 2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyiminoacetami do]- 3-[( Z)- 3- f N-(2-kloretyl)karbamoyl-oksy)-1-propenyl]-3-ce fem- 4- karboksylat
Til en oppløsning av 2 g (1,944 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 21 i 40 ml tørt tetrahydrofuran, ble 1,6 g (15,2 mmol) 2-kloretylisocyanat og en katalytisk mengde trietylamin tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (diklormetan:aceton = 95:5), hvorved det ble erholdt 0,6 g (0,53 mmol, 27 %) av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 3,2-3,7 (6 H, m, CH2CH2ClfCH2), 3,78 (3 H, s,
OCH3), 4,3-4,6 (2 H, m, CH2), 5,05 (1 H, d, J = 5 Hz, CH), 5,15 (2 H, s, C02CH2), 5,60-6,00
(2 H, m, CH, CH=), 6,22 (1 H, d, J = 12 Hz, CH=), 6,38 (1 H, s, tiazol-H), 6,70-7,50
(34 H, m)
Fremstillingseksem pel 29
4- metoksyfenylmetyl- 7-[( Z)- 2-( 2- tritylamdnoti azol-4-yl)- 2-trityloksyiminoacetamid o] - 3-[( Z)- 3-( N- allylkarbamoyloksy)-1-propenyl1- 3- cefem- 4- karboksylat
Til en oppløsning av 2 g (1,944 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 21 i 40 ml tørt tetrahydrofuran, ble det tilsatt 1,3 g (15,6 mmol) allyl-isocyanat og en katalytisk mengde trietylamin. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (diklormetan:aceton = 95:5), hvorved det ble erholdt 1 g (0,90 mmol, 46 %) av tittelforbindelsen.
Eksempel 33 Natrium-7-r(Z)-2-(2-amin otiazol - 4 - yl )- 2 - hy droksyiminoacet amido1 - 3 - r f 2 )- 3 -( N - metylkarbamoyloksy )- 1 - propenyl1 - 3 - cefem - 4 -karboksylat
Til en oppløsning av 1 g (0,920 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 22 i 8 ml anisol, ble 10 ml trifluoreddiksyre tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet tilsatt dråpevis til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tilsatt til 10 ml 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Resten ble triturert i isopropyleter og krystallene samlet opp ved filtrering. Disse krystallene ble oppløst i 20 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 226 mg (2,755 mmol) natriumacetat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Det urene produkt ble triturert i 2-propanol og urene krystaller samlet opp ved filtrering. De urene krystallene ble renset ved ODS-kromatografi på en silikagelkolonne (5 % vandig metanol). Eluatet ble oppkonsentrert under redusert trykk og så lyofilisert, hvorved det ble erholdt 250 mg (0,496 mmol,
53,9 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMS0-d6) 6: 2,56 (3 H, d, J = 4,4 Hz, NH-CH3) , 3,52 (2 H,
ABq, J = 16,3 Hz, CH2), 4,50-4,70 (2 H, dm, CH2), 5,03 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,20-5,30 (1 H, m, =CH-), 5,58 (1 H, dd, J = 8,1, 4,8 Hz, CH), 6,63 (1 H, d, J = 12,1 Hz, -CH=), 6,65 (1 H, s, tiazol-H), 6,99 (1 H, m, NJi-CH3), 7,09 (2 H, s, NH2) , 9,38 (1 H, d,
J = 8,1 Hz, CONH), 11,20 (1 H, br-s, =N-OH) Masse (m/Z): 504 (M<+>), 505 (M<+>+l)
Eksempel 34
PivalovloksymetYl- 7-\( Z)- 2 -( 2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-f(Z\-3-( N- metylkarbamoyloksy)- 1- pro penyl]- 3-cefem-4-karboks<y>lat
Til en oppløsning av 110 mg (0,218 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 33 i 3 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 53 mg (0,219 mmol) jodmetylpivalat i 0,5 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen, etterfulgt av oppkonsentrering under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt dråpevis til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 86 mg (0,144 mmol, 66,2 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 1,16 (9 H, s, C(CH3)3), 2,55 (3 H, d, J =
4,4 Hz, NH-CH3), 3,60 (2 H, ABq, J = 17,8 Hz,
CH2), 4,35-4,55 (2 H, dm, CH2), 5,24 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,60-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,75-5,85 (3 H, m, CH, CH2), 6,27 (1 H, d,
J = 11,7 Hz, -CH=), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 6,98 (1 H, m, Iffl-CH3), 7,12 (2 H; s, NH2), 9,47 (1 H, d, J = 8,1 Hz, CONH), 11,30 (1 H,
s, =N-OH)
Masse (m/Z): 596 (M<+>), 597 (M<+>+l)
Videre ble 0,04 ml 7 N HCl/dietyleter-oppløsning tilsatt dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 44 mg
(0,074 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 40 mg (0,063 mmol, 85,4 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 35
2- etylbutanoyloksymetyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4-yl^-2-hvdroksyiminoacetamido]- 3-(( Z)-3-(N-metylkarbamoyloksy\-1-propenyl1-3-cef em- 4- karboksylat
Til en oppløsning av 120 mg (0,238 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 33 i 3 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 61 mg (0,238 mmol) jod-metyl-2-etylbutyrat i 0,5 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen, etterfulgt av oppkonsentrering under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt dråpevis til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 102 mg (0,167 mmol, 70,3 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMS0-d6) 6: 0,80-0,90 (6 H, m, CH2CH3x2), 1,45-1,60 (4 H,
m, CH2CH3x2), 2,20-2,30 (1 H, m, CJi(C2H5)2),
2,56 (3 H, d, J = 4,6 Hz, NHCH3), 3,61 (2 H,
ABq, J = 18,0 Hz, CH2) , 4,35-4,55 (2 H, dm, CH2), 5,24 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,60-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,80-5,85 (3 H, m, C02CH2, CH), 6,28 (1 H, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 6,99 (1 H, m, NJiCH3), 7,12 (2 H, s, NH2), 9,47 (1 H, d,
J = 8,4 Hz, CONH), 11,30 (1 H, s, =N-OH) Masse (m/z): 610 (M<+>), 611 (M<+>+l)
Videre ble 0,04 ml 7 N HCl/dietyleter-oppløsning tilsatt dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 44 mg (0,072 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. 20 ml n-heksan ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 38 mg (0,059 mmol, 81,6 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 36
1-(pivalovloksy)etyl-7-\(Z)- 2-(2-aminotiazol-4-yl\-2-hydroksyiminoacetamido]- 3 -\( Z )- 3- N- metylkarbamoyloksy- l-propenyl1-3-cefem-4-kar boksylat
Til en oppløsning av 155 mg (0,308 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 33 i 2,5 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 94 mg (0,367 mmol) 1-jodetylpivalat i 0,5 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen, etterfulgt av oppkonsentrering under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt dråpevis til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved 46 mg (0,075 mmol, 24,5 %) av tittelforbindelsen ble erholdt.
NMR (DMSO-d6) 6: 1,13 og 1,15 (9 H, s, C(CH3)3), 1,43, 1,45
(3 H, d, J = 5,5 Hz, 0CH(CH3)0), 2,55 (3 H,
d, J = 4,8 Hz, NHCH3), 3,59, 3,60 (2 H, ABq,
J = 18,0 Hz, CH2), 4,35-4,55 (2 H, dm, CH2), 5,23, 5,25 (1 H, d, J = 5,2 Hz, CH), 5,55-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,85-5,90 (1 H, m, CH), 6,23, 6,26 (1 H, d, J = 11,0 Hz, -CH=), 6,65, 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 6,81, 6,88 (1 H, q, J = 5,5 Hz, OCH(CH3)0), 6,98 (1 H, m, NJiCH3), 7,11 (2 H, s, NH2), 9,46 (1 H, d,
J = 8,2 Hz, CONH), 11,29 (1 H, s, =N-OH) Masse (m/z): 610 (M<+>), 611 (M<+>+l)
Videre ble 0,04 ml 7 NHCl/dietyleter-oppløsning tilsatt dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 40 mg (0,066 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten oppløst i 2 ml tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble dråpevis tilsatt til 20 ml n-heksan.Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 38 mg (0,059 mmol, 89,0 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 37
2.2-dimetyl-3-m etoksypro penyloksymetyl- 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- hydroksyiminoacetamido]- 3-\( Z)- 3-( N- metyl-karbamoyloksy^-l-propen yl]- 3- cefem- 4- karboksylat
Til en oppløsning av 148 mg (0,294 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 33 i 2,5 ml tørt • dimetylformamid, ble en oppløsning av 80 mg (0,294 mmol) jod-metyl-2,2-dimetyl-3-metoksypropionat i 0,5 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen, etterfulgt av oppkonsentrering under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt dråpevis til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved 100 mg (0,160 mmol, 54,3 %) av tittelforbindelsen ble erholdt.
NMR (DMSO-d6) 6: 1,12 (6 H, s, OCOC(CH3)2CH2-) , 2,55 (3 H,
d, J = 4,4 Hz, NHCH3), 3,22 (3 H, s, OCH3) ,
3,33 (2 H, s, CH2OCH3), 3,56 (2 H, ABq, J =
18,0 Hz, CH2), 4,35-4,55 (2 H, dm, CH2), 5,24 (1H, d, J = 5,1 Hz, CH), 5,60-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,80 (2 H, ABq, J = 6,0 Hz, OCH2OCO), 5,80-5,90 (1 H, m, CH), 6,28 (1 H, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 6,99 (1 H, m, NHCH3), 7,12 (2 H, s, NH2) , 9,47 (1 H, d, J = 8,1 Hz, CONH), 11,30 (1 H,
s, =N-OH)
Masse (m/z): 626 (M<+>), 627 (M<+>+l)
Videre ble 0,04 ml 7 N HCl/dietyleter-oppløsning tilsatt dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 40 mg (0,064 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten oppløst i 2 ml tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble dråpevis tilsatt til 20 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 38 mg (0,057 mmol, 89,5 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 38
Natrium-7-[(Z\-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido]-3-f(Z\-3-( N- metylkarbamoyloksy\-1-propenyl]-3-cefem-4-karboksylat
Til en oppløsning av 1,54 g (1,795 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 25 i 16 ml anisol, ble 16 ml trifluoreddiksyre dråpevis tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og det resulterende kon-sentrat dråpevis tilsatt til et blandet oppløsningsmiddel av 40 ml isopropyleter og 160 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tilsatt til 20 ml 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Resten ble triturert i isopropyleter og krystaller samlet opp ved filtrering. Disse krystallene ble oppløst i 40 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 442 mg (5,388 mmol) natriumacetat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Det urene produkt ble triturert i 2-propanol og urene krystaller samlet opp ved filtrering. De urene krystallene ble renset ved hjelp av ODS-kolonnekromatografi (5 % vandig metanol). Eluatet ble oppkonsentrert under redusert trykk og så lyofilisert, hvorved det ble erholdt 200 mg (0,386 mmol, 21,5 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 2,56 (3 H, d, J = 4,4 Hz, NHCH3) , 3,53 (2 H,
ABq, J = 16,5 Hz, CH2), 3,84 (3 H, S, OCH3), 4,50-4,70 (2 H, dm, CH2), 5,03 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,20-5,30 (1 H, m, =CH-), 5,55 (1 H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz, CH), 6,62 (1 H, d, J = 12,1 Hz, -CH=), 6,74 (1 H, s, tiazol-H), 7,00 (1 H, m, iffl-CH3), 7,19 (2 H, s,
NH2), 9,51 (1 H, d, J = 8,0 Hz, CONH)
Masse (m/Z): 518 (M<+>), 519 (M<+>+l)
Eksempel 39
Pivaloy loksymetyl- 7- f( Z \- 2 -( 2- aminotiazol-4-yl\-2-metoksy-iminoac etamido] - 3- f/ Z1- 3-( N- metylkarbamoyloksy^-1-propenyl1-3-cefem-4- karboksylat
Til en oppløsning av 120 mg (0,232 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 38 i 2 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 58 mg (0,240 mmol) jodmetylpivalat i 0,5 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen. Oppløsningen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet dråpevis tilsatt til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 80 mg (0,131 mmol, 56,5 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 1,16 (9 H, s, C(CH3)3), 2,55 (3 H, d, J =
4,4 Hz, NHCH3), 3,62 (2 H, ABq, J = 17,8 Hz,
CH2), 3,84 (3 H, s, OCH3), 4,35-4,55 (2 H, dm, CH2), 5,25 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,60-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,75-5,85 (3 H, m, CH, C02CH20), 6,27 (1 H, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,75 (1 H, s, tiazol-H), 6,99 (1 H, m, HHCH3), 7,20 (2 H, s, NH2), 9,61 (1 H, d,
J = 8,1 Hz, CONH)
Masse (m/Z): 610 (M<+>), 611 (M<+>+l)
Videre ble 0,04 ml 7 N HCl/dietyleter-oppløsning tilsatt dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 40 mg (0,066 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat-oppløsning, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten oppløst i 2 ml tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble dråpevis tilsatt til 20 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 38 mg (0,059 mmol, 89,0 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 4 0
Natrium-7-\ lZ)-2-( 2- aminotia2ol- 4- yl)- 2- hydroksyiminoacetamido1-3-f <Z)-3-(N-iso<p>ropylkarbamo<y>loks<y>)-1-<p>ro<p>en<y>l1-3-cef em-4-karboksyl at.
Til en oppløsning av 1,9 g (1,706 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 26 i 16 ml anisol, ble 18 ml trifluoreddiksyre dråpevis tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet dråpevis tilsatt til et blandet oppløsningsmiddel av 40 ml isopropyleter og 160 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tilsatt til 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Resten ble triturert i isopropyleter og krystaller samlet opp ved filtrering. Disse krystallene ble oppløst i 40 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 420 mg (5,120 mmol) natriumacetat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Det urene produkt ble triturert i 2-propanol og urene krystaller samlet opp ved filtrering. De urene krystallene ble renset ved ODS-kolonnekromatografi (8 % vandig metanol). Eluatet ble oppkonsentrert under redusert trykk og så lyofilisert, hvorved det ble erholdt 400 mg (0,751 mmol, 44,0 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMS0-d6) 6: 1,04 (6 H, d, J = 6,6 Hz, C(CH3)3), 3,53
(2 H, ABq, J = 16,5 Hz, CH2), 3,55-3,65 (1 H, m, £H(CH3)2), 4,50-4,70 (2 H, dm, CH2), 5,05 (1 H, m, CH), 5,25-5,35 (1 H, m, =CH-), 5,60 (1 H, bs, CH), 6,64 (1 H, d, J = 11,5 Hz, -CH=), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 7,03 (1 H, m, HHCH(CH3)2) , 7,10 (2 H, s, NH2), 9,44 (1 H,
bs, CONH)
Masse (m/z): 532 (M<+>), 533 (M<+>+l)
Eksempel 41
PivalovloksYmetYl-7-f lZ)-2-(2-amin otiazol- 4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido1-3-f(Z\-3-(N-isop ropylkarbamoyloksy)- 1-propenyl1-3-cefem-4-karb oksylat
Til en oppløsning av 120 mg (0,225 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 40 i 2 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 55 mg (0,227 mmol) jodmetylpivalat i 0,5 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen. Blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet dråpevis tilsatt til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 84 mg (0,134 mmol, 59,8 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMS0-d6) 8: 1,04 (6 H, d, J = 6,8 Hz, CH(CH3)2), 1,15
(9 H, s, -C(CH3)3), 3,55-3,65 (1 H, m,Cji(C<H>3)2), 3,61 (2 H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 4,35-4,55 (2 H, dm, CH2) , 5,25 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,60-5,70 (1 H, m, =CH-), 5,75-5,85 (3 H, m, CH, C02CH20), 6,27 (1 H, d, J = 11,5 Hz, -CH=), 6,66 (1 H, s, tiazol-H), 7,05 (1 H, d, J = 7,6 Hz, IfflCH-), 7,12 (2 H, bs, NH2), 9,47 (1 H, d, J = 8,2 Hz, CONH)
Masse (m/z): 624 (M<+>), 625 (M<+>+l)
Videre ble 0,04 ml 7 N HCl/dietyleter-oppløsning dråpevis tilsatt til en oppløsning av 50 mg (0,080 mmol) av tittelforbindelsen i 2 ml etylacetat under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten oppløst i 2 ml tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble dråpevis tilsatt til 20 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 44 mg (0,067 mmol, 83,2 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 42
Natrium-7-[(Z)- 2- <2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido ]-3-[ f 2 ) -3- (N-etyl karbalmoyloksy \ - 1- propenyl ] -3-cef em-4-karboksylat
Til en oppløsning av 1,1 g (1,0 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 27 i 3 ml anisol, ble 3 ml trifluoreddiksyre dråpevis tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer.Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet dråpevis tilsatt til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tilsatt til 10 ml 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Resten ble triturert i isopropyleter og krystaller samlet opp ved filtrering. Disse krystallene ble oppløst i 20 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 300 mg (5 mmol) natriumacetat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Det urene produkt ble triturert i 2-propanol og urene krystaller samlet opp ved filtrering. De urene krystallene ble renset ved ODS-kolonnekromatografi (7 % vandig metanol). Eluatet ble oppkonsentrert under redusert trykk og så lyofilisert, hvorved det ble erholdt 210 mg (0,41 mmol, 41 %) av
tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 1,00 (3 H, t, J = 7,0 Hz, CH2CH3), 2,99
(2 H, dq, J = 12 Hz, 7 Hz, CH2CH3), 3,54
(2 H, ABq, J = 16,5 Hz, CH2), 4,60 (2 H, d, ABq, J = 5,6 Hz, 14 Hz, CH2), 5,04 (1 H, d, J = 5,1 Hz, CH), 5,20-5,30 (1 H, m, -CH=), 5,50-5,65 (1 H, m, CH), 6,61 (1 H, d, J = 15,5 Hz, -CH=), 6,65 (1 H, s, aminotiazol-H), 7,00 (1 H, t, J = 7 Hz, NH), 7,09 (2 H, s, NH2), 9,42 (1 H, m, NH)
Eksempel 43
Pivaloyloksymetyl-7-[ lZ ^- 2-( 2- aminotiazol-4-yl\-2-hydroksyiminoacetamido]- 3-[( Z)- 3-( N- ety1karbamoy1oksy)-1-propeny1] - 3 - cefem-4- karboksylat
Til en oppløsning av 80 mg (0,15 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 42 i 3 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 37 mg (0,16 mmol) jodmetylpivalat i 0,5 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen. Blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet dråpevis tilsatt til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 60 mg (0,096 mmol, 65 %) av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 1,00 (3 H, t, J = 7,0 Hz, CH3), 1,15 (9 H, s,
C(C<H>3)3), 2,98 (2 H, dq, J = 3,3 Hz, 7 Hz, CH2CH3), 3,64 (2 H, ABq, J = 18 Hz, CH2),
4,35-4,60 (2 H, m, CH2), 5,28 (1 H, d, J = 4,7 Hz, CH), 5,60-5,75 (1 H, m, -CH=), 5,80 (1 H, dd, J = 4,7 Hz, 7,7 Hz, CH), 5,81
(2 H, s, CH2), 6,27 (1 H, d, J = 11,7 Hz,
-CH=), 6,83 (1 H, s, tiazol-H), 7,15 (1 H,
t, J = 3,3 Hz, NH), 9,68 (1 H, d, J =
7,7 Hz, NH)
Eksempel 44
Natrium- 7- r( Z)- 2- f 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- hydroksyiminoacet^ amido1- 3- r( Z)- 3-( N- l 2- kloretyl) karbamoyloksy\- 1- pro penyl]- 3-cefem-4-karboksylat
Til en oppløsning av 0,6 g (0,53 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 28 i 3 ml anisol, ble 3 ml trifluoreddiksyre dråpevis tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet ble dråpevis tilsatt til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tilsatt til 10 ml 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Resten ble triturert i isopropyleter og krystaller samlet opp ved filtrering. Disse krystallene ble oppløst i 20 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 300 mg (5 mmol) natriumacetat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Det urene produkt ble triturert i 2-propanol og urene krystaller samlet opp ved filtrering. De urene krystallene ble renset ved hjelp av ODS-kolonnekromatografi (7 % vandig metanol). Eluatet ble oppkonsentrert under redusert trykk og så lyofilisert, hvorved det ble erholdt 140 mg (0,25 mmol, 48 %) av
tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 5: 3,38 (2 H, m, NHCH2), 3,59 (2 H, t, J =
6,8 Hz, CH2C1), 3,53 (2 H, ABq, J = 16,5 Hz, CH2), 4,60 (2 H, d, ABq, J = 7 Hz, 13,9 Hz, CH2), 5,03 (1 H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,03
(1 H, m, -CH=), 5,58 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, -CH), 6,64 (1 H, d, J = 12,8 Hz,
-CH=), 6,65 (1 H, s, tiazol-H), 7,09 (2 H, s, NH2)
Eksempel 45
Pivalovloksymetyl-7-[(Z)-2-(2-ami notiazol- 4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido1-3-[fZ)-3-(N-(2-kl orety1) karbamoyloksy ^-1-propenyl1-3-cefem-4-kar boksylat
Til en oppløsning av 80 mg (0,14 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 44 i 3 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 37 mg (0,16 mmol) jodmetylpivalat i 0,5 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen. Blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet dråpevis tilsatt til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 63 mg (0,1 mmol, 71 %) av tittelforbindelsen. NMR (DMS0-d6) 6: 1,15 (9 H, s, C(CH3)3), 3,29 (2 H, dt, J = 5,9 Hz, 12,1 Hz, NHCH2), 3,58 (2 H, t, J =
12,1 Hz, CH2C1), 3,5-3,9 (2 H, m, CH2), 4,3-4,6 (2 H, m, CH2), 5,28 (1 H, d, J = 4,7 Hz, CH), 5,5-5,65 (1 H, m, =CH-), 5,77 (1 H, dd, J = 4,7 Hz, 7,8 Hz, CH), 5,84 (2 H, ABq, J = 3,3 Hz, CH20), 6,29 (1 H, d, J = 11,7 Hz,
-CH=), 6,83 (1 H, s, tiazol-H), 7,45 (1 H, t, J = 5,9 Hz, NH), 9,68 (1 H, d, J =
7,8 Hz, NH)
Eksempel 46
Natrium-7-r(Z)-2-(2-aminotiazol-4- yl)- 2- hydroksyiminoacetamido1-3-r(Z)-3-(N-allylkarbam oyloksy)- 1- pro penyl]-3-cefem-4-karboksylat
Til en oppløsning av 1 g (0,9 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 29 i 3 ml anisol, ble 3 ml trifluoreddiksyre dråpevis tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet ble dråpevis tilsatt til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tilsatt til 10 ml 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Resten ble triturert i isopropyleter og krystallene samlet opp ved filtrering. Disse krystallene ble oppløst i 20 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 300 mg (5 mmol) natriumacetat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet avdestillert. Det urene produkt ble triturert i 2-propanol og urene krystaller samlet opp ved filtrering. De urene krystallene ble renset ved hjelp av ODS-kolonnekromatografi (10 % vandig metanol). Eluatet ble opp konsentrert under redusert trykk og så lyofilisert, hvorved det ble erholdt 80 mg (0,15 mmol, 17 %) av tittelforbindelsen. NMR (D20-d6) 6: 3,62 (2 H, ABq, J = 17 Hz, CH2), 3,84 (2 H,
d, J = 4,8 Hz, NHCH2), 4,55-4,85 (2 H, m,
CH2), 4,87 (2 H, ABq, J = 17,1 Hz, CH2) , 5,25 (1 H, dd, J = 1,5 Hz, 10,3 Hz, =CH2), 5,30 (1 H, dd, J = 1,5 Hz, 17,2 Hz, =CH2) , 5,42 (1 H, d, J = 4,7 Hz, CH), 5,78-5,87 (1 H, m, =CH-), 5,92-6,03 (1 H, m, -CH=), 5,97 (1 H, d, J = 4,7 Hz, CH), 6,32 (1 H, d, J =
11,8 Hz, -CH=), 7,12 (1 H, s, tiazol-H)
Eksempel 47
Pivaloyloksymetyl- 7-[ f Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4-yl)-2-hy droksy-iminoacetamido1-3-r(Z)-3-(N-(2-allylkarbamoyloksy)-1-<p>ro<p>enyl]-3-cefem-4-karboksylat
Til en oppløsning av 50 mg (0,09 mmol) av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 46 i 3 ml tørt dimetylformamid, ble en oppløsning av 24 mg (0,1 mmol) jodmetylpivalat i 0,5 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt for å tørke blandingen. Blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og konsentratet dråpevis tilsatt til 50 ml n-heksan. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 35 mg (0,06 mmol, 61 %) av tittelforbindelsen. NMR (DMS0-d6) 6: 1,15 (9 H, s, C(CH3)3), 3,55-3,77 (4 H, m, C<H>2, CH2), 4,35-4,65 (2 H, m, CH2), 5,04 (1 H, dd, J = 1,4 Hz, 10,2 Hz, =CH2), 5,10 (1 H, dd, J = 1,4 Hz, 17,2 Hz, =CH2), 5,25 (1 H, d,
J = 5,1 Hz, CH), 5,60-5,70 (1 H, m, -CH=), 5,70-5,90 (4 H, m, -CH=, OCH2, CH), 6,27
(1 H, d, J =11,7 Hz, -CH=), 6,67 (1 H, s, tiazol-H)
Fremstillingseksempel 30
4-metoksyfenylmetyl-7B-[( Z)- 2-( 2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]- 3-\( Z)- 2-( tetrahydrofuran-2-ylWinyl]-3-cefem-4-karboks<y>lat
34,4 g 4-metoksyfenylmetyl-7B-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(trifenylfosfor-anyliden)-metyl-3-cefem-4-karboksylat og 6,0 g tetrahydrofuran-2-aldehyd ble oppløst i 400 ml diklormetan, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 29 timer. Oppløsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkromatografi (benzen:etylacetat = 9:1), hvorved det ble erholdt 10,5 g av tittelforbindelsen. NMR (CDC13) 6: 1,5-2,1 (4 H, m),
3,35, 3,54 (1 H, ABq, 18,5 Hz)
}diastereomer, 3,47, 3,51 (1 H, ABq, 18,5 Hz)
3,7-3,9 (2 H, m), 3,80 (3 H, s), 4,07 (3 H, s), 4,30 (1 H, m), 5,06 (1 H, d, J = 4,8 Hz, 6-stilling), 5,17 (2 H, s), 5,55 (0,5 H, dd, J = 4 Hz, 8,4 Hz), 5,60 (0,5 H, dd, J = 11,4 Hz,
8,4 Hz), 5,90 (1 H, dd, J = 4,8 Hz/8 Hz, 7-stilling), 6,21 (0,5 H, d, J = 11,5 Hz), 6,27 (0,5 H, d, J = 11,5 Hz), 6,87 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,01 (0,5 H, s), 7,07 (0,5 H, s), 7,1-7,4 (17 H, m)
Fremstillingseksempel 31
4-metoksyfenylmetyl-7fi-\(Z)-2-t2- tritylami notiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]- 3 -[( Z )- 2 -( 5 - oksotetrahyd rofuran- 2 - yl )-vinyl1-3-cefem-4-karboksylat
13,4 g 4-metoksyfenylmetyl-7B-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(trifenylfosfor-anyliden) -metyl-3-cefem-4-karboksylat og 1,6 g 5-oksotetra-hydrof uran-2-aldehyd ble oppløst i 150 ml diklormetan, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkromatografi (benzen:etylacetat = 9:1), hvorved det ble erholdt to typer av tittelforbindelsen [(A) (Rf-verdi: stor): 3,06 g; (B) (Rf-verdi: liten): 2,46 g]. NMR (CDC13) 6: (A) (Rf-verdi: stor) 1,90-2,05 (1 H, m), 2,30-2,60 (3 H, m), 3,27, 3,55 (2 H, ABq, J = 18,5 Hz), 3,80
(3 H, s), 4,07 (3 H, s), 4,80-4,85 (1 H, m), 5,07 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 5,10-5,20 (2 H, m), 5,55 (1 H, dd, J = 11,4 Hz,
8,4 Hz), 5,90 (1 H, dd, J = 4,8 Hz,
8 Hz), 6,35 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 7,07
(1 H, s)
(B) (Rf-verdi: liten) 1,85-1,95 (1 H, m), 2,30-2,60 (3 H, m), 3,35, 3,55 (2 H, ABq, J = 18,5 Hz), 3,80
(3 H, s), 4,07 (3 H, s), 4,85-4,93 (1 H, m), 5,05 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 5,10-5,20 (2 H, m), 5,60 (1 H, dd, J = 11,2 Hz,
8,4 Hz), 5,90 (1 H, dd, J = 4,8 Hz,
8 Hz), 6,36 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 7,05
(1 H, s)
Fremstillingsek sempel 32
4- metoksvfenvlmetyl- 7fi-\ 2 -( 5- tritylamino- l. 2. 4- tiadiazol- 3-vl)-(Z)-2-metoksyiminoa cetamido]- 3-\( Z\-2-(tetrahydrofuran-2-ylWinyl)-3-cef em- 4- karboksylat
10 g 4-metoksyfenylmetyl-7fi-[2-(5-tritylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(trifenyl-fosforanyliden)-metyl-3-cefem-4-karboksylat og 1 g tetrahydrofuran-2-aldehyd ble oppløst i 100 ml diklormetan, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 16 timer.
Oppløsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (benzen:etylacetat = 9:1), hvorved det ble erholdt 1,8 g av tittelforbindelsen.
NMR (CDClj) 6: 1,5-2,1 (4 H, m), 3,45, 3,57 (2 H, ABq, J =
18,5 Hz), 3,7-3,9 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 4,10 (3 H, s), 4,25-4,35 (1 H, m), 5,04 (1 H, d, J = 4,7 Hz), 5,1-5,2 (3 H, m), 5,59 (1 H, m), 5,92 (1 H, dd, J = 4,7 Hz, 8,0 Hz), 6,25 (1 H, d,
J = 11,2 Hz), 6,85 (2 H, d, J = 8 Hz), 6,86
(1 H, s), 7,1-7,4 (17 H), 7,77 (1 H, s)
Eksempel 48
Natrium-7fl-[(Z)-2-amino tiazol- 4-yl-2-metoksyiminoacetamido1-3-r(E\-2-(tetrahydrofuran- 2- yl) vinyl]-3-cefem-4-karboksylat
4,6 g av forbindelsen erholdt i fremstillingseksempel 30, ble tilsatt til 28 ml anisol og 32,2 ml trifluoreddiksyre, etterfulgt av omrøring under isavkjøling i 2 timer. 350 ml isopropyleter ble tilsatt og utfelte krystaller samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tørket og så tilsatt til en 5 % vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Uoppløselig stoff ble frafiltrert og rensing ble utført ved hjelp av reversfase-silikagelkromatografi (metanol:H20 =15:85), hvorved det ble erholdt optiske isomerer (A) (Rf-verdi: stor; 290 mg) og (B) (Rf-verdi: liten; 273 mg) av
tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: (A) 1,5-2,0 (4 H, m), 3,41, 3,48 (2 H, ABq,
J = 16,9 Hz, 2-stilling), 3,62 (1 H, m), 3.76 (1 H, m), 3,84 (3 H, s), 4,20 (1 H, m), 5,02 (1 H, d, J = 5,1 Hz, 6-stilling), 5,54-5,60 (2 H, m), 6,74
(1 H, s), 6,92 (1 H, d), 7,21 (2 H, s), 9,53 (1 H, d, J = 8 Hz)
(B) 1,5-2,0 (4 H, m), 3,40, 3,46 (2 H, ABq, J = 16,9 Hz, 2-stilling), 3,63 (1 H, m), 3.77 (1 H, m), 3,84 (3 H, s), 4,20 (1 H, m), 4,99 (1 H, d, J = 4,8 Hz, 6-stilling), 5,53-5,59 (2 H, m, 7-stilling), 6,73 (1 H, s), 6,91 (1 H, d), 7,20 (2 H, s), 9,53 (1 H, d, J = 8 Hz) Eksempel 49 Natrium-7B-f(Z)- 2- aminotiazol-4-yl-2-metoksyiminoacetamido1-3-[(Z)-2-( tetrahydrofuran- 2- ylWinyl1- 3- cefem- 4- karboksylat
3,25 g av forbindelsen erholdt i fremstillingseksempel 30, ble tilsatt til 19,5 ml anisol og 39 ml trifluoreddiksyre,
etterfulgt av omrøring under isavkjøling i 35 minutter. 400 ml isopropyleter ble tilsatt og utfelte krystaller samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tørket og så oppløst i 300 ml metylalkohol. 1,8 g natriumacetat ble tilsatt, etterfulgt av omrøring i 5 minutter. Metylalkoholen ble avdestillert og isopropylalkohol tilsatt til resten. Uoppløselig stoff ble samlet opp ved filtrering og vasket med isopropyleter. Etter at det uoppløselige stoff var tørket ble det oppløst i vann. Uoppløselig stoff ble frafiltrert og rensing ble utført ved hjelp av reversfase-silikagelkromatografi (metanol:H20 = 15:85), hvorved det ble erholdt 98 mg av tittelforbindelsen. NMR (D20) 6: 1,4-2,05 (4 H, m), 3,27, 3,57 (2 H, ABg, J = 19 Hz, 2-stilling), 3,62 (1 H, m), 3,72 (1 H, m), 4,40 (1 H, m), 5,11 (1 H, d, J = 4,8 Hz, 6-stilling), 5,46 (1 H, m), 5,66 (1 H, d, J = 4,8 Hz, 7-stilling), 6,07 (1 H, d, J = 11,5 Hz), 6,90 (1 H, s) Eksempel 50 Natrium-7J3- [ ( Z ) -2-amino tiazol- 4- yl- 2- hydroksyiminoacetamido 1 - 3-\( E)- 2- <tetrahydrofu ran- 2- ylWinyl]-3-cefem-4-karboksylat
16,3 g 4-metoksyfenylmetyl-7B-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(trifenylfosfor-anyliden) -metyl-3-cefem-4-karboksylat og 2,9 g tetrahydrofuran-2-aldehyd ble oppløst i 200 ml diklormetan, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble oppkonsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkromatografi (benzen:etylacetat = 9:1), hvorved det ble erholdt 5,4 g av forbindelsen.
16,8 ml anisol og 19,6 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til forbindelsen, etterfulgt av omrøring under isavkjøling i 2 timer. 200 ml isopropyleter ble tilsatt og utfelte krystaller
ble samlet opp ved filtrering. Etter at krystallene var
tørket, ble 22,5 ml 90 % vandig oppløsning av maursyre tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og en mettet vandig oppløsning av natriumacetat tilsatt til
resten. Uoppløselig stoff ble frafiltrert og rensing ble utført ved hjelp av reversfase-silikagelkromatografi (metanol:H20 = 15:85), hvorved det ble erholdt optiske isomerer (A) (Rf-verdi: stor; 25 mg) og (B) (Rf-verdi: liten;
25 mg).
NMR (D20) 8: (A) 1,48-2,03 (4 H, m), 3,40 (2 H, m, 2-stilling), 3,62 (1 H, m), 3,75 (1 H, m), 4,19 (1 H, m), 4,99 (1 H, d, J = 5,1 Hz, 6-stilling), 5,51-5,57 (2 H, m, 7-stilling), 6,67 (1 H, s), 6,87 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 7.08 (2 H, br, H2N), 11,25 (1 H, br)
(B) 1,48-1,99 (4 H, m), 3,40 (2 H, m, 2-stilling), 3,63 (1 H, m), 3,77 (1 H, m), 4,19 (1 H, m), 4,98 (1 H, d, J = 5,1 Hz, 6-stilling), 5,50-5,58 (2 H, m, 7-stilling), 6,66 (1 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7.09 (2 H, s), 9,40 (1 H, br), 11,26 (1 H, br) Eksempel 51 Pivaloyloksymet yl- 713- [( Z ) - 2- aminotiazol- 4- yl- 2- metoksyimino-acetamido}- 3-[( E)- 2 -( tetrahydrofuran-2-ylWinyl1-3-cefem-4-karbofrsylat
Til en oppløsning av 100 mg av forbindelse (A) som var blitt erholdt i eksempel 48, i 5 ml N,N-dimetylacetamid, ble en oppløsning av 55 mg jodmetylpivalat i 1 ml N,N-dimetylacetamid dråpevis tilsatt, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblanding. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet konsentrert. 2 ml etylacetat og 50 ml isopropyleter ble tilsatt til resten. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 98 mg av tittelforbindelsen.
NMR (GDC13) 6: 1,23 (9 H, s), 1,6-2,2 (4 H, m), 3,57, 3,73
(2 H, Abq, 2-stilling), 3,83 (1 H, m), 3,92 (1 H, m), 4,22 (3 H, s), 4,43 (1 H, m), 5,13 (1 H, d, J = 4 Hz), 5,85-6,1 (4 H, m), 6,98 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,25
(2 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 8 Hz)
Likeledes ble 27,5 mg jodmetylpivalat omsatt med 50 mg av forbindelse (B), hvorved det ble erholdt 51 mg av tittel-forbindelse (B) [optisk isomer av (A)].
NMR (CDCI3) 6: 1,23 (9 H, s), 1,55-2,15 (4 H, m), 3,56, 3,71
(2 H, Abq, J = 18 Hz, 2-stilling), 3,82 (1 H, m), 3,94 (1 H, m), 4,10 (3 H, s), 4,45 (1 H, m), 5,09 (1 H, d, J = 4,7 Hz, 6-stilling), 5,86-5,93 (3 H, m), 6,04 (1 H, dd, J =
15,6 Hz, 5,7 Hz), 7,00 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,55 (1 H, br)
Eksempel 52
Natrium-7fl-[(Z^- 2- aminotiazol- 4- yl- 2- metoksyiminoacetamido1-3-[(E^-2-(5-oksotetrahydr ofuran- 2-ylWinyl1-3-cefem-4-karboksylat
6,9 g av de to typene av forbindelsen som var blitt erholdt i fremstillingseksempel 31, ble tilsatt til 34 ml
anisol og 51 ml trifluoreddiksyre, etterfulgt av omrøring under isavkjøling i 2 timer. 200 ml isopropyleter ble tilsatt og utfelte krystaller samlet opp ved filtrering.
Etter at krystallene var tørket ble 90 ml av en 90 % vandig oppløsning av maursyre tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble en mettet vandig oppløsning av natriumacetat tilsatt. Uoppløselig stoff ble frafiltrert og rensing utført ved hjelp av reversfase-silikagelkromatografi, hvorved 371 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som en diastereomer.
NMR (D20) 6: 1,9-2,0 (1 H, m), 2,27-2,40 (1 H, m), 2,45-2,60
(2 H, m), 3,45-3,60 (2 H, m), 3,89 (3 H, s), 5,05-5,15 (2 H, m), 5,65-5,70 (1 H, m), 5,81
(1 H, dd, J = 7,3 Hz, 15,9 Hz), 6,65 (1 H, d,
J = 15,9 Hz), 6,86 (1 H, s)
Eksempel 53
Pivaloyloksyme tyl- 7fl-[( Z)- 2- aminotiazol- 4- yl- 2- metoksyimino-acetamido]-3-f(E)-2-(5- oksotetrahydrofuran- 2- ylWinyl1- 3-cefem-4-karboksylat
Til en oppløsning av 150 mg av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 52 i 3,8 ml N,N-dimetylacetamid, ble en oppløsning av 70 mg jodmetylpivalat i 0,1 ml N,N-dimetylformamid dråpevis tilsatt, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet konsentrert. 2 ml etylacetat, 0,2 ml 10 % (v/v) saltsyre i etylacetat og 50 ml isopropyleter ble tilsatt til resten. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så tørket, hvorved det ble erholdt 157 mg av tittelforbindelsen.
NMR (DMS0-d6) 1,15 (3 H, s), 1,85-1,98 (1 H, m), 2,30-2,60
(1 H, m), 3,90 (3 H, s), 5,05 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 5,20-5,25 (1 H, m), 5,80-5,90 (3 H, m), 6,27 (1 H, dd, J = 4,9 Hz, 8 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 15 Hz), 6,88 (1 H, s), 9,80
(1 H, d, J = 8 Hz)
Eksempel 54
2-etvlbutanoyloksymetyl- 7J3- [( Z ) - 2- aminotiazol-4-yl-2-metoksy-iminoacetamido1-3-\ ( E)-2-( 5- oksotetrahydrofuran-2-yl)vinyl]-3-cefem- 4- karboksylat
Til en oppløsning av 90 mg av forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 52 i 2 ml N,N-dimetylacetamid, ble en
oppløsning av 45 mg jodmetyl-2-etylbutyrat i 0,1 ml tørt N,N-dimetylformamid dråpevis tilsatt, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og så med mettet saltoppløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat.
Under redusert trykk ble oppløsningsmidlet konsentrert. 2 ml etylacetat og 50 ml isopropyleter ble tilsatt til resten. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering pg så tørket, hvorved det ble erholdt 89 mg av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 0,75-0,85 (6 H, m), 1,40-1,60 (4 H, m),
1,93-2,00 (1 H, m), 2,20-2,65 (m), 3,83
(3 H, s), 5,05 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 5,20-5,23 (1 H, m), 5,80-5,90 (3 H, m), 6,24
(1 H, dd, J = 4,9 Hz, 8 Hz), 6,74 (1 H, s), 6,78 (1 H, d, J = 15 Hz), 7,10 (2 H, s), 9,65 (1 H, d, J = 8 Hz)
Eksempel 55
Natrium- 7J3- \ ( Z ) - 2- aminotiazol- 4- yl- 2- hydroksyiminoacetamido ] - 3-r(E)-2- <5-oksotetrahydrofuran-2- ylWinyl]- 3- cefem- 4-karboksylat
På samme måte som i eksempel 50 ble 16,3 g 7J3-[ (Z )-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(tri-fenylfosforanyliden)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 1,6 g 5-oksotetrahydrofuran-2-aldehyd oppløst i 200 ml diklormetan, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkromatografi (benzen:etylacetat = 9:1), hvorved det ble erholdt 5,4 g av forbindelsen. 27 ml anisol og 41 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til forbindelsen, etterfulgt av omrøring under isavkjøling i 2 timer. 200 ml isopropyleter ble tilsatt og utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Etter at krystallene var tørket, ble 100 ml 90 % vandig oppløsning av maursyre tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved værelsestemperatur i 1,5 time. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og en mettet vandig oppløsning av natriumacetat ble tilsatt til resten. Uoppløselig stoff ble frafiltrert og rensing ble utført ved hjelp av reversfase-silikagelkromatografi (metanol:H20 = 15:85), hvorved det ble erholdt 2,35 mg av tittelforbindelsen.
NMR (D20) 6: 1,90-2,03 (1 H, m), 2,30-2,42 (1 H, m), 2,45-2,60 (2 H, m), 3,45-3,60 (2 H, m), 5,05-5,15
(2 H, m), 5,70-5,75 (1 H, m), 5,85 (1 H, dd, J = 7,3 Hz, 15,9 Hz), 6,67 (1 H, d, J = 15,9 Hz),
6,87 (0,5 H, s), 6,88 (0,5 H, s)
Eksempel 56
Natrium- 7J3- \ 2 -( 5- amino- l. 2 . 4- tiadiazol- 3- yl) - ( Z ) - 2-metoksyiminoacetamido]-3-[( E)- 2-( tetrahydrofuran- 2- yl) vinyl]-3-cefem-4-karbo ksylat
1,8 g av forbindelsen erholdt i fremstillingseksempel 32, ble tilsatt til 5 ml anisol og 8 ml trifluoreddiksyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk, ble 50 ml isopropyleter tilsatt og utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tørket og tilsatt til en 5 % vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Uoppløselig stoff ble frafiltrert og rensing ble utført ved hjelp av reversfase-silikagelkromatografi (metanol:H20 = 15:85), hvorved det ble erholdt optiske isomerer (A) (Rf-verdi: stor; 30 mg) og (B) (Rf-verdi: liten; 33 mg).
NMR (DMS0-d6) 5:
Isomer (A): 1,5-2,04 (4 H, m), 3,65-3,82 (2 H, m, 2-
stilling), 3,68 (3 H, s), 4,22 (1 H, m), 5,04
(1 H, d, J = 5,4 Hz, 6-stilling), 5,55-5,65 (2 H, m), 6,93 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 8,16 (2 H, s),
9,52 (1 H, d, J = 10 Hz)
Isomer (B): 1,5-2,00 (4 H, m), 3,2-3,5 (2 H, m, 2-stilling),
3,6-3,8 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 4,1-4,2 (1 H, m), 4,96 (1 H, d, J = 5,0 Hz, 6-stilling), 5,5-5,6 (2 H, m), 6,84 (1 H, d, J = 16 Hz), 8,1 (2 H, s), 9,50 (1 H, d, J = 10 Hz)
Fremstillingseksempel 33
4- metoksyf eny lmetyl- 7J3- [ ( Z ) - 2- ( 2-tritylaminotiazol-4-yl) -2-trityloksyimino acetamido]- 3-\( Z)-cyklopropylvinyl]-3-cefem-4-
karboksyl at:
8,2 g 4-metoksyfenylmetyl-7B-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-(trifenylfosfor-anyliden )metyl-3-cefem-4-karboksylat og 5 ml cylopropan-karboksaldehyd ble oppløst i 40 ml diklormetan, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 16 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble resten renset ved kromatografi på en silikagelkolonne, hvorved det ble erholdt 1,1 g av tittelforbindelsen. NMR (CDC13) 6: 0,40 (2 H, m), 0,80 (2 H, m), 1,40 (1 H, m), 3,36 (2 H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,78 (3 H, s), 4,80-5,05 (2 H, m), 5,14 (2 H, s), 5,80-6,15 (2 H, m), 6,40 (1 H, s), 6,70-7,40 (35 H, m) Eksempel 57 Natrium-7B-\( Z)-2-(2-ami notiazol- 4- yl)- 2- hydroksyiminoacetamido]-3-f( Z)-cykloprop ylvinyl]- 3- cefem-4-karboksylat
1,1 g av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 33 ble oppløst i 6 ml anisol. Etter at 8 ml trifluoreddiksyre var blitt tilsatt dråpevis under isavkjøling, ble den .resulterende blanding omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Trifluoreddiksyren ble avdestillert under redusert trykk og resten dråpevis tilsatt til et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml isopropyleter og 80 ml n-heksan.Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering.
Krystallene ble tilsatt til 8 ml 90 % maursyre, etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble triturert i isopropyleter og krystallene ble samlet opp ved filtrering.
De ble oppløst i 10 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 260 mg natriumacetat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det urene produkt ble triturert i 2-propanol og urene krystaller samlet opp ved filtrering. De urene krystallene ble renset ved reversfasekromatografi på en silikagel, hvorved det ble erholdt 130 mg av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6) 6: 0,33 (2 H, m), 0,76 (2 H, m), 1,62 (1 H, m),
3,69 (2 H, ABq, J = 16,5 Hz), 4,65 (1 H, dd, J = 11,7 Hz, 9,9 Hz), 5,05 (1 H, d, J =
4,8 Hz), 5,57 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz), 6,53 (1 H, d, J = 11, 7 Hz), 6,66 (1 H, s), 7,10 (2 H, s), 9,39 (1 H, brs), 11,43
(1 H, s)
Eksempel 5 8
Pivaloyloksymetyl-7fl-[ <Z)- 2 -( 2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]- 3-[( Z)- cyklopropylviny1]-3-cefem-4-karboksylat
170 mg av forbindelsen ifølge eksempel 57 ble oppløst i 2 ml dimetylformamid. Etter at en oppløsning av 90 mg pivaloyloksymetyljodid i 0,5 ml dimetylformamid var blitt tilsatt dråpevis under isavkjøling, ble den resulterende blanding omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt med etylacetat, etterfulgt av vasking med vann og så med mettet saltoppløsning. Den resulterende oppløsning ble tilsatt vannfritt magnesiumsulfat og aktivt kull, hvorved oppløsningen ble tørket og avfarget. Oppløsningsmidlet ble avdestillert.
Resten ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne, hvorved det ble erholdt 74 mg av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 0,49 (2 H, m), 0,86 (2 H, m), 1,22 (9 H, s),
1,43 (1 H, m), 3,64 (2 H, ABq, J = 17,8 Hz), 5,06 (1 H, t, J = 11,0 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 5,82 (2 H, brs), 5,92 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,17 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 7,07
(1 H, s), 10,70 (1 H, brs)
Eksempel 59
l-acetoksyetyl-7fi-[( Z)-2-( 2- aminotiazol- 4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido 1 -3-1" m -cyklopropylvi nyl ]- 3- cefem-4-karboksylat
318 mg av forbindelsen ifølge eksempel 57 ble oppløst i 4,4 ml dimetylformamid, hvortil en oppløsning av 120 mg 1-acetoksyetylbromid i 2 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og den resulterende utfelling frafiltrert. Etter at filtratet var vasket med vann og så med mettet saltoppløsning, ble vannfritt magnesiumsulfat tilsatt for å tørke oppløsningen. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på en silikagel, hvorved det ble erholdt 18 mg av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 0,48 (2 H, m), 0,84 (2 H, m), 1,43 (1 H, m),
1,53 (3 H, d, J = 5,5 Hz), 2,09 (3 H, s), 3,64 (2 H, ABq, J = 17,6 Hz) , 5,0.4 (1 H, m), 5,13 og 5,14 (1 H, d, J = 5,3 Hz totalt), 5,86 (1 H, m), 6,21 og 6,24 (1 H, d, J = 12,1 Hz totalt), 6,97 og 7,07 (1 H, q, J = 5,5 Hz totalt), 7,05 (1 H, s), 10,37 (1 H, brs)
For å vise nyttigheten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, vil testdata vedrørende antibakterielle virkninger av de typiske forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, bli vist nedenunder som forsøk.
Forsøk
In vitro-antib akterielle aktiviteter
1. Forbindelser testet:
Typiske forbindelser blant forbindelsene som er beskrevet i eksemplene, ble klassifisert i noen grupper. På hver forbindelsesgruppe ble in vitro-antibakterielle virkninger testet ved hjelp av en fremgangsmåte som er i og for seg kjent innen teknikken.
2. Resultater:
Resultatene er oppsummert i tabellene 1-6.
Claims (27)
1. 3-substituert vinylcefalosporinderivat, karakterisert ved at den har følgende formel:
hvor
R<1> er en hydroksyl- eller lavere alkoksylgruppe,
X er et nitrogenatom eller en gruppe med formelen -CH=,
R <2> er en karboksylgruppe eller en karboksylgruppe beskyttet
med en beskyttelsesgruppe, og
R <3> er:
(1) en cykloalkylgruppe,
(2) en gruppe med formelen -CH2OCONHR4 hvor R4 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en halogenert lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe,
(3) en gruppe med formelen
(4) en gruppe med formelen
(5) en gruppe med formelen
hvor R5 og R6 er
like eller forskjellige, og er hver for seg et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere
alkoksylgruppe, en aminogruppe eller et haldgenatom,
(6) en gruppe med formelen
hvor R7 ogR<8> er like eller
forskjellige, og er hver for seg et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en halogenert lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe, eller R <7> og R8 kan danne en morfolinring sammen med nitrogenatomet, hvortil R <7> ogR<8> er bundet, eller (7) en gruppe med formelen
hvor Y er en gruppe med formelen
med det forbehold at når X er et nitrogenatom, står R3 bare for en gruppe med
formelen
hvor Y har den samme
betydning som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Derivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at det har følgende
formel:
hvorR<1> , R <2> ogR<3> har de samme betydninger som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Derivat ifølge krav 2,
karakterisert ved at R3 er en cykloalkylgruppe.
4. Derivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at R <3> er en gruppe med formel -CH2 OCONHR <4> , hvor R4 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe.
5. Derivat ifølge krav 1,
karakterisert ved atR<3> er en gruppe med formel
6. Derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er en gruppe med formel
7. Derivat ifølge krav 1, karakterisert ved atR<3> er en gruppe med
formel
hvor R <5> og R6 er
like eller forskjellige, og er hver for seg et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksylgruppe, en aminogruppe eller et halogenatom.
8. Derivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at R <3> er en gruppe med
formel
hvorR<7> ogR<8> er like eller forskjellige, og er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en halogenert lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe, eller R <7> og R <8> kan danne en morfolinring sammen med nitrogenatomet hvortil R <7> og R <8> er bundet.
9. Derivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at R <3> er en gruppe med
formel
hvor Y er en gruppe med formelen
med det forbehold at når X er et nitrogenatom, står R <3> bare for en gruppe med formelen
hvor Y har den samme betydning som definert ovenfor.
10. Derivat ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 er en gruppe med formel
11. Derivat ifølge krav 2, karakterisert ved atR<3> er en gruppe med formel
12. Derivat ifølge krav 2, karakterisert ved at R <3> er en gruppe med formel
13. Derivat ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 er en gruppe med formel
14. Derivat ifølge krav 2, karakterisert ved at R <3> er en gruppe med formel
15. Derivat ifølge krav 2, karakterisert ved at R <3> er en gruppe med formel 16. Forbindelse,
karakterisert ved at den er 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N,N-dimetylkarbamoyloksy)-1-propenyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Forbindelse,
karakterisert ved at den er 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-karbamoyloksy-1-propenyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Forbindelse,
karakterisert ved at den er 73-[(Z)-2-aminotiazol-4-yl-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(5-oksotetra-hydrofuran-2-yl)-vinyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Forbindelse,
karakterisert ved at den er 7B-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse,
karakterisert ved at den er 7J3- [ (Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(pyrimidin-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Forbindelse,
karakterisert ved at den er 7-[2-(2-aminotiazol)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(3-2H-tetrazolyl-l-propenyl-l-yl)-3-cefem-4-karboksylsyre med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22. Forbindelse,
karakterisert ved at den er 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-karbamoyl-oksy-l-propenyl ] -3-cef am-4-karboksylsyre med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Forbindelse,
karakterisert ved at den er 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-metylkarbamoyloksy)-1-propenyl]-3-cefam-4-karboksylsyre med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvorR<2> er en karboksylgruppe eller en karboksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe; R <3> ' er en gruppe med formel -CH2 OCONHR <4> , hvor R4 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en halogenert lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe,
og R <10> er en
hydroksylgruppe, en lavere alkoksylgruppe eller en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel
hvorR<2> og R <3> ' har de samme betydninger som definert ovenfor, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel
hvor R <9> er en aminogruppe eller en aminogruppe beskyttet med beskyttelsesgruppe(r) ogR<10> har den samme betydning som definert ovenfor, et reaktivt syrederivat eller salt derav, og beskyttelsesgruppen(e) på amino-, hydroksyl- eller karboksylgruppen fjernes etter behov.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvor R <2> er en karboksylgruppe eller en karboksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, R <4> er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en halogenert lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe, ogR<10> er en hydroksylgruppe, en lavere alkoksylgruppe eller en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
karakterisert ved at en forbindelse med formel:
hvor R2 og R <10> har de samme betydninger som definert ovenfor og R <9> er en aminogruppe eller en aminogruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller et salt derav, omsettes med et alkylisocyanat med formel R <4-> N=C=0 hvor R <4> har den samme betydning som definert ovenfor, og beskyttelsesgruppen(e) på amino-, hydroksyl- eller karboksylgruppen(e) fjernes etter behov.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvor R2 er en karboksylgruppe eller en karboksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og R <10> er en hydroksylgruppe, en lavere alkoksylgruppe eller en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel:
hvor R2 og R <10> har de samme betydninger som definert ovenfor og R <9> er en aminogruppe eller en aminogruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller et salt derav, omsettes med et halogenert sulfonylisocyanat, og beskyttelsesgruppen(e) på amino-, hydroksyl- eller karboksylgruppen(e) fjernes etter behov.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvor R <2> er en karboksylgruppe eller en karboksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, R <3> " er en cykloalkylgruppe, en gruppe med formel
hvorR<5> ogR<6> er like eller
forskjellige, og er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksylgruppe, en aminogruppe eller et halogenatom, en gruppe med formel
R7 ogR<8> er like eller forskjellige,
og er uavhengig av hverandre en lavere alkylgruppe, eller R <7> og R <8> kan danne en morfolinring sammen med nitrogenatomet hvortilR<7> og R <8> er bundet, eller en gruppe med formel hvor Y er -CH2 eller
og R <10> er en hydroksylgruppe, en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe eller en lavere alkoksylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
karakterisert ved at en forbindelse med formel:
hvor R <9> er en aminogruppe eller en aminogruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe,R<2> ogR<10> har de samme betydninger som definert ovenfor, og Ph er en fenylgruppe eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel:
hvor R <3> " har den samme betydning som definert ovenfor, og beskyttelsesgruppen(e) på amino-, hydroksyl- eller karboksylgruppen(e) fjernes etter behov.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17898989 | 1989-07-13 | ||
| JP18368989 | 1989-07-18 | ||
| JP24492889 | 1989-09-22 | ||
| JP26515389 | 1989-10-13 | ||
| JP2024413A JP3041309B2 (ja) | 1990-02-05 | 1990-02-05 | ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903112D0 NO903112D0 (no) | 1990-07-12 |
| NO903112L true NO903112L (no) | 1991-01-14 |
Family
ID=27520626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO90903112A NO903112L (no) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-substituerte vinylcefalosporinderivater. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5151417A (no) |
| EP (1) | EP0408034B1 (no) |
| KR (1) | KR910002872A (no) |
| CN (1) | CN1048706A (no) |
| AU (1) | AU5894090A (no) |
| CA (1) | CA2021025A1 (no) |
| DE (1) | DE69026761T2 (no) |
| FI (1) | FI903387A0 (no) |
| HU (1) | HU904182D0 (no) |
| IL (1) | IL94946A0 (no) |
| NO (1) | NO903112L (no) |
| PT (1) | PT94693A (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5397779A (en) * | 1990-06-15 | 1995-03-14 | Roussel-Uclaf | Cephalosporins |
| US5373001A (en) * | 1990-06-15 | 1994-12-13 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
| US5143911A (en) * | 1990-08-23 | 1992-09-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
| GB9019743D0 (en) * | 1990-09-10 | 1990-10-24 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| FR2669221B1 (fr) * | 1990-11-15 | 1993-01-15 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation par compression directe de comprimes de derives de l'acide cephalosporanique. |
| KR930007261B1 (ko) * | 1991-04-19 | 1993-08-04 | 한국과학기술연구원 | 7β-아미노-3-[3-(4-치환된 테트라졸린-5-티온-1-일)프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산 유도체 및 그 제조방법 |
| US5935696A (en) * | 1997-06-11 | 1999-08-10 | Mobil Oil Corporation | Multilayer film structures for use in the production of banknotes or the like |
| DE69737382T2 (de) | 1996-11-06 | 2007-10-31 | Basilea Pharmaceutica Ag | Vinylpyrrolidinon-Cephalosporin-Derivate |
| TW415949B (en) * | 1996-12-19 | 2000-12-21 | Hoffmann La Roche | Vinyl pyrrolidine cephalosporin derivatives with basic substituents |
| KR20020085176A (ko) * | 2001-05-07 | 2002-11-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법 |
| KR20020085180A (ko) * | 2001-05-07 | 2002-11-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법 |
| EP2209474A4 (en) | 2007-10-09 | 2013-07-24 | Sopharmia Inc | BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS |
| DE102009058297A1 (de) * | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | N-Allylcarbamat-Verbindungen und deren Verwendung, insbesondere in strahlungshärtenden Beschichtungen |
| WO2014165126A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Sopharmia, Inc. | Derivatized 3-styryl-cephalosporins |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2494280A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
| US4546101A (en) * | 1982-09-10 | 1985-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof |
| IE58487B1 (en) * | 1984-09-07 | 1993-09-22 | Kaisha Maiji Seika | New cephalosporin compounds and the production thereof |
| US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US4731362A (en) * | 1985-08-05 | 1988-03-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds |
| JPS62205088A (ja) * | 1986-03-03 | 1987-09-09 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフエム化合物 |
-
1990
- 1990-07-02 IL IL9094946A patent/IL94946A0/xx unknown
- 1990-07-04 FI FI903387A patent/FI903387A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-07-10 US US07/550,365 patent/US5151417A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-12 DE DE69026761T patent/DE69026761T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-12 CN CN90104598A patent/CN1048706A/zh active Pending
- 1990-07-12 KR KR1019900010549A patent/KR910002872A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-12 AU AU58940/90A patent/AU5894090A/en not_active Abandoned
- 1990-07-12 CA CA002021025A patent/CA2021025A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-12 NO NO90903112A patent/NO903112L/no unknown
- 1990-07-12 HU HU904182A patent/HU904182D0/hu unknown
- 1990-07-12 EP EP90113365A patent/EP0408034B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-13 PT PT94693A patent/PT94693A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2021025A1 (en) | 1991-01-14 |
| AU5894090A (en) | 1991-01-17 |
| IL94946A0 (en) | 1991-06-10 |
| FI903387A0 (fi) | 1990-07-04 |
| EP0408034B1 (en) | 1996-05-01 |
| PT94693A (pt) | 1991-03-20 |
| HU904182D0 (en) | 1990-12-28 |
| DE69026761T2 (de) | 1996-10-17 |
| KR910002872A (ko) | 1991-02-26 |
| EP0408034A1 (en) | 1991-01-16 |
| NO903112D0 (no) | 1990-07-12 |
| CN1048706A (zh) | 1991-01-23 |
| US5151417A (en) | 1992-09-29 |
| DE69026761D1 (de) | 1996-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5401734A (en) | Cephem compounds | |
| US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
| NO903112L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-substituerte vinylcefalosporinderivater. | |
| EP0293771A2 (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0345671A2 (en) | Cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| JP2867192B2 (ja) | ７−アシル−３−置換カルバモイルオキシセフェム化合物及びその製造法 | |
| FI76349B (fi) | Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen. | |
| US4708955A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof | |
| CA1340604C (en) | Process for the preparation of 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem compounds | |
| DE2945248A1 (de) | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel | |
| JP2552818B2 (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質、その製造方法及び用途 | |
| US5142041A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| US4687769A (en) | 3-(3,3,3-trifluoropropenyl) cephalosporins | |
| JPH07224069A (ja) | 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法 | |
| JP3005273B2 (ja) | チアゾリルアセトアミド―３―セフェム系誘導体 | |
| RU2024530C1 (ru) | Соединение цефема или его фармацевтически приемлемая соль | |
| JP3041309B2 (ja) | ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 | |
| JP3005251B2 (ja) | チアゾリルアセトアミド―３―セフェム誘導体 | |
| KR100380322B1 (ko) | 새로운 이소티아졸 세펨 화합물 및 그 제조방법 | |
| KR0154899B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iii) | |
| JPH03204884A (ja) | チアゾリルアセトアミド―３―セフェム系誘導体 | |
| HU191661B (en) | Process for preparing 7beta-acylamido-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance | |
| JPS63239277A (ja) | チアゾール酢酸誘導体 | |
| JPH03128381A (ja) | チアゾリルアセトアミド―３―セフェム誘導体 |