PT94693A - Processo para a preparacao de novos derivados vinil cefalosporina 3-substituido - Google Patents
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Description
i t i 1 5
0 presente invento refere-se a ura processo para a preparação de novos derivados vinil cefalospori-na 3-substituxdo que têm actividades excelentes como medica mentos.
Os derivados seguintes têm sido conhecidos como compostos com um grupo vinilo substituído ou não substituído introduzido na posição 3 de um derivado tiazol-acetamidacefem. 0 Bedido de Patente Europeia No. 30630 re vela derivados 7-acilamino-3-vinilcefalosporano» que incluem compostos representados pela seguinte fórmula:
Mod. 71-10000 ex. - 89/07
na qual R I um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior ou carboxi-alquilo inferior.
Além disso, o Pedido de Patnete Japonesa ^Aberto à Inspecção No. 89089/198^· revela, como compostos 7-substituído-3-vinil-3-cefem, compostos representados pela fórmula seguinte
1
62.481
Ref: FA-9007/aT-rEisai na qual R1 representa um grupo amino ou um grupo amino 2 protegido com um ou mais grupos protectores e R~ representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido com um grupo protector.
Por outro lado, o Pedido de Patnete Japonesa Aberto a Inspecção No, 49l/l987 revela um composto representado pela formula seguinte: 10 15
CH=CH-CH2R5
Mod. 71-10000 «x. -89/07 20 25 30
O na qual RJ é um átomo de hidrogénio ou um grupo amino--protector ordinário, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado tendo 1-4 átomos de car bono, um grupo alcenilo ou alcinilo tendo 2-4 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo 3-^ átomos de carbono, um grupo cicloalquilalquilo tendo um anel de 3-6 lados ou 4-10 átomos de carbono ou um grupo alcanoilo tendo 2-4 átomos de carbono, R^ é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo 1-3 átomos de carbono, um grupo alcoxilo inferior tendo 1-3 átomos de carbono ou um grupo alcanoiloxilo inferior tendo 2-3 átomos de carbono, e R^ é um átomo de hidrogénio ou um grupo éster fisiológicamente hidrolizável por exemplo, um grupo acetoximetilo, 1-acetoxietilo, pivaloiloximetilo, 5-m®til-2-oxo-l,3-dioxo-lan-4-ilmetilo, l-(etoxicarboniloxi)etilo ou 4-gliciloxi-benzoiloximetilo.
Contudo, actividades antibacterianas suficientes não são disponíveis a partir de qualquer destes — O — 35
I I '3. JUL. 1990 forte
62.U81
Ref: FA-0007/RT-bisai por conseguinte, há um os ainda mais eficazes. compostos e ver derivad A requerente procedeu por isso a uma investigação exaustiva durante bastante tempo com o objectivo de desenvolver derivados vinil cefalosporina 3-substituído ainda melhores. Como resultado, desenvolveram-se derivados vinil cefalosporina 3-substituído, descritos a seguir, que têm actividades antibacterianas excelentes. Nomeadamente, verificou-se que estes derivados vinil cefalosporina 3-subs tuído possuem actividade elevadas contra vários microrganis mos patogénicos e são especialmente uteis como agentes anti·· bacterianos oralmente administráveis, levando a compleição do presente invento. 15
Mod. 71 · 10000 βχ. - 89/07 20 25 0 presente invento proporciona, por conseguinte, derivados vinil cefalosporina 3-substituído representados pela fórmula (i) seguinte e seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis.
na qual 30
R representa um grupo hidroxilo ou alcoxilo inferior; X” representa um átomo de azoto ou um grupo represen tad.o pela fórmula -CH=; 2 R representa um grupo carboxilo protegido com um gru*· po protector; e 3 R representa: = 3 = 35 62.^81 Ref: FA-9007/RT-Eisai %.$Lm
(1) um grupo cicloalquilo, (2) um grupo representado pela fórmula -CH^OCONHR^ na qual R^ é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior halogenado ou um grupo alcenilo inferior, (3) um grupo representado pela fórmula
-CH_-N 2 \ N=. N » (Ό um grupo representado pela fórmula
-CH 2 r* 9 (5) um grupo representado pela fórmula
na qual R·3 e R são iguais ou diferentes e individualmente são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi-lo inferior, um grupo amino ou um átomo de halogéneo,
fórmula Ó2.í*Sl
Ref: FA-OOOj/RT-Eisai (6) um grupo representado pela 5
-CHg-O-CON
na qual R' e R são 10 15
Mod. 71-10000 *x. - 89/07 20 25 iguais ou diferentes e individualmente são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior halogenado ou um grupo alcenilo in- ferior ou R* e R podem formar um anel mor- folino juntamente com o átomos de azoto ao 7 8 qual R‘ e R estão ligados, ou (7) um grupo representado pela fórmula na qual Y é um grupo represen- H H V — C —
0II tado pela formula ------ ------, com a condição de quando X fór um átomo de azoto, permanecerá apenas para um grupo representado pela fórmula (7) ou na qual Y tem o mesmo signi ficado conforme definido atrás
Os compostos do presente invento tem ac-tividades antibacterianas excelentes e são especialmente úteis como agentes antibacterianos oralmente administráveis.
Na definição anterior do presente invento, grupos alquilo inferior a exemplares representados = d - 30 1 5 10 15
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62./481 Ref: FA-0007/RT-£isai 13. JUL1990
1 *5 6 ^ 8 por R , R , R , R , R' eR incluem grupos alquilo 1-6 lineares ou ramificados, tais como metilo, etilo, n-ppopilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo (amilo), is£ pentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2- -metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpenti lo, 3-metilpentilo, 1,1-di- metilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3- -dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2- -trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo e 1-etil-2-metil-propilo. Entre estes grupos são preferidos os grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo e entre estes, são par ticularmente preferidos os grupos metilo e etilo. Adicionalmente, grupos alcoxi inferior exemplares representados por R1, e R incluem grupos alcoxilo inferior derivados dos grupos alquilo inferior atrás indicados, tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, i—propoxi, n-butoxi, sec-butoxi e t-butoxi, sendo o grupo metoxi o mais preferido. Átomos de halogéneo representados por R^ e significam átomos de cloro, bromo e flúor. U Na definição de R , o termo "grupo alquilo inferior halogenado" significa um grupo alquilo inferior tal como o definido anteriormente, no qual qualquer um ou mais dos átomos de hidrogénio são substituídos por átomos de halogéneo, em particular, átomos de flúor. Adicionalmente, grupos cicloalquilo ilus_ trativos incluem grupos cicloalquilo tendo 3-6 átomos de carbono, sendo um grupo ciclopropilo o mais preferido. 2 R representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido com um grupo protector. Grupos protectores exemplares para o grupo carboxilo incluem gru- = 6 = 35
1 5 10 15
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 pos alquilo inferior, tais como metilo, etilo e t-butilo; grupos alquilo inferior substituído,por fenilo substituídos ou não substituídos tais como p-metoxibenzilo, p-ni-trobenzilo, 3‘^“dimetoxibenzilo, difenilmetilo, tritilo e fenetilo; grupos alquilo inferior halogenado tais como 2,2,2-tricloroetilo e 2-iodoetilo; grupos alcanoiloxi in ferior-alquilo inferior tais como pivalioloximetilo, ace-toximetilo, propioniloximetilo , butiriloxirne tilo , vale-riloximetilo, 1-acetoxi-etilo, 2-acetoxietilo, 1-piva-loiloxietilo e 2-pivaloiloxietilo; grupos alquilo inferior de alcanoiloxi superior tais como palmitoiloxietilo, heptapecanoiloximetilo e 1-palmitoiloxietilo; grupos al-coxi inferior-carboniloxi-alquilo inferior tais como meto-xicarboniloximetilo, 1-butoxicarboniloxietilo, 1-t-buto-xicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo e l-(isopro-poxicarboniloxi)etilo; grupos carboxi-alquilo inferior tais como carboximetilo e 2-carboxietilo; grupos hetero— cíclicos tais como 3-ftalidilo; grupos benzoiloxi-alquilc inferior substituídos ou não substituídos tais como· k— -gliciloxibenzoiloximetilo e *i-/“N-( t-butoxicarbonil) gli-ciloxi7-benzoiloximetilo; grupos (dioxolano substituído)-alquilo inferior tais como (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-il) metil; grupos cicloalquilo-alcanoiloxi inferior substituído-alquilo inferior tais como 1-ciclohexilace-tiloxietilo, e grupos ciclo-alquiloxicarboniloxi-alquilo inferior tais como 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo. Em resumo, qualquer grupo pode ser empregado como um grupo protector tanto tempo como pode ser eliminado por um método adequado para dar um ácido carboxílico. Ilustrativo do sal farmaceuticamente acei tável inclui sais de metais alcalinos tais como o sal de sódio e o sal de potássio} sais de amónio quaternário tais como sal de amónio, sal tetraetilamónio e sal betaina; sais de metais alcalino-terrosos tais como o sal de cálcio e o sal de magnésio; sais de ácido inorgânico tais como = 7 = 35 10 15
Mod. 71 -10000 βχ. -89/07 20 25 30 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai
cloridrato, bromidrato, iodidato, sulfato, carbonato e bicarbonato; sais carboxilatos orgânicos tais como sal ace tato, sal maleato, sal lactato e sal tartrato·; sais sul-fonato orgânicos tais como sal metanossulfonato, sal hidrc> ximetanossulfonato, sal hidroxietanossulfonato, sal taurina, sais benzenossulfonato e toluenossulfonatos; sais de amin-ácidos tais como sal arginina, sal lisina, sal se-rina, sal aspartato, sal glutamato, e sal glicina; e sais de amina tais como sal trimetilamina, sal trietila-mina, sal piridina, sal procaina, sal picolina, sal di-ciclohexilamina, sal N,N'dibenziletilenodiainina, sal N--metilglucamina, sal dietanolamina, sal trietanolamina, sal tris(hidroximetilamino)metano e sal fenetilbenzilami-na. Os compostos do presente invento podem ser produzidos por processos vários, por exemplo, pelos pr<> cessos seguintes. Processo 1 de Produção /“No caso onde na fórmula (i), X é um grupo representado pela fórmula -CH= e R é (2) um grupo4 4 na qual. R tem o me_s (3) um grupo repre-(¾) representado pela fórmula —CH^OCONHR mo significado conforme definido atrás, , N- sentado pela formula / ou
-CH2-N
\T
N um grupo represen tado pela fórmula -ch2-n
N=N 7.
Compostos representados pela fórmula (iv) seguinte: 8 35
62.^81
Ref: FA-90C7/RT-Eisai
(IV) tem os mesmos significados conforme defe- , 31 3 10
1 ° na qual R e R nido atras; R tem o mesmo significado que R conforme definido imediatamente acima entre parênteses no Processo 1 de Produção e sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos fazendo reagir um composto representado pela fórmula (II) seguinte: 15
Mod. 71 -10000 βχ. - 80/07 20 25 30
CH=CH-R' (II) 2 3» Λ na qual R e R tem os mesmos significados conforme defi*· nido atrás, ou um seu sal com um composto representado pela fórmula (lll) seguinte: N.
C-C00H I NVo (III) na qual R? representa um grupo amino ou um grupo amino protegido com grupo(s) protector(es) e representa um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo ou um grupo hidroxilo = 9 = 35 10 15
Mod. 71 · 10000 «x. - 89/07 20 25 30 6.?.'v3l Ref: FA-9007/RT-Eisai
protegido com um grupo protector, um derivado de ácido reac-tivo ou um seu sal; e remoçSo do(s) grupo(3) protector(es) do grupo amino, hidroxilo ou carboxilo conforme necessário. A reacção anterior pode ser conduzida a uma temperatura de reacção desde -50°C até 50°C num solven te inerte tal como diclorometano, clorofórmio, tetrahidro-furano, acetona, acetato de etilo, dimetilsulfóxido, ben-zeno, tolueno ou hexano. A remoção de cada grupo protector pode ser efectuada por um método convencional, dependendo do tipo de grupo protector usado. A introdução de um grupo protector no grupo carboxilo pode ser efectuada conduzindo aesterifica-ção de uma maneira usual. Grupos protectores amino exemplares incluem gruposíbrmilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroaceti-lo, fenilacetilo, tienilacetilo, t-butoxicarbonilo, ben-ziloxicarbonilo, tritilo, p-metoxibenzilo, dimetilo, ben-zilideno, p-nitrobenzilideno, m-nitrobenzilideno, 3»^—me ti ieno-dioxibenzilideno e m-clorobenzilideno. Grupos R^ protectores de hidroxiimino ilustrativos incluem grupos tritilo e tetrahidropiranilo. é (2) um grupo representado Λ
Quando R' k pela fórmula -CHgOCONHR^ na qual tem o mesmo signi ficado conforme definido atrás, o processo seguinte pode tam bém ser empregado.
Compostos representados pela fórmula (VX) seguinte:
h=ch-ck2oconhr 10 (VI) 35 10 15
Mod. 71-10000 ex. · 89/07 20 25 30 62Λ81 Ref: FA-9007/RT-Eisai 13. JlíL. 1990
rj2 „ Λ K e K tem os tnesrnos o·? „ . Sl€nificados conforme na qual R , definido atrás e sais farmacêuticamB«+ •ente aceitáveis do mo pode, cada um, ser obtidos fazenrfr, u° reagir um composto re presentado pela fórmula (V) seguinte· -C-C0NH- mes- N-
N R' V°
N =ch-ch2oh (v)
R
na qual R „9 _,10 , λ R e R tem os mesmos significados conforme definido atras, ou um seu sal com um alquil isocianato representado pela fórmula R -N=C=0 na qual R^ tem o aies mo significado conforme definido atrás; e remoção do(s) grupo(s) protector(s) dos grupos amino, hidroxilo ou carbo— xilo conforme necessário. A reacçao "anterior pode ser conduzida a uma temperatura de reacção desde -10°C até 50°C num solven te inerte tal como diclorometano, clorofórmio, tetrahidro, furano, acetona, acetato de etilo, metanol, dimetilsul-fóxido, benzeno, tolueno ou hexano. A remoção de cada grupo protector pode ser efectuada por um método convencional, dependendo do tipo de grupo protector usado. Grupos protectores amino exemplares incluem grupos formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroace-tilo, finelacetilo, tienilacetilo, t-butaxicarbonilo, benziloxicarbonilo, tritilo, p-metoxibenzilo, benzilide-no, p-nitrobenzilideno, m-nitrobenzilideno, 3,^-metile- nodioxibenzilideno e m-clorobenzilideno. Grupos protectores hidroxiimino ilustrativos incluem grupos tritilo e tetrahidropiranilo. 11 35
62./+81
Ref: FA-9007/RT-Eisai
Quando R é um átomo de hidrogénio na fórmula (i), o processo descrito anteriormente pode ser seguido .
Nomeadamente compostos representados pela fórmula (VIIl) seguinte:
N. /·"S^ 1 2 na qual R e R tem os mesmos significados conforme definido acima e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem cada um, ser obtidos fazendo reagir um composto representa. do pela fórmula (vil) seguinte:
N R" C-CONH II N Vo
(VII) R 2 na qual R^, R10 e R2 têm os mesmos significados conforme definido anteriormente, ou um seu sal com um sulfonilisocia nato halogenado; a remoção do(s) grupo(s) protector(es) do (s) grupo(s) amino, hidroxilo ou carboxilo conforme necessário .
Processo 2 de Produção /-No caso onde na fórmula (i), X é um — n grupo representado pela fórmula —CH— e RJ representa 12 13. JiíL1990
62.481
Ref: ΡΛ-9007/BT-Eisai (l) um grupo cicloalquilo, (5) um grupo representado pela fórmula
10 15 5 6 * na qual e R têm os mesmos significados conforme defi nido acima, (6) um grupo representado pela fórmula ,7ry g na qual R' e R têm os mesmos signi- -CHo-0-C0N; R'
R
Mod. 71 -10000 βχ. -89/07 20 ficados conforme definido atrás ou (7) um grupo represen tado pela fórmula
Nj. na qual Y tem o signifi- cado definido atrás J. Compostos representados pela fórmula (XI) seguinte:
1 9 Λ na qual R e R~ têm os mesmos significados conforme defi- , 3" 3 nido atras e R tem o mesmo significado que R conforme definido imediatamente acima entre parenteses no Processo 2 de Produção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, = 13 = 35 κ 4 χ 4 13.JUL1990 62.½1 yA Ref: FA-9007/RT-Eisai / ** l 1 podern, cada um, ser^ obtidos fazendo reagir um composto representado pela fórmula (IX) seguinte: 5 N_,_C-C0NH_ ^ \ il fl » Γ 1 /K _> N J>-CH=P(Ph) B» V» / T ! M R 10 r1-10000 βχ.-89/07 1 οι 9 na qual R representa um grupo amino ou um grupo amino "pr£ tegido com um grupo protector, representa um grupo hidroxilo, um grupo hidroxilo protegido com um grupo prote£ 2 “ tor ou um grupo alcoxilo inferior, R~ tem o mesmo signifd. cado conforme definido acima e pH representa um grupo f£ nilo, ou um seu sal com um composto representado pela fórmu la (X) seguinte: 0 il 1 20 |l 3« H-C-RJ (X) 25 3« na qual R tem o mesmo significado conforme definido atrás; e remoção dos grupos protectores do(s) grupo(s) amino, hidroxilo ou carboxilo conforme necessário. 30 A reacção acima pode ser conduzida a uma temperatura de reacção desde -10°C até 5°°^ nuin solvente inerte tal como diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofu-rano, acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, di-metilsulfóxido, benzeno, tolueno ou hexano. A remoção de cada grupo protector pode ser efectuada por um método convencional, dependendo do tipo de grupo protector usado. 35 Grupos protectores amino exemplares de R·*· incluem grupos formilo, acetilo, cloroacetilo, diclo roacetilo, fenilacetilo, tienilacetilo, t-butoxicarboni- = 14 =
Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 13. JUL. 1990 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai
10 15
Mod. 71 -10000 «x. - 89/07 20 lo, benziloxicarbonilo, tritilo, p-metoxibenzilo, dife-nilrnetilo, benzilideno, p-nitrobenzilideno, m-nitroben-zilideno, 3,4-metilenodioxibenzilideno e m-clorobenzili-deno.
Grupos protectores hidroxi ilustrativos de R·*- incluem grupos tritilo e tetrahidropiranilo.
Em ligação com o Processo 2 de Produção, podem ser descritos por meio do exemplo: os esquemas de reacção específicos seguintes:
„CH=P(Ph)3 (xn) (xiii) 11 0
II
H-C-R 25 30 na qual R11 representa um grupo cicloalquilo l H0N'
C-C0NH.
N
V CH-R11 (XIX) = 15 = 35 62.^+81
Ref: FA-0007/RT-Risai
13.A.159D
Mod. 71 10000 βχ. 80/07
+
25 ou
i6 = 13.JIÍL.I990 62. Wl
Refí FA-90C7/RT-Eisai
Mod. 71-10000 ex. -89/07
17 = 6.2 Λ8ΐ Aef: FA-9007/RT-Eisai 13.JUL1990ch. 1 +
HC
\Y 10 15 u -C-C0NH —r ί I II 1 1 N A N 0^ CH=CH- V-
R
Mod. 71 -10000 βχ. 89/07 20
Em todos os esquemas de reacção atras 3, r\ R3,' R6, R7, R8, R^, R10 ' e Y têm os mesmos significados definidos atrás. X 2 mencionados (.A.) - (D) , R , R ,
Processo 3 de Produção 25 30
No caso onde X representa um átomo de azoto na fórmula (i), os compostos objecto do presente invento também podem ser preparados de maneira semelhante ao Frocesso 2 de Produção anteriormente descrito.
Nomeadamente, os compostos objecto do presente invento representados pela fórmula (Xl) podem sei preparados substituindo a parte da fórmula N Η,Ν pela parte da fórmula
«X π H2N' 's = 18 = 35 62.^81 Ref: FA-9007/RT“£isai
Mod. 71-10000 βχ. - 88/07 13.JUL.1990 CH' 1 0 esquema de reacção específico seguin te pode ser descrito por meio do exemplo:
na qual R1, R2, R^, R^° e Y têm os mesmos significados definidos atrás, 2 *
Onde R é um grupo carboxilo em todos os compostos abrangidos pelo presente invento (por exemplo, nos compostos considerados obtidos nos passos finais dos Processos 1-3 de Preparação descritos anteriormente em pormenor) , os compostos considerados podem ser convertidos em compostos nos quais R é um grupo carboxilo protector ou nos seus sais, introduzindo um grupo protector de bloqueio nos compostos considerados obtidos finalmente ou seus sais = 19 = 62.481 Ref»: FA-9007/RT-Eisai 15
Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 20 25 30 13LJUL1990
Cfl' por um processo em si conhecido pelos técnicos. A conversão acima pode ser facilmente conduzida, por exemplo por esterificação usual. Ê inútil salientar, que os compostos assim convertidos e seus sais também se encontram no âmbito do presente invento.
Os compostos do presente invento que têm sido obtidos por tais processos conforme atrás descrito têm actividades antibacterianas excelentes e são esp.e-cialmente úteis como agentes antibacterianos oralmente administráveis .
Todos os compostos do presente invento têm um valor de toxicidade acentuado /”DL^q (administração oral no rato) J de 2 g/kg ou superior. Ao usar os compostos do presente invento como agentes antibacterianos, a dosagem varia consoante as condições, a idade, sexo, peso e sensibilidade do paciente, a via, tempo e intervalos de administração, as prç> priedades das preparações, os tipos de ingredientes efecti-vos, etc. 0 composto do presente invento pode ser administrado, mas não está limitado a administração oral ou peri toneal numa dosagem de 100 mg até 5 g e“> 1-4 porções diárias. Para a preparação de preparações sólidas para administração oral, é adicionado um ingrediente principal com um excepiente e facultativamente, um ligante, desintegrador, lubrificante, agente colorante, de correc-ção, etc. e depois formados em comprimidos revestidos, grânulos, pés, cápsulas por um método em si conhecido pelos técnicos.
Excipientes exemplares incluem lactose, amido de milho, sucrose, glucose, sorbito, celulose cristalina e dióxido de silicone. Ligantes exemplares incluem polivinil álcool, polivinil éter, etilcelu- 20 35 1 5 10 15
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 13.JlfL.1990
lose, metilcelulose, goma aiábica, tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilme-tilcelulose, citrato de cálcio, dextrina e pectina. Lubrificantes ilustrativos incluem estearato de magnésio,tal co, polietileno glicol, sílica e óleo vegetal hidrogenado. Como corantes, podem ser usados os autorizados para utilàL zação em farmácia. Agentes de correcção exemplares incluem pó de cacau, mentol, ácidos aromáticos, óleo de hortelã-pimenta, cânfora Borneo refinada e canela em pó. Estes comprimidos e grânulos podem, certamente, ser revestidos com açúcar, gelatina ou semelhantes conforme necessário. Para a preparação de injecçães é adicionado um ingrediente principal, facultativamente com um ajus tador de pH, tampão, agente de suspensão, agente de solu-bilização, estabilizador de isotonicidade, preservativo e semelhantes e formado numa injecção intravenosa, injecção subcutânea ou injecção intramuscular por um método em si conhecido pelo técnicos. Asui, a injecção pode, facultativamente, ser liofilizada por uma técnica usual. Alguns exemplos serão dados a seguir a fim de descrever o presente invento em mais pormenor. Inútil será dizer, que o presente invento não está necessária mente, a eles limitado. Exemplos de síntese dos compostos úteis como matérias-primas para alguns compostos considerados do presente invento serão descritos como exemplos de preparação antes dos exemplos. A abreviatura "Trt" nas fórmulas de estrutura química seguintes mantêm-se para um grupo tritilo.
Exemplo 1 de Preparação 7-/ (z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2-- tritiloxiiminoacetamido7-3-/""(z) - 3-terc-butildimetilsili- * 21 = 35 13.JUL1990 62./+81 Ref: FA-9O07/RT-Eisai
V oxi-l-propenil7-3-cef ein-Jj—carboxilato de ^-metoxirenil metilo
15
Mod. 71 -50000 βχ. - 89/07 20 25
Uma solução de 7-/”(z)-2-(2-tritilami-no tiazol-4-il) -2-tritiloxiiminoacetarnido7-3-( trif enilfosfo-ranilideno)metil-3-cefem-4-carboxilato de 4**metoxif enilme-tilo (9,07 g; 77,27 mmol) e t-butildimetilsililoxiacetal deído )l,8 gj 10,3** mmol) em diclorometano (100 ml) foi a-gitada à temperatura ambiente durante' 16 horas. Depois do solvente ter sido separado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etilo = 2,5+l) pelo que foi obtido o composto em epígrafe x^,99 Si ^»36 mmole); 6o $).
(CDCl^) : 0,20(6H, bs, CH3 x 2), 1,04(9H, bs, CÇCH^), 30 3,40-3,60(2H, m, CH2), 3,88(3H, s, OCíLj) , kt20-h,k0{2R, m, -CH20Si), 5,00-5,20(lH, m, CH), 5,28(2H, s, C02CH9), 5,60-6,4o(3H, m, CH, -CH=CII-), 6,56(lH, tiazol-H) , 6,90-7,80 35 (3^H, m, Ph-Hx3^) 22 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai Μ. 1990
Exemplo 2 de Preparação 7_/“(Z)-2-(2-Tritilaininotiazol-4-il) -2-tritiloxi- -iminoacetamido7-3-/”(Z)-3-hidroxi-l~propenil7- 5 - ·" — - -.....— -3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxifenilmetil
Mod. 71-10000 βχ. 89/07 Ácido clorídrico IN (lO ml) foi adicionado a uma solução do composto (4,99 Sl 4,36 mmol), que tinha sido obtida no Exemplo 1 de Preparação, em acetona (50 ml), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois a acetona foi separada por destilação sob pressão reduzida, foi adicionada água, seguindo-se extracção com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e depois com salmoura saturada. Poi adicionado sulfa to de magnésio para secar o extracto. 0 solvente foi sepa rado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (2,2 g; 2,14 mmole; 49,0 ®&) . fitf 30 I# (CDC13) ^ 3,24(2H, ABq, J = 18,0Hz, CH2), 3,80 (3H, s.OCH^), 3,90-4,10 (2H, m, -CHo0-), 5,02 (lH, d, J=4,8 Hz, êm CIí), 5,16 (2H, s, C0,CH2-), 5,60-6,00 (2H, m, 35 CH, =CH-), 6 , l4 (lH, d, J=12,5 Hz, -CH=), 6,42 = 23 = 10
Mod. 71-10000 ·χ.-89/07 62.US1 Ref: FA-^OOT/KT-fiisai
Massa (m/z): 1029 (M+), 1030 (M+ +l) Exemplo 3 de Preparação 7-/“(Z)-2-Tritilaminotiazr· 1-4-ÍI)t-_2-critiloxiimino- acetamido7“3-/~(Z)-3-carbamoiloxi-l-propenil7-3- - - -.........— - *** - — -cefent-4-carboxilato de ^-metoxifenilmetilo
20 25 30
Sob uma corrente gasosa de azoto, uma solução do composto (386 mg; 0,375 mmol), que tinha sido obtida no Exemplo 2 de Preparação, em tetrahidrofurano seco (15 ml) foi arrefecida para -50°C, à qual foi adicionado gota a gota, isocianato de clorosulfonilo (θ,08 ml; 0,919 mmol). Depois ã mistura resultante foi agitada a -20°C durante 1 hora, a mistura foi adicionada com um tampão (15 ml) de pH 7 e acetato de etilo e foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 20 minutos. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a solução. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, seguindo-se adição gota a gota da solução de acetato de etilo ao n-hexano (80 ml) . Os cristais assim precipitados foram recolhidos por filtração e secos, pelo que foi obtido o composto em 2b = 35
Mod. 71 -10000 ex. - 09/07
62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai nilmetilo (10,5 g; 10,30 mmol) e t-butildimetilsililoxi-acetaldeido (2,58 g; 14,83 mmol) em diclorometano (100 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante l6 horas. Depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano : acetato de etilo = 2,5i jl) pelo que foi obtido o composto em epígrafe (4,30 g; 4,72 mmol; 45,8 . FIM (CDC13) 0,20 (6h, largo, CH^ x 2), 1,θ4 (9H, largo, C(CH3)3), 3,55-3,80 (2H, «n, 0¾). 3,92 (3H, s, 0CH3), 4,10 (3H, s, 0CH3), 4,10- -4,30 (2H, m, -CH20Si), 5,10-5,30 (3H, m, CH, C02CH2), 5,70-6,40 (3H, m, CK, -CH=CH-), 6/60-7,60 (20H, m, tiazol-H, Ph-Hxl9)
Exemplo 5 de Preparação 7-/~(z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2-metoxl-iminoacetamido/-3-/ (z)-3-hidroxi-l-propenil7 ——————J·——Jfc——' - H | 1..11.- I W . -3-cefem-4-carboxila to de 4-metoxifenilmetilo
Ácido clorídrico IN (10 ml) foi adicio^ nado a uma solução do composto (4,30 g; 4,72 mmol), que = 26 =
fôJUU^Q 62.4tíl Ref: FA-9007/RT-Eisai
15
Mod. 71-10000 ex.-88/07 20 tinha sido obtida no Exemplo 4 de Frepai^ação, em acetona (50 ml), seguindo-se agitação π temperatura ambiente duran te duas horas. Depois a acetona foi separada por destilação sob pressão reduzida, foi adicionada água, seguindo-se extracção com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio doi adicionado para secar o extracto. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gem de sílica, pelo que foi obtido o composto em epígrafe ^2,1 g; 2,62 mmolj 55,0 $). ENM (CDCl^) ^ : 3,34 (2H, ABq, J=l8,0Hz, CH,,) , 3,72 (3H, S, 0CH3), 4,00 (3H, s, 0CH3), 3,85-4,15 (2H, m, -CH20-), 5,00 (1H, d, J=5,1Hz, CH), 5,08 (2H, s, C02CH2), 5,55-5,95 (2H, m, CH, =CH-), 6,10 (lH, d, Jsll,5 Hz, -CH=), 6,56 (lH, s, tia- zol-H), 6,70-7,40 (19H, m, Ph-Hxl9) 25
Exemplo 6 de Preparação 7-/~(z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido7-3-/**(z) -3-carbamoiloxi-l-pro-penil7-3-cefem-4-carboxilato de 4—metoxifenil- 30 raetilo
= 27 35
Mod. 71-10000 ex. · 89/07 20 25 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai
Sob uma corrente gasosa de azoto, uma solução do composto (2,1 g; 2,6l9 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 5 de Preparação, foi arrefecida para -50^3 em tetrahidrofurano seco (30 ml), à qual foi adicionado, gota a gota, isocianato de clorosulfonilo (l ml; 11,49 mmol). Depois a mistura resultante foi agitada a -20°C durante 1 hora, a mistura foi adicionada com um tampão (30 ml) de pH 7 e acetato de etilo e foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi agitada du rante 20 minutos. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a solução. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, seguirido-se adição, gota a gota, de solução de acetato de etilo ao n-hexano (200 ml). Os cristais assim precipitados foram recolhidos por filtração e secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (l,4 g; 1,657 mmol; 63,3 $). EKM (CDCl^) s 3,24 (2H, ABq, J = l8,0Hz, CH2), 3,72 (3H, s, 0CH3), 3,98 (3H, s, 0CH3), 4,30 -4,60 (2H, m, CH2), 4,84 (2H, largo, 0C0NH2), 5,00 (lH, d, J=5,lHz, CH), 5,08 (2H, s, C02CH2-), 5,50-5,95 (2H, m, CH, =CH-), 6,17 (1H, d, J=ll,5Hz, -CH»), 6,54 (lH, s, tiazol-H), 6,70- -7,40 (19H, m, Ph-Hxl9)
Exemplo 7 de Preparação 7-/ (Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-tritiloxi-iminoacetamido7~3-/~(z)-3-(N-metilcarbamoiloxi)- 28 30
-l-propenil7-3-cefem-4-carboxilato de 4-meto- 10 xifenilme tilo
0CH, 0C0NHCH,
Mod. 71-10000 ·χ. -89/07 A uma solução do composto (2 g; 1,944 mmol), que tinha sido obtida no Exemplo 2 de Preparação, em tetrahidrofurano seco (4o ml), foram adicionados iso-cianato de metilo (887 mg; 15,548 mmol) e trietilamina (quantidade catalítica). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 4 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob prssão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (dicloro-metano : acetona =95 : 5) , pelo que foi obtido o composto em epígrafe (l g; 0,920 mmol; 47,3 $). 25 KNM (CDCl^) é í 2,66 (3H, d, J=4,4Hz, NH-CH3), 3,25 (2H, ABq, J = 18,0Hz, CH2), 3,74 (3H, s, 0CH3), 4,30 -4,70 (2H, m, CH2), 5,02 30 (1H, d, j=4,8Hz, CH), 5,10 (2H, s, C02CH2) , 5,55-5,80 (1H, m, =CH-), 5,96 (iH, dd, J=8,1, 4,8Hz, CH), 6,18 (1H, d, J=ll,8Hz, -CH=), 6,4θ (lH, s, tiazol-H), 6,80-7,60 (34H, m, ph-Hx34). = 29 = 35 1 13. JH19 _ C % 62.481
Refí FA-9007/RT-Eisai
Exemplo 8 de Preparação 7-Formarnido-3-( 3-2H-tetrazolil-l-propen-l-il) -3- -cefein-4-carboxilato de parametoxibenzilo ÍAl 7-Formainido-3-( 3-1H- tetrazolil-l-pro pen-l-il) --3-cefem-4-carboxilato de parametoxibenzilo 10
(B)
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07
25 30
0HC (A)
(B) = 30 = 35 1 5 10 15
Mexi. 71 -10000 «x. - 89/07 20 25 30 62.481 Ref: FA-9O07/RT-Eisai
13.JIL I9Ç)Q 7-Formamido-3-/ E)-3-iodo-l-propen-l--il7-3-cefem-4-carboxilato de parametoxibenzil (l9,2 g) foi dissolvido em dimetilformamida (96 ml), seguindo-se adição de sal de sódio de ΙΗ-tetrazol (Tz. Na) (3,2 g) sob refrigeração por gelo. Depois a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura, a mistura da reacção foi adicionada a um solvente misto frio de ácido clorídrico IN e acetato de etilo e a camada orgânica foi separada. Depois a camada orgânica foi lavada com á-gua e em seguida com salmoura e a mesma foi seca com sulfato de magnésio. A solução foi concentrada.sob pressão reduzida e submetida a cromatografia em coluna, pelo que foram obtidos os dois tipos de compostos em epígrafe (a) e (B) (6,2 g e 3,6 g) /”tendo o composto um valor Rf menor ao ser identificado por cromatografia a carnada delgada por (á) e tendo um valor Rf maior por (b) 7. jjlj RfF (cdci3) / í (A): 3,75 (3H, s), 4,90 (lH, d, J=5Hz), 5,14 (2H, s), 5,65-6,15 (2H, m), 6,70-7,30 (m), 8,15 (1H, s), 8,58 (lH, s) (B): 3,76 (3H, s), 4,93 (lH, d, J=5Hz), 5,16 (2H, s), 5,60-6,20 (2H, m), 6,50-7,40 (m), 8,15 (1H, s), 8,42 (1H, s).
Exemplo 9 d® Preparação 7-/”2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2-tritilamino-acetamido_7-3-(3-lH-tetrazolil-l-propen-l-il--3-cefem-4-carboxilato de parametoxibenzilo = 31 = 35 ί^Λ8ΐ
Ref: FA-9007/RT-Eisai (isómero-B)
\ 15
Mod. 71 · 10000 «x. -89/07 20
N co2cn2
V
N
N OCH3
Depois o composto (b) (lg) obtido no Exemplo 8 de Preparação foi dissolvido numa solução (20 ml) de metal-tetrahidrofurano (%), foi adicionado ácido clorídrico concentrado (l ml), seguindo-se agitação à temperatu— = 32 = 35 5 10 15
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 62.481 Ref: FA-9007/RT-Exsai 13LJ0L19tt
ra ambiente durante 7 horas. 0 solvente foi separado por destilação, seguindo-se adição de acetato de etilo e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. Por destilação sob pressão reduzida, foi obtido o derivado 7-amino (940 mg). Este composto foi em seguida dissolvido em dimetilformamida (28 ml), seguindo-se adição do ácido 2-(2-tritilaminotiazol-4-il)--2-tritiliminooxiacético (l,33 g), 1-hidroxibenzotriazol (325 mg) e diciclohexilcarbodiimida (459 mg). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas, Depois da reacção diciclohexilureia precipitada foi separada por filtração e o resíduo foi adicionado a um solvente misto de acetato de etilo/água . A camada orgânica foi recolhida, lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. Depois o solvente foi separado por destilação, o resíduo foi submetido a cromatogra-fia em coluna pelo que foi obtido o composto em epígrafe (l»6l g)·ψ\ Rp/[ (CDC13) rf i 3,23 (2H, largo), 3,70 (3H, s), 4,86 1H, d, J=5Hz), 5,0-5,25 (4H, m), 5,65- -6,05 (2H, m), 6,36 (1H, s), 6,60- -7,6o (m), 8,30 (1H, s)
Exemplo 10 de Preparação 3° 7-/~2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2-tritilamino- acetamido /-3-(3-2H-tetrazolil-l-propen—1—il)— — - ------- — -----' ............ -3-cefem-4-carboxilato de parametoxibenzilo 35 = 33 =
OHC,ΝΗ 5 10 15
Mod. 71 -10000 «x. -89/07 20
= 3¾ = 8.
JHWO
Mod. 71-10000 βχ. - 89/07 20 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai
De modo semelhante ao do Exernplo 9 de Preparação, foi obtido o composto em epígrafe a partir do composto (â) obtido no Exemplo de Preparação 8, M (CDC13) / : 3,25 (2H, largo), 3,72 (3H, s), 4,70- -5,00 (3H, m), 5,15 (2H, s,5.55-6.10(2H,M), · . 6,36 (1H,s), 6,50-7,60 (m), 8,42 (lH, s)
Exemplo 11 de Preparação 7-/”(z)-2-(2-Tritilaminotiazol)-2-tritiloxi-iminoacetamido (E)-3~carbamoiloxi-l-pr£ penil)-3-cefem-4-carboxilato de parametoxi-benzilo 25 30
= 35 = 35 jSJJL 1991 62.481 Ref: FA-9007/r<T-£isai
V
OHC.NH
V OCONH, (±±) 10 co2ch2^_ocH; 15
Mod. 71-10000 βχ. · 89/07 20 25 N-
TrtHN / l
N \
C-C02H (xii) OTrt CONH OTrt
(iv) (l) 0 composto (69 g) representado 30 pela formula (i) foi dissolvido numa mistura de dimetil-sulfóxido (DMSO) (690 ml) e água (210 ml), seguindo-se adição de óxido cuproso (17,9 g) . A mistura resultante foi a-quecida a 50°C. Passados 30 minutos, a mistura foi arrefecida por gelo e a matéria insolúvel foi separada por filtração. 0 filtrado resultante foi adicionado com acetato de etilo e foi em seguida submetido a separação por fase. A solução de acetato de etilo foi lavada com água e em seguida seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado = 36 = 35 15
Mod. 71 -10000 ·χ. · 89/07 20 25 62.^81 Ref: FA-9007/RT-Eisai 13. JUL1990
a partir de um solvente misto de etil éter e acetato de eti-lo, pelo que foram obtidos cristais em bruto (7,k g). Estes cristais foram secos sem purificação e em seguida postos à disposição para serem utilizados no passo seguinte. (2) Depois os cristais obitdos no passo precedente foram dissolvidos em tetrahidrofurano (THF) I85 ml) e isocianato de clorosulfonilo (3,5 ml) foi adicionado a uma temperatura de -50°C até -6o°C. Decorrida uma hora, a mistura da reacção foi adicionada a uma solução tampão de fosfato (300 ml) sob refrigeração por gelo. Depois a solução mista foi arrefecida até à temperatura ambiente, a solução foi adicionada com acetato de etilo e em seguida submetida a separação por fase. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura saturada e em seguida seca sobre sulfato de magnésio (MgSO^). Depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna, pelo que foi obtido o· compojs to (ii) (530 mg). Depois o composto (ii) (530 mg) assim obtido foi suspenso numa mistura de THF 1 : 1 e Me0H,(30 ml) e ácido clorídrico concentrado (0,53 ml) foi adicionado. Depois a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, depois foi adicionado ácido clorídrico concentrado (0,53 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, seguindo-se adição de uma mistura de acetato de etilo e solução hidrogenocarbonato de sódio aquosa a 5 1° (Et0AC-5 # NaHCO^ aq.). A mistura foi submetida a se-l paraçâo por fase. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura saturada, seguida por secagem sobre sulfato de sódio (Na^SO^). 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (500 mg). = 37 = 35 13.JDU990 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai
1 RNM (DMSO-dg) £ : 3,75 (3H, s), 4,48 (2H, d, J = 6Hz), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,17 (2H, s), 5,76 (lH, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,0-6,3 (lH, m), 6,51 (2H, largo), 6,73 (lH, d, J = lôHz), 6,90 (2H, d, J = 9Hz), 7,33 (2H, d, J = 9Hz), 8,10 (lH, s), 9,05 (lH, d, J = 8Hz) 15
Mod. 71 -10000 «x. - 89/07 20 25 30 (3) Depois o composto (500 mg) obtido no passo (2), ácido (z)-2-(2-tritilaminotiazol)-2-tri-tiloxiiminoacético (706 mg), e hidroxibenzotriazol (H0BT)H20 (173 mg) foram dissolvidos em dimetilformamida (DMF) (lO ml), a mistura resultante foi adicionada com N,N--diclorohexilcarbodiamida (DDC) (24,4 mg) e agitada durante 4 horas. Depois a ureia resultante foi separada por filtração, o filtrado foi vazado numa mistura de acetato de e-tilo e água. A solução resultante foi submetida a separação por fase. A camada orgânica resultante foi lavada Com e em seguida com salmoura saturada, seguindo-se secagem sobre MgSO^. Depois o solvente foi removido sob pressão reduzida o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna, pelo que foi obtido o composto (iii) (620 mg). RNM (CDC13) £ : 3,26 (2H, largo), 3,73 (3H, s), 4,43 (2H, d, J=6Hz), 4,80 (2H, largo), 4,90 (lH, d, J =5Hz), 5,16 (2H, s), 5,6-6,0 (2H, m), 6,40 (1H, s), 6,70-7,5 (m). = 37a= 35 13.JUL1990 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai \
10 15
Exemplo 1 h2n 7-/ (Z)-2-(2-Aminotiazol-4—il)-2-hidroxiimino- acetamido 7”3-/ 4z)-3-carbamoiloxi-l-propenil7“ -....... —’----------»- * · — - · - - *» -3-cefem-4-carboxilato de sódio
N- I --rj-C 0NH- -f l i II J N > 1 7-N. ^ \ OH COgNa OCONH,
Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 25 30 A uma solução do composto (l,l4 g; 1,062 mmol), que tinha sido obtida no Exemplo 3 de Preparação, em anisol (8 ml), foi adicionado, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, ácido trifluoroacético (10 ml). A mijs tura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Ácido trifluoroacético foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado, gota a gota, a um solvente misto de isopropil éter (20 ml) e n-he-xano (80 ml). Cristais precipitados foram recolhidos por filtração. 0s cristais foram adicionados a ácido férmico (lO ml) a 90 ¢, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Sob pressão reduzida, o solvente foi sep«a rado por destilação. 0 resíduo foi triturado em isopropil éter e cristais foram recolhidos por filtração. Aqueles cristais foram dissolvidos em metanol (10 ml), seguindo-se adicção de acetato de sódio (262 mg; 3»19^ mmol). Sob pre^ são reduzida, o solvente foi separado por destilação. 0 pro. duto bruto foi triturado em 2-propanol e os cristais em bru to foram recolhidos por filtração. Os cristais em bruto = 38 = 35 113JUL1990 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai
5
Mod. 71-10000 βχ. -89/07 20 25 foram purificados por cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica (rnetanol aquoso a 5 Í°) · 0 eiuato foi concentrado sob pressão reduzida e em seguida liofilizado, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (208 mg; 0,424 mmol; 39»9 $). RNM (DMS0-dg) £ : 3,77 (2H, ABq, J =l6,3Hz, CH2), 4,50- -4,70 (2H, dm, CH2), 5,04 (1H, d, J =4,8
Hz, CH), 5,20-5,30 (lH, m, =CH-), 5,59 (1H, dd, J =8,4, 4,8Hz, CH), 6,45 (2Hj largo, 0C0NH2), 6,64 (lH, d, J =12,5 He, -CH=), 6,66 (lH, s, txazol-H), 7,09 (2H, s, -NH2), 9,40 (lH, largo, -C0NH-), 11,00 (lH, largo, =N-0H)
Massa (m/z): 490 (M+), 491 (M+ +l)
Exemplo 2 7-/-( Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-hidroximinoaceta- mido7-3-/""(Z)-3-carbamoiloxi-l-propenil7-3-cefem--4-carboxilato de pivaloiloximetilo
39 = 1 5 10 15
Mod. 71 10000 βχ. - 89/07 20 25 30 62.481 Hef: FA-9007/RT-Eisai 13.Jd.J990
A uma solução do composto (l6? mg; 0,34l mmol), que tinha sido obtida no Exemplo 1, em dimetil-· formamida seca (3 ml), foi adicionada, gota a gota, uma solução de pivalato de iodometilo (83 mg), 0,3^3 mmo1) em dimetilformamida seca (0,5 ml), sob refrigeração por gelo. A iftistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado à mistura de reacçSo. Λ mistura resultante foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura, seguindo-se destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por crornatografia ein coluna sobre gel de sílica (acetato de etilo t metanol = 48:2). 0 elGato foi concentrado sob pressão reduzida e em seguida adicionado gota a gota a n-hexano (4θ ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (56 mg; 0,096 mmol); 28,2 fo). RNM (DMS0-d6) 1,16 (9H, s, C(CH3)3, 3,6o (2H, ABq, J = =18,0 Hz, CH2), 4,30-4,50 (2H, dm, CHg), 5,24 (1H, d, J =5,1 Hz, CH), 5,60-5,70 (1H, m, =CH-), 5,75-5,85 (3H, m, CH, C02CH20), 6,27 (1H, d, J =11,7 Hz, -CH=), 6,52 (2H, largo, 0C0NH2), 6,66 (lH, s, tiazol-H), 7,10 (2H, s, NH2), 9,^7 (lH, d, J =8,1 Hz, CONH), 11,28 (lH, s, =N-0H) Massa (m/Z) : 582 (M+), 583 (M+ +l)
Além disso, foi adicionada gota a gota, solução de ácido clorídrico 7N/dietil éter (θ,θ4 ml) 40 = 35 10 15
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 62.481
Ref: FA-9007/RT-£isai sob refrigeração por gelo a uma solução do composto em epígrafe (47 mg; 0,079 mmol) em diclorometano (l ml), seguindo-se agitação durante 20 minutos. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o cloridrato (42 mg; 0,066 mmol; 84 do composto em epígrafe.
Exemplo 3 7-/~(Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoace-tarnido· /-3-/""( Z) -3-carbamoiloxi-l-propenil7-3--cefem-4-carboxilato de 2-etilbutanoiloximetilo
25 A uma solução do composto (220 mg; 0,449 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 1, em dimetil formamida seca (4 ml), foi adicionada gota a gota, uma solução de 2-etilbutirato de iodometilo (95 $5 121 mg; 30 0,449 mmol) em dimetilformamida seca (l ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 40 minutos. Acetato de etilo foi adicionado a mistura da reac-ção. A mistura resultante foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura, seguindo-se destilação do solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo' foi purificado por croma- = 4l = 35
10 15
Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eieai tografia numa SQluna sobre gel de sílica (acetato de etilo: imetanol = 48 : 2). 0 eluato foi concentrado e em seguida adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos pelo que foi obtido o composto em epígrafe (110 mg; 0,184 mmol; 4l,l . RNM (DMSO-dg) : o C\ Ψ* o • 1 o 00 Ψ* o (6H, m, CH2 CH3 X 2) , i, Λ5- i,6o (4h, m, CHgCHo x 2), =2H5 2,20-2,30 (1H, m, CHt C > , 3, ,6l C2H5 (2H, ABq, J = 17,8Hz, ch2), 4,35- -4,50 (2H, dm, < =h2). 5,25 (1H, d, J =4, ,fHz, CH), 5,60-5,70 (1H, m, =CH-) , 5i ,75- -5,85 (3H , m, co2ch2o , CH), 6,28 (1H, d, J s u ,7Hz, -CH=) , 6,52 (2H, largo 0C0NH2), 6,66 (1H, s , tiazol -H), 7,10 (2H, s, NH2), 9,47 (1H, d, J=8,4 Hz, 25 C0NH), 11,28 (1H, largo, =N-0H)
Massa (m/Z): 596 (M+), 597 (M+ +l)
Além disso, foi adicionada gota a gota, uma solução de ácido clorídrico 7N/dietil éter (0,02 ml) sobre refrigeração por gelo a uma solução do composto em epígrafe (44 mg; 0,074 mmol) em acetato de etilo(2 ml) seguindo—se agitação durante 20 minutos. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o cloridrato (40 mg; 0,063 mmol; e 42 = 13.JUl.1990
% 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai 85,4 $>) do composto em epígrafe,
Exemplo 4 7-/~(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2 -hidroxiiminoace· tamido 7-3-/“ (Z)-3-carbamoiloxi-l-propenil7-3--cefem-4-carboxilato de l-(ciclohexilacetiloxi). -etilo 10 15 h2n
N \
Mod. 71-10000 ·χ. - 80/07 20 25 30
OH
A uma solução do composto (l40 mg; 0,285 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 1, em di-metilformamida seca (3 ml) foi adicionada gota a gota, uma solução de 1-iodoetil ciclohexilacetato (85 mg; 0,287 ra-mol) em dimetilformamida seca (l ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 4θ minutos. Acetato de etilo foi adicionado a mistura da reacção. A mij3 tura resultante foi lavada com água e em seguida com salmou ra saturada. Sulfato de magnésio foi adicionada’para secar a mistura, seguindo-se concentração do solvente sob pressão reduzida. 0 concentrado foi adicionado gota a gota a n--hexano (50 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (30 mg; 0,047 mmol; 16,5 $). = 43 = 35 1 5 10 15
Mod. 71 10000 ex. - 89/07 20 25 30 13.JH1990 62.481 Ref: FA-?007/RT-£isai RSM (DMSO-dg) ξ : 0,85-1,00 (2H, m, CH.,), 1,05-1,25 (3H, m, CH2CH), 1,-43 e 1,44 (3H, d, J = 5,5Hz, copchch3o), 1,55-1,70 (6H, m, CH2 x3), 2,21 (2H, d, J = 6,6Hz, 0C0CH2-), 3,58 e 3,60 (2H, ABq, J = 18,0 Hz, CHg), ‘4,30-4,50 (2H, m, CHgO-), 5,23 e 5,2-4 (1H, d, J = 4 ,8Hz, CH), 5,55-5,70 (1H, m, *CH-), 5,80-5,90 (lH, m, CH), 6,22 e 6,26 (lH, d, J = 11,7Hz, -CH=), 6,51 (2H, largo, 0C0NH2), 6,65 (lH, s, tiazol-H), 6,84 e 6,91 (lH, q, J = (,5 Hz, OCHCH^O-), 7,12 (2H, largo, NH2), 9,46 e 9,47 (lH, d, J = 8,1 Hz, CONH), 11,31 (lH, s, =N-0H)
Massa (m/Z): 636 (M+), 637 (M+ +l)
Além disso, foi adicionada gota a gota, solução de ácido clorídrico 7N/dietil éter (0,02 ml) v ’ sob arrefecimento por gelo a uma solução do composto em e-pígrafe (30 mg; 0,047 mmol)em acetato de etilo (2 ml), seguido de agitação durante 20 minutos. Cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o cloridrato (28 mg; 0,042 mmol; b8,5 $>) do composto em epígrafe.
Exemplo 5 7-/”(z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoace- 44 = 35 62.481
Ref; FA-9007/RT-Eisai 1
tan.ido7-3-/""(2) ~3-carbamoiloxi-l-propenil7-3- -cefem-4-carboxilato de l-(3-metilpentanoil-oxi)etilo 5 10
A uma solução do composto (200 mg;
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 0,4-08 mmol), que tinha sido obtida no Exemplo 1, em dime-tilformamida seca (3 ml), foi adicionada, gota a gota, sob arrefecimento com gelo uma solução de 1—iodoetil—3—metil— valerato (100 mg; 0,407 mmol) em dimetilformamida seca. A mistura resultante foi agitada durante kO minutos. Acetato de etilo foi adicionado a mistura da reacção. A mistura resultante foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para se car a mistura, seguindo-se concentração do solvente sob pressão reduzida. 0 concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (52 mg; 0,083 mmol; 20,9 $>) · RNM (DMS0-dg) ^ ; 30 0,80-0,90 (6H, m, CH^ x 2), 1,10-1,25 e 1,25-1,2«) (2H, m, CH2) , 1,70-1,80 (lH, m, CH), = ^5 = 35 13. JUL1990
62.1*81
Ref: FA-9007/RT-Eisai I, ¾ e 1,1*5 (3H, d, J = 5,5Hz, ^CH-CH3), 2,05-2,15 e 2,25-2,35 (2H, m, C0GH2), 3,59 e 3,60 (2H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 1*,35-1*,50 (2H, m, CH2), 5.23 e 5,25 (1H, d, J = 4,9Hz, CH) , 5,55-5,70 (lH, m, =CH-) , 5,00-5,90 (lH, m, CIí) , 6.23 e 6,26 (lH, d, J=12,8 Hz, -CH=), 6,51 (2H, largo, OCONH2), 6,66 (lH, s, tiazol-H^ 6,86 e 6,92 (lH, q, J =5,5Hz, OCHfOH^)-). 7,18 (2H, largo, NH2) , '9,1*7 e 9,48 (lH, d, J= =8,2 Hz, CONH), II, 34 (lH, s, =N-0H)
Massa (m/Z): 6l0 (M+), 6ll (M+ +l)
Além disso, foi adicionado gota a gota, solução de ácido clorídrico 7N/dietil éter (0,02) sob arrefecimento por gelo a uma solução do composto em e-pígrafe (20 mg; 0,033 mmol) em acetato de etilo (2 ml), seguindo-se agitação durante 20 minutos. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos pelo que foi obtido o cloridrato (18 mg, 0,028 mpol; 84,3 $) do composto em epígrafe.
Exemplo 6 7-/"’(z)-2-(2-Aminotiazol-4-il) -2-hidroxiiminoaceta-mido 7-3-/""- -/Tfz)-3-carbamõiloxi-l-propenil7-3--cefem-4-carboxilato de l-(2-etilbutanoiloxi)- 46 6?.-'481 T?ef: F.V-0007/RT-Eisai M. 1990οη. -etilo
15
Mod. 71-10000 βχ. - 89/07 20 25 A uma solução do composto (200 mg; 0,408 mmol), que tinha sido obtida no Exemplo 1 em dimeil-formamida seca (3 ml), uma. solução de 1-iodoetil 2-etilbu-tirato (110 mg; 0,407 mmol) em dimetilformamida seca ( 1 ml) foi adicionada gota a gota sob arrefecimento por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 4o minutos. Acetato de etilo foi adicionado a mistura da reacção. A mistura resultante fotii lávada-ícom água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura, seguindo-se concentração do solvente sob pressão reduzida. 0 concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (54 mg; 0,088 mmol; 21,7 $) · RNM (DMS0-dg) £ s 0,80-0,90 (6H, m, CH^ x2), 1,40-1,55 (7H, m, CH2CH3 x2, CHCH^, 2,15-2,25 (1H, m, 0C0CH ^ ), 3,59 e 3,6o (2H, ABq, J=l8,0 Hz, CHg), 4,35-4,50 (2H, m, -CH20), 5,24 e 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz, CIl) , = 47 = í 1 5 10
62.481Ref: FA-9007/RT-Eisai5,55-5,70 (1H, m, =CH-), CH),6,23 e 6,27 (lH, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,51 (2H, largo, 0C0NH2), 6,66 (lK, s, tiazol—H), 6,86 e 6,90 (lH, q, J=5,5Hz, och(ch3)-),7,15 (2H, largo, NHg), 9,^7 e 9,^8 (lH, d,J =8,2 Hz, CONH),11,31 (1H, s, =N-0H)Massa (m/z); 610 (M+), 6ll (M+ +l)
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 25 30
Além disso, foi adicionada solução de ácido clorídrico 7N/dietil éter (0,02 ml) gota a gota, sob arrefecimento por gelo e a uma solução do composto em epígrafe (2¾ mg; 0,039 mmol) em acetato de etilo (2 ml), seguindo-se agitação durante 20 minutos. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos em seguida pelo que foi obtido o cloridrato (l8 mg; 0,028 mmol); 71,3 $) do composto em epígrafe.
Exemplo 7 7-/"(Z)-2-(2-amino tiazol-4-il)-2-mé toxiiminoace ta- mido7-3-/~(Z) -3-carbamoiloxi-l-propenil7-3-cefenrÍ*--carboxilato de sódio 0C0NH, rCONH- 35 N-
N H2N' 'S' \CH3 c°2Na * 48 = 1 5 10 15
Mod. 71 -10000 βχ. - 80/07 20 25 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai
\ A uma solução do composto (960 mg; 1,136 mmol), que tinha sido obtida no Exemplo 6 de Preparação, em anisol (8 ml), fou adicionado gota a gota ácido trifluoroa-cético (lO ml) sob arrefecimento por gelo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas , 0 ácido trifluoroacético foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado gota a gota a um solvente misto de isopropil éter (20 ml) e n-hexano (S0 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração . Os cristais foram adicionados a ácido fórrnico a 90 $ (lO ml), seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado em isopropil éter e os cristais foram recolhidos por filtração. Aqueles cristais foram dissolvidos em metanol (lO ml), seguindo-se adição de acetato de sódio (262 mg; 3,194 mmol). 0 solvente foi separado por destilação, sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi também triturado em 2-propanol e os cristais em bruto foram recolhidos por filtração. Os cristais em bruto foram purificados por cromatografia em fase invertida sobre uma coluna sobre gel de sílica (metanol a-quoso a 5 $) · 0 eluato foi concentrado sob pressão reduzi da e em seguida liofilizado, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (138 mg; 0,274 mmol; 24,1 $). RNM .'(DMSO-dg) tf : 3,54 (2H, ABq, J = l6,5Hz, CH2), 3,84 (3H, s, =N-0CH3), 4,50-4,70 (2H, dm, CH2), 5,04 (1H, d, J= 4,8 Hz, CH), 5,20-5,30 (lH, m, =CH-), 5,57 (1H, dd, J = 8,1, 4,8 Hz, CH), 6,50 (2H, largo, OCONH2), 6,63 (lH, d, J = =12,5 Hz, -CH=), 6,74 (lH, s, tiazol-H), 7,20 (2H, s, NH2), 9,52 (1H, d, J= 8, 1Hz, = 49 =
1<3. JISL ii4Q
62.481
Ref; FA-9007/RT-Eisai conh).
Massa (m/z): 504 (M+), 505 (M+ +l)
Exemplo 8 7-/~(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoximinoaceta-mldo/-3-/”(Z)-3-carbamóxloxi-l-propenil7-3-cefem--Λ-carboxilato de pivaloiloximetilo 10 15
.CONH 0C0NH2 och3
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 C02CH20C0C(CH3)3 A uma solução do composto (ll6 mg; 0,230 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 7, em dimetilforma— mida seca (2 ml), foi adicionada uma solução de pivalato de iodometilo (56 mg; 0,231 mmol) gota a gota em dimetilfor mamida seca (l ml), sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 40 minutos. Acetato de etx— lo foi adicionado a mistura de reacção. A mistura resultan te foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, pelo que a mistura foi concentrada. 0 concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (9^· mg; 0,158 mmol: 68,5 $). = 50 = 35. 10 15
Mod. 71-10000 βχ. - 39/07 20 25 30 62. Wl Ref: FA-9007/RT-Eisai ML 1990
.RNM (DMSO-dg) £ : 1,17 (9H, s, C(CH3)3), 3,62 (2H, ABq, J = =18,0 Hz, CH2), 3,84 (3H, s, =N-0CH3), 4,30-4,50 (2H, dm» CH2^» 5,25 (1H’ d’ J= =4,8 Hz, CH), 5,6o-3,TO (1H, m, =CH-), 5,75-5,85 (3H, CH» C02CH2°"^’ 6,27 (1H, d, J- ^Hz’ -CH=^ 6’5° (2H» largo, -0C0NH2), 6,75 (lH, s, tiazol-H), 7,22 (2H, largo, NH2), 9,61 (lH, d, J = =8,1 Hz, CONH) Massa (m/Z): 596 (M+), 597 (M+ +l) Além disso foi adicionado gota a gota a solução de ácido clorídrico 7N/dietil eter (0,02 ml) sob arrefecimento com gelo a uma solução do composto em epígrafe (47 mg; 0,079 mmol) em solução de acetato de etilo (2ml] seguindo-se agitação durante 20 minutos. 0s cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos pelo que foi obtido o cloridrato (42 mg; 0,066 mmol; 84,0 $) do composto em epígrafe. Exemplo 9 7-/”(z)-2-(2-Aminotiazol-4-.it\ 0 , . , _ —=--- •"^-hidroxiiminoacetamido/- -3-/ (z)-3-(N-metilcarbamon _ v -=---^2X3.)-l-propenil7-3-cefem- -4-carboxilato de sódio 0C0NHCH„
= 51, 35 1 10 15
Mod. 71 -10000 βχ. · 89/07 20 25 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai
A uma solução do composto 1 g; 0,920 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 7 de Preparação, em anisol (8 ml), foi adicionado, gota a gota, ácido tri-fluoroacético (10 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi adicionado gota a gota, a um solvente misto isopropil éter (20 ml) e n-hexano (80 ml). Os cristais foram recolhidos por filtração. Os cristais foram adicionados a ácido fármico a 90 * (lO ml), seguin— do-se agitação a temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado em isopropil éter e os cristais foram recolhidos por filtração. Aqueles cristais .foram dis solvidos em metanol (20 ml), seguindo—se adição de acetato de sódio (226 mg; 2,755 mmol). 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi triturado em 2-propanol e os cristais em bruto foram recolhidos por filtração. Os cristais em bruto foram purificados por cromatografia de fase invertida numa coluna sobre gel de sílica (metanol aquoso a 5 Í°) · 0 eluato foi concentra do sob pressão reduzida e em seguida liofilizado, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (250 mg; 0,496 mmol;53,9*).' RNM (DMSO-dg) £ \ 2,56 (3H, d, J = 4,4Hz, NH-CH3), 30 3,52 (2H, ABq, J = 16,3 Hz, CH2, 4,50-4,70 (2H, dm, CH2), 5,03 (1H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,5a (111, dd, J = 8,1, 4,8 Hz, CH), 5,20- -5,30 (1H, m, -CH-), 6,63 (1H, d, J = 12,1 Hz, -CH=), 6,65 (lH, s, tiazol-H), 6,99 (lH, d, J = 4,4 Hz, NH- - 52 = 35
HJ0L199O 62Λ81
Ref: ΕΆ-9007/RT-Eisai 1 CH3), 7,09 (2H, s, =8,1 Hz, COXH), 11,20 (lll, largo, =N-OH)
Massa (m/z): 504 (M+), 505 (M+ +l)
Exemplo 10 10
iíHj,), 9,3S
J = 7-/"*(z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoace-tamido7-3-/”(z)-3-(N-metilcarbaraoiloxi)-1-prope-nil7-3-cef em-'t-carboxilato de pivaloiloxime tilo OCONHCH, 15
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 h2n
N \ -CONH-
OH C02CH20C0C(CH3)3 A uma solução do composto (llO mg; 0,218 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 9, em dime-tilformamida seca (3 ml), foi adicionada, gota a gota, umasolução de pivalato de iodometilo (53;mg, 0,219 mmole) em dimetilformamida seca (0,5 ml), sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos Acetato de etilo foi adicionado a mistura de reacção. A mistura resultante foi lavada com água,em seguida com salmoura saturado. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura. A mistura foi concentrada sob pressão r£ duzida e o concentrado foi adicionado gota a gota ao n-he— xano (50 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (86 mg; 0,l44 mmol; í.6,2 $) · = 53 = 35 1 5 10 15
Mod. 71 -10000 ex. 89/07 20 25 62.481 Refs FA-9007/RT-Eisai t3.juurp mu (Dí:so-d6) ^ : 1,16 (9H, s, C(CH3)3), 2,55 (3H, d, J= =4,4 Hz, NH-CH3), 3,6o (2H, ABq, J = =17,8 Hz, CH2), 4,35-4,55 (2H, dm, CH2), 5,24 (1H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,60-5,70 (1H, m, =CH-), 5,75-5,85 (3H, m, CH,C02CH2°), 6,27 (1H, d, J =11,7 Hz, -CH=), 6,66 (lH s, tiazol-H), 6,98 (lH, d, J =4,4 Hz, NH-CH3), 7,12 (2H, s, NH2), 9,47 (1H, d, J = 8,1 Hz, CONH), 11,30 (lH, s, =N-0H) Massa (m/Z): 596 (m+), 597 (M+ +l)
Além disso, foi adicionada solução de ácido clorídrico 7N/dietil éter, gota a gota, a uma solução de acetato de etilo do composto em epígrafe (44 mg; 0,074 mmol) sob refrigeração por gelo, seguirido-se agitação durante 20 minutos. Os cristais precipitados foram re colhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o cloridrato (40 mg; 0,063 mmol; 85,4 $) do composto em epígrafe.
Exemplo 11 7-/~2-(2-Aminotiazol)-2-hidroxiiminoacetamido/-3 -(3-lH-tetrazolil-l-propenil-l-il)-3-cefem-4--carboxjlato = 54 = 35 13.JUL. 1990 62./*81 Ref: FA-9007/RT-Eisai
Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 20 25 0 composto obtido no Exemplo 9 de Preparação (l,6l g) foi dissolvido em anisol (12 ml), seguindo-se a adição de ácido trifluoroacético (20,1 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada duran te 1 hora à mesma temperatura. Depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, diisopropil éter foi adicionado e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Aqueles cristais foram então dissolvidos num solvente misto (70 ml) de ácido formico e água, seguin-· do-se agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de terminada a reacção, foi adicionada água. 0 material insolúvel foi separado por filtração. 0 diltrado foi separado por destilação sob pressão reduzida e então submetido a cromatografia em coluna de fase invertida (0DS), pelo que foi obtido o composto em epígrafe (423 mg). RNM (DiMSO-dg) S : 5,12 (1H, d, J = 5Hz), 5.75 (1H, dd, J =5Hz, 8Hz), 6,0-6,35 (1H, m), 6,59 (lH, s,), = 55 = 30 10
15
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 62.^481
Ref: FA-9007/RT-Eisai 6,80 (1H, d, J = l6Hz), 7,03 (2H, largo) 8,91 (1H, s), 9,39 (1H, d, J = SHz), 11,19 (lH, s)
Exemplo 12 Ácido 7-/~2-(2-aminotiazol)-2-hidroxiiminoacetami-do/-3-(3-2II-tetrazolil-l-propenil-l-il) -3-cef em-4--carboxxlico
H2N N—
N \
0H CONIf
XN=N
De maneira semelhante a do Exemplo 11, foi obtido o composto em epxgrafe, a partir do composto do Exemplo 10 de Preparação. RNM (DMS0-dg) / : 5,11 (lH, d, J = 5Hz), 5,73 (1H, dd, J = = 16Hz), 7,o4 (2H, largo), 9,31 (lH, s), 9,39 (1H, d, J = 8Hz), 11,17 (lH, s), 5,93 -6,35 (lH, m), 6,59(1H,s), 6,78(lH,d,J=l6Hz) = 56 = 62.481 Ref: ΡΛ-9007/RT-Eisai &JUL JS’90
Exemplo 13 7-/""(z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoaceta- ---**··..- - ------- — - ·· · mido7~3-/""(E) -3-carbamoiloxi-l-propenxl7-3-cef'em- -4-carboxilato de.sódio
15
Mod. 71-10000 ax. - 89/07 20 25 Ácido trifluoroacético (TFA) (6,2 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução do composto (iii) (620 mg), que tinha sido obtido no Exemplo 11 de Preparação em anisol (3,1 ml) sob refrigeração por gelo, seguindo-se agitação durante 2,5 horas. Depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi adiciona^ do com isopropil éter (iPE)« Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais foram adicionados a HC00H a 74/¾ (20 ml) , seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 2 horas. Depois a mistura da reacção foi adicionada com HgO, o material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi submetido a destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi adicionado com uma solução a-quosa de acetato fde sódio. A solução resultante foi submetida a cromatografia ODS e as fracçães adequadas obtidas foram liofilizadas, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (ll3mg). RNM (DMSO-dg)cf : 4,42 (2H, d, J = 6,ÓHz), 5,00 (lH, d, J = =4,8 Hz), 5,5-5,7 (2H, m), 6,45 (2H largo), = 57 = 30 62.481 Refs FA-9007/RT-Eisai iA»ffl' 16 Hz), 7,09
6,65 (III, s), 6,98 (1H, d, J (2H, s), 9,41 (1H, largo)
Exemplo 12 de Preparação -metoxiimino-2-(2-tritilaminotia-zol-4-il) acetaniido/-3-/ ( %) - ( pirimidin-5-il) -vinil7-3-cefern-4-carboxilato de p-metoxiben-zilo
7τβ -/ (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritilami-notiazol-4-il) acetamido7-3-/"”( trifenilfosforanilideno)me-til7-3-cefem-4-carboxilato de p-metoxibenzilo (3 g) e 5--pirimidinaldeído (0,8 g) foram agitados durante la horas em diclorométano (40 ml). A mistura da reacção foi concentrada até cerca de 15 ml e então submetida a cromatografia em coluna sobre gel de sílica. As fracçSes adequadas foram combinadas e concentradas, pelo que foi obtido uma matéria oleosa. A mesma foi adicionada gota a gota a um solvente misto de isopropil éter (20 ml) e n-hexano (80 ml). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (l,S g). = 53 = 1 5 10
62.481 Ref: FA-9007/RT-Eiaai RNM (CDCl^) 3,18, 3,51 (2H, ABq, J * 18Hz), 3,82 (3H, s), 4,10 (3H, s), 5,12 (1H, d, J = 5Hz), 5,20 (2H, s), 5,98 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,51 (1H, d, J = 14Hz), 6,77 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = l4Hz), 6,96 (2H, ABq, J = 8Hz), 7,22 -7,55 (l7Hzt: m), 8,62 (2H, s), 9,12 (lH, s)
Mod. 71-10000 αχ. -89/07 20 25 30
Exemplo 13 de Preparação 7—β -/~* ( Z ) —2—( 2-Trj tilamjno tiazol-4-il) -2-- tritiloxiiminoacetamido7-3-/*" ( Z ) -pirimidin- -5-xl)niitil 7”3-cefem-4-carboxilato de p--metoxibenzilo
TrtN H N.
Sr N\Trt
-C0NH
3 7-J3 -^”(Z )-2-( 2-tritilamxnotiazol-4-.il) -2-tritiloxliminoacetamido_7‘"3-/"’(trií*enilí“osf>oranilideno)--metxl7-3-cefem-4-carboxilato (4 g) e 5-pii,imidinaldexdo (0,8 g) foram agitados durante 12 horas em dicloremetano (4o ml). A mistura resultante foi concentrada até cerca de 15 ml e em seguida submetida a cromatografia em coluna 59 = 35 62Λ81 Refj FA-9007/RT-Eisai
Mim
10
Mod. 71 -10000 ιχ. 88/07 20 sobre gem de sílica. As fracções adequadas foram combinadas e concentradas, pelo que foi obtida uma matéria oleosa. Â mesma foi adicionada gota a gota a um solvente misto de isopropil éter (20 ml) e n-hexano (80 ml). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, pelo que foi obtido o composto em epígrafe. RNM (CDCl^) £ : 3,00, 3,to (2H, ABq, J = 18Hz), 3,82 (3H, s), 5,08 (lH, d, J = 5Hz), 5,10 (2H, s), 6,05 (lH, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,35 6,52 (2H, ABq, J = ltolz), 6,70 (lH, s), 6,85 (2H, ABq,, J « 8Hz), 7,22-7,55 (32H, m) , 8,50 (2H, s), 8,91 (lH, s)
Bxemplo 1^ de Preparação 7-J?-/“(z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2--tritiloxiiminoacetamido7-3-/~(Z)-Í—(2-me- 25 tilpiridin) -5-il)-vinil7-3-cefem-íf-carboxi lato de p-metoxibenzilo
= 60 = 35 62,481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 13. JUL1990
7- -/”(z)-2-(2-tritilaminotiazol-4- -il)-2-tritiloxiirainoacetamido7-3-/~(trifenilfosforanili-denoJmeti^-O-cefem^-carboxilato de p-metoxibenzeilo (3g) e 2-metilpirimidina-5-carboxaldeído (0,5 g) foram agitados durante 12 horas em diclorometano (40 ml). A mistura de ra acçâo foi concentrada até cerca de 15 ml e em seguida subme tida a cromatografia em coluna sobre gel de sílica. As frac ç5es adequadas combinadas e concentradas a seguir, pelo que foi obtida uma matéria oleosa. A mesma foi adicionada gota a gota a um solvente misto de isopropil éter (20 ml) e n--hexano (80 ml). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (2,3 g).
Exemplo 15 cie Preparação 7-jS-/”(Z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2--tritiloxiiminoacetamido7-3-/*”(E)-(4-amino- pirimidin)-5-il)vinil7-3-cefem-4-carboxilato de p-metoxibenzilo
7- (Z)-2-(2-tritilaminotiazo1-4- -il)-2-tritiloxiiminoacetamido7-3-/{*'(trifeiiilfosforanili-deno)metil7-3-cefem-4-carboxilato de p-metoxibenzilo (3 g) e 4-aminopirimidina-5-carboxaldeído (0,5 g) foram agitados 6l a β. Jlíl 1990
62,k8l
Ref: FA-9007/RT-Eisai durante 12 horas em diclorometano (lO ml), *oi adicionado acetato de etilo (lOO ml). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada. A matéria oleosa foi submetida a cromatografia em coluna sobre gel de sílica. As fracçbes adequadas foram combinadas e concentradas. 0 resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de. clorofórmio. A solução resultante foi adicionada gota a gota a um solvente misto de isopropil é-ter (20 ml) e n-hexano (80 ml). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (l,0 g). RNM (CDCl^) J : 3#· -3,6 (1H,' m), 3,72 (3H, s), 4,10 (lH, ABq, J = l8Hz), 5 ,2-5, 3 (3H, * ™), 5,83 (lH dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,58 (1H, s) , 6,83 (2H, d, J s = 8Hz), 7,00- 7,40 (32H, m), 7,3-7,8 (2H, . u), 8,10 (lH, s), 8,23 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9.85 (lH, d, J = 8Hz)
Exemplo l6 de Preparação 7-^3 Z)-2-(2-Trxtilaminotiazol-4~il)-2--tri tiloxiiminoace tamido7-3-/** (Z ) - ( fr-me toxi pirimidin)-5-il)-vinil7~3-cefem-U-.carboxilato de p—metoxibenzilo 62 = 1Í3.JUL. 1990
62Λ81
Refi ΡΑ-9007/RT-Eisai 5 10 15 N-
/ TrtN H
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 7-.j3-/“(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-U- -il)-2-tritiloxiiminoacetamido /-3-/**( trif enilfosforanil-ideno)metil7-3-cefem-4-carboxilato de p-metoxibenzilo (3 g) e 4-metoxipirimidina-5-carboxaldeído (θ,3 g) foram agitados durante 12 horas em diclorometano (ko ml). A mij3 tura da reacção foi concentrada e a substância oleosa resultante foi submetida a cromatografia em coluna sobre gel de sílica. As fracçães adequadas foram combinadas e concentradas. 0 resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de clorofórmio e a solução resultante foi adicionada gota a gota a um solvente misto de isopropil eter (20 ml) e n--hexano (80 ml). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (1,6 g). RNM (CDCl^) J j 2,98, 3,31 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,78 (3H, S),3,98(3H,S) , 5,02 (lH, d, J= 5Hz), 5,13 (2H, s), 6,00 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,1*0 (lH, s) 6,1*3, 6,65(2H, ABq, J = 12Hz), 6,78 (lH, d, J = 8Hz), 6,85 (2H, ABq, J =8Hz), 7,10-7,1*0 (32H, m), 8,20 (lH, s), 8,58 (lH, s), 8,6l (lH, s), 8,83 (lH, s) - 63 - 35
10 15
£0/68 axa 00001-1/ P°W 20 25 30 J3.JUL.I990 62.481
Ref: FA-9007/RT-eí sai
Exemplo de Preparação 17 7.jg,/-(Z)-2 -Metoxiimino-2-(2-tritilaminotiazol--4-il) ace tamxdo7~3-/~(e) - (pirazin-5-il) vinil7-3- -cefem-4-carboxilato de p~metoxxbenzilo
7-J3 -^”(Ζ)-2-(2-ιηβΐοχϋιηχηο-2-(2-ΐΓχ-tilaminotiazol-4—11) -acetamxdo7-3-/”*( trifenilfosforanili-deno)metil7-*3-ceí'eni-4—carboxilato de p-metoxibenzilo (3 g) e 2-pirazinaldexdo (0,3 g) foram agitados durante 12 horas em diclorometano (40 ml). A mistura da reacçâo foi con centrada até cerca de 15 ml e em seguida submetida a croma-tografia em coluna sobre gel de sílica. As fracçSes adequa das foram combinadas e concentradas, pelo que foi obtida uma matéria oleosa* A mesma foi adicionada gota a gota a um solvente misto de isopropil éter (20 ml) e n-hexano (80 ml). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (0,8 g).
Exemplo 18 de Preparação 7-,/3 -/"*( Z )-2-( 2-Me toxiimino-2- (tri tilamino tiazol- -4-il)-acetamido7-3-/”(E)* (z) (4,6-dicloropiri-
62,481 Refs FA-9007/RT-Eisai H Μ. 1990
midin)-5-il)vinil7-3-cefem-4-carboxilato de p- -metoxibenzilo
7--/~(Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-acetamido7-3-/ (trifenilfosforanilide-no)metil7-3--cefem-4-carboxilato de p-metoxibenzilo (3 g) e 4,6-dicloropirimidin-5-carboxaldeído (0,7 g) foram agitados durante 12 horas em diclorometano (kO ml). A mistura da reacção foi concentrada e em seguida submetida a cromatografia em coluna sobre gel de sílica. As fracçBes adequadas foram combinadas e concentradas, pelo que foi ob tida uma matéria oleosa. A mesma foi adicionada gota a gota a um solvente misto de isopropil éter (20 ml) e n-he-xano (80 ml). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtraçSo, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (0,6 g) . |
Exemplo l4 7-j3 -/“(Z)-2-(2-Amino tiazol-4-il)-2-me toxiimino7--acetamido7-3-/”(Z)-(pirimidin-5-il)vinil7-3- = 65 = 1 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai •SJUL1990
\ -cefem-4-ca-rboxilato de sódio
15
Mod. 71-10000 «x. - 89/07 20 25 0 composto (l,8 g) do Exemplo 1 de Com paração foi adicionado a uma solução de ácido trifluoroa-cético (3 ml) em anisol (3 ml), seguindo-se reacçâo durante 1 hora. Isopropil éter (50 ml) foi adicionado e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 mesmo foi dissolvido em metanol (20 ml) o qual continha acetato de sódio (0,5 s)· A solução foi concentrada sob pressão reduzida, seguindo-se adição de isopropil álcool (30 ml) para se obter o composto em epígrafe na forma bruta. 0 mesmo foi dissolvido em água (l5 ml) e em seguida purificado em cromatografia de fase invertida sobre gel de sílica pelo que foi obtido o composto em epígrafe (500 mg). RNM (D20 ) Ji 3,43, 3,76 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,11 (3H, s), 5,42 (1H, d, J =4,7 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,67 (2H, s), 7,14 (lH, s), 8,82 (2H, s), 9,08 (lH, s)
Exemplo 15 7__/ (Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-metoxiimino7- = 66 =
Í3.JUL \%Q 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisax CH' -acetamido7-3-/**(z)-(pirimidin-5-il) --vinil7-3-cefem-4-carboxilato de piva-loiloximetilo 5 10
Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 7-Jà-/”(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-- ( me toxiimino ) -ace tamido7-3-/*" ( Z ) -2- ( pirimidin-5-il) vinil7 --3-cefem-4-carboxilato de sódio (lOO ml) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (2 ml), seguindo-se adição de iodeto de pivaloiloximetilo (50 mg)· Os mesmos foram feitos reagir durante 1 hora. Acetato de etilo (30 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi lavada com água (30 ml), seca sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Éter foi adicionado ao resíduo. O preci pitado resultante foi recolhido por filtração , pelo que foi obtido .a"Composto em epígrafe (80 mg). KNM· (CDCl^) 4 * 1,2 (9H, s), 3,10, 3,^3 (2H, ABq, J = = 18Hz), 4,00 (3H, s), 5,10 (lH., d, J = = 5Hi), 5,7-6,0 (3H, m), 6,42-6,65 (2H, ABqj J « 12Hz), 6,82 (lH, s), 7,53 (1H, d, J =10Hz), 8,53 (2H, s), 9,00 (1H, s) = 67 =
13.JUL.199Q
62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai Exemplo l6 Ί-fi -»/‘'(Z)~2~(2-Aminotiagol-4-il)~2~(hidroxi-imino ) -acetamido7-3-/** (Z)-2-( pirimidin-5-il) vi-nil7-3—cefem—4-carboxilato de sódio
C02Na 0 composto (l,5 S) do Exemplo 13 de Preparação foi adicionado a uma solução de ácido trifluoro. acético (3 ml) em anisol (3 ml), seguindo-se uma reacçâo durante 3, hora. Isopropil éter (50 ml) foi adicionado e o precipitado resultante foi recolhido por filtraçâ. 0 mesmo foi dissolvido em ácido fórmico (15 ml), seguindo-se agitação durante 3 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob presâo reduzida. Isopropil éter foi adicionaáo e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 mesmo foi dissolvido em metanol (20 ml) que continha acetato de sódio (0,5 g). A solução resultante foi concentra da sob pressão reduzida, seguindo-se adição de isopropil álcool (30 ml) para se obter o composto em epígrafe sob uma forma bruta. 0 mesmo foi dissolvido em água (l5 ml) e em seguida purificado por cromatografia de fase invertida sobre gel dê sílica pelo que foi obtido o composto em epígrafe (150 mg). RNM (D20 ) / s 3,43, 3,77 (2H, ABq, J = 17,6 Hz), 5,44 = 68 = V62.U81 Ref: FA-9007/RT-Eisai 13. JUL. 1990
5 10 15 (1H, d, J = k,k Hz)., 6,68 (2H, s), 7,12 (1H, s), 8,82 (2H, s), 9,08 (iH, s)
Exemplo 17 7-j3-/~(Z)-2-(2-Aminotiazol-^-il)-2-(hidroxi-imino) -acetamido7-3-/~ (Z) -2- ( pirimidin-.5-il) vi-nil7-3-cefem-4-carboxilato de pivaloiloximetilo
C-CONH
Mod. 71-10000 ·χ.-89/07 20
N
H2N
C02CH90C(CH„)nII 33 0 25 O composto (lOO mg) do Exemplo 16 foi dissolvido em N,N~dimetilacetamida (2 ml), seguindo-se a-dição de iodeto de pivaloiloximetilo (50 mg). 0s mesmos fo ram feitos reagir durante 1 hora. Acetato de etilo (50ml) foi adicionado. A mistura resultante foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Êter foi adicionado ao resíduo e o sólido resultante foi recolhido por filtração, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (80 mg). 30 RNM (CDCl^) £ : 1,22 (9H, s), 3,08, 3,50 (2H, ABq, J = <L8Hz), 5,1^ (1H, d, J = 5Hz), 5,7-6,1 (3H, m), 6,*l8, 6,73 (2H, ABq, J =12Hz) , = 69 = 35 10 15
Mod. 71-10000 ·χ.-89/07 20 25 30 62Λ81 Ref: FA-9007/ET-Eisai ML 1990
6,95 (1H, s), 8,60 (2H, s), 8,98
Exemplo 18 7^ β-/~(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimi- no) -ace tamido7-3-/" (Z)-2-(pirimidin-5-il) vxnil7~ -3-cefem-4-carboxilatò de 2-etilbutanoiloximetilo
co2chococh(ch3)3 0 composto (lOO mg) do Exemplo 16 foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (2 rol) seguindo-se a-diçSo de iodeto de 2-etilbutanoiloximetilo (50 mg). Os mesmos foram feitos reagir durante 1 hora. Acetato de e-tiJ.o (50 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida · Éter foi adicionado ao resíduo e o sólido resultante foi recolhido por filtra·-ção, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (55 mg)· i RNM (CDCl^) £ : 1,88 (6H, t, J = 8Hz), 1,4-1,8 (4H, m), 2,1-2,4 (1H, m), 3,24, 3,48 (2H, ABq, J = =l8Hz), 5,1¾ (1H, d, J =5Hz), 5,87 (2H, s); 5,80-6,10 (lH, m), = 70 = 35 13. JUL1990
62.^81
Refí FA-9007/RT-Eisai 6,52, 6,75 (2H, ABq, J = 12Hz), 6,97 (lH, s), 8,60 (2H, s), 8,97 (1H, s)
Exemplo.19 y_J3 -/”(Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il) : _7“2-(h±dro- r 1 11 ' | ——— —— wmÈmmrn* xiimino) acetamido7-3*/"(z) -2-(pirimidin-5-il)vi- nil7-3-cefem~4-carboxilato de l-(isopropiloxicar-boniloxi)etilo H,
p pnmi N 1 ír" N tf ^ \ OH C0oCH0C0CH(CH«)o 2, „ 3 - I o CH^
Um composto (lOO mg) do Exemplo l6 foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (2 ml), seguindo-se adição de iodeto de l-(isopropiloxicarboniloxi)etilo (50 mg), Os mesmos foram feitos reagir durante 1 hora. Acetato de etilo (50 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Èter foi adicionado ao resíduo e o sólido resultante foi recolhido por filtração, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (85 mg) . = 71 =
Ref: FA-9007/RT-Eisai RNM (CDCl^) tf : 1,35 (6h, d, J = 7Hz), 1,56 e 1,62 (3H, d, J = 3Hz no total), 3,08, 3,43 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,80-5,00 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 5Hz), 5,8-6,1 (2H, m), 6,44, 6,50, 6,77 e 6,79 (2H, ABq, J = 12Hz no total), 6,91 e 6,93 (1H, s no total), 8,58 e 8,60 (2H, s no total), 8,97 e 8,99 (lH, s, no total)
Exemplo 20 7-j3 -/"”(z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimi-no)acetamido73-/ (Z)-2-(pirimidin-5-il)vinil/--3-cef’em-4-carboxilato de ( 5-metil-2-oxo-l, 3--dioxolan-4-il)metilo N-
H2S
CH, = 72 =
62. Wi 13JUL199Q
Ref: FA-9007/RT-Eisai O composto (lOO mg) do Exemplo l6 foi dissolvido em NfN-dimetilacetamida (2 ml), seguindo-se adição de 4-bromometil-5-metil-l,3-dioxolan-2-ona ( 50 mg) . Os mesmos foram fetosr reagir, durante 1 hora. Acetato de etilo (50 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e em seguida concentrada sob pressão reduzida, Éter foi adicionado ao resíduo e o solido resultante foi recolhido por filtração, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (15 mg) ♦ RNM (CDC13) / : 2,1 (3H, s), 3,2-3,5 (2H, m), 4,77, 4.96 (2H, ABq, J = l4Hz), 5,23 (lH, d, J=5Hz), 5,82 (lH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (2H, s), 6,62 (1H, s), 8,60 (2H, s) 8.97 (lH, s)
Exemplo 21 7-J3 -/“(z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido7-3-/**(z)-2-(2-metilpirimidin) --5-il)vinil7-3-cefem-4-carboxilato de sódio
= 73 “ 1 5 10 15
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 62,481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 1ÍJUL1&Q(Π' 0 composto (2,3 g) do Exemplo 14 de Preparação foi adicionado a uma solução de ácido trifluoro^ acético (3 ml) em anisol (3 ml), seguindo-se uma reacçâo durante 1 hora. Isopropil éter (50 ml) foi adicionado e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 mesmo foi dissolvido em ácido férmico (l5 ml), seguindo--se agitação durante 3 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Isopropil éter foi adicionado e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 mesmo foi dissolvido em metanol (20 ml) o qual continha acetato de sódio (0,8 g). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, seguindo-se adição de isopropil*álcool (30 ml) para se obter o composto em epígrafe sob uma forma ,bruta. 0 mesmo foi dissolvido em água (15 ml) e em seguida purificado por cromatografia de fase invertida sobre gel de sílica, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (170 mg). RNM (D20) cf * 2,77 (3H, s), 3,39, 3,72 (2H, ABq, J = =17,6 Hz), 5,43 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,65 (2H, s), 7,11 (1H, s), 8,70 (2H, s) Exemplo 22 7-ji-/“(z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino ) ace t amido7-3-/~(z) -2-( 2-roe t ilpirimidin) -5-il)vinil7-3-cefem-4-carboxilato de piva-loiloximetilo = 74 = 35 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai
co2ch2occ(ch^) 3 3
II 0
De maneira semelhante a do Exemplo 21, foi obtido o composto em epígrafe (80 mg) a partir de 7-β-/~(z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetami-do7-4-/“ (Z)-2-(2-metiipirimidin-5-il)vinil_7-3-cefem-4— -carboxilato de sódio (110 mg). RNM (CDC13) <£ : 1,2 (9H, s), 2,65 (2H, s), 3,15, 3,45 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,14 (lH, d, J = 5Hz), 5,6-6,1 (3H, m), 6,42, 6,63 (2H, ABq, J = =12Hz), 6,85 (1H, s), 8,45 (2H, s)
Exemplo 23 7-y^-Z~(z)-2-(2- aminotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino ) -ace tamido7-3-/"‘ (E ) -2- ( 4-aminopirimidin--5-il)vinil7-3-cefem-4-carboxilato de sódio
= 75 = 10 15
Mod. 71-10000 ex. 89/07 20 25 30 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 1990
0 composto (l,0 g) obtido no Exemplo 15 de Preparação foi adicionado a uma solução de ácido tri-fluoroacético (z ml) em anisol (2 ml), seguindo-se uma re-acção durante 1 hora. Isopropil éter (50 ml) foi adicionado e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 mesmo foi dissolvido em ácido fórmico (lO ml), seguindo--se agitação durante 3 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Isopropil éter foi adicio nado e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 mesmo foi dissolvido em metanol (20 ml) o qual con tinha acetato de sódio (0,5 g). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, seguindo-se adição de i-sopropil álcool (30 ml) para se obter o composto em epígrafe numa forma bruta. ‘ 0 mesmo foi dissolvido em água (l5 ml) e em seguida purificado por cromatografia em fase invertida sobre gel de sílica, peloque foi obtido o composto em epígrafe (105 mg). '3 i RNM (D20) ^ : 3,88, 3,98 (IH, ABq, J = 16,9Hz), 5,44 i (1H, d, J = 4,4Hz), 5,99 (1H, d, J » 4,4 Hz), 6,74, 7,28 (2H, ABq, J = l6,l Hz), 7,13 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,45 (1H, s)
Exemplo 24
Dicloridrato de 1-J3 -/~(z)-2-(2-ami. tiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido7-3--/*‘(E)-2-(4-aminopirimidin-5-il)-vinil7-3~ce-fem-4-carboxilato de pivaloiloximetilo = 76 = 35 13.JQL 1990 62.481
Refí FA-9007/RT-Eisai
Ο composto (lOO g) do Exemplo 23 foi dissolvidoem Ν,Ν-dimetilacetamida (l ml), seguindo-se adição de iodeto de pivaloiloximetilo (50 mg). Os mesmos fo_ ram feitos reagir durante 1 hora, a adicionados a éter (50 ml) lentamente. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, dissolvido numa solução de ácido clorídrico a-quoso 0,2 N, e purificado por cromatografia em coluna de fase invertida sobre gel de sílica, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (20 mg). RNM (DMS0) ^ i 1,14 (9H, s), 3,70, 4,16 (2H, ABq, J=l8Hz) 5,31 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5>8-5,9 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,73 (lH, s), 6,94, 7,26 (lH, ABq, j = lÓHz), 8,45 (lH, s), 8,68 (lH, s), 9,57 (lH, d, J = 8,4Hz)
Exemplo 25 7-v/3 -/ (z)-2-(2-Aminotiazol—4-il)-2-(hidroxi imino)acetamido7-3-/”(Z)-2-(4-metoxipirimi-..... ·* din-5-il)-vinil7-3-cefem-4-carboxilato de = 77 = 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 13. JUL. 1990 sódio
OCH, O composto (1,6 g) obtido no Exemplo ló de Preparação foi adicionado a uma solução de ácido tri-fluoroacético (2 ml) em anisol (l,2 ml), seguindo-se uma reacção durante 1 hora. Isopropil éter (50 ml) foi adicionado e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. O mesmo foi dissolvido em ácido fórmico (lO ml), seguindo-se agitação durante 3 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Isopropil éter foi adicionado e o precipitado resultante foi recolhido por fil tração. O mesmo foi dissolvido em metanol (20 ml) o qual continha acetato de sódio (θ,8 g). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, seguindo-se adição de isopropil álcool (30 ml) para se obter o composto em epígrafe numa forma bruta. 0 mesmo foi dissolvido em água (15 ml) e em seguida purificado por cromatografia de fase invertida sobre gel de sílica, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (ll5 mg). RNM (D20) £ í 3,37, 3,68 (2H, ABq, J * 17,6 Hz), 4,15 (3H, s), 5,38 (1H, d, J = 4,4Hz), 5,92 (1H, d, J =4,4Hz), 6,58, 6,67 (2H, ABq, J = 12Hz), 7,10 (lH, 3), 8,46 (lH, s), 8,72 (lH,s) * = 78 = 13. JUL. 1990 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai
Exemplo 26 -/-(z)-2-(2-A'minotiazol-4-il) -2-(hidroxiimi-no) ace tamido7-3"/'“( Z) -2- (4-me toxipirimidin-5-il) --vinil 7-3-cefem-4-carboxilato de pivaloiloxi-metilo
N \ OH
I
-CONH
co2ch2oo°(oh3)3 0
De maneira semelhante à do Exemplo 21, foi otjtido o composto em epígrafe (75 mg) a partir de 77® --/“(Z)-2-(2-amino tiazo1-4-il)-2-(hidroxiimino)ac etamido7--3-/"(Z)-2-(4-metoxipirimidin-5-il)-vinil_7-3-cefem-4-car-boxilato de sódio (lOO mg). RNM (CDCl^) g : 1,21 (9H, s), 3,10, 3;43 (2H, ABq, J = =18 Hz), 4,00 (3H, s), 5,12 (1H, d, J= =5Hz), 5,7-6,1 (3H, m), 6,6l (2H, s), 6,90 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,57 (1H, s) = 79 = 62.481 Reft FA-('007/RT-Eisai 13. JUL1990
\ 5 10 15
Mod. 71-10000 ·χ. · 89/07
Exemplo 27 7-β -/~(z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino ) ace tamido7-3-/” ( E ) -2- ( pirazin-2-.il) --vinil7-3-cefem-4-carboxilato de sódio
N
‘N 0 composto (0,8 g) do Exemplo 17 de Preparação foi adicionado a uma solução de ácido trifluoro-acético (2 ml) em anisol (2 ml), seguindo-se uma reacção durante 1 hora. Isopropil éter (50 ml) foi adicionado e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 mesmo foi dissolvido em metal (20 ml) o qual continha acetato de sódio (0,3 g). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, seguindo-se adição de isopropil álcool (30 ml) para se obter o composto em epígrafe numa forma bruta. 0 mesmo foi dissolvido em água (15 ml) e purificado por cromatografia de fase invertida sobre gel de sílica, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (llO mg). RNM (D20) g : 3,89^ 4,01 (2H, ABq, J = 17,2 Hz), 4,12 (3H, s), 5,44 (ih, d, j = 4,8 Hz), 5,97 (1H, d, J ' 4,8 Hz), 6,96 (1H, d, J *16,1 Hz] * 80 * 30 t Í3.JUL1990 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai 1
7,15 (1H, s), 7,78 (lH, d, J s 16,1 Hz), 8,52 (lH, d, J = 2,5 Hz), 8,63 (lH, d, J = 2,5Hz -1,1 Hz), 8.79ΠΗ, d, j= 1Hz) ~ 5 10 15
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07
Exemplo 28 7- P-/~(z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(metoxiimi-no)acetamido 7”3-/”(E)-2-(pirazin-2-il)vinil7--3-cefem-4-carboxilato de pivaloiloximetilo
0
De maneira semelhante a do Exemplo 27, foi obtido o composto em epígrafe (65 mg) a partir de 7 ^ Z ) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2- ( me toxiimino ) ace tamido_7 “ -3-/~(E)-2-(pirazin-2-il)vinil_7-3-cefem-4-carboxilato de sódio (100 mg). RNM (CDCl^) £ ? 1,22 (9H, s), 3,76, 3,98 (2H, ABq, J = =18 Hz), 4,10 (3H, s), 5,20 (lH, d, J = =5Hz), 6,0-6,3 (3H, m), 6,97, 8,09 (2H, ABq, J * 18 Hz), 7,00 (lH, s), 8,45 = 81 = 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai 1Hz), 8,67 (lH, d, J = 1Hz)
Exemplo 29 7-/"* ( Z ) -2- ( 2-Amino tiazo1-4-il) -.2-( metoxi-imino)-acetamido 7-3-/~*(Z)-2-(4,6 Sdicloropi-rimidin-5-il)vinil 7-3-cefem-^—carboxilato de sódio, e
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 7-/~(z) -2-(2-Aminotiazol.-4-il) -2-(metoxi-lmino)acetamido 7**3-/**(E)-2-(4,6-dicloropi-rimidin-5-il)vinil 7“3-cefeni-4-carboxilato de sódio
0 composto (0,6 g) do Exemplo 18 de Preparação foi adicionado a uma solução de ácido triflu-oroacético (l,5 ml) em anisol (l,5 ml) seguindo-se uma re-acção durante 1 hora. Isopropil éter (50 ml)^foi adicionado e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 mesmo foi dissolvido em metanol (lO ml) o qual continha acetato de sódio (0,3 g). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, seguindo-se adição de i- = 82 = 10 15
Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 20 25 30 62.481 Refj FA-9007/RT-Eisai 13.JUL.1990
sopropil álcool (30 ml) para se obter o composto em epígrafe numa forma bruta. 0 mesmo foi dissolvido em água (15 ml) e purificado por cromatografia em fase invertida sobre gel de sílica, pelo que foi obtido o composto em e-pígrafe (l20 mg). Isómero-(z): RNM (D20) J : 3,^2, 3,77 (2H, ABq, J = 17,1 Hz), 4,10 (3H, s), 5,36 (1H,'d, J= 4,8 Hz), 5,88 (lH, d, J = 4,8 Hz), 6,54, 6,73 (2H, ABq, J « 12,1 Hz), 7,12 (lH, s), '8,80 (lH, s), Isómero-(E) : RNM (D20) ^ : 3,93, 4,02 (2H, ABq, J = 16,9 Hz), 4,13 (3H, s), 5,45 (lH, d, J = 4,8 Hz), 5,98 (lH, d, J = 4,8 Hz), 6,81, 7,57 (2H, ABq, J = 16,5 Hz), 7,l6 (lH, s) , 8,73 (1H, s) Exemplo 19 de Preparação 7-/”(Z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2--tritiloxiiminoacetainido 7-3-/~(z)-3--(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-l-propenil7--3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxife-nilmetilo = 83 = 35 62.481 Refí FA-9007/RT-Eisai cn-
Ch3 OCON^
A uma solução de 7-/“(Z)-2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacetamido 7“3-(1-trife-nilfosforaniliden)-metil-3-cefem-4-carboxilato de 4-meto-xifenilmetilo (34,46 g; 27,63 mmol) e N,N-dimetilcarba-moiloxiacetaldeído (4 g; 30,53 mmol) em diclorometano (150 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Depois o solvente foi evaporado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna sobre gem de sílica (n-hexano : acetato de etilo = l;l) pelo que foi obtido o composto em epígrafe (11,3 g; 10,26 mmol; 37,1 #). RNM (CEDl^) í 2,84 (6H, s, N(CH3)2), 3,32 (2H, ABq, J= =18,0 Hz, CH2), 3>78 (3H, s, 0CH3), ^,30-4,70 (2H, m, CH2), 5,06 (1H, d, J = =4,8 Hz, CH), 5,16 (2H, largo, C02CH2-), 5,50-6,10 (2H, m, CH, =CH—), 6,26 (lH, d, J = 11,8 Hz, -CH=), 6,40-7,50“ (35H, m, tiazol-H, fh-H x34)
Exemplo 30 = 84 = Í3. J(ÍL 19*30 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai
Exemplo 30 7-/"~(z) -2-(2-Aminotiazol4-X·) -2-hidroxiiminoace-tamido/^VÍZ) -3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-l-pro-penil7-3-cefem-4—carboxilato de sódio
C02Na Ácido trifluoroacótico (30 ml) foi a-cicionado gota a gota sob refrigeração por gelo a uma solução do composto (3,5 Si 3,179 mmol) do Exemplo 19 de Pre paração em anisol (28 ml), seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 2 horas. Depois a mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida, o concentrado foi a-dicionado gotaa_gota a um solvente misto de IPE (isopropil éter) (60 ml) e n-hexano (l80 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Aqueles cristais foram adicionados a ácido fórmico a 90 $ (30 ml), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado em IPE e os cristais foram recolhidos e dissolvidos em metanol (60 ml) e acetato de sódio (782 mg; 9,533 mmol) foi adicionado. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi triturado em 2-propanol e os cristais em bruto foram recolhidos por filtração. Os cristais em bruto foram pu- = 85 =
1 5 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai •3.JKLI990
% rifiçados por cromatografia em coluna sobre 0DS ~(metanol aquoso a 8 $). 0 eluato foi concentrado sob pressão redu zida e liofilizado, pelo que foi obtido o composto em epígrafe ('310 mg; 0,598 mmol); 18,8 $>).
Mod. 71 · 10000 βχ. - 89/07 20 RNM (DMS0-d6) ^: 2,83 (6H, s, N(CH3)2), 3,53 (2H, ABq, J= “18,0 Hz, CH2), 4,55-4,75 (2H, dm, CH2),, 5,02 (1H, d, J = 4,7 Hz, CH), 5,15-5,20 (1H, m, =CH—), 5,57 (1H, dd, J = 8,2, 4,7 Hz, CH), 6,62 (lH, d, J = 12,1 Hz, -CHss"), 6,65 (1H, s, tiazol-H), 7,09 (2H, s, NH2), 9,37 (1H, d, J * 8,2 Hz, CONH)
Massa (m/z)s 518 (M+), 519 (m+ +l)
Exemplo 31 7-/"(Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetamido 7-3-/~(z)-3-(N,N-dxmetxlcarbamoiloxi)--1-propenxl 7-3-cefem-4-carboxilato de pivaloi-loximetilo CH, 30 h2n
/X
OCON
CH, = 86 = 35 13.JUL.1990 62.481 Refs FA-9007/HT-Eisai (fl·
Uma solução do pivalato de iodometilo (56 mg; 0,231 mmol) em dimetilformaldeído seco (0,5 ml) foi adicionada gota a gota sob refrigeração por gelo a uma solução do composto (120 mg; 0,232 mmol) do Exemplo 30 em dimetilformamida seca (2 ml). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos* Acetato de etilo foi adicionado a mistura da reacção. A camada orgânica foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado à solução para secar a mesma. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml). Os cristais precipitados foranrecolhidos por filtração e secos em seguida, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (98 mg; 0,l6l mmol); 69, 2 $>) . RNM (DMSO-dg) £ í , ' \ ' , I, 15 (9H, s, C(CH3)3), 2,81 (6H, s, N(CH-·)-), 3,61 (2H, ABq, J = 18,0 Hz, éy C\ O — 60 ( M Q.fr1 , C i-i Q- ) ch2),C"57^ (ih, d, j * 5,1 Hz, CH), 5,65-5,70 (1H, m, aCH-), 5,80 (2H, ABq,
Ja 6,0 Hz, COgCHgO), 5,80-5,85 (lH, m, CH), 6,28 (lH, d, J a 11,7 Hz, -CH=), 6,66 (lH, s, tiazol-H), 7,11 (2H, s, NH2), 9,46 (lH, d, J * 8,1 Hz, C0NH), II, 29 (lH, s, aN-OH)
Massa (m/Z) : 6l0 (M+), 6ll (M+ +l)
Solução de HCl 7N/dietil éter (θ,θ4 ml) foi adicionada gota a gota sob arrefecimento por gelo a uma solução do composto em epígrafe (80 mg; 0,131 mmol) = 87 = i 13. M. 1990 1 10
%
Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 20 62.^81
Ref: FA-9007/RT-Eisax em acetato de etilo (2 ml). A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 ml). A solução foi adicionada gota a gota a n-hexano (20 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o cloridrato do composto em epígrafe (k2 mg; 0,065 mmol; ^9,6 $).
Exemplo 32 7-/*~(Z) -2-(2-Aminotiazol-4-il) -2-hidroxiimino- acetamido 7-3-/“(Z)-3-(1-morfolinilcarboniloxi)_ ~- - --------- ---- .....- - -l-propenil7-3"cefen1,‘^"cart>oxi3-a^0 ~de sódio
C02Na
0C0N
25 (l) Síntese de 7-/”(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-- tri tiloxiiminoace tamido_7-3(Z) -3- (1-morforinil-carboniloxi)-l-propenil7-3—cefem—4-carboxilato de k-me toxifenilmetilo s 30 Γ\ 0C0N 0 " w 35
N
A
TrtHN Sí
C-C0NH I \y
Trt co2oh2 = 88 = 13. JUL. 1990 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai
Uma solução de 7-/“(z)-2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacetamido 7~3-(trifenil-fosforanilideno)metil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxif£ nilmetilo (24 g; 17*46 mmol) e 1-morfonilcarboniloxia-cetaldeído (4 g; 23,12 mmol) em diclorometano (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano : acetato de etilo = lsl) pelo que foi obtido o composto em epígrafe (3*4 g; 2,98 mmol; 17,1*). (2) Síntese de 7-/"*(z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido/O-/ (Z)-3-(l-morforinilcarboniloxi)-1-pro— penil 7-3-cefem-4-carboxilato de sódios
O
OCON \_/ C02Na A uma solução de 7-/ (E)-2-(2—tritil-aminotiazol-4-il)-2-trimetiloxiiminoacetamido_7“3-/”(z)--3- (1-morf orinilcarboniloxi) -l-propenil^7-3—cef em-4-carbo— xilato de 4-metoxifenilmetilo (3,0 gj 2,63 mmol), o qual tinha sido obtido no passo (l), em anisol (22 ml), foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacótico (24 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura.resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o concentrado resultante = 89 = * τ „ , 13.JUU990 62.481 » * Ref: FA-9007/RT-Eisai ΛΜΛι 1 0^1' foi adicionado gota a gota a uma solução mista de isopro-pil éter (60 ml) e n-hexano (l80 ml). 5 Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Aqueles cristais foram adicionados a ácido fórmico a 90 $ (30 ml), seguindo-se agitação à tem peratura ambiente durante 3 horas. 10 0 resíduo foi triturado com isopropil éter e os cristais foram recolhidos por filtração. Aqueles cristais foram dissolvidos em metanol ($0 ml) , seguindo-se adição de acetato de sódio (647 mg; 7,89 mmol). 0 solven te foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 15 ΡΗ Ç 3 X « ο Γ> produto resultante foi triturado com 2-propanol, seguindo-se recolha dos cristais em bruto por filtração. Os cristais em bruto foram purificados por cromatografia.em coluna por 0DS (metanol aquoso 8 ήο). 0 eluato foi concentrado sob pressão reduzida e em seguida liofilizado, pelo que foi obtido 0 composto em epígrafe (300 mg; 0,54 mmol); (20,4 £). · 1 20 RNM (DMSO-d^) £ : 25 3,15 '&H, S, CH2 x2), 3,55 (4h, m, CH2 x x2), 3,68 (2R, ABq, j = 18,0 Hz, CHg), 4,60-4,75 (2H, dm, CH2), 5,06 (1H, d, J = 4,9 Hz, CH), 5-,30-5,35 (lH, m, =CH-), 5,62 (lH, dd,' J = 8,0, 4,9 Hz, CH), 30 6,62 (lH, d, J = 10,2 Hz, -CH=), 6,63 (1H, s, tiazol-H), 7,14 (2H, s, NH2), 9,44 (lH, d, J =8,0 Hz, C0NH). 35 Massa (m/z): 560 (M"), 561 (m+ +l) = 90 =
Mod. 71 -10000 αχ. - 89/07 13. Μ. 1990
62.481
Refi FA-9007/RT-Eisai
Exemplo20 de Preparação 7-/”(z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2-tri- — .. . -— -------- - - -........... .... — tiloxiiminoacetamido_7“3-/~(z)-3-terc-butil-dimetilsililoxi—1-propenil /-3^cefem-U~car-boxllato de 4—metoxifepilmetilo
Uma solução de 7-/”(Z)-2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-2-tritiloxixraxnoacetamido 7~3-(trifenil-fosforanilideno)-metil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxi-fenilmetilo (9,07 Si 7,27 mmol) e t-butildimetilsililoxi-acetaldeído (l,8 g; 10,34 mmol) em diclorometano (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Depois o solvente foi separado por destilação sob pressão res duzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano : acetato de etilo = * 2,5 : l) pelo que foi obtido o composto em epígrafe (4,99 g; 4,36 mmol; 60,0 #). RNM (CDC13) gi 0,20 (6H, bs, CH3 x 2), 1,04 (9H, bs, C(CH3)3), 3,40-3,60 (2H, m, 0¾), 3,88 = 91 = Í3.JIIU990 62.481
Ref: PA-9^07/RT-Eisai % (3H, s, OCH3)f 4,20-4,40 (2H, m, -CH20Si), 5,00- -5,20 (lH, m, CH), 5,28 (2H, s, CQgCHg), 5,60-6,40 (3H, m, CH, -CH=CH-), 6,56 (lH, s, triazol-H), 6,90-7,80 (34H, m)
Exemplo 21 de Preparação 7-/~(Z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2--tritiloxiiminoacetamido 7-3-/ (Z)—3— -hidroxi-l-propenil7-3-cefem-4-carboxi, lato de 4-me toxifenilme tilo
TrtHN Ácido clorídrico IN (lO ml) foi adicio nado a uma solução do composto (4,99 g; 4,36 mmol), o qual tinha sido obtido no Exemplo 20 de Preparação, em ace tona (50 ml), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois a acetona foi separada por destilação sob pressão reduzida, foi adicionada água, seguindo--se extracção com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar o extracto. 0 solvente = 92 = 62.481
Refí FA-9007/RT-Eisai foi,separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano : acetato de etilo = 1 íl), pelo que foi obtido o composto em epígrafe (2,2 g; 2,l4 mmol; 49,0 #). RNM (CDC13) ^ : 3,2¾ (2H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 3,80 (3H, s, 0CH3), 3,90-4,10 (2H, m, -CH20-), 5,02 (lH, d, J = 4,8 Hz, CH) , 5,16 (2H, s, C02CH2-), 5,60-6,00 (2H, m, CH, =CH_), 6,l4 (lH, d, J = 12,5 Hz, -CH=), 6,42 (lH, s, tiazol-H), 6,80- -7,70 (34 H, m)
Massa (m/z) : 1029 (M+), 1030 (M+ +l)
Exemplo 22 de Preparação 7-/** (Z) -2-( 2-Tritilamino tiazol-4-il) -2- -tritiloxiiminoacetamido7-3-/‘"(z)-3— ('N--metilcarbamoiloxi)-1-propenil 7-3-ce-fem-4-carboxilato de 4—metoxifenilmetilo
= 93 = 13 J!11990 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai A uma solução do composto (2 g; l,944m-mole), que tinha sido obtido no Exemplo 21 de Preparação, em tetrahidrofurano seco (40 ml), foram adicionados iso-cianato de metilo (887 mg; 15,548 mmol) e trietilamina (quantidade catalítica). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 4 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (diclorometa-no : acetona = 95,5)» pelo que foi obtido o composto em epígrafe (l g; 0,920 mmol; 47,3 $>) · RNM (CDC13) / : 2,66 (3H, d, J = = 4,4Hz, nh-ch3) í 3,25 (2H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2) , 3,74 (3H, s, och3), 4,30-4, 70 (2H, m , ch2), 5,02 (1H, ' d, J = = 4,8 Hz , CH), 5 ,10 (2H s, C02-CH 2), 5 ,55-5,80 (lH, m, =CH—), 5,96 tlH, dd, J = 8,1, 4,8 Hz, CH), 6,18 (1H, d, J : = 11,8 Hz,/ —CH=), 6^40 (lH, s, tiazol-H), 6,80-7,60 (34 H, m)
Exemplo 23 de Preparação 7-/”(Z)-2-(2-Tritilaminotiazo1-4-il)-2--tritiloxijminoacetamido 7~3-/~(Z)-3«*térc--butildimetilsililoxi-l-propenil 7-3-cefem -4-carboxilato de 4-metoxifenilmetilo = 94 = 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai &JUL1990 % ν' N-
TrtHN A.
CH,
Uma solução de 7-/~(z)-2-(2-tritilami-notiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamida 7-3-(trifenilfosfo-ranilideno)-metil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxifenil-metilo (l0,5 g» 10,30 mmol) e t-butildimetilsililoxia-cetaldeído (2,58 g; 14,83 mmol) em diclorometano (100 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano ! acetato de etilo = = 2,5 : l) pelo que foi obtido o composto em epígrafe (4,30 g; 4,72 mmol; 45,8 $). RNM (CDCl^) g \ 0,20 (ÔH, largo—s, CH^ x 2), 1,04 (9H, largo-a, 0((311^), 3,55-3,80 (2H, m, ch2), 3,92 (3H, S, och3), 4,10 (3H, s, 0CH2), 4,10-4,30 (2H, m, -CH20Si), 5,10-5,30 (3H, m, CH, C02CH2), 5.70- 6,40 (3H, m,. CH, -CH=CH-), 6.70- 7,60 (20H, m, tiazol-H)
Exemplo 24 de Preparação = 95 = 5 10 15
Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 20 25 62.1*81 Ref: FA-9007/RT-Eisai
Exemplo 24 de Preparação 13. Ji. 1990
\ % 7-/~(Z )~-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2--metoxiiminoacetamido7-3-/ (z)-3-hidroxi--l-propenil7“3-cefem-4-carboxilato de 4--metoxifenilmetilo
Ácido clorídrico IN (10 ml) foi adicionado a uma solução do composto (4,30 g; 4,72 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 23 de Preparação, em acetona (50 ml), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois a acetona foi separada por destilação sob pressão reduzida, foi adicionada água, seguindo-se ex-tracção com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar o extracto. 0 solvente foi síí parado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano : acetato de etilo =2 : l), pelo que foi obtido o composto em epígrafe (2,1 g; 2,62 mmolej 55»5 $). RNM (CDCl^j) g : 3,3¾ (2H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 3,72 (3H, s, 0CH3), 4,00 (3H, s, 0CH3), 3,85- -4,15 (2H, m, -CH20-), 5,00 (lH, d, J = = = 9é = 13. JUL1990 62.U81
Ref: FA-9007/RT-Eisai 5,1 Hz, CH), 5,55-5,95 (2H, m, CH, =CH—), 6,10 (1H, d, J = 11,5, -CH*), 6,56 (1H, s, tiaaol-H), 6,70-7,**0 (19H, m)
Exemplo 25 de Preparação 7-/~(Z)-2-(2-Tritilaminotiazol-**-il·) -2-_me toxiiminoace tamjdo^/-3-/~(Z)-3-(N-me-tilcarbamoiloxi)-1-propenil 7-3-cefem-4--carboxilato de **-metoxifenilmetllo
A uma solução do composto (2,8 g; 3, **93 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo Zh de Preparação, em tetrahidrofurano seco (**0 ml), foram adicionados isocia-nato de metilo (2 g; 35,057 mmol) e trietilamina (quantidade catalítica). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 7 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre gel de sílica (diclorometano s : acetona =95 s 5), pelo que foi obtido o composto em epígrafe (1,5** g; 1,795 nunol; 51,** £). * 97 * β JUL1990
62Λ81
Ref: FA-9007/RT-Eisai
Exemplo 26 de Preparação 7-/*"(z) -2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2-tri-tiloxiiminoacetamido 7-3-/*"(Z)-3-(N-isopro-pilcarbamoiloxi)-l-propenil_7-3-cβfem-¾--carboxilato de ^-metoxifenilmetilo
A uma solução do composto (2,8 g; 2,721 mmol) que tinha sido obtido no Exemplo 21 de Preparação, em tetrahidrofurano seco (kQ ml), foram adicionados isocianato de isopropilo (520 mg; 6,110 mmole) e trietil-amina (quantidade catalítica). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 6 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (di-clorometano : acetona »20 : l), pelo que foi obtido o composto em epígrafe (l,9 Sí 1,706 mmol; 62,7 $>) · RNM (CDC13) j’ : 1,12 (6H, t, J » 5,8 Hz, CH(CH3)2), 3,28 (2H, ABq, J * 18,0 Hz, CHg), 3,60-3,80 (1H, m, ÇH(CH3)2), 3,76 (3H, s, = 98 =
10 15
Mod. 71 -10000 ·χ. - 89/07 20 25 13. JUL1990 62.481
Refj FA-9007/HT-Eisai OCH3), 4,25-4,60 (2H, m, CH2), 5,04 (1H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,14.(2H, s,. C02CH2-), 5,50-5,80 (lH, m, =CH-), 5,98 (1H, dd,. J .= 8,1, 4,8Hz, GH), 6,26 (lH, d, J = 11,5 Hz, -CH=), 6,40 -(lH, s, tiazol-H), 6,70-7,40 (34H, m)
Exemplo 27 de Preparação 7-/“(Z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2- , t -tritiloxxxminoacetamido_7~3-/**(z).-3— -(N-etilcarbamoiloxi)-l-propenil J-3--cefem-4-carboxxlato de 4-metoxifenil-metxlo
N
TrtHN
C-CONH II
A uma solução do compoeto (2 g* 1,944 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 21 de Preparação, em tetrahidrofurano seco (40 ml), foram adicionados isocia-30 nato de etilo (l,l g; 15,5 mmol) e trietilamina (quantidade catalítica). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 4 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (diclorometa-35 no : acetona = 95 5 5), pelo que foi obtido o composto em epígrafe (l,l g; 1,0 mmol; 51 $>) · = 99 = 13.JIIL.J990 62.481
Ref: FA-9007/KT-Eisai % RNM (CDCI^) J : 1,00 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3), 3,10 (2H, m, CH2CH3), 3,20-3,60 (2H, m, CH2), 3',77Í3H, s, OCH3), 4,40-4,80 (2H., m, CH2), 5,07 (1H, d, J = 5Hz, CH), 5,14 (2H, s, . -C02CH2^), 5,55-6,00 (2H, m, CH, =CH-), 6,22 (lH,. d, J = 12Hz, -CH=) , 6,39 (lH, s, tiazol-H), 6,80-7,60 (34H, m)
Exemplo 28 de Preparação 7-/“(Z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2--tritiloxiiminoacetamido J-3-/~(Z)-3--(N-(2-cloroetil)carbamoiloxi)-l-prope-nxl7-3-cel>cnt-4-carboxilato de 4-metoxi-fenilmetilo
A uma solução do composto (2 g; 1,944 mmol) que tinha sido obtido no Exemplo 21 de Preparação, em tetrahidrofurano seco (40 ml), foram adicionados iso-cianato de 2-cloroetilo (l,6 g; 15,2 mmol) e trietila-mina (quantidade catalítica). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 4 horas. 0 solvente foi separado 100 13.JULI990 62Λ81 Ref: FA-9007/RT-Eisai
por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (diclorometano : acetona =95 í 5), pelo que foi obtido o composto em epígrafe (0,6 g; 0,53 mmol; 27 %). RNM (CDC13) of í 3,2-3,7 (6H, m, CH2CH2C1, CH2), 3,78 (3H, s, 0CH3), k,3-kf6 (2H, m, CH2), 5,05 .(1H, d, J = 5Hz, CH), 5,15 (2H; s,. C02CH2),, 5,60-6,00 (2H, m, CH, CH=), 6,22. (1H, d, J = 12Hz, CH=), 6,38 (lH, s, tiazol-H), 6,70-7,50 (3^H, m)
Exemplo 29 de Preparação 7-/“(z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-2-- tri t iloxiiminoace tamido -3—/** (z)—3--(N-alilcarbamoiloxi)-l-propenil7-3~ce-fem-4-carboxilato de fr-metoxifenilmetilo
A uma solução do composto (2 gj 1,9¾¾ mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 21 de Preparação, em tetrahidrofurano seco (kO ml), foram adicionados iso- * 101 =
I I 10
% 15
Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai cianato de alilo (l,3 g» 15*6 mmol) e trietilamina (quantidade catalítica). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 4 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (diclorometa— no í acetona =95 i 5), pelo que foi obtido o composto em epígrafe (l g; 0,90 mmol; 46 %).
Exemplo 33 7-/“(Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetamido 7-3-/~(z)-3-(N-metilcarbamoiloxi)-l--propenil 7~3-cefem-4-carboxilato de sódio N_ AJ HJN ^ II N \
OH
X-C0NH
A uma solução do composto (l g; 0,920 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 22 de Preparação, em anisol (8 ml), foi adicionado gota a gota ácido triflu-oroacético (10 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo concentrado foi adicionado gota a gota a um solvente misto de isopropil éter (20 ml) e n-hexano (80 ml).
Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais foram adicionados a á-cido férmico a 90 ^ (10 ml), seguindo-se agitação „-à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi separa- 102 = 35 15
Mod. 71 · 10000 cx. 89/07 20 25 JUL. 1990 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai do por destilação, sob pressão reduzida, 0 resícuo foi -triturado em isopropil éter e os cristais foram recolhidos por filtração. Aqueles cristais foram dissolvidos em metanol (20 ml), seguindo-se adição de acetato de sódio (226 mg; 2,755 mmol). 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi triturado em 2-propanol e os cristais em bruto foram recolhidos por filtração. Os cristais em bruto foram purificados por cromatografia em coluna de 0DS sobre gel de sílica (metanol aquoso a 5 $) . 0 eluato foi concentrado sob presi^ são reduzida e em seguida liofilizado pelo que foi obtido o composto em epígrafe (250 mg; 0,496 mmol; 53,9 $). RNM (DMSO-dg) g : 2,56 (3H, d, J s 4,4Hz, NH-CH3), 3,52 (2R, ABq, J * 16,3 Hz, CH2), 4,50-4,70 (2H, dm, CH2), 5,03 (1H, d, J* 4,8 Hz, CH), 5,20-5,30 (1H, m, =CH-), ^5,58 (lH, dd, J = 8,1, 4,8 Hz, CH), (^3?( 1H, d, J = 12,1 Hz, -CH=), 6,65 (lH, s, triazol—H), 6,99 (lH, m, NH“CH3), 7,09 (2H, s, NH2), 9,38 (lH, d, J = 8,1 Hz, C0NH), 11,20 (lH, largo-s, =N-0H)
Massa (m/z)j 504(M+), 505 (M+ +l)
Exemplo 7-/~(Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-hidroxi--iminoacetamido7-3-/“(Z)-3-(N-metilcarba- = 103 = 30 13LJUL1990
62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai moiloxi-l-propenilZ^O-cefQm-4-carboxilato de pivaloiloximetilo 5 10 15
0C0NHCH
3
Mod. 71 10000 ax. -89/07 20 25 30 A uma solução do composto (110 mg; 0,2l8 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 33 de Preparação, em dimetilformamida seca (3 mlX, foi adicionada uma solução de pivalato de iodometilo (53 mg; 0,219 mmol) em dimetilformamida seca (0,5 ml)» gota a gota sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado à mistura da reacção. A mistura resultante foi lavada com água e era seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura, seguindo-se concentração sob i pressão reduzida. 0 concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml), 0s cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (86 mg; 0,144 mmol;66,2 $). RNM (DMSO-dg) £ t 1,16 (9H, s, c(ch3)3), 2,55 (3H, d, J = =4,4 Hz, NH-CH3), 3,6o (2H, ABq, J = =17,8Hz, CH2), 4,35-4,55 (2H, dm, CH2), 5,24 (1H, d, J = 4,8 Hz, CH), 5,60--5,70 (1H, m, =CH-), 5,75-5,85 (3H, m, = 104 = 35
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai CHt CH2), 6,27 (1H, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,66 (1H, s, tiazol-H), 6,98 (1H, m, NH-CH3), 7,12 (2H, s NHg), 9,47 (1H, d, J = 8,1 Hz, CONH), 11,30 (1H, s, =N-0H)
Massa (m/z): 596 (M+), 597 (M+ +l)
Além disso, solução de HCl-7N/dietil éter (0,04 ml) foi adicionada gota a gota sob refrigera» ção por gelo a uma solução do composto em epígrafe (44 mg; 0,074 mmol) em acetato de etilo (2 ml), seguindo-se agitação durante 20 minutos. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos,, pelo que foi obtido o cloridrato (40 mg; 0,063 mmol; 85,4 $) do composto em epígrafe.
Exemplo 35 7-/** ( Z ) -2- ( 2-Amino tiazol-4-il) -2-hidroxiimi-noace tamido7-3-/^(Z)-3-(N-metilcarbamoiloxi)--1-propenil 7",3-cefgm-»4-carboxilato de 2--etilbutanoiloximetilo 0C0NHCH,
N 30
Λ H„N
.C2H5 C2H5 35 A uma solução do composto (120 mg; = 105 * 13. JUL. 1990
62.481
Refj FA-9007/RT-Eisai 0,238 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 33» em di-metilformamida seca (3 ml), foi adicionada gota a gota uma solução de 2-etilbutirato de iodometilo (6l mg; 0,238 m-mol) em dimetilformamida seca sob refrigeração por gelo. A mistura resultanto foi agitada durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado a mistura da reacção. A mistura resultante foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura, seguindo-se concentração sob pressão reduzida. 0 concentrado foi adicionado gota a gota a n--hexano.(50 ml). Os precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (102 mg; 0,167 mmol; 70,3 i>). RNM (DMS0-dg) : 0,80-0,90 (6H, m, CH2CH3 x 2), 1,45- I, .60 (4H, m, CH2CH3 x 2), 2,20-2,30 (lH, m, ÇH(C2H5)2), 2,56 (3H, d, J = 4,6 Hz, NHCH3), 3,61 (2H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2), 4,35- -4,55 (2H, dm, CH2), 5,24 (lH, d, J = =4,8 Hz, CH), 5,60-5,70 (lH, m, =CH-), 5,80-5,85 (3H, m, C02CH2, CH), 6,28 (lH,' d, J = 11,7 Hz, —CH=) , 6,66 (lH, s, tiazol-H), 6,99 (lH, m, NHCH3), 7,12 (2H, s, NH2), 9,47 (1H, d, J = 8,4 Hz, CONH), II, 30 (1H, s, =N-0H)
Massa (m/z) : 610 (M+), 6ll (M +l) = 106 = 1 5 10
Mod. 71-10000 ·χ. - 89/07 20 25 30 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai
Além disso, solução de HCl-7N/dietil éter (o ,04 ml), foi adicionada gota a gota sob arrefecimen to por gelo a uma solução do composto em epígrafe (44 mg; 0,072 mmol) em acetato de etilo (2 ml), seguindo-se agitação durante 20 minutos. n-Hexano (20 ml) foi adicionado sl mistura da reacção. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o cloridrato (38 mg; 0,059 mmol; 81,6 $) do composto em epígrafe.
Exemplo 36 7-^**(Z)-2-(2^Aminotiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetamido_7-3-/~(Z)^ -N-metilcarbamoiloxi-1--propenil/-3-cefem-4-carboxilato de l-(piva-loiloxiVetilo
0C0NHCH
3 A uma solução do composto (155 mg; 0,308 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 33, em dime-tilformamida seca (2,5 ml), foi adicionada uma solução gota a gota de pivalato de 1-iodeto (94 mg; 0,367 mmmol) em dimetilformamida seca (0,5 ml) sob refrigeração por gelo A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado a mistura da reacção. A mistura = 107 = 35 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai J3JL1990 resultante foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura, seguindo-se concentração sob pressão reduzida, 0 concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml). Os cristais foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (46 mg; 0,075 mmole; 24,5 $>).
Mod. 71-10000 ·χ.-80/07 30 RNM (DMS0-dg) g : 1,13 e 1,15- (9H, s, C(CH3)3), 1,43, 1,45 (3H, d, J = 5,5 Hz, och(ch3)o) 2,55 (3H, d, J = 4,8 Hz, NHCH3), 3,59, 3,60 (2H, ABq, J = 18,0 Hz, CH2), ^,35-^,55 (2H, dm, CH.,), 5,23, 5,25 (lH, d, J = 5,2 Hz, CH), 5,55-5,70 (1H, m, =CH-), 5,85-5,90 (1H, m, CH), 6,23,'6,26 (lH, d, J = 11,0 Hz, -CH=), 6,65, 6,66 (lH, s, tiazol-H), 6,81, 6,88 (lH, q, J = 5,5Hz, OCH(CH3)o), 6,98 (1H, m, NHCHj), 7,11 (2H, s, NH2), 9,46 (lH, d, J * 8,2 Hz, C0NH), 11,29 (lH, s, =N-0H),
Massa (m/z)j 610 (M+), 6ll (M+ +l)
Além disso, solução de HCl-7N/dietil éter (0,04 ml) foi adicionada gota a gota sob refrigeração por gelo a uma solução do composto em epígrafe (40 mg; 0,066 mmol) em acetato de etilo (2 ml), seguindo-se agitação durante 20 minutos. 0 solvente foi separado por desti- a 108 a 35
laçãõ sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 ml). A solução resultante foi adicionada gota a gota a n-hexano (20 ml). Os cristais precipi tados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o cloridrato (38 mg; 0,059 mmol; 89,0$ do composto em epígrafe.
Exemplo 37 7-/~(Z)-2-(2-Amino tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetamido 7-3-/^(z)-3-(N-metilcarbamoiloxi)-!--propenil_7-3-cefem-4-carboxilato de 2,2-dime-til-3-metoxipropeniloximetilo
A uma solução do composto (l48 mg; 0,294 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 33, em di-metilformamida seca (2,5 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 2,2-dimetil-3-metoxipropionato de iodometilo (80 mg; 0,294 mmol) em dimetilformamida seca (0,5 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado à mistura da reacção . A mistura resultente foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio = 109 = 13.Jli.1990 62.481
Refi FX-9007/RT-Eisai foi adicionado para secar a mistura, seguindo-se concentração sob pressão reduzida. 0 concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (lOO mg; 0,l60 mmol; 5^,3 tf). RNM (DMSO-dg) g í 1,12 (6H, s, OCOC (CH3)2CH2-), 2,55 (3H, d, J = 4,4Hz, NHCH3), 3,22 (3H, s, OCH3), 3,33 (2H, s, CH2OCH3), 3,56 (2H, ABq, J = 18,0Hz, CH2), 4,35-4,55 (2H, dm, CH2), 5,24 (1H, d, J = 5,1. Hz, CH), 5,60-5,70 (1H, m, =CH-), 5,80 (2H, ABq, J = 6,0 Hz, 0CH20C0), 5,80-5,90 (lH, m, CH), 6,28 (lH, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,66 (lH, s, tiazol-H), 6,99 (lH, m, NHCH3), 7,12 (2H, s, NH2), 9,47 (lH, d, J » 8,1 Hz, C0NH), 11,30 (lH, s, =N-0H)
Massa (m/z) : 626 (M+), 627 (M+ +l)
Além disso, a solução HCl-7N/dietil éter (0,04 ml) foi adicionada gota a gota sob refrigeração por gelo a uma solução do composto em epígrafe (40 mg; 0,064 mmol) em acetato de etilo (2 ml), seguindo-se agitação durante 20 minutos. 0 solvente foi separado por desti lação sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 110 &JUU990 62Λ81
Ref: FA-9007/RT-Eisai tetrahidrofurano (2 ml). A solução resultante foi adicionada gota a gota a n-hexano (20 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o cloridrato (38 mg; 0,057 mmol); 89,5 $>) do composto em epígrafe.
Exemplo 38 7-/”(z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-metoxiimino- acetamido /-3-/~(z)-3“(N-metilcarbamoiloxi)-1- -propenil 7-3-cefem-4-carboxilato de sódio
0C0NHCH
3 A uma solução do composto (1,5*1 g» 1,795 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 25 de Preparação, em anisol (l6 ml), foi adicionado gota a gota trifluoroacético (l6 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacçâo foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado resultante foi adicionado gota a gota a um solvente misto de isopropil (40 ml) e n-hexano (l60 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais foram adicionados a ácido fórmico a 90 # (20 ml), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado em isopropil éter e os cristais foram recolhidos por filtração. Os cristais foram dissolvidos em metanol {kO ml), seguindo 111
13.JUL.199Q 62.481
Ref; FA-9007/RT-Eiaax -se adição de acetato de sódio (442 mg; 5,388 mmol). 0 solvente foi separado por destilação, sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado em 2-propanol e os cristais em bruto foram recolhidos por filtração. Os cristais em bruto foram purificados por cromatografia em coluna de ODS (metanol aquoso a 5 $)· 0 eluato foi concentrado sob pressão reduzida e em seguida liofilizado, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (200 mg; 0,386 mmol; 21,5$)< RNM (DMSO-dg) g : 2,56 (3H, d, J = 4,4 Hz, NHCH3), 3,53 (2H, ABq, J * 16,5 Hz, CH.,) , 3,84 (3H, s, 0CH3), 4,50-4,70 (2H, dm, CH2), 5,03 (1H, d, J - 4,8 Hz, CH), 5,20-5,30 (lH, m, =CH-), 5,55 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz, CH), 6,62 (lH, d, J = 12,1 Hz, -CH=), 6,74 (lH, s, tiazol-H), 7,00 (lH, m, NH-CH3), 7,19 (2H, s, NH2), 9,51 (lH, d, J *=8,0Hz, CONH)
Massa (m/Z): 518 (M+), 519 (M+ +l)
Exemplo 39 7-7"(Z)-2-(2-Aminotlazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido 7“3-/”(z)-3-(N-metilcarbamoiloxi)--1—propenil 7—3-cefem-4—carboxilato de pivaloiloximetilo 112 62.481 Refí FA-9007/RT-Eisai
C02CH20C0C(CH3)3 KM. 1990 A unia solução do composto (l20 mg; 0,232 mmol), qué tinha sido obtido no Exemplo 38, em di-metilformamida seca (2 ml), foi adicionada gota a gota uma solução de pivalato de iodometilo (58 mg; 0,240 mmol) em dimetilformamida seca (0,5 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado à mistura da reacçâo. A mistura resultante foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (80 mg; 0,131 mmol; 56,5 $)· RNM (DMSO-dg) J t 1,16 (9H, s, c(çh3)3), 2,55 (3H, d, J = =4,4 Hz, NHCH3), 3,62 (2H, ABq, J = 17,8 Hz, CH2), 3,84 (3H, s, 0CH3), 4,35-4,55 (2H,. dm, CH2), 5,25,(111* d, J = 4,8 Hz, CH),' 5,60-5,70 (1H, m, =CH—), 5,75-5,85 (3Hi m, CH, C02CH20), 6,27 (lH, d, J = =11,7 Hz, -CH=), 6;75 (lH, s, tiazol-H), 6,99 (1H, m, NHCH3), 7,20 (2H, s, NHg) 9,61 (lH, d, J = 8,1 Hz, C0NH) = 113 * ο iJUL 1990 62.481 %
Ref: FA-9007/RT-Eisai
Massa (m/z): 6lO (M+), 6ll (M+ +l)
Além disso, solução de HCl-7N/dietil éter (θ,θ4 ml) foi adicionada gota a gota sob refrigeração por gelo a uma solução do composto em epígrafe (40 mg; 0,06í mmol) em solução de acetato de etilo (2 ml), seguindo-se agitação durante 20 minutos. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 ml). A solução resultante foi adicio-· nada gota a gota a n-hexano (20 ml). Os cristâis precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o cloridrato (38 mg; 0,059 mmol; 89,0 $ do composto em epígrafe.
Exemplo 40 7-/“(Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-hidroxiimino-. acetamido 7-3~/~(z)-3-(N-isopropilcarbamoiloxi -1-propenil 7-3-cefem-4-carboxilato de sódio
A uma solução do composto (l,9 6> 1,706 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 26 de Preparação, em anisol (l6 ml), foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (l8 ml), sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente duran·* » n4 = 1 5 10 15
Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 13.Jli.l990
te 2 horas. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado sob pressão reduzida e o concentrado foi adicionado gota a gota a um solvente misto de isopropil éter (40 ml) e n—hexano (l6o ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais foram adicionados a ácido fórmico a 90 seguindo—se agi tação a temperatura ambiente e durante 3 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado em isopropil éter e os cristais foram recolhi dos por filtração. Aqueles cristais foram dissolvidos em metanol (4o ml), seguindo-se edição de acetato de sódio (420 mg; 5,120 mmol). 0 solvente foi separado por destila ção sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi triturado em 2-propanol e os cristais em bruto foram recolhidos por filtração. Os cristais em bruto foram purificados por cromato-grafia em coluna de 0DS (metanol aquoso a 8 #). 0 eluato foi concentrado sob pressão reduzida e em seguida liofili-zado, pelo que foi obtido o composto em epígrafe £400 mg; 0,751 mmol; ' 44,0 $). HNM (DMS0-dg) çf ; lf04 (6H, d, J * 6,6Hz, C(CH3)3), 3,53 (2H, ABq, J * 16,5 Hz, CH2), 3,55-3,65 (1H, m, ÇH(CH3)2), 4,50- -4,70 (2H, dm, CH2), 5,05 (lH, m, CH), 5,25-5,35 (1H, m, =CH-), 5,60-(lH, largo, CH), 6,64 (lH, d, J = 11,5Hz, -CH=), 6,66 (lH, s, tiazol-H), 7,03 (lH, m, NHCH(CH3)2), 7,10 (2H, s, NHg) 9,44 (lH, largo, C0NH)
Massa (m/z)í 532 (M+), 533 (M+ +l) = 115 = 10 15
Mod. 71 -lOOOOmt. -89/07 20 25 30 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai
Exemplo 4l
7-/~ (Z) -2- (2-Amino tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetamido^7“3-/~(z)-3-(N-isopropilcarbamoiloxi)--1-propenil 7-3-cefem-4-carboxilato de pivaloi-loximetilo
CH, CH, A uma solução do composto (120 mg; 0)225 ramol), que tinha sido obtido no Exemplo 4-0, em dime— tilformamida seca (2 ml), foi adicionada gota a gota uma solução de pivalato de iodometilo (55 mg; 0,227 mmol) em dimetilformamida seca (0,5 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado a mistura da reacção. A mistura resultante foi lavada com água e em seguida com salmou ra saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml). 0s cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (84 mg; 0,134 mmol; 59»8 %)· RNM (DMSO-dg) & · l,o4 (6h, d, j = 6,8 Hz, ch(ch3)2), l, 15 (9H, s, -C(CH3)3), 3,55-3,65 (lH, m, ÇH(CH3)2), 3,61 (2H, ABq, J = l8,0Hz, = 116 = 35 13.JIIL.1990 62.481 ch2),
Ref: FA-9007/RT-Eisai 5,25 (1H, d, J =4,8 Hz, CH), 5,60-5,70 (1H, m, *CH-), 5,75-5,85 (3H, m, CH, co2ch2o), 6,27 (lH, d, J = 11,5 Hz, -CH=), 6,66 (1H, s, tiazol-H), 7,05 (lH, d, J =7,6Hz, NHCH-), 7,12 (2H, largo, NHg), 9,47 (1H, d, J = 8,2 Hz, CONH)
Massa (m/z): 624 (M+), 625 (M+ +l)
Além disso, solução de HCl-7N/dietil éter (0,04 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução do composto em epígrafe (50 mg; 0,080 mmol) em acetato de etilo (2 ml) sob refrigeração por gelo, seguindo-se agitação durante 20 minutos. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 ml). A solução resultante foi adicionada gota a gota a n-hexano (20 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o cloridrato (44 mg; 0,067 mmol; 83,2 $) , do composto em epígrafe.
Exemplo 42 7-/~(Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-hidroxiimino-ace tamido7-3-/"" ( Z )-3-(N-e tilcarbamoiloxi)-1--propenil J-3-cefem-4-carboxilato de sódio
= 117 = 1 5 10 15
Mod. 71-10000 tx. · 89/07 20 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai jsl m
% A uma solução do composto (l,l gj 1,0 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 27 de Preparação, em anisol (3 ml), foi adicionada gota a gota ácido trifluoroacético (3 ml), sob refrigeração por gelo. A mis-tura resultante foi agitada a temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi adicionado gota a gota a um solvente misto de isopropil,éter (20 ml) e n-hexano (80 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais foram adicionados a ácido fórmico a 90$ (lO ml), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado em isopropil éter e os cristais foram recolhidos por filtração.» Aqueles cristais foram dissolvidos em metanol (20 ml), seguindo-se adição de acetato de sódio (300 mg; 5 mmol)· 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 produto bru to foi triturado em 2-propanol e os cristais em bruto foram recolhidos por filtração. Os cristais em bruto foram purificados por cromatografia em coluna de ODS (metanol a-quoso de 7 $)· 0 eluato foi concentrado sob pressão reduzida e em seguida liofilizado, pelo que foi obtido o compos, to em epígrafe (210 mg; 0,4l mmol; 4l $) . RNM (DMS0-dé) : 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH2CH3, 2,99 (2H, dq, J = 12,Hz, 7Hz, CHgCH^, 3,54 (2H, ABq, J * 16,5 Hz, CH2), 4.60 (2H, d, ABq, J * 5,6 Hz, l4Hz, CH2), 5,04(lH, d, J = 5,1 Hz, CH), 5,20-5,30 (1H, m, -CH=), 5,50-5,65 (lH, m, CH), 6.61 (1H, d, J = 15,5 Hz, -CH=), 6,65 (lH, s, aminotiazol-H), 7,00 (lH, = 118 = 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 13. JUL1990 t, J =7Hz, NH),
9,42- (lH, m, NH)
Eaemplo 43 7-/ (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-.hidroxi- iminoacetamido 7-3-/"*(z) -3-(N-etilcarba- ---- — - ---- - moiloxi)-l-propenil 7**3-cef em-4-carboxi-lato de pivaloiloximetilo
N
H2N /Nr
À uma solução do composto (80 mg; 0,15 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 42 em dimetilfor-mamida seca, foi adicionada gota a gota uma solução de pi-vala to de iodometilo (37 mg; 0,l6 mmol) em dimetilforma-mida seca (0,5 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura re sultante foi agitada durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado à mistura da reacção. A mistura resultante foi lavada com água e era seguida com salmoura saturada.Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura. A mis tura foi concentrada sob‘pressão reduzida e o concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epxgrafe (60 mg; 0,096 mmol; 65 $). RNM (DMSO-dg) ^ : 1,00 (3H, t, J = 7,0Hz, CH3), 1,15 (9H, s, C(CH3)3), 2,98 (2H, dq, J = = 119 = 62.481 Ref; FA-9007/RT-Eisai 11Λ-1990
3,3Hz, 7,Hz, CH2CH3), 3,64 (2H, ABq, J = 18 Hz, CHg)', 4,35-4,60 (2H, m, CH2), 5,28 (lH, d, J = 4,7 Hz, CH), 5,60-5,75 (1H, m, -CH=), 5,80 (lH, dd, J = = 4,7 HZ, 7,7 Hz, CH), 5,81 (2H, s, CH.,) , 6,27 (1H, d, J = 11,7 Hz, -CH=), 6,83 (lH, s,tiazol-H), 7,15 (lH, t, J = 3,3 Hz, NH), 9,68 (1H, d, J = 7,7 Hz, NH)
Exemplo 44 7-/"( Z )-2-( 2-Aminotxazol-4-il) -2-hidroxi-imonoacetamido 7-3*/ (z)-3-(N-(2-cloroetil) -carbamoiloxi)-l-propenil7-3-cefem-4-.carbo- xilato de sódio
A uma solução do composto (0,6 g; 0,53 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 28 de Preparação, em anisol (3 ml), foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (3 ml) sob refrigeração por gelo. A mis-tura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi adicionado gota a gota a um solvente misto de isopropil éter (20 ml) e n-hexano (80 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os = 120 = -3^s-..........:.
62.481
Ref: ΡΑ-9007/RT-Eisai cristais foram adicionados a ácido fórmico a 90 Í° (10 mi) , seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado em isopropil éter e os cristais foram recolhidos por filtração. Aqueles cristais foram dissolvidos em metanol (20 ml), seguindo-se adição de acetato de sódio (300 mg; 5 mmol). 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi triturado em 2-propanol e os cristais em bruto foram recolhidos por filtração. 0s cristais em bruto foram purificados por cromatografia em coluna de ODS (metanol a-quoso a 7 $)· 0 eluente foi concentrado sob pressão reduzida e em seguida liofilizado, pelo que foi obtido o composto em epígrafe, (l40 mg; 0,25 mmol; 48 %) . RNM (DMS0-dg) J : 3,38 (2H, m, NHCHg), 3,59 (2H, t, J = 6^8 Hz, CH2Cl), 3,53 (2H, ABq, J ló,5 Hz, CH2), 4,60 (2H,.d, ABq, j *7Hz, 1>,9 Hz, CH2), í 5,03 (1H, d, J =4,8-Hz, CH), 5,03 (lH, m, -CH=), 5,58-(lH, dd,‘J = 4·,8 Hz; -CH), 6.64 (lH, d, J = 12,8 Hz, -CH=), 6.65 (lH, s, tiazol-H), 7,09 (2H, s, NH2)
Exemplo 45 7-/“(Z)-2-(2-Aminotiazol—4—il)-2-hidroxiimino— acetamido 7-3~/~(z)~3~(H-(2-cloroetil)carbamoi-loxj)-1-propenil 7-3-cefem-4-carboxilato de pivaloiloximetilo 121 = 62.481
Refí FA-9007/RT-Eisai
^oconhch2ch2cii N— Λ
-C-C0NH N \ h2n
OH C02CH20C0C(CH3)3 A uma solução do composto (80 mg; 0,l4 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 44, em dime-tilformamida seca (3 ml), foi adicionada gota a gota uma solução de pivalato de iodometilo (37 mg; 0,l6 mmol) em dimetilformamida seca (0,5 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado à mistura da reacçSo. A mistura resultante foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexa-no (50 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (63 mg; 0,1 mmol; 71 $) · RNM (DMSO-dg) £:
1,15 (9H, s, c(ch3)3), 3,29 (2H, dt, J =5,9 Hz , 12,1 Hz, NHCH2) 3,58 (2H, t, J = 12,1 Hz , ch2ci), 3,5- -3,9 (2H, m ψ ch2), 4,3- 4,6 (2H, m, CH2), 5,28 (1H, dt J = 4,7 Hz, CH), 5,5-5,65 (1H, m, = CH-) , 5,77 (1H , dd, J = 4,7 Hz, 7,8 Hz, CH), 5,84 (2H, ABq, J= 3,3 Hz, ch2o), 6.29 (1H, d, J =11,7 Hz, -CH=), 6,83 (1H s, tiazol-H), 7,45 (1H, t, J =5,9 Hz, NH), 122 13. tflJL 1990
62.^81
Ref: FA-9007/RT-Eisai 9,68 (1H, d, J = 7,8 Hz, NH)
Exemplo k6 7—/ (Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-hidroxiimi-noacetamido Z)-3-(N-al ilcarbamoiloxi)- -1-propenil 7-3-cefem-4-carboxilato de sódio
COgNa A uma solução do composto (l gj 0,9 mmol) que tinha sido obtido no Exemplo 29 de Preparação, em anisol (3 ml) foi adicionado gota a gota ácido triflu-oroacético (3 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi adicionado gota a gota a um solvente misto de isopropil éter (20 ml) e n-hexano (80 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração*
Os cri tais foram adicionados a ácido fármico 2 90 Í° (10 ml) seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado em isopropil éter e os cristais foram recolhidos por filtração. Aqueles cristais foram dissolvidos cm metanol (20 ml), seguindo-se adição de acetato de sódio (300 mgj 5 mmol). O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi triturado em 2-propanol e os cristais em bruto foram = 120 = 5 10 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai ίη recolhidos por filtração. Os cristais em bruto foram purificados por cromatografia em coluna de 0DS (metanol aquoso â 10 $), 0 eluato foi concentrado sob pressão reduzida e em seguida liofilizado, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (80 mg; 0,15 mmol; 17 $)·
Mod. 71 · 10000 ·χ. - 89/07 20 30 RNM (D20-d6) g i 3,62 (2H, ABq, J = 17 Hz, CH2, 3,84 (2H, d, J=4,8 Hz,‘NHCH2), 4,55-4,85 (2H, m, CH2) , 4,87 (2H, ABq, J' = 17,1 Hz, CHg), 5,25 (lH-, dd, J = 1,5 Hz, 10,3 Hz, =CH2), 5,30 (lH, dd, J = 1,5 Hz, 17,2 Hz, =CH2), 5,42 (lH, d, J =4,7 Hz, CH), 5,78-5,87 (1H,m,=CH-), 5.92, βίΟΚ-ΙΗ,ια, -CH=4 5,9? (lH, d, J = 4,7Hz, CH), 6,32 (lH, d, J = 11,8 Hz, -CH=), 7,12 (lH, s, tiazol-H)
Exemplo 47 7-/"(Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-hidroxiimino- acetamidq7-3~/"‘(z)-»3~(N-(2-alilcarbamoiloxi)--l-propenil7-3-cefem-4-carboxilato de piva- loiloximetilo
co2ch2ococ(ch3)3 oconhch2ch=ch2 = 124 35 1 5 10 15
Mod. 71-10000 ex. 80/07 20 25 30 Ô2.W1 Refs FA-9007/RT-Eisai 13.JUL.tS90 A uma solução do composto (50 mg; 0,09 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 46, em dime-tilformamida seca (3 ml), foi adicionada uma solução de pi-· valato de iodometilo (24 mg; 0,1 mmol) em dimetilformami-da seca (θ,5 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado à mistura da reacção. A mistura resultante foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada. Sulfato de magnésio foi adicionado para secar a mistura. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi adicionado gota a gota a n-hexano (50 ml),.Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (35 mg; 0,06 mmol; 6l $). RNM (DMSO-dg) j ! 1,15 (9H, s,. C(CH3)3), 3,55-3,77 (4H,'m, ch2, ch2), 4,35r4,65 (2H, m, CH.,)', 5,04 (lH, dd, J-= 1,4’Hz, 10,2 Hz', =CH2), 5,10 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 17,2 Hz, *CH2), 5,25·(1H, d, 5,1Hz, CH), 5,60-5,70 (1H, in, -CH=), 5,70-5,90 (4H, m, -CH=, 0CH2, CH)', 6,27 (1H, d, J = 11,7 Hz, -CH?)', 6,67 (1H, s, tiazol-H)
Exemplo 30 de Preparação 7-J& -/”(z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido7-3-/”(Z)-2—(te-trahidrofurano-2-il)vinil7-3-cefQm-4- =125 = 35
62.481
Rfifí FA-9007/RT-Eisai -carboxilato de 4-metoxifenilmetilo
TrNH
OCH 3 7-JB “/ (^)-2-(2-Tritilaminotiazo1-4-il) -2 -me to xiiminoace tamido_7-3- (tr if enilf o sf oranilideno ) --metil-3-cefem-4—carboxilato de 4—metoxifenilmetilo (34,4-g) e tetrahidrofurano-2-aldeído (6,0 g) foram dissolvidos em diclorometano (400 ml), seguindo—se agitação à temperatura ambiente durante 29 horas. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro— matografia sobre gel de sílica (benzeno : acetato de tilo -9 í l)» pelo que foi obtido o composto em epígrafe (10,5 g) · RNM (CDCl^) g í 1,5-2*1;, (4H, m), 3,35, 3,54 (lH, ABq, 18,5 Hz) 7 >diastereometo,
3,^7,,3,51 (1H, ABq, 18,5„ Hz) J 3,7-3,9 (2H, m), 3,8o.(3H, s), 4,07. (3H, s), v 4,30 (lH, m), 5,06 (lH, d, J = 4,8 Hz, posi- çSo-6), 5,17 (2H, s), 5,55 (0,5.H, dd, J - 4Hz, 8,4 Hz), = 126 a β Μ. 1990
62.481
Ref: ΡΑ-9007/RT-Eisai 5,6ο (θ,5Η, dd, J = 11,½ Hz, 8,4 Hz), 5,90 (lH, dd, J = 4,8 Hz, posição-7), 6,21 (0,5H, d, J - 11,5 Hz), 6,27 0,5 H, d, J·» 11,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,01 (0,5 H, s), 7,07 (0,5 H, s) 7,1-7,4 (17 H, m)
Exemplo 31 de Preparação 7-/3-/”(Z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)--2-metoxiiminoacetamido^7~3~/ (z)-2-(5--oxotetrahldrofuran-2-il) γχη11_7·~3-οβ-fem-4-carboxilato de 4-metoxifenilmeti-lo
O
^ 7^/"”(ζ) -2-(2—Trxtilaminotxazol-4— -il) -2-metoxixminoacet amido _7-3r (trifenilfosforaniliden) --metil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxifenilmetilo (13,4· g), e 5- oxotetrahidrofuran-2-aldeído (l,6 g) foram dissolvidos em diclorometano (l5Q ml), seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 10 horas. 0 solvente foi = 127 = 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai ti Μ. 1990
concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (benzeno : acetato de etilo =9 : l), pelo que foram obtidos dois tipos do composto em epígrafe /“(a) (valor Rf: amplo): 3,06 g; (B) (valor Rf : pequeno): 2,46 g J. RNM (CDCl^) £ : (A) (Valor Rf: amplo) 1,90-2,05 (1H, m>, 2,30-2,60 (3H, m), 3,27, 3,55' (2H,' ABq,· J = 18,5 Hz), 3,80 (3H, s), 4,07 (3H, sTt 4,80-4,85 (lH, m), 5,07 (lH, d, J = 4,8 Hz), 5,10-5,20‘ (2H, m), 5,55 (lH, dd,'J = 11,4,Hz, 8,4 Hz), 5,90 (1H, dd, J - 4,8 Hz,3Ez)i6,35 (lH, d, J = . =11,4 Hz), 7,07 (lH, s) (b) (Valor Rf: pequeno) t 1,85-1,95 (lH, m), 2,30-2,60 (3H, tn); 3,35,- 3,55 (2H, ABq, J = 18,5 Hz), 3,80· (3H, s>, 4,07 (3H,s), 4,85-4,93 (lH, m), 5,05 (lH, d, J = 4,8 Hz), 5,10-5,20 (2H, m), 5,60(1H, dd, J = 11,2Hz,8.4Hz) 5,90 (lH, dd, J * 4,8 Hz, 8Hz), 6,36 (lH, d, J = 11,2 Hz), 7,05 (1H, s)
Exemplo 32 de Preparação 7—yj6-/~2-( 5-Tritilamino-l, 2,4-tiadiazol-3--il)-(z)-2-metoxiiminoacetamido ,7-3-/"*(z)- = 12? =
Mod. 71 -10000 βχ. · 89/07
62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai
Exemplo 48 5 t3.Jli.1990
7-J^-~/‘‘(z)-2-Amlnotiazol-4-ll-2-»metoxlimxnoace~ tamido 7~3-/“(b)-2-(tetrahidrofuran-2-il)vinil, -3-*cefem-4-carboxilato de sódio 10
C-CONH--H
COONa 15
Mod. 71 -10000 ·χ. - 80/07 20 25 0 composto (4,6 g) obtido no Exemplo 30 de Preparação foi adicionado a anisol (28 ml) e ácido trifluoroacético (32,2 ml), seguindo-se agitação sob refrigeração por gelo durante 2 horas. Isopropil éter (350 ml) foi adicionado, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais secos foram em seguida adicionados a uma solução de hidrogeniocarbonato de so— dio aquosa, a 5 $· 0 material insolúvel foi separado por filtração e a purificação foi conduzida por cromatografia de fase invertida sobre gel de sílica (metanol s HgO = 15 í 85), pelo que foram obtidos isómeros opticos do composto em epígrafe (A) Valor Rf: amplo ; 290 mg e (B) (valor Rf : prqueno; 273 mg). RNM (DMSO—dg) g : (A) l,5-2;0 (4H, m), 3,4l, 3,48 (2H, ABq, J = 16,9 Hz, posição--2), 3,62 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,20 (1H, m), 5,02 (lH, d, J = =5,1 Hz,- posição—6), 5,45-5,60 (2H, m), = 130 =
62.481
Refi FA-9007/RTr-Exsai 6,74 (lH, s), 6,92 (lH, d), 7,21 (2H, s] 9,53 (lH, d,' J=8 Hz) (B) 1,5-2,0 (4H, m), 3,40, 3,46 (2H,-ABq, J = 16,9 Hz,,posi-ção-2), 3,63 (1H, m), 3,77 (lH, m), 3,84 (3H, s), 4,20 (1H, m), 4,99' (lH, d, J = 4,8 Hz, posição-6) , 5,53-5,59 (2H, tn, posição-7), 6,73 (lH, s),' 6,91 (1H, d), 7,20 (2H, s), 9,53 (lH, a, J = 8Hz),
Exemplo 49 7-J3 -/'"(z)-2-AminotiaZol-4-il-2-metoxiiminoace-
tamido 7-3-/”(Z)-2-(tetrahidrofuran-2-il)vinil J — --» - — —------ «*— -3-cefem-4-carboxilato de sódio
COONa 0 composto (3,25 g) obtido no Exemple 30 de Preparação foi adicionado a anisol (l9,5 ml) © ácido trifluoroacetico (39 ml), seguindo-se agitação sob refrigeração por gelo durante 35 minutos* Isopropil éter (400 ml) foi adicionado, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais foram scos e em segui- = 13 b = 15 10 15
Mod. 71-10000 «x.-89/07 20 25 30
35
62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai 7--β -/ (z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)--2-tritiloxiiminoacetamido 7-3-(trifenilfosforaniliden)me-til-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxifenilmetilo (l6f3 g) e tetrahidrofuran-2-aldeído (2,9 g) foram dissolvidos em diclorometano (200 ml) seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 20 horas. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por «romatogra-fia sobre gel de sílica (benzeno : acetato de etilo = p:l), pelo que foi obtido o composto 5,4 g) .
Anisol (l6,8 ml) e ácido trifluoroacetico (19,6 ml) foram adicionados ao composto, seguindo-se a-gitação sob refrigeração por gelo durante 2 horas. Isopro-pil éter (200 ml) foi adicionado, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Depois'os cristais forar secos, e uma solução aquosa a 90 $ (22,5 ml) de acido fór-mico foi adicionada e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi separado por destilação sobre pressão reduzida e uma solução aquosa saturada de acetato de sódio foi adicionada ao resíduo. 0 material insolúvel foi separado por filtração e a purificação foi conduzida por cromatografia de fase invertida sobre gel de sílica. (metanol : HgO = 15 : 85), pelo que foram obtidos isómeros óptimos (a) (valor Rfi amplo; 25 mg) e (b) (valor Bf: pequeno; 25 mg). RNM (D20) g x (A) 1,48-2,03 (4H, m), 3,40 (2H, m, posi- çâo-2), 3,62 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,99 (lH, d, J = 5,1 Hz, posição-6), 5,51-5,57 (2H, m, posição-7), 6,67 (lH,e), 6,87 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,08 (2H, - 133 = 1 1
5 10
Mod. 71-10000 ·χ. 89/07 13. JUL1990 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai largo, H2N), 11,25 (lH, largo) (B) 1,48-1,99 (tó, m), 3,to (2H , m, posi- ção-2), 3,63. (lH, m), 3,77 (lH, m), 4,19 (1H, m), 4,98 (lH, d, J = 5,1 Hz, posiçâo-6), 5,50-5,58 (2H-, m, posição-7), 6,66 (lH,s) 6,89 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,09 (2H, s), 9,to (lH, largo), 11,26 (lH, largo)
Exemplo 51 7-J? -/”( Z )-2-Aminotiazol-4-il-2-metoxiimine-acetamido7-3-/,**(E)-2~( tetrahidrofurano-2-il)-vinil7-3-ceí>en»-4—carboxilato de pivaloiloxi-metilo
30 A uma solução do composto (a) (lOO mg), que tinha sido obtido no Exemplo 48, em N,N-dimetilaceta-mida (5 ml), foi adicionada uma solução de pivalato de io-dometilo (55 mg) em Ν,Ν-dimetilacetamida (l ml), gota a gota, seguindo-se agitação durante 30 minutos. Acetato de 35 etilo foi adicionado à mistura da reacçao. A mistura resul- = 13.4 = & M. 1290 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai 1 tante foi lavada com água e em seguida com salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etilo (2 ml) e isopropil éter (50 ml) foram adicionados ao resíduo. Os cristais precipitados fo ram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (98 mg). RNM (CDC13) £ : 10 15
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 1,23 (9H, s), 1,6-2,2 (4H, m), 3,57, 3.73 (2H, ABq, posição-2), 3,83 (1H, m), 3,92 (1H, m), **,22 (3H, s) , **,**3 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 4Hz), 5,85-6,1 (to, m), 6,98 (1H, s), 7,0** (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,25 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = 8Hz)
De maneira semelhante, pivalato de iodo-me tilo (27,5 mg) foi feito reagir para o composto (b) (50 mg), pelo que foi obtido o composto (b) era epígrafe (51 mg) /“isómero óptxco de (a)_7* RNM (CDCl^) £ í 1,23 (9H, s), 1,55-2,15 (4H, m), 3,56, 3,71 (2H, ABq, J = 18 Hz, posiçâo-2), 3,82 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,10 (3H, s), 4,45 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 4,7 Hz, posiçâo-6), 5,86-5,93 (3H, m), 6,04 (lH, dd, J * 15,6 Hz, 5,7 Hz), 7,00 (lH, s), 7,04 (lH, d, J = 15,6 Hz), 7,55 (1H, largo) - 135 = η 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 3.JOLÍ990
Exemplo 52
7~ ^~/"‘(z)-2-Aminotiazol-4-il-2-tnetoxiiminoace~ tamido7-3’»/“ (E ) -2» ( 5-oxo tetrahidrofuran-2-il) --vinil 7-3-cefem-4-carboxilato de sódio 10 15
Mod. 71-10000 «x. · 89/07 20 25 30 35
Os dois tipos de composto (6,9 g), que -tinham sido obtidos no Exemplo 31 de Preparação, foram adicionados a anisol (34 ml) e ácido trifluoroacético (51 ml), seguindo-se agitação sob refrigeração por gelo durante 2 horas. Isopropil éter (200 ml) foi adicionado, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Depois os cristais foram secos, e uma solução aquosa a 90 $ (90 ml) de ácido fórmico foi adicionada A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e uma solução aquosa saturada de acetato de sódio foi adicionado. 0 material insolúvel foi separado por filtração e a purificação foi conduzida por cromatografia de fase inversa sobre gel de sílica, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (371 mg) como um diastereómero. RNM (D20) £ í 1,9-2,0 (1H, m), 2,27-2,40 (lH, m), 2,45- -2,60 (2H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,89 (3H, s), 5,05-5,15 (2H, m), 5,65-5,70 * 136 = 113. LJL1990 62. Wl
Refí FA-9007/RT-Eisai (1H, m), 5,81 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 15,9 Hz), 6,65 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,86 (1H, s)
Exemplo 53 10
7--7"(Z)-2-Aminotiazol-4-il-2-metoxiiminoace-tamldo 7-3-/"(E)-2-(5-oxotetrahidrofuran-2-il)-vinil 7“3-cefem-4-carboxilato de pivaloiloxi-metilo 15
Mod. 71-10000 ·χ.-89/07 20
25 A uma solução do composto (l50 mg), que tinha sido obtido no Exemplo 52, em N,N—diraetilacetamida (3,8 ml), uma solução de pivalato de iodometilo (70 mg), em N,N-dimetilformamida (0,1 ml) foi adicionada gota a gota, seguindo-se agitação durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado à mistura da reacçâo. A mistura resultante foi lavada com água e em seguida com salmoura saturada, e depois seca sobre sulfato de magnésio. 30 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etilo (2 ml, ácido clorídrico-acetato de etilo (P/P/ a 10 $ (0,2 ml) e isopropil éter (50 ml) foram adicionados ao resíduo. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (157 mg)♦ * 137 = 35 1 5 10 15
Mod. 71 -10000 ·χ. 89/07 62Λ81 Refí FA-9007/RT-Eisai 12LJ0L1990 RNM (DMS0-d6) g : 1,15 (3H, s), 1,85-1,98 (1H, m), 2,30- -2,60 (1H, m), 3,90 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,20-5,25 (1H, m), 5,80-5,90 (3H, m), 6,27 (1H, dd, J = kt9 Hz, 8Hz), 6,77 (1H, d, J = 15Hz), 6,88 (lH, s), 9,80 (1H, d, J = 8Hz) Exemplo 5^ 7-j3-/~(z)-2-Aminotiazol-4-il-2-metoxiiminoace-tamido J-3-/”(e)-2-(5-0xotetrahidrofuran-2-il)--vinil7-3-cefein-*f-carboxilato de 2-etilbuta-noiloximetilo
A uma solução do composto (90 mg), que tinha sido obtido no Exemplo 52, em N,Ν-dimetilacetami-da (2 ml), uma solução de butirato de iodometilo-2-etilo (45 mg) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (0,1 ml) foi adicionada gota a gota seguindo-se agitação durante 30 minutos. Acetato de etilo foi adicionado à mistura da re-acção. A mistura resultante foi lavada com água e em se- = 138 = Í3.JUL1990 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai guida com salmoura saturada, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etilo (2 ml) e isopropil éter (50 ml) foram adicionados ao resíduo. Os cristias precipitados foram recolhidos por filtração e em seguida secos, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (89 mg). RNM (DMSO-dg) í 0,75-0,85 (6H, m), 1,40-1,60 (4H, m), 1,93-2,00 (1H, m), 2,20-2,65 (m), 3,83 (3H, s), 5,05 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,20-5,23 (1H, m), 5,80-5,90 (3H, m), 6,24 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 8Hz), 6,74 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 15Hz), 7,10 (2H, s), 9,65 (lH, d, J = 8Hz)
Exemplo 55 7-·«β -/""(z) -2-Aminotiazol-4-il-2-hidroxiimino- - --- — — -------.. -- ...... acetamido7-3-/ (E)-2-(5-oxotetrahidrofuran- -2~il)vinil 7-3-cefem-4-carboxilato de sódio
H£N N-
De modo semelhante ao Exemplo 50, ácido 7- -/~(z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-tritiloxiimino- = 139 = 10 15
Mod. 71-10000 «x. -89/07 20 25 30 35 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 13JLJ990
acetamido 7-3-(trifenilfosforaniliden)-metil-3-cefem-4-carboxílico (16,3 g) e 5-ox°te‘fc:rahidrofuran-2-aldeído (l,6 g) foram dissolvidos em diclorometano (200 ml), se-guindo-se agitação à temperatura ambiente durante 10 horas. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (benzeno : acetato de etilo = 9 :l), pelo que foi ob tido o composto (5,4 g).
Anisol (27 ml) e ácido trifluoroacético (4l ml) foram adicionados ao composto, eeguindo-se agitação sob refrigeração por gelo durante 2 horas. Isopropil éter (200 ml) foi adicionado, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Depois os cristais foram secos, uma solução aquosa a 90 $> (100 ml) de ácido fórmico foi adicionada e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução aquosa saturada de acetato de sodio foi adicionada ao resíduo. 0 material insolúvel foi separado por filtração e a purificação foi conduzida por cromatografia de fase invertida sobre gel de sílica (metanol : H20 = 15 : 85), pelo que foi obtido o composto em epígrafe (2,35 mg). RNM (D20) £ j.1,90-2,03 (1H, m), 2,30-2,42 (lH, m), ^45--2,60 (2H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 5,05-5,15(2H, m), 5,70-5,75 (1H, m), 5,85'(lH, dd,J * 7,3 Hz, 15,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,87 (0,5 H, s), 6,88 (0,5 H, s)
Exemplo 56 7-κβ -/~(5-Amino-l, 2,4-tiadiazol-3-il) - (Z) -2- l· = 140 =
63.481
Ref; FA-9007/RT-Eisai -metoxiiminoaeetamido 7-3-/”(E)-2-(tetra-hidrofuran-2-il)vinil 7-3-cefem-4-carboxi- lato de sódio
0 composto (l,8 g) obtido no Exemplo 32 de Preparação foi adicionado a anisol (5 ml) e ácido tri-' fluoroacético (8 ml), seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 2 horas. Depois a mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida, isopropil éter (50 ml) foi adicionado e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais foram secos e adicionados a uma -solução aquosa a 5 $ da hidrogenocarbonato de sódio. 0 material insolúvel foi separado por filtração e a purificação foi conduzida por cromatografia de fase invertida sobre gel de sxlica (metanol í HgO = 15 : 85)» pelo que foram obtidos isómeros óptimos (a) (valor Rf: amplo; 30 mg) e (B) (valor Rf: pequeno; 33 mg). RNM (DMSO-dg) g :
Isómero (a) 1,5-2,04 (4H, m), 3,65-3,82 (2H, m, posi- ção-2), 3,68 (3H, s), 4,22 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 5,4 Hz, posiçâo-6), 5,55-5,65 (2H, m), 6,93 (lH, d, J = 15,4 Hz), 8,16 (2H, s), 9,52 (lH, d, J =* 10Hz) , = 1M = 10 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai
15
Mod. 71-10000 *x. - 89/07 20 13.JUl.1990
Isómero (b) 1.5- 2,00 (4H, m), 3,2-3,5 (2H, m, posição-2), 3.6- 3,8 (2H, m), .3,90 (3H, s), 4,1-4,2 (lH, ra), 4,96.(1H, d, J = 5,0 Hz, posição-6), 5,5.-5,6 (2H, ra), 6,84 (lH, d, J = l6 Hz), 8,1 (2H, s), 9,50 (lH, d, J s 10Hz)
Exemplo 33 de Preparação 7- J^-/”(Z)-2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)--2-tritiloxiiminoacetamido 7—3—/ (z) — -ciclopropilvinil 7-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxifenilmetilo
25 30 "ψ β-/~ (Z ) -2- (2-Tritilaraino tiazol-4-il) --2-tritiloxiiminoacetamido_/-3-(trifenilfosforaniliden)me-til-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxifenilmetilo (8,2 g) e ciclopropanocarboxaldeído-(5 ml) foram dissolvidos em di-clorometano (40 ml), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. Depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (l,l g). = 142 s 35 1 13lJULI990 02.481 Refs FA-9007/RT-Eisai οη 5 RNM (CDC13) J : 0,40 (2H, m), 3,36 (2H, ABq, 4,80-5,05 (2H, -6,15 (2H, in), 0,80 (2H, m), J a 18,0 Hz), m), 5,14 (2H, 6,40 (1H, s), 1,40 (1H, m), 3,78 (3H, s), a), 5,80-6,70-7,40 10
Exemplo 57 (35 H, m) 7-ft Z) -2- (2-Aminotiazol-4-il) -2-hidroxi- 15 imipoacetamido7-3-/*‘(2)-ciçlc>Propilvitiii -3-cefem-4-carboxilato de sódio
Mod. 7M0000 ·χ.-89/07 20
25 30 0 composto (l,l g) do Exemplo 33 de Preparação foi dissolvido em anisol (6 ml). Depois foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacático (8 ml) sob refrigeração por gelo e a mistura resultante foi agitada à tempera^ tura ambiente durante 2 horas. 0 ácido trifluoroacático foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado gota a gota a um solvente misto de isopropil I-ter (20 ml) e n-hexano (80 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração.
Os cristais foram adicionados a ácido fórmico a 90 ^ (8 ml), seguindo-se agitação à temperatura = 143 = 35 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai β Μ. 1990 % ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi. separado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado em isopropil éter e os cristais foram recolhidos por filtração.
Os mesmos foram dissolvidos em metanol (lO ml). seguindo-se adição de acetato de sódio (260 mg). 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida 0 produto em bruto foi triturado em 2-propanol e os cristais em bruto foram recolhidos por filtração. Os cristais em bruto foram purificados por cromatografia de fase invertida sobre gel de sílica, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (l30 mg). RNM (DMS0-d6) ξ : 0,33 (2H, m), 0,76 (2H, m), 1,62 (lH, m), 3,69 (2H, ABq, J = 16,5 Hz), 4,65 (lH, dd, J - 11,7 Hz, 9,9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz), 6,53 (lH, d, J * 11,7 Hz), 6,66 (1H, s ), 7,10 (2H, s), 9,39 (1H, largos), 11,43 (lH, s)
Exemplo 58 7-νβ —/ (Z)-2-(2-Aminotiazol-4—il)-2-hidroxi- iminoacetamido 7-3-/”"(z)-ciclopropilvinil7- —μ ί 111 m . wm m , m........ -3-cefem-4-carboxilato de pivaloiloximetilo
cooch2ococ(ch3)3 = i44 = 10 15
Mod. 71-10000 «x. -89/07 20 25 30 62.481 Ref: FA-0007/RT-Eisai Í3.JULI990
0 composto (170 mW) do Exemplo 57 foi dissolvido em dimetilformamida (2 ml). Depois uma solução de iodeto de pivaloiloximetilo (90 mg) em dimetilfor-mamida (0,5 ml) foi adicionado gota a gota sob refrigeração por gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. A mistura da reacção foi adicionada com acetato de etilo, seguindo-se lavagem com água e em seguida com salmoura saturada. A solução resultante foi adicionada com sulfato de magnésio anidro e carbono activado, pelo que a solução foi seca e descolorada. 0 solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, pelo que foi obtido o composto em epígrafe, (74 mg). RNM (CDC13)g í 0,49 (2H. m), 0,86'(2H, m), 1,22 (9H, s), 1,43 (lH, m), 3,64 (2H, ABq, J = = 17,8 Hz), 5j06 tj j _ lljO Hz^ 5,14 (lH, d, j = 5>2 Hz^ 5^g2 largo), 3,92 (la, d> j = 5>2 Hz)( 6,17 (lH, a, J * u,0 Hz), 7(07 (1H( s)t 10,70 (lH, larg0a).
Exemplo 59 7-y3-/~(Z)-2-(2,(2_< ^Aminotiazol-4-ii)-2-hidro-xiiminoacetamido 7 * .(Z)-ciclopropiivinxxy^ -3-cefem-4-carbrwj .: ^^^ía^el-aç.toxi.tilo
C-C0NH h2n
N
N \ ΌΗ 0
C00CH0C0CH, = lk5 * CH. 35 > r 1 5 10 15 13.JUL1990 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 0 composto (318 mg) do Exemplo 57 foi dissolvido em dimetilformamida (4,4 ml), ao qual foi adicionada gota a gota uma solução de brometo de 1-acetoxie-tilo (l20 mg) em dimetilformamida (2 ml) sob refrigeração por gelo. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura da reacçâo foi diluída em acetato de etilo e o precipitado resultante foi separado por filtração. Depois o filtrado foi lavado com água e em seguida com salmoura saturada e sulfato de magnésio anidro foi adicionado para secar a solução. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia sobre gel de sílica, pelo que foi obtido o composto em epígrafe (18 mg).
Mod. 71 -10000 ·χ. - 89/07 20 25 RNM (CDC13) £ : 0,48 (2H, m), 0,84 (2H, m), 1,43 (lH, m), 1,53 (3H, d, J = 5,5 Hz), 2,09 (3H, s), 3,64 (2H, 'ABq, J * 17,6 Hz), 5,04 (1H, m), 5,13 e 5,14 (lH, d, J = 5,3 Hz, no total), 5,86 (lH, m), 6,21 e 6,24 (lH, d, J = 12,1 Hz no total), 6,97' e 7,07 (1H, q, J = 5,5 Hz no total), 7,05 (lH, s), 10,37 (lH, largos)
Para demonstrar a utilidade dos compostos do presente invento serão mostrados daqui em diante 30 como experiência os dados de ensaio sobre actividades anti— bacterianas dos compostos típicos do presente invento. Experiência Actividades antibacterianas In vitro 35 1. Ensaios em Compostos: = 146 = 13.JUL. 1990 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisax
Compo.stos típicos não incluídos nos compostos descritos nos Exemplos foram classificados em alguns grupos. A cada grupo de compostos foram ensaiadas activida des antibacterianas in vitro por um método em si conhecido pelos técnicos. 2. Resultados
Os resultados foram resumidos nos Qua- 10
dros 1-6 15
Mod. 71-10000 βχ. - 89/07 20 30 = 147 = 35 1 62.481 13LJUL1990
Ref: ΡΑ-9007/RT-Eisai
% 5 10 15
Mod. 71-10000 βχ.· 89/07 20 25 30 Η Ο (¾ Q <! Ρ σ iA CM. A n H H O H O H «k * •k «k •k O 0 O 0 O ' A W H rri H 00 O H ·» «k m •b 10 0 0 0 0 O cO G ¢0 •ri G S. (0 A A -μ H H H O 00 O ο s H * •k fk «k Cd 0 0 O O O £ 60 •ri -μ * C O cd H A CM <0 ε a H d) «k φ H O 0 ca H Ό O X CS m •k «k «k «k cd H a 0 O 0 0 0 d a ri •ri -μ o IA A A CM CM CM 00 CM O O O t- •k «k- «k «k *k O O O O O - A CM A CM CM H CM H H O 0 O 0 ·» «k «b «k * H 0 O O O 0 IA O 0 C- CM G 5 00 VO CM *· μ CM O 0 0} H 1 O P SO •ri 3 o O H H cd- A »"5 H H Q B Ξ & H G 3 <n os Φ a H M o/ 3 0 B cd G <d 0 CM H •ri Φ •ri •ri 0 λ a G O •ri u 0 a •ri cd 0 « cd G cd '© 0 3 Λ -Π H S Φ H cd Ό -μ 0 Φ O H H 3 cd 0 H 60 0 H « •ri 0 φ Φ ri Φ U cd cd D P 0 •ri G +» cd G 0 Ό n Λ cd Φ « fl cd ε cd ε •ri A Λ £ 1 u 60 V cd o Φ u u Φ -μ <0 H φ 0 a cn « W CO a = 148 = 35 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai
10 15
Mod. 71 -10000 ·χ. -89/07 20 25 30 CM O pio <Dσ m cSGcS •ri U <0 -Po ai J3 •ri Pc CU (0a> Ό (0 Ό •ri> •ri -P O< ε 'δδ
oH X
o HaE ® K
29 63 NO »Λ «k H 3,13 | no 1n m CM m NO Pt ·* 0 N t- cn rri (ΤΛ 0,8 m m t"- 00 CM r” O O CM «k •k •k «k •k O c 0 O O ιΛ CM ao -d" CM H CM •k «k «k «k «k O O O O 0 JO O CM CM O H CM -3" O H 0 CM •k «k «k A •k O O O Λ O 1Λ CM H CM CM rH CM O CM «k ' «k •k «k «k O O 0 O O O CM m O H Ό CM H O H 0 H •k «k •k A •k O ό 0 Λ 0 1Λ 00 Pt CM 00 O Pt «k •k •k· •k •k H O 0 O O O m NO 0 1 1 Pt a W co f-4 3 65 63 -1 0 cu cu a u 1 cS 63 •H 0 a\ Ή *“3 <S Φ « cS CS 0 0 Λ X H CS G H Ό 0 CM Ο Η H *ri CO « H -P •ri s; <0 S •ri O φ p CS 0 Sri ® U •ri 0 -P ® G G Ό CS a 3 4) μ ε cS 4) CS cS •ri « a <& £ -ri fO 3 6 0 bo bo Ό CS u O H ® ® U 6 U H a> p 3 n 0 •ri C 0) CS 0 0 z W (8 a 0 « Q co ε s s = 149 = 35 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 13. JUL1990
QUADRO 3
Ensaio no \ composto Actividades antibacterianas MIC , ( /agfml ) Medida da Exemplo Bactéria 30 32 Staphylococcus aureus - 209-P 0,2 0,2 Escherichia coli NIHJ 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae EK-6 0,2 H O Serratia marcescens ES-75 0,05 - Morganella morganil EP-l4 0,05 - = 150 a 62.481
Ref: FA-9007/RT-Eisai ο § ã ο*
CM 10 »A H cm H 0 O 0 vo «t «k •k «k .3· O 0 0 O O VO »a tA iA O H O O O O -3· * •k «k «k «k •a 0 O O O O Ví η ΐβ fi d VO •H ΙΛ in »A O u H O 0 O O Φ CM * •k ·« •k •k +> -3· 0 O 0 O O O \/l d ^ Yl λ ε τΙ s +> 60 IA c 5. 0 IA CM *< w H cm H H O O a O •k •k •k •k «k n ε .3· O . 0 O O O « ·> Φ Ό O K d H a Ό S •H CM > m kA H <rt ao CM 0 0 0 4» ao «k •k • •k » O < n O O 0 0 0 m CM kA vo CM H CM 0 H 0 0 O 0 ca «* «k ·» «k «k ca 0 0 0 O O VI 3 0 +> B n VO IA -3· 3 1 H 0 1 3, a 1 1 •H a cn A as 3 / A a a η ϋ / 1 s W 0\ ►d ® n *rt M 3 O K (0 C •H to 0 CM H •H Φ B •H 0 d 55 3 0 d d RS U 0 •H «J 0 « H 60 Ό O (0 Λ H S φ H U +> 0 3 O -H H 3 d o Φ 0 «s 0 Η Φ •Μ H <0 Φ •H k b ε Ό d >» U h 0 •Η fi +» d d •ri PO Λ 3 ® (3 » A d ε 60 V A (0 X 43 U U Φ d O Φ u 0 X +> ta «H Φ a «1 a a co 1 5 15
Mod. 71-10000 ·χ. - 89/07 20 25 30 13.JUL. 1990 62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai
= 152 = 35
Mod. 71-10000 ·χ. -89/07
Claims (3)
- 62.U81 Refi FA-9007/RT-Eisai
- 13. JUL. 1990 -REIVINDICAÇÕESlí - Processo para a preparação de um composto representado pela seguinte fórmula: s h2nC-CONH. II NVoCH=CH-R3' (IV) 2 R 2 na qual R represneta um grupo carboxilo ou um grupo car- 3’ boxilo protegido com um grupo protector; R^ representa , ly um grupo representado pela formula -CH-OCONHR , na qual R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior halogenado ou um grupo alcenilo inferior,ou -ch2-N \=n e R^® representa um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo ou um grupo hidroxilo protegido com um grupo protector, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto representado pela seguinte fórmula:(II) CH=CH-R3' = 15¼ =62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai 2 3 / na qual R e têm os mesmos significados como atrás definido, ou um seu sal com um compodto representado pela segúinte fórmula: C-COOHN10 o na qual R representa um grupo amino ou um grupo amino protegido com grupo(s) protector(es) e R10 tem o mesmo significado como atrás definido, um derivado de ácido reac-tivo ou sal do mesmo; e remoção do grupo(s) protector(s) do grupo amino, hidroxilo ou carboxilo conforme necessário . 2* - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto representado pela fórmula seguinte: N h2nCH=CH-CH20C0HR 2 na qual R representa um grupo carboxilo ou um grupo car- 4 boxilo protegido com um grupo protector, R represente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior halogenado ou um grupo alcenilo infe- 155 = V t t 62.U81 Ref: FA-9007/RT-Eisai1 5 rior; e R^ representa um grupo hidroxilo, um grupo al-coxilo inferior ou um grupo hidroxilo protegido com um grupo protector ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto representado pela seguinte formulaiMod. 71 -10000 βχ.-89/07 25 2 10 a na qual R e R têm os mesmos significados como defini- do atrás e R representa um grupo amino ou um grupo ami- no protegido com um grupo protector, ou um seu sal com um h alquil isocianato representado pela formula R -N=C=0 na k f qual R tem o mesmo significado como definido atras; e remoção do grupo(s) protector(es) do(s) grupo(s) amino, hidroxilo ou carboxilo conforme necessário. - Processo de acordo com as reivin* dicações anteriores para a preparação de um composto representado pela seguinte fórmula:= 156 =62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai na qual R representa um grupo carboxilo ou um grupo protegido com um grupo protector; e R^ representa um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior ou um grupo hidroxilo protegido com um grupo protector, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, caracterizado por compreender a reac-ção de um composto representado pela seguinte fórmula:N \ C.-C0NH 10CHsCH-CH9OH (v) 2 10 A na qual R e R têm os mesmos significados conforme a- , 9 tras definido e R representa um grupo amino ou um grupo amino protegido com um grupo protector, ou um seu sal com um sulfonilisocianato halogenado; e remoção'* do( s) grupo(sI protector(es) dos grupos amino, hidroxilo ou carboxilo conforme necessário. 4* - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, para a preparaçSo de um composto representado pela seguinte fórmula: S2 na qual R representa um grupo carboxilo ou um grupo 3 carboxilo protegido com um grupo protector; R represen- = 157 =62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai ta um grupo cicloalquilo, um grupo representado pela formulaina qual RJ e R sSo iguais ou diferentes e individualmen te sSo um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxilo inferior, um grupo amino ou um átomo de halogéneo, um grupo, um grupo representado pela fórmula; -ch2o-con7 8 na qual Rí e R sSo iguais ou diferentes e, individual- 7 8 mente sSo um grupo alquilo inferior ou R e R podem formar um anel morfolino juntamente com o átomo de azoto.ao qual R' e R estão ligados, ou um grupo representado pela fórmula:0 na qual y é -CHg OU -C- ; e R^® representa um grupo hidroxilo, um grupo hidroxilo protegido com um grupo protector ou um grupo alcoxilo inferior, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto representado pela seguinte = 158 = 62.481 \ Ref: FA-9007/RT-Eisai 13 JL1990\ fórmula: C-CONH- N N< (IX) R' \ .10CH=P(Ph), 10 15 Mod. 71 -10000 «x. - 89/07 20 na qual R'* representa um grupo amino ou um grupo amino protegido com um grupo protector, R e R têm mesmos significados como definido atrás e Ph representa um grupo fenilo, ou um seu sal com um composto representado pela seguinte fórmula: H-C-R 3" (X) na qual RJ tem o mesmo significado como definido atrás; e remoção do(s) grupo(s) protector(es) dos grupos amino, hidroxilo ou carboxilo conforme necessário. 25 - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, para a preparação de um derivado de vinil cefalosporina -3-substituído representado pela seguinte fórmula:“159 =62.481 Refϊ FA-9007/RT-Eisai caracterizado por R1 representar um grupo hidroxilo ou alcoxilo inferior; X representar um átomo de azoto ou um grupo representado pela fórmula -CH=; 2 R representar um grupo carboxilo protegido com um grupo protector; e 3 R representar: (1) (2) um grupo cicloalquilo. um grupo representado pela fórmula 4 4 , t -CHgOCONHR na qual R e um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior halogenado ou um grupo alcenilo inferior (3)um grupo representado pela fórmula K__ -ch9-n \ (4) um grupo representado pela fórmula: N -CH2-N /- N \n—N (5) um grupo representado pela fórmula: = l60 * 10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.k8l Refj FA-9007/RT-Eisaxou
- 13.JUL 1990R 5 6 na qual R"3 e R são Iguais ou diferentes e individualmente são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo amino ou um átomo de halogáneo, (6) um grupo representado pela fórmula,7 -ch2-o-con R1 »8 7 8 na qual R e R são iguais ou diferentes e individualmente são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior halogenado ou um grupo alcenilo inferior ou 7 8 R' e R podem formar um anel morfolino juntamen 7 8 te com o átomo de azoto ao qual R' e R estão ligados, ou (7) um grupo representado pela fórmulana qual Y é um grupo representado pela fórmula 35 H ou 0II -c- = 161 = 62.481Ref: FA-9007/RT-Eisai r o na condição de quando X for um átomo de azoto, R permanecerá apenas para um grupo representado pela fórmula (7) í7) -\ J na qual Y tem o mesmo significado conforme definido atrás ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 6* - Processo de acordo com a reivindicação 5, sendo o referido derivado representado pela . seguinte fórmula:12 3 e caracterizado por R , R e R terem os mesmos significados como definido na reivindicação 5 ou serem um seu sal farmaceuticamente aceitável, 7» - Processo de acordo com a reivin-o dicação 6, caracterizado por R ser um grupo cicloal-quilo. 8^ - Processo de acordo com a reivin- 3 dicação 5, caracterizado por R ser um grupo representado pela fórmula -CHgOCONHR^ na qual R^ é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. = 162 =62.U81 Ref: FA-9007/RT-Eisai -Processo de acordo com a reivindica- 3 ção 5, caracterizado por R ser um grupo representado pela fórmula -CH 2 N N \ N=N 10® - Processo de acordo com a reivin- 3 dicaçSo 5, caracterizado por R ser um grupo representado pela fórmula ΝΓ N=rN ' -CH„-N 2 \ 11& - Processo de acordo com a reivin- 3 dicaçSo 5, caracterizado por R ser um grupo representado pela fórmula5 6 na qual R e R são iguais ou diferentes e individualmente são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxil inferior , ou um grupo amino ou um átomo de halogéneo. 125 caracterizado dicação 5» Processo de acordo com a reivin- 3 por R ser um grupo represan- 163 = 62Λ81 Ref: FA-9007/RT-Eisai tado pela fórmula57 o 10 na qual R e R são iguais ou diferentes e individual-mente são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior halogenado ou um grupo 7 Ô alcenilo inferior ou R e R podem formar um anel morfo- * 7 8 lino juntamente com o átomo de azoto ao qual R' e R estão ligados. 15 Mod. 71 10000 ex. - 89/07 20 25 30 13- - Processo de acordo com a reivin- 3 dicação 5, caracterizado por R ser um grupo representado pela fórmula 0 na qual Y é um grupo representado pela fórmula Η H ou 3 na condição de quando X for um átomo de azoto, Rv permanecerá apenas para um grupo representado pela fórmula (7) = μ = 3562Λ81 Refs FA-9O07/RT-Eisai na qual Y tem o mesmo significado como definido atrás. 1*1» - Processo de acordo com a rei- 3 vindicação 6, caracterizado por ser um grupo repre sentado pela fórmula15- - Processo de acordo com a rei- 3 vindicação 6, caracterizado por R ser um grupo representado pela fórmula il -CH2-0-C-NH2 . l6s - Processo de acordo com a rei- 3 vindicação 6, caracterizado por R ser um grupo representado pela fórmula17- ** Processo de acordo com a reivin- 3 dicação 6, caracterizado por R ser um grupo representado pela fórmula= 165 =62.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai dicaçao 6, caracterizado por R pela fórmula 18* - Processo de acordo com a reivin-3 ser um grupo representado10 15 19* - Processo de acordo com a reivin· 3 dicaçSo 6, caracterizado por R·^ ser um grupo representado pela fórmula Mod. 71 10000 ex. -89/07 25 30 -ch2-c-nh2 20* - Processo de acordo com as reivindicações 5 a 19» caracterizado por se obter o ácido 7-/“(z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido_7- -3-/-(z)-3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-l--propenil 7-3-cefem--4-carboxílico representado pela seguinte fórmula:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 21* - Processo de acordo com as reivindicações 5 a 19* caracterizado por se obter o ácido 7- = 166 = 35 13LJUL199062.481 Ref: FA-9007/RT-Eisai -/”(z)~2- (2-aminotiazol-4-il) -2-hidroxiiminoacetamido7**3*· -/“(z)-2-carbamoiloxi-l-propenil^7~3-cefem-4-.carboxílico representado pela seguinte fórmula;ou um seu sal farmaceutivamente aceitável. Mod. 71-10000 ex. - 89/07 22* - Processo de acordo com as rei-vindicaçSes 5 a 19» caracterizado por se obter o ácido 7- Jfr -/“(Z)-2-aminotiazol-4-il-2-metoxiiminoacetamido 7"3--/~(e)-2-(5-oxotetrahidrofuran-2-il)vinil 7-3-cefem-4-car-boxxlico representado pela seguinte fórmulasou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 30 23® - Processo de acordo com as rei- vindicaç8es 5 a 19» caracterizado por se obter o ácido 7*rB /’’(z)-2~(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido7- -3-/”(E)-2-(te trahidrofuran-2-il)vinil 7“3-cefem-4-carbo-xílico representado pela seguinte fórmula: * 167 = 3562Λ81 Refí FA-9007/RT-Eisai Sou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2^* - Processo de acordo com as reivindicações 5 a 19» caracterizado por se obter o ácido Ί-β ~Ί~ (Z) -2- (2- ( 2-amino tiazol-*»·- il) -2-hidroxiiminoacetami-do/“3“^Tz)-2-(pirimidin-5-il)vinil 7"3-cefem-4-carboxílico representado pela seguinte fórmula: N.H2N' s \ •C-CONH OHou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 25- - Processo de acordo com a reivindicação 5 a 19» caracterizado por se obter o ácido 7-/~2-( 2-amino tiazoj)--2-hidroxiiminoacetamido 7“3- ( 3-2H- mm · -tetrazolil-l-prooenil-l-il)-3-cefem-4-carboxilíco representado pela seguinte fórmula: = 168 =10 15 Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 20 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 26§ - Processo de acordo com as reivindicações 5 a 19, caracterizado por se obter 7-/”(Z)-2-(2--aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido_7-3--/”(Z)-3-car-bamoiloxi-l-propenil 7**3-cefem-4-carboxílico representado pela seguinte fórmulas Sco2h ou um ssu sal farmaceuticamente aceitavel. 25 27- - Processo de acordo com as reivindicações 5 a 19, caracterizado por se obter 7-/“(z)--2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido 7"3-^ (z)--3-(N-metilcarbamoiloxi)-l-propenil 7-3-cefem-4-carboxílico representado pela seguinte fórmula: 30 35 H2X N- -C-C0NH- N \ OCH^ 0co2n = l69 = 10 15 Mod. 71 · 10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.481 Refí FA-9007/RT-Eisai Í3.JUU990ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, Lisboa, Por EISAI CO., LTD 0 AGENTE OFICIALAfMte Oficiei 4* Propriedade Industrial •artéria - Arca da Caaeatfl·, 3, 170 = 35
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