KR900003563B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 세팔로스포린유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 3위(3-position)에 1-알칼피리디늄-4-일티오메틸기를 가지며, 7위에 분기된 1-알킬-1-카르복시메틸옥시이미노 아미노티아졸 아세트산을 아실기로서 가진 새로운 세팔로스포린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
또 이들의 화합물을 포함하는 항균제에 관한 것이다.
세팔로스포린은 인간을 포함하여 포유동물의 항생물질로서 널리 이용되었다. 그 세팔로스포린항생물질의 유효성과 안정성을 높이기 위하여 여러가지 연구가 광범위하게 행해져 그 개요는 [페니실린 및 세팔로스포린](Edwin H. Flynn 저, Academic press co.사 1972년 발행) 또는 [반합성 항생물질중의 구조활성관계(structure activity Relationships among the semisynthetic Antibiotics)](D.perlman 저, Academic press co.사 1977년 발행)에 기재되어 있다.
이들 간행물의 기재내용에 따르면 그 세팔로스포린화합물의 7-아실기 또는 3-치환기에 여러가지 종류의 치환기를 도입시킴으로써 항균력이 높은 여러가지 종류의 세팔로스포린계 화합물이 얻어졌다.
예로서, α-알콕시이미노아미노티아졸 아세트산에서 세팔로스포린 화합물의 7위에 유도되는 아실기 도입에 대해서는 근년에 크케 주목되고 있으며, 미국특허제 4,098,888호 및 제 4,116,115호, 영국특허제 2,022,090호 에서는 α-메톡시 이미노아미노티아졸 아세트산에서 유도되는 화합물에 대해서 기재되어 있고, 또 영국 특허제 2,921,316호에서는 α-디메틸카르보메톡시이미노아미노타이졸 아세트산에서 유도된 잔유물을 가진 화합물에 대해서 기재되어 있다.
이와같이, 그 세팔로스포린화합물에서 아미노티아졸아세트산의 α-알콕시이미노부위의 알콕시 치환기부분을 변화시키기 위한 여러가지의 연구가 광범위하게 실시되었다.
반면에 종래에는 세괄로스포린화합물의 3위치환기에 여러가지 종류의 헤테로사이클(heterocycle) 화합물의 도입이 시도되었으나, 피리디늄 4급염이 1-알킬피리디늄-4-일티오메틸기의 형상으로 유황을 통해 도입되는 화합물은 그 수가 극히 적으며, 일본국 공개특허제 83-90590호 및 제 80-89289호에서 이들 화합물의 일부에 대하여 기재되어 있다. 이들 화합물은 항균력이 불충분하여 실용상 볼때 문제점이 있었다.
이와같이 실용상에서 이들 화합물의 문제점을 해결하기 위하여 본발명자들은 세팔로스포린화합물의 3위에 1-플루오로에틸피리디늄-4-일 티오메틸기를 도입하여 새로운 세팔로스포린화합물을 제조하는 일본국 특허출원 제84-254517호로서 출원한바 있다. 그다음에, 본발명자들은 또 세팔로스포린화합물의 세펨핵(cephemnucleus)의 7위측쇄위치에서 알콕시이미노부분의 입체화학적인 배위(stereochemical configuration)에 대하여 여러가지 연구를 하여 내성균에 대한 활성이 우수하고 실용성을 제고시킨 새로운 화합물을 제공하게 되어 상기의 문제점을 해결하였다. 따라서, 본발명의 하나의 목적은 다음 일반식(1)의 새로운 세팔로스포린유도체 및 그 유도체의 비독성염과 비독성에스테르를 제공하는데 있다.
Figure kpo00001
위 식에서, R은 탄소원자수 1∼6개의 쇄식 또는 환식 알키릭를 나타내며, 그 알킬기에는 같거나 다른1∼3개의 할로겐원자가 동일 또는 다른 탄소원자에 치환되어도 좋으며, ※ 부분의 입체배위(steric configuration)는 광학활성(R) 또는 (S)체 (from), 또는 광학불활성(RS)체이고, n은 0 또는 1, n1은 0 내지 3, n2은 0 내지 3이며, n1이 0일때 n2는 3이고, n1이 1일때 n2는 2이며, n1이 2일때 n2는 1이고, n1이 3일때 n2는 0이다.
본 발명의 또하나의 목적은 유효성분으로서 상기 일반식(I)의 새로운 세팔로스포린유도체에서 선택한 하나의 성분 및 그 비독성염 또는 비독성에스테르를 함유하는 항균제를 제공하는데 있다.
아래에서 본발명을 구체적으로 설명한다.
상기 일반식(I)로 나타낸 본발명의 구체적 화합물의 실시예를 아래에 예시한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
본발명의 상기 일반식(I)로 나타낸 화합물은 아래의 방법으로 제조한다.
1. 일반식(I)의 7위 측쇄에 도입시킨 화합물의 제조 : 상기 화합물은 다음 공정(A), (B) 및 (C)의 어느 하나의 공정에 의해 얻어진다.
(A) 상기 일반식(I) 화합물의 별표(※) 부분이 (RS)체인 경우 그 화합물은 벨지움특허 제 823,651호의 방법에 따라 다음 반응식에서와 같이하여 제조된다.
Figure kpo00004
위 반응식에서, TR은 트리페닐메틸기이고, A는 카르복시산-보호기, X는 할로겐 원자이고, R은 위와같다.
상기 반응식에 따라, 일반식(II)의 α-히드록시이미노아미노 티아졸아세트산유도체를 요구되는 알킬기 R을 가진 일반식(III)의 α-할로카르복시산과 강염기(예로서 탄산칼륨)의 존재하에서 반응시켜 그 요구되는 알킬기 R을 알콕심(alkoxime)부(part)에 가진 일반식(IV)의 화합물을 얻는다. 상기 화합물(IV)은 선택적으로 광학분할(opt-ical resolution)시켜 광학활성인(R)체 및 (S)체를 얻는다. 또 경우에 따라 상기 출발화합물의 카르복실산을 선택적으로 보호시키는 것이 바람직하다.
(B) 상기 일반식(I)의 화합물에서 별표(※)부분이 광학활성인 (R)체 또는 (S)체로서 이물의 광학활성화합물(I)을 직접 제조할 경우 요구되는 알킬기 R를 가진 일반식(V)의 광학활성인 α-히드록시카르복시간을 사용하여 상기 산(V)을 알코올과 산성기(acidic group) 사이의 일반적인 탈수반응인 미쓰노부(Mitsunobu)반응에 따라 알코올과 반응시킨다.
Figure kpo00005
위 반응식에서,
Figure kpo00006
는 페닐기이고, R, TR 및 A는 위에서와 같다. 상기 반응식에 따라, 식(Ⅴ)의 화합물을 트리페닐포스핀과 디에틸아조디 카르복실레이트의 존재하에서 N-히드록시프탈아미드와 탈수반응시켜 식(VI)의 N-알콕시프탈이미드 유도체를 얻는다. 이 유도체(VI)를 히드리진으로 처리하고 프탈로일기(Phthaloyl group)를 제거하여 식(VII)의 0-알킬히드록시아민 유도체를 얻는다. 그 다음, 이 화합물(VII)을 식(VIII)의 α-옥소아미노티아졸 아세트산유도체와 반응시켜 알킬기 R이 결합된 탄소가 광학활성인 식(IX)의 아미노티아졸 아세트산유도체를 얻는다.
상기 반응에 사용되는 식(VIII)의 화합물은 일본국공개특허 제77-10899호에서 설명한 바와같은 방법에 따라 얻어진다.
(C) 식(IX)의 광학활성화합물은 식(II)의 화합물과 식(V)의 화합물을 사용하여 다음과 같이 또하나의 방법에 의해 얻어진다.
Figure kpo00007
위 반응식에서, TS는 톨루엔슬폰산기이고, MS는 에탄술폰산기이며, R 및 A는 위에서와 같다.
상기 반응식에 의해, 식(V)의 알코올을 염기의 존재하에서 톨루엔술폰산 클로리드(TS-C1)또는 메탄술폰산클로리드(MS-C1)로 처리하여 식(X)의 톨루엔술포네이트 또는 메탄술포네이트를 얻는다.
그 다음, 얻어진 그 에스테르(X)를 염기의 존재하에서 식(II)의 화합물과 반응시켜 식(IX)의 요구되는 생성물을 얻는다.
상기 방법(B) 및 (C)에서, 식(IX)의 화합물의 별표부분(※)이 (S)배위를 가질 경우에 대해서 특히 기술하고 있다.
이와 동일하게, 다른(R)배위를 가진 식(V)의 출발물질을 사용할 경우 동일한 반응조건에서(R)배위를 가진 식(IX)의 다른 화합물이 얻어진다.
2. 일반식(I)의 생성물(목적화합물)의 제조 :
일반식(I)의 화합물을 다음 방법(D) 또는 (E)에 따라 얻어질수 있다.
Figure kpo00008
위 식에서, X는 할로겐원자, R은 탄소수 1∼6개의 쇄식 또는 환식 알킬기를 나타내며, 그 알킬기에는 같거나 다른 1∼3개의 할로겐원자가 같거나 다른 탄소원자에 치환하여도 좋으며, A는 카르본산의 보호기로, 온화한 조건에서 제거할수있는 것이면 좋으므로 예로서 디페닐메틸기, 벤질기, P-메톡시벤질기, P-니트로벤질기, t-부틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 아릴기를 들수있고, R'은 아미노기의 보호기로, 트리틸기, 클로로아세틸기, 포르밀기, t-부톡시카르보닐기를 들수있다.
※표시부분의 입체배치는 광학활성인 (R) 또는(S)체 또는 광학불활성인 (RS)체이고, n은 0 또는 1이며, n1은 0∼3이고, n2는 0∼3이고 n1이 0일때 n2는 3, n1이 1일때 n2이 2, n1이 2일때 n2는 1, n1이 0일때 n2는 3, n1이 2, n1이 2일때 n2는 1, n1이 3일때 n2는 0이다.
위 반응식에 따라 식(IV)의 화합물을 식(XI)의 7-아미노-3-할로게노메틸 세팔로스포린유도체와 축합시켜 식(XII)의 화합물을 얻는다. 그다음으로, 이 화합물(XII)을 요구되는 식(XIII)의 피리도티은 유도체와 치환반응시켜 식(XIV)의 화합물을 얻는다. 최종적으로, 그 얻어진 화합물(XIV)의 보호기를 이탈시켜 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 얻는다. 위 공정에서, 식(XII)' 및 식(XIV)의 화합물을 제조하는 방법은 그 자체공지이며, 일본국공개특허공보제 83-090590호에 기재되어 있다.
식(XIII) 및 식(XIV)의 화합물을 제조하는 반응에 대하여 본 발명자들은 일본국특원제 85-024184호로 출원하였다.
식(IX)의 화합물은 본 반응에서 출발물질로 사용할 경우에도 일반식(Ⅰ)의 그 대응하는 화합물을 동일한 방법으로 얻을수 있다.
(E)위 방법(D)에서 그 세팔로스포린화합물이 7위아미노기에 아미노티아졸유도체를 도입시켜 그다음 얻어진 중간체의 3위기(3-positioned group)를 피리도티온 유도체와 반응시킨다.
이 반응순서는 역으로 하는것이 바람직할 경우가 있다.
즉 아래와 같다.
Figure kpo00009
상기 일반식(IX)'는 다음과 같은 식을 나타낸다.
Figure kpo00010
위 반응식에서 A, n1및 n2는 위에서와 같은 동일한 의미를 가진다. 얻어진 식(XIV)의 화합물을(D)방법과 동일하게 탈보호하여 본 발명의 일반식(I)의 목적화합물을 얻는다.
위 방법에서와 같이하여 얻은 식(XV)의 화합물은 본원발명자의 일본국 특원제85-24184호에 기재되어있다.
이와같이 하여 얻어진 본 발명의 화합물은 사람을 포함하여 포유동일에 경구 또는 비경구로 투여할 수 있는 유용한 항생물질이다.
본 발명의 화합물을 항균제로서 사용할 경우 사람의 세균감염에 대해서 본 화합물은 성인에 대하여 투여량 50∼1500mg, 바람직하게는 100-1000mg을 1일 2∼6회 경구 또는 비경구로 투여한다.
본 발명의 살균제는 일반적으로 본 발명의 일반식(I)의 화합물과 고체 또는 액체부형제로 구성된다.
제제형상으로는 다음과 같은 것이 있으며, 정제, 캡슐제, 또는 산제 등의 고형제제, 또는 주사액, 현탁액, 또는 시럽등의 액체제제로 제조된다.
여기서, 사용되는 고체 또는 액체의 부형제는 이분야에서 일반적으로 사용되는 공지의 것이 쓰여진다. 본 발명의 효과는 아래와 같다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 넓은 항균스펙트럼을 가진 항균활성이 높다.
실험관내에서, 여러가지 병원균에 대한 본 발명의 대표적 화합물의 항균스펙트럼을 최소발육저지농도(minimum growth-inhibitory concentration(MIC) 로 표시하여 다음표 1에 나타낸다.
[표 1a]
Figure kpo00011
[표 1b]
Figure kpo00012
본 발명의 화합물은 위에서 설명한 바와같이 세팔로스포린화합물의 세펨핵의 7위 치환기에서 알콕시이미노부분에 대하여 임체화학적인 검토결과 얻어진다.
종래에는 그 세팔로스포린화합물의 알콕시이미노부분을
Figure kpo00013
로 나타낼때 그 알콕시이미노부분의 치환기 B의 용적(bulkiness)증가로 세팔로스포린화합물의 항균력이 강력해졌다.
이와같은 종래의 기술적 정보에도 불구하고 본발명자들은 세팔로스포린 화합물의 항균력증대에는 그 치환기 B부분의 입체화학적 요인이 관련되어 있음을 확인하였다.
즉, 상기 화합물의 항균활성(S)체〉(RS)체〉(R)체의 순서로 강해진다. 이와같은 사실은 상기 표 1에서 입증되고, 또 다음표 2에서 더 확실하에서 설명한다.
다음표 2에서는 치환기 B부분이
Figure kpo00014
로 나타내는 각 화합물의 항균력을 비교한 결과를 보인것이다. 치환기 B의 체적 해석으로부터 치환기 B가
Figure kpo00015
인 화합물의 항균력을 이론적으로 치환기 B가-CH2-COOH인 화합물과 그 B가
Figure kpo00016
인 화합물 사이의 중간에 있게되며 사실, 광학불활성의(RS)체는 본 발명자의 실험에서 위 이론에 따르게 됨을 알수있다. 그러나, (S)체 배위의 화합물은 B가 보다 체적이 크고 또
Figure kpo00017
인 화합물보다 강한 항균력을 갖고 있음을 확인하였다.
[표 2]
본 발명화합물과 관계화합물의 MIC값
Figure kpo00018
본 발명화합물의 독성에 대하여 살펴보면, 본 발명화합물은 마우스에 정맥내 투여하는 급성독성시험(acute toxicitytest)을 한결과 본 발명화합물의 LD50은 3g/kg이상이었다.
따라서, 위 제조방법에서 구체화한 바와같이 본원발명의 제조상의 요지는 다음과 같다.
일반식(XII)의 화합물과 일반식(XIII)화합물을 반응시키거나 일반식 (XV) 화합물과 일반식(IX)' 화합물을 반응시켜 탈보호시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 새로운 세팔로스포린 유도체 및 그 무독성염과 무독성에스테르를 제조하는 방법에 있다.
본 발명을 다음 실시예에 따라 구체적으로 설명하며 본 발명의 범위내에서 한정한것은 아니다.
[참고 실시예 1]
(a) 디페닐 메틸(2R)-2-(페녹시아세틸옥시) 프로피오네이트 : 디페닐메틸(2S)-2-히드록시-프로피오네이트 4.00g(15.6m mol)과 페녹시아세트산 2.49g (15.6m mol) 및 트리페닐포스핀 4.90g(18.7m mol)을 THF 100ml에 용해시킨다음 어름(ice)으로 냉각하고 여기에 디에틸 아조디카르복실레이트 2.96ml(18.7m mol)을 가하여 그 전체를 동일 온도에서 1시간 교반하였다.
용매를 증발시켜 제거하고 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피 (용매 : 톨루엔)로 정제하여 상기 목적화합물 5.70g을 얻었다.
1H-NMR (90MHz, CDCl3, δ ppm) 1.47(3H, d, J=6.8Hz), 4.62(2H, S), 5.30(1H, q, J=6.8Hz), 6.84(1H, S), 6.70-7.40(15H, m) [α]D+(C=5.0, CHCl3)
(b) 디페닐메틸(2R)-2-히드록시프로피오네이트 : 디페닐메틸(2R)-2-(페놀시아세틸옥시)프로피오네이트 5.70g (14.6m mol)을 메타놀 40ml에 용해시켜 여기에 25% 암모니아수 0.7ml를 가하고, 그 전체를 실온에서 1시간 교반하였다. 그 다음 여기에 1N-HCl를 가하여 값을 7.0으로 조절하고 용매를 증발시켜 제거하였다. 그 잔유물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하며 건조농축하고 실리카겔 크로마토그라피 (톨루엔/에틸아세테이트=10/1)로 정제하여 상기 목적화합물 2.71g을 얻었다.
1H-NMR (90MHz, CDCl, δ ppm) 1.42(3H, d, J=6.8Hz), 2.76(1H, S), 4.33(1H, q, J=6.8Hz), 6.89(1H, S), 7.10-7.40(10H, m) [α]D+9.1(C=5.00, CHCl3)
(C) 디페닐메틸(2S)-2-프탈로일옥시프로피오네이트 : 디페닐메틸(2R)-2-히드록시프로피오네이트 2.27g(8.86m mol), N-히드록시프탈이미드 1.44g(8.86m mol) 및 트리페닐포스핀 2.78g(10.6m mol)을 THF 70ml에 용해시킨다음 얼음으로 냉각하고 여기에 디에틸아조디카르복릴레이트 1.68ml(10.6m mol)을 가하여 동일온도에서 3시간 교반하였다. 그다음 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(톨루엔/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여 상기 목적화합물 3.20g을 얻었다.
1H-NMR (90MHz, CDCl3, δ ppm) 1.64(3H, d, J=6.8Hz), 5.02(1H, q, J=6.8Hz), 6.89(1H, S), 7.10-7.80(14H, m) [α]D-59 (C=5.0, CHCl3)
(d) 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1S)-(1-디페닐메톡시카르보닐)에톡시이미노 아세트산-(syn) 이성체 : 디페닐메틸(2S)-프탈로일옥시프로피오네이트 1.0g(2.49m mol)을 THF 80ml에 용해시켜 여기에 히드라진(모노-히드레이트) 122μl (2.49m mol)를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 그 다음 얼음으로 냉각시킨다음 6N-NCl 수용액 0.4ml를 가하고 또 동일온도에서 30분간 교반한후 여과하였다. 그 얻어진 여액에, 메타놀 20ml와 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴 2 글리옥살산 1.03g(2.49m mol)을 가하여 그 용액의 PH 값을 4.5-5.5의 범위로 조정하면서 3시간 교반하였다. 그 반응액을 농축하여 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고 산성수(acidic water) (PH 2.0)로 세척한 다음 15ml로 될때까지 농축하고 결정하여 상기 목적화합물 1.2g을 얻었다.
1H-NMR (90MHz, CDCl3, δ ppm) 1.50(3H, d, J=7.0Hz) 5.07(1H, q, J=7.0Hz) 6.64(1H, S), 6.88(1H, S), 7.10∼7.50(25H, m) [α]D-10.2 (C=5.0, CHCl3)
[참고실시예 2]
(a) 디페닐메틸(2R)-2-프탈로일옥시프로피오네이트 : 참고실시예 1 (C) 처리에 따라, 디페닐메틸(2S)-2-히드록시프로 피오네이트를 사용하여 상기 목적화합물을 얻었다.
[α]D+63 (C=5.0, CHCl3)
(b) (2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(1R)-1-디페닐메톡시카르보닐)에톡시이미노} 아세트산-syn이성체 : 참고실시예 1의 (d)처리에 따라, 디페닐메틸(2R)-2-프탈로일옥시프로피오네이트를 사용하여 상기 목적화합물을 얻었다.
[α]D+10.0 (C=5.0, CHCl3)
[참고실시예 3]
(a) 디페닐메틸(2S)-2-(p-톨루엔슬포닐옥시) 프로피오네이트 : 디페닐메틸(2S)-2-히드록시프로피오네이트 1g(4.0m mol)을 메틸클로리드 10ml에 용해시키고 여기에 피리딘 1.29ml (16m mol)와 토실클로리드 (tosyl chloride) 2.3g(12m mol)을 가하였다. 그다음 얼음으로 냉각하면서 실온에서 하루밤동안 반응시켰다. 용매를 제거시킨다음 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트로 용해시키고 물로 세척하며 또 1N-HCl, 소둠바이카르보네이트 수용액으로 세척하고 건조농축하였다. 그다음 실리카겔 크로마토그라피(톨루엔)로 정제하여 상기 목적화합물 1.31g을 얻었다.
1H-NMR (90MHz, CDCl3, δ ppm) 1.50(3H, d, J=7Hz), 2.35(3H, S), 5.05(1H, q, J=7Hz), 6.85 (1H, S), 7.05 ∼ 7.75 (14H, m)
(b) 알릴 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1R)-(1-디페닐메톡시카르보닐)에톡시이미노 아세테이트-syn 이성체 : 1.30g(3.17m mol)의 디페닐메틸(2S)-2-(p-톨루엔술포닐옥시) 프로피오네이트와 0.74g(1.59m mol)의 알릴 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-히드록시이미노아세테이트-syn 이성체를 DMF 4.7ml에 용해시켜 여기에 포타슘 카르보네이트 0.66g(4.8m mol)을 가하고 하루밤 반응시켰다. 이 반응액에서 에틸아세테이트를 가하고 물, 1N-HCl로 세척하며 건조농축시킨다음 실리카겔 크로마토그라피(톨루엔/에틸아세테이트=50/1)로 정제시켜 상기 목적화합물 0.75g 을 얻었다.
1H-NMR (90MHz, CDCl3, δ ppm) 1.50(3H, d, J=7.0Hz), 4.40∼6.2(6H, m) 6.65(1H, S), 6.85 (1H, S), 7.10 ∼ 7.50 (25H, m)
(c) 2-{(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(lR)-(1-디페닐메톡시카르보닐)에톡시아미노} 아세트산-syn 이성체 : 알릴 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(1R)-(1-디페닐메톡시카르보닐)에톡시이미노} 아세테이트-syn 이성체 750mg(1.06m mol)을 메틸렌클로리드 7.5ml에 용해시키고, N2기류(stream)중에서 트리페닐포스핀 26mg과 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 26mg을 가하였다. 완전히 용해시켜 얻어진 용액에 포타슘 2-에틸-헥사노에이트 200mg(1.1m mol)를 함유한 에틸아세테이트 용액을 가하여 10분간 반응시켰다. 반응시킨후 용매를 증발시켜 제거하고 이소프로필에테르를 가하여 침전시켜 침전물을 얻었다. 얻어진 침전물을 에틸아세테이트에 용해시켜 얻어진 용액의 PH 값을 PH=2로 조정하였다. 그다음 그 용액을 물로 세척하고 건조후 농축시켜 결정화하고 상기 목적화합물 700mg을 얻었다.
1H-NMR (90MHz, CDCl3, δ ppm) 1.50(3H, d, J=7Hz), 5.05(1H, q, J=7Hz), 6.60(1H, S), 6.85(1H, S), 7.10 ∼ 7.50(25H, m)
[참고실시예 4]
p-메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(디페닐메톡시카르보닐)에톡시이미노} 아세트아미노]-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn 이성체 : p-메톡시벤질 7-아미노-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 히드로클로리드 97mg(0.24m mol)과 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(디페닐메톡시카르보닐)에톡시이미노} 아세트산-syn 이성체 120mg (0.27m mol)을 메틸렌클로리드 3ml에 용해시키고 빙냉하에 피리딘 98μ1 (1.2m mol)과 포스포러스 옥시클로리드 24μl(0.27m mol)을 가하여 10분간 반응시켰다. 반응시킨다음 클로로포름 12ml를 가하고 물 6ml로 2회 세척하며, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 그다음 용매를 증발시켜 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마트그라피(벤젠/에틸아세테이트=20/1)로 정제시켜 상기 목적화합물 180mg을 얻었다.
1H-NMR (90MHz, CDCl3, δ ppm) 1.54, 1.60, (3H, d, J=7, 3Hz), 3.10, 3.30, 3.45, 3.57(2H, ABq, J=18Hz), 3.80(3H, S), 4.31, 4.37, 4.58, 4.60(2H, ABq, J=12Hz), 4.92, 4.93(1H, d, J=5Hz), 5.00∼5.30(1H, m), 5.20(2H, S), 5.87(1H, dd, J-5Hz 8Hz) 6.70(1H, S), 6.80∼7.50(30H, m)
[참고실시예 5]
p-메톡시벤질 7-{2-(2-티리틸아미노-4-티아졸릴) 2-(디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미노}-3-[{1-(2-플루오로에틸)피리디늄}-4-일 티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 : p-메톡시벤질 3-{1-(2-플루오로에틸)-피리디늄-4-일티오메틸}-7-아미노-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 염산염 157mg(0.24m mol)과 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(디페닐메톡시카르복실)에톡시이미노}아세트산-syn 이성체 120ml (0.27m mol)을 메틸렌클로리드 3ml에 용해시키고 빙냉하에서 피리딘 98μ1 (1.2m mol)와 포스포러스 옥시 클로리드 24μ1 (0.27m mol)을 가하여 5분간 반응시켰다. 반응시킨다음 용매를 증발시켜 제거하고 이소프로필 에테르를 얻어진 잔류물에 가하여 침전물을 얻었다. 이 침전물을 건조시킨다음 실리카켈 크로마트그라피(클로로포름/메타놀=10/1)로 정제시켜 상기 목적화합물 200mg을 얻었다.
1H-NMR (90MHz, CDCl3, δ ppm) 1.57(3H, d, J=7.2Hz), 3.35, 3.50(2H, ABq, J=18Hz), 3.75(3H, S), 4.35(2H, S), 4.50∼5.20(5H, m) 4.95, 4.96(1H, d, J=5Hz), 5.16(2H, S), 5.74, 5.75(1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.65(1H, S), 6.70∼ 7.30(30H, m), 7.65, 8.73(4H, ABq, J = 6.3Hz)
[실시예 1]
(6R, 7R)-7-{ (Z)-2-(아미노티아졸-4-일 )-2-(1-카르복시에톡시이미노) 아세트아미노}-3-[ { 1-(2-플루오로에틸)피리디늄}-4-일 티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 : p-메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-에톡시이미노)아세트아미도}-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn 이성체 280mg (0.28m mol)을 아세톤 3ml에 용해시켜 여기에 실온에서 소듐아이오다이드 60mg(0.4m mol)을 함유한 아세톤용액 1.0ml을 가하고 40분간 반응시켰다. 반응시킨다음 용매를 증발제거시키고 메틸렌클로리드를 그 얻어진 잔류물에 가하였다. 불용물을 여과시켜 제거하고 잔류여액을 감압농축시켜 p-메톡시벤질 3-요오드메틸-7-{2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-에톡시이미노)아세트아미도}-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn 이성체를 얻었다. 이것에 1-(2-플루오로에틸)-4-피리도티온 52mg(0.34m mol)을 가하여 얻어진 혼합물을 클로로포름 3ml에 용해시켜 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응시킨후 클로로포름을 감압하여 증발제거하고 잔류물을 실리카겔크로마토그라피(클로로포름/에타놀=10/1)에 의해 정제시켰다. 그다음 아니솔(anisol) 0.8ml에 용해시켜 트리플루오로아세트산 4.0ml를 빙냉하에 가하고 1시간 반응시켰다. 반응시킨후 이 반응용액에 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 얻었다. 건조시킨후 분말 190mg을 얻었다. 여기에 물 1ml를 가하여 소듐히드로겐 카르보네이트로 PH를 7.8로 조정하였다. 이 용액을 HP-20레진(메타놀/H 0=1/4)로 정제시켜 상기 목적화합물 110mg을 얻었다.
1H-NMR (90MHz, D2O, δ ppm) 1.40(3H, d, J=6.8Hz), 3.40, 3.70(2H, ABq, J=17.9Hz), 4.25(2H, S), 4.50 ∼ 5.20(5H, m), 5.17 (1H, d, J = 4.6Hz), 5.60 ∼ 5.70 (1H, m), 6.84 (1H, S) , 7.80, 8.37(4H, ABq, J = 6.6Hz)
[실시예 2]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-{(1R)-카르복시에톡시이미노}아세트아미도-3-[{1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 : p-메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[2-(2-크리틸아미노-4-티아졸릴 )-2-{(1R)-디페닐메톡시카르보닐-에톡시이미노}아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn 이성체 140mg(0.14m mol)을 아세톤 1ml에 용해시켜 얻어진 용액에 소둠아이오다이드 30mg (0.2m mol)을 함유한 아세톤용액 0.5ml을 실온에서 가하고 40분간 반응시켰다. 반응시킨다음, 용매를 증발 제거하고 얻어진 잔류물에 메틸렌 클로리드를 첨가하였다. 불용물을 여과시켜 제거하고 그 잔류여액을 감압하에 농축시켜 p-메톡시벤질 3-요오드메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(1R)-디페닐메톡시 카르보닐에톡시이미노}아세트아미노]-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn 이성체를 얻었다. 이것에 1-(2-플루오로에틸)-4-피리도 티온 26mg(0.17m mol)을 가하여 얻어진 혼합물을 클로로포름 1ml에 용해시켜 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응시킨후 그 클로로포름을 감압하에 증발제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름/메타놀=10/1)로 정제하고 아니솔 0.4ml에 용해시켰다. 여기에 빙냉하여 트리플루오로 애세트산 2.0ml를 가하여 1시간 작용시켰다. 반응시킨후 여기에 이소프로필에테르를 가하여 침전시켜 침전물을 얻었다. 건조후 분말 100 Mmg을 얻었다. 여기에 물 1ml를 가하여 얻어진 용액의 PH를 소듐히드로겐 카르보네이트를 써서 7.8로 조정하고 이 용액을 HP-20 레진 (메타놀/H2O=1/4)으로 조정하고 이 용액을 HP-20레진(미타놀/H2O=1/4)으로 정제시켜 상기 목적화합물 60mg을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, D2O, δ ppm) 1.44(3H, d, J=6.9Hz), 3.50, 3.73(2H, ABq, J=17.9Hz), 4.25, 4.37(2H, ABq, J =14.0Hz), 4.63(1H, q, J = 6.9Hz), 4.66∼ 4.96(1H, m), 5.20(1H, d, J=4.6Hz), 5.75(1H, d, J=4.6Hz), 6.96(1H, S), 7.89, 8.45(4H, AZq, J = 7.9Hz)
[실시예3]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일-2-{(1S)-카르복시 에톡시이미노} 아세트아미도-3-[{1-(2-플루오로에틸)피리디늄}-4-일티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 : p-메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸)-2-{(1S)-디페닐메톡시카르브닐 에록시이미노] 아세트아미도-세프-3-엠-4-카르복실레이트 300mg (0.29m mol)을 아세톤 20ml에 용해시켜 얻어진 용액에 실온에서 소둠아이오다이드 60mg(0.44m mol)을 함유하는 아세톤용액 l.0ml를 가하고 40분간 반응시켰다. 반응시킨후 용매를 증발제거하고 메틸렌클로라이드를 얻어진 잔류물에 가하며 불용물은 여과시켜 제거하고 잔류되는 여액을 감압하여 농축시켜 p-메톡시벤질 3-요오드메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(1S)-디페닐메톡시카르보닐 에톡시이미노} 아세트아미도[-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn 이성체를 얻었다. 여기에 1-(2-플루오로에틸)-4-피리도티온 45mg(0.32m mol)을 가하여 얻어진 혼합물을 클로로포름 2ml에 용해시켜 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응시킨다음, 클로로포름을 감압하에 증발제거하고 그 잔류물을 실리카겔 크로마트그라피(클로로포름/메타놀=10/1)로 정제시켜 아니졸 0.5ml에 용해시켰다. 그다음 여기에 트리플루오로아세트산 2.5ml를 빙냉하에 가하고 1시간 반응시켰다. 반응시킨다음, 이 반응혼합물에 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 얻었다. 건조후 분말 130mg을 얻었다. 여기에 물 1ml를 가하여 얻어진 용액의 PH를 소듐히드로겐 카르보네이트를 사용하여 7.8로 조정하였다. 얻어진 용액을 HP-20 레진 (메타놀 1/H2O=1/4)으로 정제시켜 상기 목적화합물 70mg을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, D2O, δ ppm) 1.45(3H, d, J=7.2Hz), 3.47, 3.72(2H, ABq, J=17.4Hz), 4.21, 4.36(2H, ABq, J=13.8Hz), 4.64(1Hq, J=7.2Hz), 4.73 ∼ 4.96(4H, m), 5.19(1H, d, J=4.6Hz), 5.79(1H, d, J=4.6Hz), 6.98(1H, S), 7.86, 8.46(4H, ABq, J=6.9Hz)
[실시예 4]
(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시프로필옥시이미노) 아세트아미도}-3-[{1-(2-플루오로에틸)피리디늄}-4-일티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 : p-메톡시벤질 3-클로로에틸-7-{2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)2-(1-디페닐메톡시카르보닐프로필 옥시이미노)아세트아미도}-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn 이성체 100mg(0.lm mol)을 아세톤 1ml에 용해시켜 얻어진 용액에 실온에서 소듐아이오다이드 28mg(0.19m mol)를 포함하는 아세톤 용액 0.5ml를 가하여 40분간 반응시켰다. 반응시킨후 용매를 증발제거하고 그 잔류물에 메틸렌클로리드를 가하였다. 불용물을 여과시켜 제거하고 그 잔류여액을 감압하에 농축하여 p-메톡시벤질-3-요오드에틸-7-{2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-프로필옥시이미노) 아세트아미도}-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn 이성체를 얻었다. 그리고 그것에 1-(2-플루오로에틸)-4-피리도티온 18mg(0.11m mol)을 가하여 얻어진 혼합물을 클로로포름 1ml에 용해시켜 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응시킨다음, 클로로포름을 감압하에 증발제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마트그라피(클로로포름/메타놀=10/1)로 정제시키고, 아니솔 0.4ml에 용해시켰다. 여기에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 1.3ml를 가하고 1시간 반응시켰다. 반응시킨다음, 그 반응용액에 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 얻고 건조하여 분말 80mg을 얻었다. 이 분말에 물 1ml를 가하여 얻어진 용액의 PH를 소듐히드로겐 카르보네이트를 사용하여 7.8로 조정하였다. 얻어진 용액을 HP-20레진(메타놀/H2O-1/4)으로 정제하여 상기 목적화합물 45mg을 얻었다.
1H-NMR (90MHz, D2O, δ ppm) 1.12(3H, t, J=7.5Hz), 1.97(2H, q, J=7.5Hz), 3.61, 3.62, 3.92(2H, ABq, J=18Hz), 4.47(2H, S), 4.62 ∼ 5.42(6H, m), 5.82 ∼ 5.92(1H, m), 7.06(1H, S), 7.98, 7.99, 8.56, 8.57 (4H, ABq, J=6.9Hz)
[실시예 5]
(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로헥살메톡시이미노) 아세트아미도}-3-[{1-(2-플루오로에틸) 피리디늄}-4-일 티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 : p-메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-시클로헥실메톡시이미노)-아세트아미도}-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn 이성체 40mg(0.04m mol)을 아세톤 1ml에 용해시켜 얻어진 용액에 실온에서 소듐아이오다이드 11mg (0.07m mol)을 함유하는 아세톤용액 0.5ml를 가하여 40분간 반응시켰다. 반응시킨다음 용매를 증발제거하여 얻어진 잔류물에 메틸렌 클로리드를 가하여 불용물을 여과하여 제거하고 잔류여액을 감압하에 농축시켜 p-메톡시벤질3-요오드에틸-7-{2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-시클로핵실 메톡시이미노)-아세트아미도}-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn이성체를 얻었다.
이 생성물에 1-(2-플루오로에틸)-4-피리도티온 7mg(0.04m mol)을 가하여 그 얻어진 혼합물을 클로로포름 1ml에 용해시켜 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응시킨후 클로로포름을 감압하에 증발시켜 제거하고 그 잔류물을 실리카겔크로마트그라피(클로로포름/메타놀=10/1)로 정제시켜 아니솔 0.12ml에 용해시켰다. 그 다음 여기에 트리플루오로 아세트산 0.4ml를 가하고 1시간 반응시켰다. 반응시킨 후 이 반응액에 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 얻었다. 건조시켜 분말 30mg을 얻었다.
여기에 물 1ml를 가하여 얻어진 용액의 PH를 소듐히드로겐 카르보네이트를 사용하여 PH=7.8로 조정하였다. 그 조정한 용액을 HP-20레진(메타놀/H2O=1/4)으로 정제시켜 상기 목적화합물 14mg을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, D2O, δ ppm) 1.08∼2.08(11H, m), 3.60, 3.89(2H, ABq, J=18Hz), 4.38∼4.58(3H, m), 4.88∼5.58(4H, m), 5.36(1H, d, J=4.5Hz), 5.82, 5.83(1H, d, J=4.5Hz), 7.06(1H, S), 8.02, 8.58(4H, ABq, J=6.2Hz)
[실시예 6]
(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도}-3-[{1-(2-플루오로에틸)-피리디늄-4-일 티오 메틸]-세트-3-엠-4-카르복실레이트 : p-메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{Z-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-2-플루오로에톡시)-아세트아미도}-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn이성체 130mg(0.125m mol)을아세톤 1ml에 용해시켜 그 얻어진 용액에 실온에서 소듐아이오다이드 28mg(0.19m mol)을 함유하는 아세톤용액 0.5ml를 가하여 40분간 반응시켰다. 반응시킨다음, 용매를 증발제거시켜 얻어진 잔류물에 메틸렌클로라이드를 가하고 불용물을 여과하여 제거하였다.
그 잔류여액을 감압하여 농축시켜 p-메톡시벤질3-요오드메틸-7-{2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐 메톡시카르보닐-2-플루오로에톡시0 아세트아미도}-세프-3-엠-카르복실레이트-syn이성체를 얻었다.
이 생성물 이성체에 1-(2-플루오로에틸)-4-피리도티온 23mg(0.15m mol)을 가하였다. 그 얻어진 혼합물을 클로로포름 1ml에 용해시켜 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응시킨다음 클로로포름을 감압하에 증발제거하고 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름/메타놀=10/1)로 정제하고 아니솔 0.15ml에 용해시켰다. 그 다음 여기에 빙냉하에서 트리플루오로 아세트산 1.5ml를 가하여 1시간 반응시켰다. 반응시킨다음 이 반응액에 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 얻었다.
건조시킨다음 분말 70mg을 얻었다.
여기에 물 1ml를 가하여 그 얻어진 용액의 PH를, 소듐히드로겐 카르보네이트를 사용하여 7.8로 조정하고 얻어진 그 용액은 HP-20레진(메타놀/H2O=1/4)으로 정제시켜 상기 목적화합물 32mg을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, D2O, δ ppm) 3.48, 3.49, 3.72(2H, ABq, J=18.0Hz), 4.22, 4.23, 4.40, 4.41(2H, ABq), 4.70 ∼ 5.00(7H, m), 5.20(1H, d, J=4.4Hz), 5.76, 5.79(1H, d, J=4.4Jz), 7.02, 7.03(1H, S), 7.87, 8.46(4H, ABq, J=6.9Hz)
[실시예 7]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-{(1S)-카르복시에톡시 이미노}아세트아미도-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-세프-3-엠-4-카르복실레이트 : p-메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(1S)-디페닐메톡시카르보닐 에톡시이미노}아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn이성체 150mg(0.15m mol)을 아세톤 3ml에 용해시켜 그 얻어진 용액에 실온에서 소듐아이오다이드 33mg(0.22m mol)을 함유한 아세톤용액 l.0ml를 가하여 40분간 반응시켰다. 반응시킨다음, 용매를 증발시켜 제거하고 그 잔류물에 메틸렌클로라이드를 가하여 불용물을 여과시켜 제거하고 잔류액을 감압하여 농축시킴으로써 p-메톡시벤질 3-요오드메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(1S)-디페닐메톡시 카르보닐-에톡시이미노}-아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트-syn이성체를 얻었다.
이 생성물이성체에 1-에틸-4-피이도티온 21mg(0.18m mol)을 가하여 얻어진 혼합물을 클로로포름 5ml에 용해시켜 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응시킨다음 그 클로로포름을 감압하에 증발제거하고 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름/메타놀=10/1)로 정제하고 아니솔 0.2ml에 용해시켰다.
그 다음 여기에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 1.5ml를 가하여 1시간 반응시켰다.
반응시킨 후 그 반응액에 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 얻었다. 건조후 분말 100mg을 얻었다.
이 분말에 물 1ml를 가하여 얻어진 용액의 PH를 소듐히드로겐 카르보네이트를 사용하여 PH=7.6로 조절하였다.
이 용액을 HP-20레진(메타놀/H2=1/4)로 정제시켜 상기 목적화합물 49mg을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, D2O, δ ppm) 1.45(3H, d, J=6.8Hz), 3.42, 3.72(2H, ABq, J=17.6Hz) 4.17(3H, S), 4.28(2H, S), 4.77(1H, q, J=6.8Hz), 5.20(1H, d, J=4.6Hz), 5.74(1H, d, J=4.6Hz), 6.93(1H, S), 7.81, 8.34(4H, ABq, J=6.6Hz)
[실시예 8]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-{(1S)-카르복시-에폭시이미노}아세트아미도]-3-(1-아틸피리디늄-4-일티오메틸)-세프-3-엠-4-카르복실레이트 : P-메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(1S)-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노}아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트-Syn 이성체 150mg(0.15m mol)을 아세톤 3ml에 용해시켜 그 얻어진 용액에 실온에서 소듐아이오다이드 33mg(0.22m mol)를 함유함 아세톤용액 1.0ml를 가하여 40분간 반응시켰다.
그 반응을 시킨다음, 용매를 증발제거하고 그 잔류물에 메틸렌클로라이드를 가하여 불용물을 여과하여 제거하고 그 잔류액을 감압하에서 농축함으로써 P-메톡시벤질3-요오드메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(lS)-디페닐메톡시 카르보닐-에톡시이미노 아세트아미도}-세프-3-엠-4-카르복실레이트]-Syn 이성체를 얻었다.
이 생성물이성체에 1-에틸-4-피리도티온 24mg(0.18m m이)을 가하여 그 얻어진 혼합물을 신온에서 클로로포름 1ml에 용해시켜 1시간 반응시켰다.
반응시킨다음, 그 클로로포름을 감압하에 증발시켜 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름/메타놀=10/1)으로 정제하고 아니솔 0.2ml로 용해하였다. 그 다음 여기에 빙냉하에서 트리클루오로 아세트산 1.5ml를 가하여 1시간 반응시켰다.
반응시킨다음 이 반응액에 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 얻었다. 건조시킨다음, 분말 93mg을 얻었다.
이 분말에 물 1ml를 가하여 그 얻어진 용액의 PH를 소듐히드로겐 카르보네이트를 사용하여 PH7.8로 조정하였다. 그 조정한 용액을 HP-20레진(메타놀/H2O=1/4)으로 정제하여 상기 목적화합물 55mg을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, D2O, δ ppm) 1.46(3H, d, J=6.8Hz), 1.55(3H, t, J=7.2Hz) 3.43, 3.73(2H, ABq, J=18Hz), 4.27(2H, S), 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 4.63(1H, q, J=6.8Hz), 5.16(1H, d, J=4.6Hz), 5.70(1H, d, J=4.6Hz), 6.85(1H, S), 7.77 8.37,(4H, ABq, J=4.6Jz)
[실시예 9]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일 )-2-{(1R)-카르복시에 톡시이미노}아세트아미도]-3-(1-에틸피리디늄-4-일 티오메틸)-세프-3-엠-4-카르복실 레이트 : P-메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(IR)-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노}-아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르보닐레이트-Syn이성체 190mg(0.19m mol)을 아세톤 3ml에 용해시켜 그 얻어진 용액에 실온에서 소듐아이오다이드 43mg(0.29m mol)을 포함하는 아세톤용액 0.1ml를 가하여 40분간 반응시켰다.
반응시킨후 용매를 증발제거시키고 잔류물에 염화메틸렌을 가하여 불용물을 여과시켜 제거하며 여액을 감압하에 농축시킴으로써 P-메톡시벤질3-요오드메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(IR)-디페닐메톡시카르보닐-에톡시 이미노}아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트-Syn이성체를 얻었다.
이 생성물 이성체에 1-에틸-4-피리도티온 27mg(0.21m m이)을 가하였다. 그 얻어진 혼합물을 클로로포름3ml에 용해시켜 실온에서 l시간 반응시켰다. 반응시킨다음 그 클로로포름을 감압하에 증발제거하고 그 잔류물을 실리카겔-크로마토그라피(클로로포름/메타놀=10/1)로 정제하고 아니솔 0.2ml에 용해시킨다음 여기에 트리플루오로아세트산 2.0ml를 빙냉하에 가하여 1시간 반응시켰다.
반응후, 이 반용액에 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 얻었다. 건조시킨다음, 분말 100mg을 얻었다.
이 분말에 물 1ml를 가하여 얻어진 용액의 PH를 소듐히드록겐카르보네이트를 사용하여 7.8로 조종하였다.
이 조정한 용액을 HP-20레진(메타놀/H2O=1/4)으로 정제시켜 상기 목적화합물 65mg을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, D2O, δ ppm) 1.43(3H, d, J=6.8Hz), 1.53(3H, t, J=7.1Hz) 3.45, 3.73(2H, ABq, J=17.1Hz), 4.26(2H, S), 4.38(2H, q, J=7.1Hz), 4.00(1H, q, J=6.8Hz), 5.17(1H, d, J=4.6Hz), 5.65(1H, d, J=4.6Hz), 6.82(1H, S), 7.77, 8.34(4H, ABq, J=6.8Hz)
[실시예 10]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-{(1S)-카르복시-에폭시이미노}아세트아미도-3-[ { 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피리디늄-4-일티오메틸 }-세프-3-엠-4-카르복실레이트 : P-메톡시벤질3-클로로메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(1S)-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노}아세트아미도]-세프-3-엠-4카르복실레이트-Syn 이성체100mg(0.098m mol)을 아세톤1ml에 용해시켜 그 얻어진 용액에 실온에서 소듐아이오다이드 29mg(0.20m mol)을 포함하는 아세톤용액 0.5ml를 가하여 40분간 반응시켰다.
반응시킨다음 용매를 증발제거하고 그 잔류물에 메틸렌클로라이드를 가하여 불용물을 여과시켜 제거하였다.
그 잔류여액을 감압하에 농축시켜 P-메톡시벤질 3-요오드 메틸-7-{2-(2-트리틸아미노-4-티아졸린)-2-{(1S)-디페닐메톡시카르보닐-에톡시이미노}아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트-Syn이성체를 얻었다.
이 생성물 이성체에 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피리도 티온 23mg (0.12m mol)을 가하여 그 얻어진 혼합물을 클로로포름1ml에 용해시켜 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응시킨후, 그 클로로포을 감압하에 증발제거하고 그 잔류물을 실리카겔 크로마트그라피(클로로포름/메타놀=10/1)로 정제시키고 아니솔 0.34ml에 용해시켰다.
그 다음 여기에 트리플루오트아세트산 1.13ml를 빙냉하에 가하여 1시간 반응시켰다. 반응시킨후, 이 반응액에 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 얻었다. 건조시킨 후 분말 73mg을 얻었다.
이 분말에 물 1ml을 가하여 얻어진 용액의 PH를 소듐히드로겐 카르보네이트를 사용하여 7.8로 조정하였다.
그 조정된 용액을 HP-20레진(메타놀/H2O=1/4)으로 정제하여 상기 목적화합물 55mg을 얻었다.
1H-NMR(90MHz D2O2δppm) 1.58(3H, d, J=6.6Hz), 3.56, 3.88(2H, ABq, J=18Hz) 4.46(2H, S), 4.68∼5.58(3H, m), 5.33(1H, d, J=4.5Hz), 5.86(1H, d, J=4.5Hz), 7.05(1H, S), 8.04, 8.62 (4H, ABq, J=6.9Hz),
[실시예 11]
(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일 )-2-{ (1S)-카르복시-에톡시이미노} 아세트아미도]-3-[{1-(2,2-디플루오로에틸)피리디늄}-4-일티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 : P-메톡시벤질3-클로로메틸-7-[2-(2-트러틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(1S)-디페닐메톡시카르보닐 에톡시이미노}아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트-Syn 이성체 140mg(0.14m mol)을 아세톤 1ml에 용해시켜 얻어진 용액에 실온에서 소듐아이오다이드 30mg(0.2m mol)을 함유한 아세톤용액 0.5ml를 가하여 40분간 반응시켰다. 반응시킨후, 그 용매를 증발제거한다음 그 잔류물에 메틸렌클로라이드를 가하여 불용물을 여과시켜 제거하고 잔류물에 메틸렌클로라이드를 가하여 불용물을 여과시켜 제거하5고 그 잔류여액을 감압하에 농축하여 P-메톡시벤질3-요오드메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-{(1S)-디페닐메톡시카르보닐에록시이미노}아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르보닐레이트-Syn이성체를 얻었다.
이 생성물이성체에 1-(2,2-디플루오트에틸)-4-피리도티온 30mg(0.17m mol)을 가하여 그 얻어진 혼합물을 클로로포름 1ml에 용해시켜 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응후, 그 클로로포름을 감압하에 증발하여 제거하고 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름/메타놀=10/1)로 정제하여 아니솔 0.4mI에 용해하였다. 그 다음 빙냉하에 여기에 트리플루오토 아세트산 2.0ml를 가하고 1시간 반응시켰다.
반응시킨다음, 이 반응액에 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 얻었다. 건조시킨다음 분말 1lOmg을 얻었다.
이 분말에 물 1ml를 가하여 그 얻어진 용액의 PH를 소듐히드로겐 카르보네이트에 의해 PH=7.8로 조절하였다.
이 조정한 용액을 HP-20레진(메타놀/H2O=1/4)으로 정제시켜 상기 목적화합물 55mg을 얻었다.
1H-(NMR(90MHz, D2O, δ ppm) 1.50(3H, d, J=7.0Hz), 3.50, 3.80(2H, ABq, J=18Hz) 4.40(2H, S), 4.60∼5.50(4H, m), 5.25(1H, d, J=4.5Hz), 5.80(1H, d, J=4.5Hz), 7.03(1H, S), 7.94. 8.52(4H, ABq, J=6.9Hz).
[실시예 12]
주사용(injection)제제 : 실시예 3의 화합물 1000mg(역가)을 함유한 살균주사약을 바이얼(vial)에 무균으로 분주(分注)하였다.
[실시예 13]
캔슐제 :
실시예 3의 화합물 250부(titer)
락토오스 60부
마그네슘스테아레이트 5부
상기 구성성분을 균일하게 배합하여 얻어진 혼합물을 1캔슐당 250mg(역가)으로 되게 충전하였다.
[실시예 14]
직장루여용 연질캡슐제(soft capsules for rectal application) : 실시예 3의 화합물 25부(역가)를 아래에 구성되어 있는 균일한 기제(base)에 첨가하였다.
오리브유 160부
폴리옥시에틸렌-라우릴에테르 10부
소듐 헥사메타포스페이트 5부
얻어진 혼합물을 균일하게 배합하여 1캔슐당 250mg(역가)을 각각 함유하는 직장투여용 연질캡슐제에 충전하였다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(XII)'화합물과 다음 일반식(XIII)화합물을 반응시킨다음 탈보호시킴을 특징으로 한 다음 일반식(I)을 가진 새로운 세팔로스포린유도체의 제조방법.
    Figure kpo00019
    위 식에서, X는 할로겐원자이며, A는 카르본산의 보호기이고, R1은 아미노기의 보호기이며, R은 탄소수1∼6개의 쇄식 또는 환식알킬기를 나타내며 그 알킬기에는 같거나 다른 1∼3개의 할로겐원자가 같거나 다른 탄소원자에 치환하여도 좋으며, ※표시부분의 입체배치는 광학활성인 (R) 또는 (S)체 또는 광학 불활성인 (RS)체이고, n은 0 또는 1이며, n1은 0∼3이고, n2은 0∼3이며, n1이 0일때 n2는 3, n1이 1일때 n2는 2, n1이 2일때 n2는 1, n1이 3일때 n2는 0이다.
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