CN86107949A - 新型头孢菌素衍生物和含有该衍生物的抗菌素 - Google Patents
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Abstract
本发明提供通式(I)的头孢菌素衍生物以及其无毒盐和无毒酯：(式中R为具有1～6个碳原子且必要时可被卤原子取代的无环或环状低级烷基；标有(※)处的立体构型包括旋光(R)—体或(S)—体或无旋光(RS)—体；n为0或1，n1为0～3，n2为0～3；和当n1为0时，n2为3；当n1为1时，n2为2；当n1为2时，n2为1；当n1为3时，n2为0)。式(I)化合物及其无毒盐和无毒酯具有宽抗菌谱高杀菌活性，可用作为杀菌剂的活性成分。
Description
本发明涉及在第3位上有1-烷基吡啶鎓-4-基硫甲基且在7位上有酰基或有支链的1-烷基-1-羧基甲氧基亚氨基氨基噻唑乙酸的新颖头孢菌素化合物以及含有该化合物的抗菌素。
头孢菌素已广泛用作为包括人在内的哺乳动物的抗菌素。在这一技术领域，为了提高头孢菌素抗菌素的效果和安全性，已从各方面进行过深入的研究，文献中已概述于例如“青霉素和头孢菌素”〔Edwin H.Flynn著，Academic Press Co.出版（1972）〕或“半合成抗菌素的结构一活性关系”〔D.Perlman著，Academic Press Co.出版（1977）〕。据这些公开的文献，在头孢菌素类化合物的7-酰基或者3-取代基上引入各种取代基就可制得各种具有高抗菌活性的头孢菌素类化合物。
例如，近年来已注意到于头孢菌素化合物的第7位上引入由α-烷氧基亚氨基氨基噻唑乙酸衍生出来的酰基，且第4098888和4166115号美国专利和第2022090号英国专利对具有由α-甲氧基亚氨基氨基噻唑乙酸衍生而来的残基的化合物进行了说明，此外，第2921316号德国专利则说明了具有由α-二甲基羰基甲氧基亚氨基氨基噻唑乙酸衍生而来的残基的化合物。这就说明该技术领域中已进行了广泛深入的研究以改变头孢菌素化合物中氨基噻唑乙酸残基的α-烷氧基亚氨基部分里的烷氧基取代基。
另一方面，迄今为止已尝试了在头孢菌素化合物的第3位上的取代基中引入各种杂环化合物残基。但是，只有在很少的一些化合物中才用1-烷基吡啶鎓-4-基硫甲基形式并通过硫原子引入了吡啶鎓季盐残基，第90590/83和89289/80号日本专利申请（OPI）公开了其中的部分化合物。（“OPI”此处意为未审查专利申请公开说明书）。但这些化合物抗菌活性不高且在实际应用中还存在一些问题。为了解这些化合物在实际应用中的问题，本发明发明人已制得第3位上有1-氟乙基吡啶鎓-4-基硫甲基的新型头孢菌素化合物并已先在日本提交了专利申请（申请号254517/84）。之后，本发明发明人又进一步对头孢菌素化合物的头孢烯环上位于第7位的侧链上的烷氧基亚氨基部分的立体化学构型进行了深入研究，结果发现了对抗抗菌素的细菌的抗菌活性高且适用性广的新型化合物，从而解决了迄今为止未能解决的问题。
因此，本发明的目的之一是提供通式（Ⅰ）的新型头孢菌素衍生物以及其无毒盐和无毒酯：
（式中R为有1-6个碳原子且必要时可被卤原子取代的无环或环状低级烷基;标（※）处的立体构型包括旋光（R）-体或（S）-体或无旋光（RS）-体;n为0或1，n1为0～3，n2为0～3;且当n1为0时，n2为3;当n1为1时，n2为2;当n1为2时，n2为1;当n1为3时，n2为0）。
本发明的另一目的是提供含有选自通式（Ⅰ）的新的头孢菌素衍生物以及其无毒盐或无毒酯的组分作为活性成分的杀菌剂。
下面给出了上述通式（Ⅰ）所示本发明化合物的实施例（Example）：
本发明通式（Ⅰ）化合物可按例如如下步骤制得：
1、制备引入式（Ⅰ）中位于第7位的侧链上的化合物：
这类化合物可按下述方法（A），（B）和（C）中的任何一种制得。
（A）如式（Ⅰ）化合物中标（※）部分为（RS）-体，则可根据第823651号比利时专利所述方法按照下列反应制得这类化合物：
（反应式中，TR为三苯基甲基，A为羧酸保护基，X为卤原子，R定义如上。）
按照上述反应式，式Ⅱ的α-羟基亚氨基氨基噻唑乙酸衍生物在强碱存在下与带有所要求的烷基R的式（Ⅲ）的α-卤代羧酸衍生物反应以制得在其中的烷基肟部分上有R-基的式（Ⅳ）化合物。化合物（Ⅳ）必要时可进行光学离析以获得其旋光（R）-体和（S）-体。根据情况，最好是必要时对起始化合物（Ⅱ）的羧酸进行保护。
（B）如式（Ⅰ）化合物中标（※）部分为旋光（R）-体或（S）-体并且要直接制得旋光化合物（Ⅰ），那就用带有所需烷基R的式（Ⅴ）的旋光α-羟基羧酸，而且此酸（Ⅴ）可按Mitsunobu反应与醇进行反应，Mitsunobu反应为醇与酸之间的常见脱水反应。
（反应式中，φ为苯基，R，TR和A定义如上）。
按照上述反应式，式（Ⅴ）化合物在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺进行脱水反应以制得式（Ⅵ）的N-烷基邻苯二甲酰亚胺衍生物。用肼处理此衍生物（Ⅵ）以从中脱去邻苯二甲酰基，从而制得式（Ⅶ）的O-烷基羟胺衍生物。然后，让该化合物（Ⅶ）与式（Ⅷ）的α-氧氨基噻唑乙酸衍生物反应以制得式（Ⅸ）的旋光氨基噻唑乙酸衍生物，其中烷基R的下面部分是旋光的。
上述反应所用式（Ⅷ）化合物可按第10899/77号日本专利申请（OPI）所述方法制得。
（C）式（Ⅸ）的旋光化合物可用式（Ⅱ）化合物和式（Ⅴ）化合物
（反应式中，Ts为甲苯磺酸基，Ms为甲磺酸基，R和A定义如上。）
按照上述反应式，式（Ⅴ）的醇在碱存在下用甲苯磺酰氯（Ts-Cl）或甲磺酰氯（Ms-Cl）处理以制得式（Ⅹ）的甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。然后，让所得酯（Ⅹ）在碱存在下与式（Ⅱ）化合物反应以制得所需的式（Ⅸ）产物。
上述方法（B）和（C）是专指式（Ⅸ）化合物中标（※）部分为（S）-构型时的情况。同样，如用的式（Ⅴ）是另一种（R）-构型的起始化合物，就可以在同样的反应条件下制得为（R）-构型的另一式（Ⅸ）化合物。
2、制备式（Ⅰ）产物：
式（Ⅰ）化合物可按如下方法（D）或（E）制得：
（反应式中，R，TR，A，X，n，n1和n2定义如上。）
按照上述反应式，式（Ⅳ）化合物与式（Ⅺ）的7-氨基-3-卤代甲基头孢菌素衍生物缩合以制得式（Ⅻ）化合物。然后，让该化合物（Ⅻ）与符合要求的式（ⅩⅢ）的吡啶硫酮进行取代反应以制得式（ⅪⅤ）化合物。最后，脱去所得化合物（ⅪⅤ）中的保护基以制得本发明的式（Ⅰ）化合物。
上述步骤中，制备式（Ⅻ）和（ⅪⅤ）化合物的方法本身已知，在例如第090590/83号日本专利申请（OPI）中有说明。有关式（ⅩⅢ）和（ⅪⅤ）化合物的制备方法，本发明发明人已同时在日本提交了申请号为024184/85的另一专利申请请求保护其制备方法。
如用式（Ⅸ）化合物作为本发明的起始化合物，同样可制得相应的式（Ⅰ）化合物。
（E）上述方法（D）中，首先将氨基噻唑衍生物引入头孢菌素化合物的7-氨基中，然后让该中间产物位于第3位的基团与吡啶硫酮衍生物反应。在其它一些情况下，该反应顺序通常最好是反过来如下：
（反应式中，A，n1和n2定义如上。）
用方法（D）一样的方法脱去式（ⅪⅤ）化合物的保护基，从而制得本发明的目的产物式（Ⅰ）化合物。
上述方法制得的式（ⅩⅤ）化合物在本发明发明人的第024184/85号日本专利申请中进行了说明。
本发明这样制得的化合物是很重要的抗菌素，可经口服或不经口服用于包括人在内的哺乳动物。
用本发明化合物作杀菌剂时，例如用作人类传染疾病的杀菌剂时，可经口服，也可不经口服，成人每次剂量为50-1500mg，优选为100-1000mg，每天2～6次。
本发明杀菌剂一般由本发明式（Ⅰ）化合物和固体或液体赋形剂组成。至于制剂剂型，本发明组合物可制成固体制剂如片剂，胶囊或粉剂或制成液体制剂如注射液，悬浮液或糖浆。可以用任何已知固体或液体赋形剂制得制药行业这些常用的制剂。
下面说明了本发明的效果。
本发明式（Ⅰ）化合物具有宽谱高效杀菌活性，本发明的一些典型化合物抗体内各种病原细菌的杀菌谱示于下列表-1，其中以最低生长抑制浓度（MIC）表示。
如上所述，由于从立体化学角度对头孢菌素化合物的头孢环上位于第7位的取代基上的烷氧基亚氨基部分进行了深入研究，从而制得了本发明化合物。至此已经说明，头孢菌素化合物的杀菌活性会由于该化合物中如下所示的烷氧基亚氨基部分的取代基B的体积增大而提高：
尽管这是常识，但本发明发明人已经发现头孢菌素化合物的杀菌活性的提高很显然是由于取代基B的立体化学结构因素所引起的。更准确地说，这些化合物杀菌活性提高的顺序是（S）-体＞（RS）-体＞（R）-体。这一事实已在上述表-1中得到证实，而在下列表-2中对此表示得更为清楚明了。表-2示出了这些化合物中B为下列结构时杀菌活性的比较结果：
根据对取代基B的体积来解释，从理论上讲B为
时化合物的的杀菌活性会居于B为-CH2-COOH的化合物和B为
的化合物的杀菌活性之间，而事实上，从本发明发明人所作实验得知，具有（RS）构型的无旋光化合物实际上遵循这一理论。但是，业已发现，与B为
或更大体积的化合物相比较，具有（S）构型的化合物显示出更高的杀菌活性。
至于本发明化合物的毒性问题，经给小鼠静脉注射该化合物的急性毒性试验结果证明其LD50为3g/kg或更高。
下面将用实施例来更详细地解释本发明，但这些实施例不能理解为是对本发明保护范围的限制。
参考例1
（a）（2R）-2-（苯氧基乙酰氧基）丙酸二苯基甲基酯：
将4.00g（15.6mmol）（2S）-2-羟基丙酸二苯基甲基酯，2.49g（15.6mmol）苯氧乙酸和4.90g（18.7mmol）三苯基膦溶于100ml THF中，用冰冷却后，再向其中加入2.96ml（18.7mmol）偶氮二羧酸二乙酯，然后在同一温度下搅拌1小时。
蒸出溶剂后，剩余物用硅胶色谱法提纯（溶剂：甲苯），从而制得5.70g上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3，δppm）
1.47（3H，d，J＝6.8Hz），4.62（2H，s），
5.30（1H，q，J＝6.8Hz），6.84（1H，s），
6.70-7.40（15H，m）
[α]D+29（C＝5.0 CHCl3）
（b）（2R）-2-羟基丙酸二苯基甲基酯：
将5.70g（14.6mmol）（2R）-2-（苯氧乙酰氧基）丙酸二苯基甲基酯溶于40ml甲醇中，向其中加入0.7ml的25%氨水，再于室温下搅拌1小时，之后加入1N-HCl将其pH值调到7.0，最后蒸出溶剂。
将剩余物溶于乙酸乙酯中，用水洗，干燥，浓缩，然后用硅胶色谱法提纯（甲苯/乙酸乙酯＝10/1），从而制得2.71g上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3，δppm）
1.42（3H，d，J＝6.8Hz），2.76（1H，s），
4.33（1H，q，J＝6.8Hz），6.89（1H，s），
7.10-7.40（10H，m）
〔α〕D+9.1（C＝5.00，CHCl3）
（c）（2S）-2-邻苯二甲酰氧基丙酸二苯基甲基酯：
将2.27g（8.86mmol）（2R）-羟基丙酸二苯基甲基酯，1.44g（8.86mmol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺和2.78g（10.6mmol）三苯基膦溶于70ml THF中，用冰冷却后，再向其中加入1.68ml（10.6mmol）偶氮二羧酸二乙酯并于同一温度下搅拌3小时，然后浓缩。剩余物用硅胶色谱法提纯（甲苯/乙酸乙酯＝5/1），从而制得3.20g上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3，δppm）
1.64（3H，d，J＝6.8Hz），5.02（1H，q，J＝6.8Hz），
6.89（1H，s），7.10-7.80（14H，m）
〔α〕D-59（C＝5.0，CHCl3）
（d）2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（1S）-（1-二苯基甲氧基羰基）乙氧基亚氨基乙酸-顺式异构体：
将1.0g（2.49mmol）（2S）-邻苯二甲酰氧基丙酸二苯基甲基酯溶于80ml THF中，向其中加入122ul（2.49mmol）肼（单水合物）并于室温下搅拌1小时，用冰冷却后，再向其中加入0.4ml的6N-HCl水溶液并于同一温度下再搅拌30分钟，然后过滤。
向所得滤液中加入20ml甲醇和1.03g（2.49mmol）2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）乙醛酸并搅拌3小时，同时将其pH值调到4.5-5.5。
反应液浓缩后将剩余物溶于乙酸乙酯中，该溶液用酸性水（pH＝2.0）洗涤之后浓缩至15ml，结晶而得1.2g上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCI3，δppm）
1.50（3H，d，J＝7.0Hz），5.07（1H，q，J＝7.0Hz），
6.64（1H，s），6.88（1H，s），7.10-7.50（25H，m）
〔α〕D-10.2（C＝5.0，CHCl3）
参考例2
（a）（2R）-2-邻苯二甲酰氧基丙酸二苯基甲基酯
采用参考例1中步骤（c）的方法，用（2S）-2-羟基丙酸二苯基甲基酯制得上述标题化合物。
〔α〕D+63（C＝5.0，CHCl3）
（b）（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1R）-（1-二苯基甲氧基羰基）乙氧基亚氨基｝乙酸-顺式异物体：
采用参考例1中步骤（d）的方法，用（2R）-2-邻苯二甲酰氧基丙酸二苯基甲基酯制得上述标题化合物。
〔α〕D+10.0（C＝5.0，CHCl3）
参考例3
（a）（2S）-2-（对甲苯磺酰氧基）丙酸二苯基甲基酯
将1g（4.0mmol）（2S）-2-羟基丙酸二苯基甲基酯溶于10ml二氯甲烷中，再向其中加入1.29ml（16mmol）吡啶和2.3g（12mmol）甲苯磺酰氯，同时用冰冷却，然后让其于室温下反应过夜。去除溶剂后将剩余物溶于乙酯中，用水，1N-HCl和碳酸氢钠水溶液洗涤，并干燥和浓缩，然后用硅胶色谱法提纯（甲苯），从而制得1.31g上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3，δppm）
1.50（3H，d，J＝7Hz），2.35（3H，s），5.05（1H，q，J＝7Hz），6.85（1H，s），7.05-7.75（14H，m）
（b）2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（1R）-（1-二苯基甲氧基羰基）乙氧基亚氨基乙酸烯丙基酯-顺式异构体：
在4.7ml的DMF中溶入1.30g（3.17mmol）（2S）-2-（对甲苯磺酰氧基）丙酸二苯基甲基酯和0.74g（1.59mmol）2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-羟基亚氨基乙酸烯丙基酯-顺式异构体，再向其中加入0.66g（4.8mmol）碳酸钾并让其反应过液。向其中加入乙酸乙酯后用水和1N-HCl洗涤，并干燥和浓缩，然后用硅胶色谱法提纯（甲苯/乙酸乙酯＝50/1），从而制得0.75g上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3，δppm）
1.50（3H，d，J＝7.0Hz），4.40-6.20（6H，m），
6.65（1H，s），6.85（1H，s），7.10-7.50（25H，m）
（c）2-｛（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（1R）-（1-二苯基甲氧基羰基）乙氧基亚氨基｝乙酸-顺式异构体：
将750mg（1.06mmol）2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1R）-（1-二苯基甲氧基羰基）乙氧基亚氨基｝乙酸烯丙基酯-顺式异构体溶于7.5ml二氯甲烷中，然后在氮气流保护下向其中加入26mg三苯基膦和26mg四（三苯基膦）钯（O）。完全溶解后向所得溶液中加入含200mg（1.1mmol）2-乙基己酸钾的乙酸乙酯溶液并让其反应10分钟。反应后蒸出溶剂并加入异丙基醚以获得沉淀物。将所得沉淀物溶于乙酸乙酯中，将其pH值调为2，用水洗涤后干燥和浓缩，从而制得700mg上述标题化合物晶体。
1H-NMR（90MHz，CDCl3，δppm）
1.50（3H，d，J＝7Hz），5.05（1H，q，J＝7Hz），6.60（1H，s），6.85（1H，s），7.10-7.50（25H，m）
参考例4
3-氯甲基-7-｛2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（二苯基甲氧基羰基）乙氧基亚氨基｝乙酰胺基｝-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯-顺式异构体：
在3ml二氯甲烷中溶入97mg（0.24mmol）7-氨基-3-氯甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯的氢氯化物和120mg（0.27mmol）2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛二苯基甲氧基羰基）乙氧基亚氨基｝乙酸-顺式异构体，然后向其中加入98μl（1.2mmol）吡啶和24μl（0.27mmol）磷酰氯，同时用冰冷却，之后让其反应10分钟。
反应后加入12ml氯仿，用6ml水洗两次所得溶液并用硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。剩余物用硅胶色谱法提纯（苯/乙酸乙酯＝20/1），从而制得180mg上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3，δppm）
1.54，1.60（3H，d，J＝7.3Hz），
3.10，3.30，3.45，3.57（2H，ABq，J＝18Hz），3.80（3H，s），
4.31，4.37，4.58，4.60（2H，ABq，J＝12Hz），
4.92，4.93（1H，d，J＝5Hz），5.00-5.30（1H，m），
5.20（2H，s），5.87，5.91（1H，dd，J-5Hz8Hz）
6.70（1H，s），6.80-7.50（30H，m）
参考例5
7-｛2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（二苯基甲氧基羰基乙氧基亚氨基）乙酰胺基｝-3-〔｛1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯的碘化物：
将157mg（0.24mmol）3-｛1-（2-氟乙基）-吡啶鎓-4-基硫甲基｝-7-氨基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯的碘化物氢氯化物和120ml（0.27mmol）2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（二苯基甲氧基羰基）乙氧基亚氨基｝乙酸-顺式异构体溶于3ml二氯甲烷中，然后向其中加入98μl（1.2mmol）吡啶和24μl（0.27mmol）磷酰氯，同时用冰冷却，之后让其反应15分钟。反应后蒸出溶剂并向所得剩余物中加入异丙醚以形成沉淀。将沉淀干燥后用硅胶色谱法提纯（氯仿/甲醇＝10/1），从而制得200mg上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3，δppm）
1.57（3H，d，J＝7.2Hz），3.35，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），
3.75（3H，s），4.35（2H，s），4.50-5.20（5H，m），
4.95，4.96（1H，d，J＝5Hz），5.16（2H，s），
5.74，5.75（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），6.65（1H，s），
6.70-7.30（30H，m），7.65，8.73（4H，ABq，J＝6.3Hz）
实施例1
（6R，7R）-7-｛（Z〕-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基乙氧基亚氨基）乙酰胺基｝-3-〔｛1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐：
将280mg（0.28mmol）3-氯甲基-7-｛（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（1-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亚氨基）乙酰胺基｝-头孢-3-烯-4-羧酸盐-顺式异构体溶于3ml丙酮中，于室温下向所得溶液中加入1.0ml含60mg（0.4mmol）碘化钠的丙酮，之后让其反应40分钟。反应后蒸出溶剂，向剩余物中加入二氯甲烷，滤出不溶物质后再减压浓缩剩余滤液，从而制得3-碘甲基-7-｛2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（1-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亚氨基）乙酰氨基｝-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯-顺式异构体。向其中加入52mg（0.34mmol）1-（2-氟乙基）-4-吡啶硫酮，将所得混合物溶于3ml氯仿中，之后让其于室温下反应1小时。反应后减压蒸出氯仿，剩余物用硅胶色谱法提纯（氯仿/乙醇＝10/1）后溶于0.8ml苯甲醚中，再加入4.0ml三氟乙酸，同时用冰冷却，之后让其反应1小时。反应后向反应混合物中加入异丙醚以形成沉淀。干燥后得190mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氢钠将其pH值调为7.8，溶液用HP-20树脂（甲醇/H2O＝1/4）提纯后制得110mg上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，D2O，δppm）
1.40（3H，d，J＝6.8Hz），3.40，3.70（2H，ABq，J＝17.9Hz），
4.25（2H，s），4.50-5.20（5H，m），
5.17（1H，d，J＝4.6Hz），5.60-5.70（1H，m），
6.84（1H，s），7.80，8.37（4H，ABq，J＝6.6Hz）
实施例2
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1R）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐：
将140mg（0.14mmol）3-氯甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1R）-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亚氨基｝-乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯-顺式异构体溶于1ml丙酮中，再于室温下向所得溶液中加入0.5ml含30mg（0.2mmol）碘化钠的丙酮溶液，之后让其反应40分钟。反应后蒸出溶剂，向所得剩余物中加入二氯甲烷，滤出不溶物质，减压浓缩剩余的滤液即得3-碘甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1R）-二苯基甲氧基羰基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯-顺式异构体。向其中加入26mg（0.17mmol）1-（2-氟乙基）-4-吡啶硫酮，再将所得混合物溶于1ml氯仿中并让其于室温下反应1小时。反应后减压蒸出氯仿，所得剩余物用硅胶色谱法提纯（氯仿/甲醇＝10/1）后溶于0.4ml苯甲醚中。再向其中加入2.0ml三氟乙酸，同时用冰冷却，之后让其反应1小时。反应后加入异丙醚以形成沉淀物。干燥后得100mg粉末。向粉末中加1ml水并用碳酸氢钠将其pH值调为7.8，该溶液用HP-20树脂提纯（甲醇/H2O＝1/4），从而制得60mg上述标题化合物。
1H-NMR（400MHz，D2O，δppm）
1.44（3H，d，J＝6.9Hz），3.50，3.73（2H，ABq，J＝17.9Hz），
4.25，4.37（2H，ABq，J＝14.0Hz），4.63（1H，q，J＝6.9Hz），
4.66-4.96（4H，m），5.20（1H，d，J＝4.6Hz），
5.75（1H，d，J＝4.6Hz），6.96（1H，s），
7.89，8.45（4H，ABq，J＝7.9Hz）
实施例3
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐：
将300mg（0.29mmol）3-氯甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1S）-二苯基甲氧基羰基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯溶于20ml丙酮中，再于室温下向所得溶液中加入1.0ml含60mg（0.44mmol）碘化钠的丙酮溶液，之后让其反应40分钟。反应后蒸出溶剂，向所得剩余物中加入二氯甲烷，滤出不溶物质，然后减压浓缩剩余滤液即得3-碘甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1S）-二苯基甲氧基羰基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯-顺式异构体。向其中加入45mg（0.32mmol）1-（2-氟乙基）-4-吡啶硫酮并将所得混合物溶于2ml氯仿中，之后让其于室温下反应1小时。反应后减压蒸出氯仿，剩余物用硅胶色谱法提纯（氯仿/甲醇＝10/1）后溶于0.5ml苯甲醚中，再向其中加入2.5ml三氟乙酸，同时用冰冷却，之后让其反应1小时。反应后向反应混合物中加入异丙醚以形成沉淀物。干燥后得130mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氢钠将其pH值调为7.8，所得溶液用HP-20树脂提纯（甲醇/H2O＝1/4），从而制得70mg上述标题化合物。
1H-NMR（400MHz，D2O，δppm）
1.45（3H，d，J＝7.2Hz），3.47，3.72（2H，ABq，J＝17.4Hz），
4.21，4.36（2H，ABq，J＝13.8Hz），4.64（1H，q，J＝7.2Hz），
4.73-4.96（4H，m），5.19（1H，d，J＝4.6Hz），
5.79（1H，d，J＝4.6Hz），6.98（1H，s），
7.86，8.46（4H，ABq，J＝6.9Hz）
实施例4
（6R，7R）-7-｛（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基丙氧基亚氨基）乙酰胺基｝-3-〔｛1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐：
将100mg（0.1mmol）3-氯甲基-7-｛2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（1-二苯基甲氧基羰基丙氧基亚氨基）乙酰胺基｝-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯-顺式异构体溶于1ml丙酮中，再于室温下向所得溶液中加入0.5ml含28mg（0.19mmol）碘化钠的丙酮溶液，之后让其反应40分钟。反应后蒸出溶剂，向剩余物中加入二氯甲烷，滤出不溶物质，然后减压浓缩剩余滤液即得3-碘甲基-7-｛2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（1-二苯基甲氧基羰基-丙氧基亚氨基）乙酰胺基｝-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯-顺式异构体。向其中加入18mg（0.11mmol）1-（2-氟乙基）-4-吡啶硫酮，将所得混合物溶于1ml氯仿中，之后让其于室温下反应1小时。反应后减压蒸出氯仿，剩余物用硅胶色谱法提纯（氯仿/甲醇＝10/1）后溶于0.4ml苯甲醚中，再向其中加入1.3ml三氟乙酸，同时用冰冷却，之后让其反应1小时。反应后向反应混合物中加入异丙醚以形成沉淀物。干燥后得80mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氢钠将其pH值调为7.8，所得溶液用HP-20树脂提纯（甲醇/H2O＝1/4），从而制得45mg上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，D2O，δppm）
1.12（3H，t，J＝7.5Hz），1.97（2H，q，J＝7.5Hz），
3.61，3.62，3.91，3.92（2H，ABq，J＝18Hz），4.47（2H，s），
4.62-5.42（6H，m），5.82-5.92（1H，m），7.06（1H，s），
7.98，7.99，8.56，8.57（4H，ABq，J＝6.9Hz）
实施例5
（6R，7R）-7-｛（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-1-环己基甲氧基亚氨基）乙酰胺基｝-3-〔｛1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐：
将40mg（0.04mmol）3-氯甲基-7-｛2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（1-二苯基甲氧基羰基-1-环己基）乙酰胺基｝-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯-顺式异构体溶于1ml丙酮中，再于室温下向所得溶液中加入0.5ml含11mg（0.07mmol）碘化钠的丙酮溶液，之后让其反应40分钟。反应后蒸出溶剂，向所得剩余物中加入二氯甲烷，滤去不溶物质，然后减压浓缩剩余滤液即得3-碘甲基-7-｛2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（1-二苯基甲氧基羰基-1-环己基）-乙酰胺基｝-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯-顺式异构体。向其中加入7mg（0.04mmol）1-（2-氟乙基）-4-吡啶硫酮，将所得混合物溶于1ml氯仿中，之后让其于室温下反应1小时。反应后减压蒸出氯仿，剩余物用硅胶色谱法提纯（氯仿/甲醇＝10/1）后溶于0.12ml苯甲醚中，再向其中加入0.4ml三氟乙酸，同时用冰冷却，之后让其反应1小时。反应后向反应溶液中加入异丙醚以形成沉淀。干燥后得30mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氢钠将其pH值调为7.8，所得溶液用HP-20树脂提纯（甲醇/H2O＝1/4），从而制得14mg上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，D2O，δppm）
1.08-2.08（11H，m），3.60，3.89（2H，ABq，J＝18Hz），
4.38-4.58（3H，m），4.88-5.58（4H，m），
5.36（1H，d，J＝4.5Hz），5.82，5.83（1H，d，J＝4.5Hz），
7.06（1H，s），8.02，8.58（4H，ABq，J＝6.2Hz）
实施例6
（6R，7R）-7-｛（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-2-氟乙氧基亚氨基）乙酰胺基｝-3-〔｛1-（2-氟乙基）-吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐：
将130mg（0.125mmol）3-氯甲基-7-｛2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（1-二苯基甲氧基羰基-2-氟乙基）-乙酰胺基｝-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯-顺式异物体溶于1ml丙酮中，再于室温下向所得溶液中加入0.5ml含28mg（0.19mmol）碘化钠的丙酮溶液，之后让其反应40分钟。反应后蒸出溶剂，向所得剩余物中加入二氯甲烷，滤去不溶物质，然后减压浓缩剩余滤液即得3-碘甲基-7-｛2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-（1-二苯基甲氧基羰基-2-氟乙氧基）乙酰胺基｝-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯-顺式异物体。向其中加入23mg（0.15mmol）1-（2-氟乙基）-4-吡啶硫酮，将所得混合物溶于1ml氯仿中，之后让其于室温下反应1小时。反应后减压蒸出氯仿，剩余物用硅胶色谱法提纯（氯仿/甲醇＝10/1）后溶于0.15ml苯甲醚中，再向其中加入1.5ml三氟乙酸，同时用冰冷却，之后让其反应1小时。反应后向反应溶液中加入异丙醚以形成沉淀物。干燥后得70mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氢钠将其pH值调为7.8，所得溶液用HP-20树脂提纯（甲醇/H2O＝1/4），从而制得32mg上述标题化合物。
1H-NMR（400MHz，D2O，δppm）
3.48，3.49，3.72（2H，ABq，J＝18.0Hz），
4.22，4.23，4.40，4.41（2H，ABq），4.70-5.00（7H，m），
5.20（1H，d，J＝4.4Hz），5.76，5.79（1H，d，J＝4.4Hz），
7.02，7.03（1H，s），7.87，8.46（4H，ABq，J＝6.9Hz）
实施例7
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-（1-甲基吡啶鎓-4-基硫甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸盐：
将150mg（0.15mmol）3-氯甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1S）-二苯基甲氧基羰基乙氧基亚氨基｝-乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯-顺式异构体溶于3ml丙酮中，再于室温下向所得溶液中加入1.0ml含33mg（0.22mmol）碘化钠的丙酮溶液，之后让其反应40分钟。反应后蒸出溶剂，向剩余物中加入二氯甲烷，滤出不溶物质，然后减压浓缩剩余滤液即得3-碘甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1S）-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亚氨基｝-乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧苄基酯-顺式异构体。向其中加入21mg（0.18mmol）1-乙基-4-吡啶硫酮，将所得混合物溶于5ml氯仿中，之后让其于室温下反应1小时。反应后减压蒸出氯仿，剩余物用硅胶色谱法提纯（氯仿/甲醇＝10/1）后溶于0.2ml苯甲醚中，再向其中加入1.5ml三氟乙酸，同时用冰冷却，之后让其反应1小时。反应后向反应溶液中加入异丙醚以形成沉淀物。干燥后得100mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氢钠将其pH值调为7.8，所得溶液用HP-20树脂提纯（甲醇/H2O＝1/4），从而制得49mg上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，D2O，δppm）
1.45（3H，d，J＝6.8Hz），3.42，3.72（2H，ABq，J＝17.6Hz），
4.17（3H，s），4.28（2H，s），4.77（1H，q，J＝6.8Hz），
5.20（1H，d，J＝4.6Hz），5.74（1H，d，J＝4.6Hz），
6.93（1H，s），7.81，8.34（4H，ABq，J＝6.6Hz）
实施例8
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-（1-乙基吡啶鎓-4-基硫甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸盐：
将150mg（0.15mmol）3-氯甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1S）-二苯基甲氧基羰基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯-顺式异构体溶于3ml丙酮中，再于室温下向所得溶液中加入1.0ml含33mg（0.22mmol）碘化钠的丙酮溶液，之后让其反应40分钟。反应后蒸出溶剂，向剩余物中加入二氯甲烷，滤出不溶物质，然后减压浓缩剩余滤液即得3-碘甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1S）-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯-顺式异构体。向其中加入24mg（0.18mmol）1-乙基-4-吡啶硫酮，将所得混合物于室温下溶于1ml氯仿中，之后让其反应1小时。反应后减压蒸出氯仿，剩余物用硅胶色谱法提纯（氯仿/甲醇＝10/1）后溶于0.2ml苯甲醚中，再向其中加入1.5ml三氟乙酸，同时用冰冷却，之后让其反应1小时。反应后向反应溶液中加入异丙醚以形成沉淀物。干燥后得93mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氢钠将其pH值调为7.8，所得溶液用HP-20树脂提纯（甲醇/H2O＝1/4），从而制得55mg上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，D2O，δppm）
1.46（3H，d，J＝6.8Hz），1.55（3H，t，J＝7.2Hz），
3.43，3.73（2H，ABq，J＝18Hz），4.27（2H，s），
4.39（2H，q，J＝7.2Hz），4.63（1H，q，J＝6.8Hz），
5.16（1H，d，J＝4.6Hz），5.70（1H，d，J＝4.6Hz），
6.85（1H，s），7.77，8.37（4H，ABq，J＝6.6Hz）
实施例9
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1R）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-（1-乙基吡啶鎓-4-基硫甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸盐：
将190mg（0.19mmol）3-氯甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1R）-二苯基甲氧基羰基乙氧基亚氨基｝-乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯-顺式异构体溶于3ml丙酮中，再于室温下向所得溶液中加入0.1ml含43mg（0.29mmol）碘化钠的丙酮溶液，之后让其反应40分钟。反应后蒸出溶剂，向剩余物中加入二氯甲烷，滤出不溶物质，然后减压浓缩剩余滤液即得3-碘甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1R）-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯-顺式异构体。向其中加入27mg（0.21mmol）1-乙基-4-吡啶硫酮，将所得混合物溶于3ml氯仿中，之后让其于室温下反应1小时。反应后减压蒸出氯仿，剩余物用硅胶色谱法提纯（氯仿/甲醇＝10/1）后溶于0.2ml苯甲醚中，再向其中加入2.0ml三氟乙酸，同时用冰冷却，之后让其反应1小时。反应后向反应溶液中加入异丙醚以形成沉淀物。干燥后得100mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氢钠将其pH值调为7.8，所得溶液用HP-20树脂提纯（甲醇/H2O＝1/4），从而制得65mg上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，D2O，δppm）
1.43（3H，d，J＝6.8Hz），1.53（3H，t，J＝7.1Hz），
3.45，3.73（2H，ABq，J＝17.1Hz），4.26（2H，s），
4.38（2H，q，J＝7.1Hz），4.60（1H，q，J＝6.8Hz），
5.17（1H，d，J＝4.6Hz），5.65（1H，d，J＝4.6Hz），
6.82（1H，s），7.77，8.34（4H，ABq，J＝6.8Hz）
实施例10
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-（2，2，2-三氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐：
将100mg（0.098mmol）3-氯甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1S）-二苯基甲氧基羰基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯-顺式异构体溶于1ml丙酮中，再于室温下向所得溶液中加入0.5ml含29mg（0.20mmol）碘化钠的丙酮溶液，之后让其反应40分钟。反应后蒸出溶剂，向剩余物中加二氯甲烷，滤出不溶物质，然后减压浓缩剩余滤液即得3-碘甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1S）-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯-顺式异构体。向其中加入23mg（0.12mmol）1-（2，2，2-三氟乙基）-4-吡啶硫酮，将所得混合物溶于1ml氯仿中，之后让其于室温下反应1小时。反应后减压蒸出氯仿，剩余物用硅胶色谱法提纯（氯仿/甲醇＝10/1），然后溶于0.34ml苯甲醚中，再向其中加入1.13ml三氟乙酸，同时用冰冷却，之后让其反应1小时。反应后向反应溶液中加入异丙醚以形成沉淀物。干燥后得73mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氢钠将其pH值调为7.8，所得溶液用HP-20树脂提纯（甲醇/H2O＝1/4），从而制得55mg上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，D2O，δppm）
1.58（3H，d，J＝6.6Hz），3.56，3.88（2H，ABq，J＝18Hz），
4.46（2H，s），4.68-5.58（3H，m），
5.33（1H，d，J＝4.5Hz），5.86（1H，d，J＝4.5Hz），
7.05（1H，s），8.04，8.62（4H，ABq，J＝6.9Hz）
实施例11
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-（2，2-二氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐：
将140mg（0.14mmol）3-氯甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1S）-二苯基甲氧基羰基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯-顺式异构体溶于1ml丙酮，再于室温下向所得溶液中加入0.5ml含30mg（0.2mmol）碘化钠的丙酮溶液，之后让其反应40分钟。反应后蒸出溶剂，向剩余物中加入二氯甲烷，滤出不溶物质，然后减压浓缩剩余滤液即得3-碘甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-2-｛（1S）-二苯基甲氧基羰基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯-顺式异构体。向其中加入30mg（0.17mmol）1-（2，2-二氟乙基）-4-吡啶硫酮，将所得混合物溶于1ml氯仿中，之后让其于室温下反应1小时。反应后减压蒸出氯仿，剩余物用硅胶色谱法提纯（氯仿/甲醇＝10/1）后溶于0.4ml苯甲醚中，再向其中加入2.0ml三氟乙酸，同时用冰冷却，之后让其反应1小时。反应后向反应溶液中加入异丙醚以形成沉淀物。干燥后得110mg粉末。向其中加入1ml水并用碳酸氢钠将所得溶液的pH值调为7.8，所得溶液用HP-20树脂提纯（甲醇/H2O＝1/4），从而制得55mg上述标题化合物。
1H-NMR（90MHz，D2O，δppm）
1.50（3H，d，J＝7.0Hz），3.50，3.80（2H，ABq，J＝18Hz），
4.40（2H，s），4.60-5.55（4H，m），
5.25（1H，d，J＝4.5Hz），5.80（1H，d，J＝4.5Hz），
7.03（1H，s），7.94，8.52（4H，ABq，J＝6.9Hz）
实施例12
制备注射液：
将含1000mg（效价）实施例3化合物的消毒注射液注入一小瓶中。
实施例13
胶囊：
实施例3化合物 250份（效价）
乳糖 60份
硬脂酸镁 5份
将这些成份均匀掺混起来并将所得混合物以250mg（效价）/胶囊的用量做成胶囊。
实施例14
适于肠道用药的软胶囊：
将25份（效价）实施例3化合物加入包括下列成份的均匀基质中：
橄榄油 160份
聚氧乙烯-月桂基醚 10份
六偏磷酸钠 5份
将所得混合物均匀掺混起来并做成胶囊，从而制得适于肠道用药的含药量为250mg（效价）/胶囊的软胶囊。
Claims (14)
1、通式(Ⅰ)的新型头孢菌素衍生物以及其无毒盐和无毒酯：
(式中R为具有1～6个碳原子且必要时可被卤原子取代的无环或者环状低级烷基；标有(※)处的立体构型包括旋光(R)一体或(S)一体或无旋光(RS)一体；
n为0或1，n1为0～3，n2为0～3；和当n1为0时，n2为3；当n1为1时，n2为2；当n1为2时，n2为1；当n1为3时，n2为0)。
2、（6R，7R）-7-｛（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基乙氧基亚氨基）乙酰胺基｝-3-〔｛1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
3、（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1R）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
4、（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰氨基〕-3-〔1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
5、（6R，7R）-7-｛（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基丙氧基亚氨基）乙酰胺基｝-3-〔｛1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
6、（6R，7R）-7-｛（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-1-环己基甲氧基亚氨基）乙酰胺基｝-3-〔｛1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
7、（6R，7R）-7-｛（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-2-氟乙氧基亚氨基）乙酰胺基｝-3-〔｛1-（2-氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
8、（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-甲基吡啶鎓｝-4-基硫甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
9、（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（IS）-羧基乙氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-乙基吡啶鎓｝-4-基硫甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
10、（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1R）-羧基乙氧基亚氨基｝-乙酰胺基〕-3-（1-乙基吡啶鎓-4-基硫甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
11、（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-（2，2，2-三氟乙基）-吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
12、（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-（2，2-二氟乙基）吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
13、含有选自通式（Ⅰ）的新的头孢菌素衍生物以及其无毒盐和无毒酯作为活性成分的杀菌剂：
（式中R为具有1～6个碳原子且必要时可被卤原子取代的无环或环状低级烷基;标有（※）处的立体构型包括旋光（R）-体或（S）-体或无旋光（RS）-体;
n为0或1，n1为0～3，n2为0～3;和当n1为0时，n2为3;当n1为1时，n2为2;当n1为2时，n2为1;当n1为3时，n2为0）。
14、根据权利要求13所述的杀菌剂，其中含有权利要求2-12中的任何一项所述的化合物作为活性成分。
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