CN1439014A - 新型头孢菌素化合物及其制备方法 - Google Patents

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吴性浩
柳垠汀
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尹河植
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Abstract

本发明涉及一种新型头孢菌素化合物和其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯、水合物、溶剂化物或其异构体，以及包含该化合物的药物组合物和制备该化合物的方法。

Description

新型头孢菌素化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用作抗生素的新型头孢菌素化合物。更具体地说，本发明涉及由以下化学式(I)表示的新型头孢菌素化合物，和其药学上可接受的无毒盐，可生理学水解的酯，水合物，溶剂化物或异构体，其用作抗菌剂，特别是能对如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株显示出有力的活性：
其中R1和R2彼此独立地表示氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，芳基，芳硫基或包含一或两个选自氮及氧原子的杂原子的C5-6杂芳基；
R3表示氢或羧基保护基；
Q表示O，S，CH2，NH或NR，其中R表示氢，C1-6烷基或苄基；
Z表示CH或N；
n表示0或1的整数；
Ar表示由以下化学式之一表示的杂芳基：
Figure A0181168800101
其中X、Y、W、A、B、D、E、G和I彼此独立地表示N或C(或CH)，条件是六元环形成嘧啶结构；
R4表示氢或C1-4烷基，或用选自C1-6烷基和C1-6羟烷基的取代基取代或未取代的氨基；
R5和R6彼此独立地表示氢或羟基，或表示用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的C1-4烷基，C1-6烷硫基，或氨基；
R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地表示氢或C1-6烷基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18彼此独立地表示氢，C1-6烷基或C1-6羟烷基，或用选自C1-6烷基、二(C1-6烷基)、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；
表示单键或双键；和
当n为1时，在C-3位上的丙烯基可以以顺式或反式的形式存在。
本发明也涉及一种制备以上定义的化学式(I)化合物的方法，和包含化学式(I)的化合物作为活性成分的抗菌组合物。
背景技术
头孢菌素基抗生素已经广泛地用于治疗由病原菌在人和动物中引起的传染病。它们尤其可用于治疗由耐其他抗生素，如青霉素化合物的细菌引起的疾病，并用于治疗对青霉素过敏的病人。在大多数处理这种传染病的案例中，优选使用对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物均显示出抗微生物活性的抗生素。众所周知，头孢菌素抗生素的这种抗微生物活性很大程度上受到头孢环3位或7位上存在的取代基种类的影响。因此，人们设法开发出对于众多革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物显示出有力的抗微生物活性的抗生剂，根据这一设想，到目前为止，已经开发出许多在3-或7-位上引入了各种取代基的头孢菌素抗生素。
例如，英国专利1,399,086广义地和一般地公开了由以下化学式(II)表示的头孢菌素衍生物：
Figure A0181168800111
其中，R10表示氢或有机基团；
R11是醚化单价有机基团，其通过碳原子与氧相连；
A表示-S-或＞S→O；和
B表示有机基团。
因为那些化合物的开发，人们已经进行了许多努力以开发出具有广谱抗菌的抗生素，因此开发出了许多头孢菌素抗生素。根据这些开发结果，在各种角度进行了许多研究，试图将酰胺基引入到化学式(II)的头孢核的7-位上，将某些特殊的基团引入到C-3位上。
最近，人们已经认识到，耐革兰氏阳性微生物种，尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)是严重医院感染的起因，因此，许多人尝试将芳基硫基团引入到C-3位上以开发出对MRSA显示有力活性的头孢菌素化合物。
因此，日本专利公开98-36375广义和一般地公开了由以下化学式(III)表示的头孢菌素衍生物，其中芳基硫基团被引入到C-3位上以增加对于广谱致病菌种的活性：
Figure A0181168800121
其中，R12表示取代的烷硫基，芳基，芳硫基，芳氧基或杂环基团；
A表示保护的氨基，羟基或亚甲基基团；
R13表示保护的羧基或羧酸盐；
R14表示卤素，氰基，脒基，胍基，叠氮基，硝基，取代的烷基，烯基，二氯烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷基氨基，酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，烷氧基亚胺基，脲基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基或氨磺酰，或2-取代的嘧啶基，喹唑啉基，嘌呤基，吡唑并[3，4-d]嘧啶基，吡唑并[4，3-d]嘧啶基，[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶基或phtheridinyl；
m表示0或1。
在上述专利中，各种杂芳环被引入到C-3位的硫芳基片断中，但是与本发明C-3位上有亚甲基或丙烯基链的化合物不同。
换句话说，本发明的特征是将取代或未取代的嘧啶基通过如亚甲基或丙烯基的链引入C-3位，而上述日本专利没有提及。
人们已经进行了尝试，试图通过将酰基引入到7位上，将吡啶基引入到C-3位上来开发出能对由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的严重医院感染显示有力活性的头孢菌素化合物。其典型实例是在欧洲专利公开EP96-72742A1中公开的化学式(IV)的化合物：
Figure A0181168800131
其中：
酰基取代基是Ar-S-CH2-CO-，其中Ar表示憎水性的取代苯基、吡啶基或苯并噻唑基；
R15和R16彼此独立地表示氢、烷基或氨烷基羰基氨基；和
R17表示取代的脂肪族、芳族或芳脂族基团或包含糖片断的基团。
在上述欧洲专利中，各种杂芳环被引入到存在于C-3位上的硫芳基片断中，但是与本发明化合物C-3位上存在的取代基不同。
人们也进行了另一种尝试，试图通过将酰基引入到7位上，并经由丙烯基链将季铵基引入到C-3位上以开发出能对由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的严重医院感染显示有力活性的头孢菌素化合物。其典型实例是在WO99/67255中公开的化学式(IVa)的化合物：
其中：
R30表示分子量为400或更低的有机基团；
R31表示氢，低级烷基或苯基；和
R32表示其中仲、叔或季氮原子直接与丙烯基相连的有机基团，
其分子量为400或更低。
在以上专利中，通过各种氮原子将有机基团引入到存在于C-3位上的丙烯基片断中，但是它与本发明化合物C-3位上存在的取代基完全不同。
也就是说，本发明的特征在于通过如亚甲基或丙烯基链在C-3位上引入了取代或未取代的嘧啶基，在以上任何一项专利中对此毫无提及。
发明公开
因此，经过广泛和深入的研究，本发明人开发出对于革兰氏阳性微生物，包括MRSA显示出广谱抗菌活性的头孢菌素化合物。因此，我们已经确定在C-3位上具有任选取代的嘧啶基的某些头孢菌素化合物能满足以上要求，于是完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供了以上定义的化学式(I)的化合物，和其药学上可接受的无毒盐，可生理学水解的酯，水合物，溶剂化物或其异构体。
另外，本发明的目的在于提供一种制备化学式(I)化合物的方法和包含化学式(I)的化合物作为活性成分的抗菌组合物。
实施本发明的最佳方式
本发明的目的在于提供一种由以下化学式(I)表示的新型的头孢菌素化合物：
Figure A0181168800141
和其药学上可接受的无毒盐，可生理学水解的酯，水合物，溶剂化物或其异构体，
其中R1和R2彼此独立地表示氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，芳基，芳硫基或包含一或两个选自氮及氧原子的杂原子的C5-6杂芳基；
R3表示氢或羧基保护基；
Q表示O，S，CH2，NH或NR，其中R表示氢，C1-6烷基或苄基；
Z表示CH或N；
n表示0或1的整数；
Ar表示由以下化学式表示的杂芳基之一：
其中X、Y、W、A、B、D、E、G和I彼此独立地表示N或C(或CH)，条件是六元环形成嘧啶结构；
R4表示氢或C1-4烷基，或用选自C1-6烷基和C1-6羟烷基的取代基取代或未取代的氨基；
R5和R6彼此独立地表示氢或羟基，或表示用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的C1-4烷基，C1-6烷硫基，或氨基；
R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地表示氢或C1-6烷基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18彼此独立地表示氢，C1-6烷基或C1-6羟烷基，或用选自C1-6烷基、二(C1-6烷基)，C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；
Figure A0181168800161
表示单键或双键；和
当n为1时，在C-3位上的丙烯基可以以顺式或反式的形式存在。
根据其使用目的，本发明化学式(I)的化合物可以以可注射制剂或口服制剂的形式给药。
化学式(I)的化合物的药学上可接受的无毒盐包括无机酸的盐，如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸等的盐；有机羧酸的盐，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸等或甲磺酸或对甲苯磺酸的盐，和已经众所周知并且广泛用于青霉素和头孢菌素技术领域中的与其他酸形成的盐。这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，化学式(I)的化合物也可以与碱形成无毒盐。可以用于这一目的的碱包括无机碱，如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等)，等等，以及有机碱，如氨基酸。
化学式(I)化合物的可生理学水解的酯的例子包括茚满基，酞基，甲氧基甲基，新戊酰氧基甲基，甘氨酰氧甲基，苯基甘氨酰氧甲基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯或已经众所周知并且广泛用于青霉素和头孢菌素领域的其他可生理学水解的酯。这些酯可以根据任何已知的习用方法制备。
本发明化学式(I)化合物的典型实例包括以下：
I-1：(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基(sulfanyl)]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-2：4-氨基-1-{(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐；
I-3：(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-4：1，4-二氨基-2-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)嘧啶-1-鎓盐；
I-5：(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，5-二氯苯胺基)乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-6：1，4-二氨基-2-({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基}硫基)嘧啶-1-鎓盐；
I-7：(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-3-[(E)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基)-1-丙烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-8：(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-9：(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-10：(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-11：(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-12：I-7：(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-((E)-3-{[2-(乙硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]硫基}-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-13：7-氨基-5-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基}-2-丙烯基]硫基}-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐；
I-14：2，7-二氨基-5-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐；
I-15：(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[(E)-3-({4-羟基-6-[(2-羟乙基)氨基]-2-嘧啶基}硫基)-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-16：4，6-二氨基-2-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-乙基嘧啶-1-鎓盐；
I-17：1，2-二氨基-4-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-鎓盐；
I-18：4，6-二氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐；
I-19：(6R，7R)-7-氨基-5-({(E)-3-[2-羧基-7-({2[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-3H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐；
I-20：(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-21：(6R，7R)-1，2-二氨基-4({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基-2-丙烯基]硫基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-鎓盐；
I-22：(6R，7R)-2，6-二氨基-4({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基-2-丙烯基]硫基}-1-甲基嘧啶-1-鎓盐；
I-23：(6R，7R)-4，6-二氨基-2({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]嘧啶-1-鎓盐；
I-24：(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-25：(6R，7R)-3-{(E)-3-[(5，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-26：(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4，6-二氨基-5-甲基-2-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-27：(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-3-[(E)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基)-1-丙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-28：(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-3-((E)-3-{[6-甲基-2(甲硫基)-4-嘧啶基]硫基}-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-29：(6R，7R)-4，6-二氨基-2-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-乙基嘧啶-1-鎓盐；
I-30：(6R，7R)-3-((E)-3-({4-氨基-6-(甲基氨基)-2-嘧啶基]硫基}-1-丙烯基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
I-31：(6R，7R)-4，6-二氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-5-甲基嘧啶-1-鎓盐；
I-32：(6R，7R)-2，7-二氨基-6-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-6-烯-3-基]-2-丙烯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-6-鎓盐；
I-33：(6R，7R)-4-氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基嘧啶-1-鎓盐；
I-34：(6R，7R)-4-氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-鎓盐；
I-35：(6R，7R)-4，5，6-三氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐；
I-36：(6R，7R)-4，6-二氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐；
I-37：4-氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-6-(二甲氨基)-2-甲基嘧啶-1-鎓盐；
I-38：4-氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基-6-(甲氨基)嘧啶-1-鎓盐；
I-39：4-氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基嘧啶-1-鎓盐；
I-40：4，6-二氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-5-甲基嘧啶-1-鎓盐；和
I-41：4-氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基-6-(甲氨基)嘧啶-1-鎓盐；
根据本发明，化学式(I)的化合物：
Figure A0181168800211
其中R1、R2、R3、Z、Q、n和Ar如以上定义，和其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯、水合物、溶剂化物或其异构体可以通过以下方法制备，所述方法包括：使化学式(V)的化合物：
Figure A0181168800212
其中R1、R2、R3、Z、Q和n如化学式(I)中定义，X’表示卤素原子，p为0或1，与化学式(VI)的化合物反应：
            H-Ar                            (VI)
其中，Ar的定义如化学式(I)，如有必要，在加入碱金属碘化物后，或如有必要，在反应前或后除去酸保护基，或还原化学式(VII)化合物的S→氧化物：
Figure A0181168800213
其中R1、R2、R3、Z、Q、n和Ar如化学式(I)中定义。
作为C-3取代基一部分的丙烯基可以以顺式或反式异构形式存在，这取决于如下双键周围的几何排列：
(反式)                                     (顺式)
其中Ar定义如上。
本发明也包括各自的几何异构体及在其范围内的混合物。
根据本发明，通过化学式(V)的化合物与化学式(VI)的化合物反应制备化学式(I)化合物的方法可以使用有机溶剂进行，用于这一目的的适合的溶剂包括低级烷基腈，如乙腈，丙腈等；卤代低级烷烃，如氯甲烷，二氯甲烷，氯仿等；醚，如四氢呋喃，二噁烷，乙醚等；酰胺，如二甲基甲酰胺等；酯，如乙酸乙酯等；酮，如丙酮等；烃类，如苯等；醇，如甲醇、乙醇等；亚砜类，如二甲亚砜等或其混合物。
根据本发明，在通过使化学式(V)的化合物与化学式(VI)的化合物反应制备化学式(I)的化合物的方法中，反应温度可以在很宽的范围内变化，其通常为-10℃-80℃，优选为20℃-40℃。
在进行本发明的方法过程中，相对于化学式(V)的化合物来说，化学式(VI)化合物的用量为0.5-2当量，优选为1.0-1.1当量。
在以上方法中，希望羧基保护基R3是在温和条件下可以很容易除去的基团。羧基保护基R3的典型实例包括(低级)烷基酯(如甲酯、叔丁基酯等)，(低级)烯基酯(如乙烯基酯、烯丙酯等)，(低级)烷硫基(低级)烷基酯(如甲硫基甲基酯等)，卤代(低级)烷基酯(如2，2，2-三氯乙基酯等)，取代或未取代的芳烷基酯(如苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧基苄基酯等)或甲硅烷基酯。这些羧基保护基可以很容易地在温和的反应条件，如水解、还原等条件下除去以产生游离的羧基，其适当的选择取决于化学式(I)化合物的化学性质。
离去基团X’表示卤素原子，如氯、氟、碘等。
本说明书化学式中的虚线表示，例如，每一个如下化学式(VIIIa)和(VIIIb)或其混合物：
Figure A0181168800231
其中p如以上定义。
化学式(V)的化合物可以通过如下方法制备：将化学式(IX)的化合物或其盐用酰化剂活化：
Figure A0181168800232
其中R1、R2、Z和Q定义如上，然后将所得活化的化合物与化学式(X)的化合物反应：
Figure A0181168800241
其中R3、n、p和X’定义如上。
在制备化学式(V)化合物的过程中，作为化学式(IX)化合物活化形式的酰化衍生物包括酰基氯，酸酐，混酸酐(优选，与氯甲酸甲酯形成的酸酐，基磺酰氯，对甲苯磺酰氯或氯磷酸酯)或活化酯(优选，通过在缩合剂，如二环己基碳化二亚胺的存在下与N-羟基苯并三唑反应形成的酯)等等。另外，酰化反应也可以通过在缩合剂，如二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑的存在下使用化学式(IX)的游离酸化合物进行。此外，酰化反应通常可以在有机碱，优选叔胺，如三乙胺、二甲苯胺、吡啶等，或无机碱，如碳酸氢钠、碳酸钠等的存在下顺利进行。可以用于该反应的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。也可以使用包括两种或多种选自以上溶剂的混合溶剂。反应也可以在水溶液中进行。
酰化反应的反应温度在-50℃-50℃范围内，优选-30℃-20℃。用于化学式(IX)化合物的酰化剂的量可以是等摩尔量或稍微过量，即，相对于一当量的化学式(X)的化合物来说，为1.05-1.5当量。
化学式(Va)的化合物(其中n为1)：
Figure A0181168800242
其中，R1、R2、R3、Z，Q，p和X’定义如上，可以根据通用的方法制备。也就是说，化学式(Va)的化合物的制备可以通过使化学式(Vb)的化合物(其中n为1)：
Figure A0181168800251
其中，R1、R2、R3、Z，Q，p和X’定义如上，根据通用的方法，如Wittig反应进行反应，以得到化学式(XI)的中间体化合物：
Figure A0181168800252
其中，R1、R2、R3、Z，Q和p定义如上，然后令所得的化合物(XI)与卤代乙醛反应。
上述化学式(V)的化合物也可以通过将化学式(IX)的化合物或其盐酰化，然后令所得的酰化化合物直接与化学式(X)的化合物反应制备。
化学式(V)中由X’表示的卤素原子向另一个卤素原子的转化可以通过通用的方法进行，例如，其中X’为碘原子的化学式(V)的化合物可以通过使其中X’为氯原子的化学式(V)的化合物与碱金属碘化物反应得到。
在制备以上定义的化学式(I)的化合物过程中，存在于化学式(V)化合物中的酸保护基可以通过任何头孢菌素领域中广泛公知的习用方法除去。也就是说，保护基可以通过水解或还原除去。酸水解用于除去三(二)苯基甲基或烷氧羰基，并且使用有机酸，如甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等，或无机酸，如盐酸等进行。
从以上方法中得到的产品可以用各种方法，如重结晶、电泳、硅胶柱色谱或离子交换色谱处理以分离和纯化目的化学式(I)的化合物。
本发明的另一个目的在于提供包含化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
根据其使用目的，本发明的化合物可以以可注射制剂或口服制剂的形式给药。
本发明化学式(I)的化合物可以使用已知的药学上可接受的载体和赋形剂，根据已知的制备单位剂型或被引入到多剂量包装物中的方法配制。制剂可以呈溶液、在油或水介质中形成的悬浮液或乳液的形式，并且可以包含通用的分散剂，悬浮剂或稳定剂。另外，制剂也可以呈现成即用的干粉形式，它可以通过在使用之前用消毒的、无热原水溶解而使用。也可以通过使用通用的栓剂基料，如可可脂其他甘油酯将化学式(I)的化合物配制成栓剂的形式。用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒，胶囊和片剂是特别有用的剂型。对于片剂和丸剂来说，优选提供肠溶色衣。固体剂型可以通过将本发明化学式(I)的活性物质与一种或多种惰性稀释剂，如蔗糖、乳糖、淀粉等，以及包括如硬脂酸镁的润滑剂、崩解剂、粘合剂等载体混合而制备。
如有必要，本发明的化合物可以与其他的抗菌剂，如青霉素或其他的头孢菌素结合给药。
在将本发明化学式(I)的化合物配制成单位剂型的过程中，优选单位剂型包含约50-1,500毫克化学式(I)的活性成分。化学式(I)化合物的剂量要在医师处方的指导下，根据各种因素，包括病人的体重和年龄、要处理的疾病的具体状况和严重程度等进行适合的选择。但是，根据给药频率和强度，用于治疗成人的日剂量通常相当于约500-5,000毫克化学式(I)的化合物。用于成人肌内或静脉内注射时，日剂量总数为约150-3,000毫克通常就足够了。但是，在由一些致病菌种引起传染的情况下，可能优选再增加日剂量。
本发明化学式(I)化合物和其无毒盐，优选与碱金属、碱土金属、无机酸、有机酸和氨基酸形成的盐，显示出对于广谱致病微生物，包括各种革兰氏阳性菌种的有力的抗微生物活性和广谱的抗菌活性，可特别用于预防和治疗动物，包括人类中由细菌感染引起的疾病。
通过以下制备和实施例将更具体地说明本发明。但是，应该理解，提供这些制备和实施例仅仅在于帮助更清楚地理解本发明，而不以任何方式对其进行限制。
实施例制备1
(6R，7R)-3-[3-氯-1-丙烯基-]-7-({2-[(2，-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的4-甲氧苄基酯的合成
将(6R，7R)-7-氨基-3-[3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4-甲氧苄基酯盐酸盐(2.73g，6.33mmol)和2，5-二氯苯基硫代乙酸(1.50g，6.33mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中，将反应器中的温度降低到-30℃，向其中各慢慢滴加吡啶(1.30ml，15.83mmol)和磷酰氧基氯化物(0.71ml，7.60mmol)。将反应器的温度逐渐升高到0℃，反应溶液搅拌3小时。用过量的乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵溶液、5％碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸馏滤液，残渣通过柱色谱纯化，得到1.8g标题化合物(产率46.3％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.38～7.25(4H，m)，7.15(1H，d)，6.88～6.86(1H，q，J＝1.85Hz)，6.24～6.22(1H，d，J＝11Hz)，5.75～5.73(2H，dd，m)，5.15(2H，s)，4.98～4.97(1H，d，J＝5.05Hz)，4.10(1H，m)，3.93～3.90(1H，m)，3.79(3H，s)，3.75～3，71(2H，q)，3.43(1H，Abq，J＝18.3Hz)，3.27～3.23(1H，Abq，J＝18.3Hz)
质谱(m/e)612
实施例1
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将(6R，7R)-3-[3-氯-1-丙烯基-]-7-({2-[(2，-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的4-甲氧苄基酯(0.2g，0.3263mmol)溶于丙酮(3ml)中，向其中加入碘化钠(0.15g，0.9789mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶于二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入2-氨基-4-羟基-6-巯基嘧啶的1/2硫酸盐(0.044g，0.3099mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。用过量的乙酸乙酯稀释反应混合物，用氯化钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，并过滤。减压蒸馏滤液，然后通过二乙醚纯化残渣并在氮气氛下干燥。这样得到的固体(0.15g)通过三氟乙酸和苯甲醚去保护，然后通过高压制备液相色谱纯化，得到0.1g标题化合物(两步产率为27.7％)。
1HNMR(CD3OD)δ8.64(1H，s)，8.15～8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(1H，s)，6.69～6.66(1H，d，J＝15.6Hz)，5.94～5.91(1H，m)，5.69(1H，s)，5.50～5.49(1H，d，J＝4.6Hz)，5.02～5.01(1H，d，H＝4.55Hz)，3.72～3.71(2H，q)，3.59～3.52(2H，m)
质谱(m/e)599实施例2
4-氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为22.5％)。
1HNMR(CD3OD)δ8.64(1H，s)，8.15～8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(1H，s)，7.36～7.35(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18～7.16(1H，dd，J＝2.3Hz)，7.02～6.99(1H，d，J＝15.5Hz)，7.76～7.74(1H，d，J＝7.4Hz)，5.90～5.87(1H，m)，5.64～5.63(1H，d，J＝5.05Hz)，5.02～5.01(1H，d，Hz＝5.0Hz)，3.81～3.73(2H，m)，3.59～3.52(2H，m)
质谱(m/e)552
实施例3
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为16.0％)。
1H NMR(CD3OD)δ3.61(1H，d，14Hz)，3.78(1H，d，14Hz)，3.80(2H，s)，3.98(2H，m)，5.10(1H，d，5.2Hz)，5.68((1H，d，5.3Hz)，6.01(1H，s)，6.20(1H，m)，7.20(2H，m)，7.35(1H，m)，7.52(1H，m)
质谱(m/e)598
实施例4
1，4-二氨基-2-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为12.5％)。
1H NMR(DMSO)δ3.40(1H，d，15Hz)，3.75(1H，d，14.9Hz)，3.77(2H，s)，3.95(2H，s)，5.01(1H，s)，5.48(3H，m)，6.55(1H，m)，6.66(1H，m)，7.42(6H，m)，8.01(1H，s)，9.20(1H，s)
质谱(m/e)599制备22-(2，5-二氯苯胺基)乙酸的合成
2，5-二氯苯胺(10g)和乙醛酸(6.2g)溶于甲醇(100ml)中，然后冷却到0℃，搅拌40分钟。向其中慢慢地滴加氰基硼氢化钠(4.5g)，所得混合物在室温下搅拌约3小时。减压除去溶剂，向残渣中加入过量的二乙醚。用稀盐酸溶液和水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并且过滤。在减压下蒸馏滤液，使用己烷使残渣固化，得到标题化合物(产率60％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.92(2H，d，5.5Hz)，5.86(1H，m)，6.66(2H，m)，7.26(1H，m)
质谱(m/e)219制备3
(6R，7R)-3-[(E)-3-氯-1-丙烯基-]-7-{[(2，5-二氯苯胺基)乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的4-甲氧苄基酯的合成
根据与制备1相同的程序制备标题化合物(两步产率为75.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.24(1H，d，18.3Hz)，3.44(1H，d，18Hz)，3.72(1H，dd，7.8Hz，11.5Hz)，3.79(3H，s)，3.86(2H，m)，3.97(1H，dd，6.4Hz，14.6Hz)，4.98(1H，m)，5.03(1H，d，5Hz)，5.11(2H，s)，5.22(1H，m)，5.71(1H，m)，5.81(1H，m)，6.21(1H，d，11Hz)，6.55(1H，d，2.3Hz)，6.73(1H，dd，2.3Hz，8.3Hz)，6.89(2H，m)，7.30(3H，m)
质谱(m/e)595
实施例5
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基-7-({2-{(2，5-二氯苯基)乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为18.0％)。
1H NMR(DMSO)δ3.68(1H，d，14Hz)，3.81(1H，d，14Hz)，3.92(2H，s)，3.99(2H，m)，5.12(1H，d，4.6Hz)，5.66(1H，m)，5.98(1H，s)，6.02(1H，m)，6.15(1H，m)，6.50(1H，d，2.3Hz)，6.63(1H，dd，2.3Hz，8.3Hz)，6.92(1H，d，14Hz)，7.25(2H，d，8.7Hz)，8.05(2H，s)，9.10(1H，d，8.3Hz)
质谱(m/e)581制备4
(6R，7R)-3-(氯甲基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4-甲氧苄基酯的合成
将7-氨基-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的(6R，7R)-4-甲氧苄基酯盐酸盐(1.5g，3.70mmol)和2，5-二氯苯基硫代乙酸(0.877g，3.70mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中。将反应器中的温度降低到-30℃，向其中分别慢慢滴加吡啶(0.75ml，9.25mmol)和磷酰氧基氯化物(0.45ml，4.81mmol)。将反应器的温度逐渐升高到0℃，反应溶液搅拌3小时。用过量的乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵溶液、5％碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸馏滤液，残渣通过柱色谱纯化，得到1.57g标题化合物(产率72.2％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.33～7.29(3H，q，dd)，7.21(1H，d)，7.13(1H，d)，6.89～6.87(1H，dd)，5.77～5.75(1H，dd，J＝4.15Hz)，5.21(2H，s)，4.93～4.92(1H，d，J＝5.0Hz)，4.52～4.50(1H，Abq，J＝11.45Hz)，4.40～4,38(1H，Abq，J＝11.95Hz)，3.82(3H，s)，3.79～3.66(2H，q)，3.60～3.57(1H，Abq，J＝18.3Hz)，3.41～3.38(1H，Abq，J＝18.3Hz)
质谱(m/e)586
实施例6
1，4-二氨基-2-({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基}硫基)嘧啶-1-鎓盐的合成
将(6R，7R)-3-(氯甲基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4-甲氧苄基酯(0.5g，0.8511mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，向其中加入1，4-二氨基-2(1H)-嘧啶硫酮的1/2硫酸盐(0.115g，0.809mmol)，混合物加热到40℃，加热30分钟。在所有的反应物溶解之后，所得溶液在室温下搅拌3小时。用过量的乙酸乙酯稀释反应混合物，用氯化钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，并过滤。减压蒸馏滤液，然后通过二氯甲烷和二乙醚纯化残渣并在氮气氛下干燥。这样得到的固体(0.6g)通过三氟乙酸和苯甲醚去保护，然后通过高压制备液相色谱纯化，得到标题化合物(两步产率为25.5％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.21～9.19(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49～7.47(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.25Hz)，7.10(1H，d)，6.83～6.81(1H，d，J＝8.25Hz)，5.57(1H，br，d)，5.00(1H，br，d)，4.62(1H，br，s)，3.92～3.83(3H，s，m)，3.61～3.39(2H，br，m)
质谱(m/e)573制备5
(6R，7R)-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基-]-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的4-甲氧苄基酯的合成
将(6R，7R)-7-氨基-3-[3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4-甲氧苄基酯盐酸盐(1.8g，4.22mmol)和2[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酸(1.0g，4.22mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，将反应器中的温度降低到-30℃，向其中分别慢慢滴加吡啶(0.85ml，10.55mmol)和磷酰氧基氯化物(0.51ml，5.49mmol)。将反应器的温度逐渐升高到0℃，反应溶液搅拌3小时。用过量的乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵溶液、5％碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸馏滤液，残渣通过柱色谱纯化，得到1.6g标题化合物(产率62.0％)。
1H NMR(DMSO)δ9.31～9.30(1H，d，J＝8.25Hz)，7.51(2H，s)，7.32～7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93～6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，6.30～6.27(1H，d，J＝10.95Hz)，5.74～5.69(2H，m)，5.25～5.06(3H，m)，4.11(1H，m)，4.01(2H，m)，3.95(1H，m)，3.76(3H，s)，3.68～3.64(1H，m)，3.51～3.47(1H，m)
质谱(m/e)613
实施例7
(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-3-[(E)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基)-1-丙烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将(6R，7R)-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基-]-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的4-甲氧苄基酯(0.38g，0.62mmol)溶于丙酮(4ml)中，向其中加入碘化钠(0.17g，1.14mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，并且减压蒸馏。将残渣溶于乙酸乙酯中，用水和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并过滤，对滤液进行减压蒸馏。将残渣溶于二甲基甲酰胺中，向其中加入4-巯基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶(0.096g，0.63mmol)，混合物在室温下搅拌24小时。用过量的乙酸乙酯稀释反应混合物，向其中加入水，过滤所得固体。用水和氯化钠水溶液洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，并且过滤。滤液在减压下蒸馏。将残渣溶于少量二氯甲烷中，用二乙醚纯化，并且过滤。通过各方法得到的固体在氮保护气氛下干燥。
这样得到的固体(70mg)通过三氟乙酸，苯甲醚和三乙基甲硅烷去保护，然后通过高压制备液相色谱纯化，得到20mg标题化合物(两步产率为5.3％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δ9.21(1H，d，J＝8.3Hz，NH)，8.72(1H，s)，8.25(1H，s)，7.51(2H，s)，7.10(1H，d，J＝16.0Hz)，5.68～5.73(1H，m)，4.92(1H，d，J＝4.6Hz)，4.12～4.14(2H，m)，3.95～4.03(2H，m)，2.88(1H，s)，2.72(1H，s)
质谱(m/e)609
实施例8
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环{4.2.0}辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例7相同的程序制备标题化合物(两步产率为0.2％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δ7.33(2H，s)，6.7(1H，d，J＝16.0Hz)，5.93(1H，m)，5.54(1H，d，J＝4.6Hz)，5.43(1H，s)，5.04(1H，d，J＝4.6Hz)，4.72(2H，s)，3.76(2H，d，J＝6.9Hz)，3.46～3.56(2H，m)
质谱(m/e)599
实施例9
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将(6R，7R)-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基-]-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的4-甲氧苄基酯(0.15g，0.24mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.5ml)中，向其中加入碘化钠(0.073g，0.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-6-硫醇(0.053g，0.32mmol)，混合物在室温下搅拌24小时。用过量的乙酸乙酯稀释反应混合物，向其中加入水，过滤所得固体。用水和氯化钠水溶液洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，并且过滤。减压蒸馏滤液，然后将残渣溶于少量二氯甲烷中，通过二乙醚纯化并过滤。通过各方法得到的固体在氮保护气氛下干燥。
这样得到的固体(30mg)通过三氟乙酸，苯甲醚和三乙基甲硅烷去保护，然后通过高压制备液相色谱纯化，得到2.10mg标题化合物(两步产率为1.4％)。
1H NMR(D2O，400MHz)δ7.78(1H，s)，7.00(2H，s)，6.70(1H，d，J＝14.8Hz)，5.62(1H，m)，5.42(1H，m)，4.98(1H，m)，3.67～3.75(2H，m)，3.45～3.53(2H，m)，3.22～3.36(2H，m)
质谱(m/e)624
实施例10
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例9相同的程序制备标题化合物(两步产率为12.9％)。
1H NMR(D2O，400MHz)δ7.19(2H，s)，6.60(1H，d，J＝15.6Hz)，5.51～5.60(1H，m)，5.48(1H，s)，5.44(1H，d，J＝4.4Hz)，5.01(1H，d，J＝4.4Hz)，3.82～3.87(2H，m)，3.55～3.65(2H，m)，3.16～3.38(2H，m)，
质谱(m/e)600实施例11
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例9相同的程序制备标题化合物(两步产率为15.7％)。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ9.30(1H，d，J＝8.0Hz，NH)，7.52(2H，s)，6.92(1H，d，J＝16Hz)，6.19(2H，brs)，6.00～6.09(1H，m)，5.93(2H，brs)，5.60(2H，m)，5.08(1H，d，J＝4Hz)，4.00～4.05(2H，m)，3.57～3.85(4H，m)
质谱(m/e)599
实施例12
(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-((E)-3-{[2-(乙基硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]硫基}-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例9相同的程序制备标题化合物(两步产率为7.0％)。
1H NMR(D2O，400MHz)δ7.18(2H，s)，6.74(1H，s)，6.02(1H，d，J＝11.2Hz)，5.56～5.60(1H，m)，5.41～5.42(1H，m)，4.98～5.00(1H，m)，3.74～3.77(2H，m)，3.50～3.63(2H，m)，3.30～3.43(2H，m)，2.90～2.98(2H，m)，2.15(3H，s)，1.16(3H，t)
质谱(m/e)643
实施例13
7-氨基-5-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐的合成
根据与实施例9相同的程序制备标题化合物(两步产率为22.5％)。
1H NMR(D2O，400MHz)δ7.98(1H，s)，7.11(2H，s)，6.78(1H，d，J＝15.2Hz)，6.12(1H，s)，5.63～5.69(1H，m)，5.43(1H，d，J＝4.8Hz)，5.00(1H，d，J＝4.8Hz)，3.86～3.91(2H，m)，3.69～3.75(2H，m)，3.19～3.35(2H，m)
质谱(m/e)625
实施例14
2，7-二氨基-5-{{(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐的合成
根据与实施例9相同的程序制备标题化合物(两步产率为2.2％)。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ9.25(1H，d，J＝8.0Hz，NH)，7.70(2H，s)，7.53(2H，s)，7.40(1H，d，J＝15.6Hz)，6.16(1H，s)，5.55～5.59(1H，m)，5.45～5.51(1H，m)，5.01(1H，m)，3.97～4.02(2H，m)，3.67～3.74(2H，m)
质谱(m/e)654
实施例15
(6R，7R)-7-({2-(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[(E)-3-({4-羟基-6-[(2-羟乙基)氨基]-2-嘧啶基}硫基)-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例9相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.6％)。
1H NMR(D2O，400MHz)δ7.37(1H，s)，6.76(1H，d，J＝15.6Hz)，5.92～6.02(1H，m)，5.56(1H，d，J＝4.4Hz)，5.14(1H，s)，5.08(1H，d，J＝4.4Hz)，4.02(2H，m)，3.91(1H，Abq，J＝6.8Hz)，3.71～3.75(2H，m)，3.54(1H，Abq，J＝7.2Hz)，3.35～3.40(2H，m)
质谱(m/e)644
实施例16
4，6-二氨基-2-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-乙基嘧啶-1-鎓盐的合成
将(6R，7R)-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的4-甲氧苄基酯(0.4g，0.689mmol)溶于丙酮(5ml)中，向其中加入碘化钠(0.3g，2.001mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，向其中加入4，6-二氨基-1-乙基-2(1H)-嘧啶硫酮(0.136g，0.803mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。用过量的乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，并过滤。减压蒸馏滤液，然后通过二乙醚纯化残渣并在氮气氛下干燥。
这样得到的固体(0.35g)通过三氟乙酸，苯甲醚和三乙基甲硅烷去保护，然后通过高压制备液相色谱纯化，得到0.017g标题化合物(两步产率为4.1％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.23～9.21(1H，d，J＝8.25Hz)，7.89(1H，br，s)，7.52(2H，s)，7.32～7.35(1H，d，J＝1 5.58Hz)，5.51(1H，s)，5.46～5.45(1H，d，J＝5.04Hz)，4.97～4.96(1H，d，J＝5.04Hz)，4.00～3.96(3H，m)，3.85～3.84(1H，m)，3.40～3.34(4H，m)，1.22(3H，t)
质谱(m/e)628
实施例17
1，2-二氨基-4-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.4.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例16相同的程序制备标题化合物(两步产率为6.2％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.22～9.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(2H，s)，7.41～7.39(1H，d，J＝15.58Hz)，6.38(1H，br，m)，6.29(1H，br，s)，5.49～5.46(2H，br，m)，4.98～4.97(1H，d，J＝5.05Hz)，4.01～3.95(3H，q，m)，3.80(1H，m)，3.65(1H，Abq，J＝16.5Hz)，3.09～3.07(2H，m)，2.71～2.70(2H，m)，2.11～2.10(2H，m)
质谱(m/e)640
实施例18
4，6-二氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐的合成
将(6R，7R)-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-7-({2-[[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的4-甲氧苄基酯(0.4g，0.689mmol)溶于丙酮(5ml)中，向其中加入碘化钠(0.3g，2.001mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，向其中加入1，2-二氢-4，6-嘧啶二胺(0.088g，0.803mmol)，混合物在室温下搅拌24小时。用过量的乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，并过滤。减压蒸馏滤液，然后通过二乙醚纯化残渣并在氮气氛下干燥。
这样得到的固体(0.20g)通过三氟乙酸，苯甲醚和三乙基甲硅烷去保护，然后通过高压制备液相色谱纯化，得到0.017g标题化合物(两步产率为4.5％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.27(1H，br，s)，8.28(1H，s)，7.92(1H，br，s)，7.60(1H，br，s)，7.47(2H，s)，7.05～7.04(1H，dd，5.5Hz)，5.65(1H，s)5.45(1H，br，m)，4.94～4.93(1H，d，J＝4.1Hz)，4.67(1H，br，s)，4.02～3.97(2H，q，J＝15.6Hz)，3.42～3.40(2H，m)
质谱(m/e)568
实施例19
(6R，7R)-7-氨基-5-({(E)-3-[2-羧基-7-({2[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-3H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为5.7％)。
1H NMR(DMSO)δ3.33(2H，br，m)，3.87～3.98(4H，br，m)，4.96～4.97(1H，d，4.55Hz)，5.45～5.47(1H，dd，4.1Hz，8.7Hz)，5.59(1H，m)，6.12(1H，br，s)，6.96(1H，br，s)，7.24～7.25(1H，br，m)，7.37(1H，br，d)，7.47～7.49(2H，br，m)，8.12(1H，s)，9.16～9.17(1H，d，7.75Hz)
质谱(m/e)624
实施例20
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为4.9％)。
1H NMR(DMSO)δ1.69(4H，br，m)，2.24(2H，br，m)，3.68～3.72(2H，br，m)，3.93(2H，br，s)，4.96(1H，d，4.45Hz)，5.47(1H，dd，4.4Hz，8.7Hz)，5.64(1H，m)，6.70(2H，br，m)，7.08～7.11(1H，br，d)，7.25(1H，br，m)，7.49(2H，br，m)，9.19(1H，d，7.80Hz)
质谱(m/e)623
实施例21
(6R，7R)-1，2-二氨基-4-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.4.0]辛-4-烯-3-基-4-丙烯基]硫基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.8％)。
1H NMR(DMSO)δ2.06～2.09(2H，m)，2.72(2H，m)，3.04(2H，m)，3.72～3.75(2H，m)，3.9(2H，s)，4.96～4.97(1H，d，5.04Hz)，5.46(2H，m)，6.43(2H，br，s)，7.25(1H，d)，7.39(1H，d，15.12Hz)，7.48(2H，m)，8.36(1H，s)，9.14～9.15(1H，d，7.79Hz)，9.77(1H，s)
质谱(m/e)639
实施例22
(6R，7R)-2，6-二氨基-4({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基-2-丙烯基]-硫基}-1-甲基嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.5％)。
1H NMR(DMSO)δ3.53(1H，ABq，18.3Hz)，3.91～3.97(5H，m，s)，4.97(1H，d，4.6Hz)，5.50～5.57(2H，dd，m，5.05Hz，8.25Hz)，6.36(1H，s)，7.03～7.06(1H，m)，7.24～7.25(1H，d，8.25Hz)，7.46～7.49(2H，m)，7.69(1H，s)，7.87(1H，br，s)，8.82(1H，br，s)，9.15～9.17(1H，d，8.2Hz)
质谱(m/e)613
实施例23
(6R，7R)-4，6-二氨基-2({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为2.5％)。
1H NMR(DMSO)δ2.32(3H，s)，3.42～3.49(3H，m)，3.91(4H，s，m)，4.96～4.97(1H，d，5.05Hz)，5.45～5.47(2H，m)，7.25(1H，d，8.25Hz)，7.46～7.49(2H，m)，9.16～9.18(1H，d，7.75Hz)
质谱(m/e)656
实施例24
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环{4.2.0}辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.8％)。
1H NMR(D2O)δ7.44～7.27(3H，m)，6.72(1H，d，7.8Hz)，5.98～5.91(1H，m)，5.50(1H，m)，5.35(1H，s)，5.0～4.9(1H，m)，4.9～4.8(2H，m)，3.77～3.65(2H，m)，3.52～3.44(2H，m)
质谱(m/e)598
实施例25
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(5，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环{4.2.0}辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.0％)。
1H NMR(D2O)δ7.60～7.25(2H，m)，7.14～7.11(1H，m)，6.85(1H，d，15.6Hz)，5.83～5.78(1H，m)，5.53(1H，d，4.5Hz)，4.94(1H，d，4.8Hz)，4.78(1H，s)，4.69～4.67(2H，m)，3.84～3.69(2H，m)，3.54～3.46(2H，m)
质谱(m/e)598
实施例26
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4，6-二氨基-5-甲基-2-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({{2-{(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.2％)。
1H NMR(D2O)δ7.66～7.11(3H，m)，6.97(1H，d，15.3Hz)，5.85～5.75(1H，m)，5.53(1H，d，4.7Hz)，4.95(1H，d，4.8Hz)，4.70～4.60(2H，m)，3.73～3.47(4H，m)，1.77(3H，s)
质谱(m/e)612实施例27
(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-3-[(E)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基)-1-丙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.2％)。
1H NMR(D2O)δ8.47(1H，s)，8.01(1H，s)，7.18～7.12(2H，m)，6.97～6.96(2H，m)，6.90～6.86(1H，m)，5.90～5.89(1H，m)，5.55～5.54(1H，m)，5.00～4.92(1H，m)，4.82～4.76(2H，m)，3.85～3.67(2H，m)，3.46～3.36(2H，m)
质谱(m/e)608
实施例28
(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-3-((E)-3-({6-甲基-2(甲硫基)-4-嘧啶基]硫基}-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环{4.2.0}辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.1％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(1H，d，8.2Hz)，7.49～7.47(2H，m)，7.46～7.40(1H，m)，7.07(1H，d，16Hz)，6.99(1H，s)，5.69～5.63(1H，m)，5.45(1H，dd，8.0Hz，4.8Hz)，4.95(1H，d，4.6Hz)，3.92(1H，s)，3.91～3.89(2H，m)，3.41～3.33(4H，m)，2.50(3H，s)，2.30(3H，s)
质谱(m/e)628
实施例29
(6R，7R)-4，6-二氨基-2-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-乙基嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为4.7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，brs)，7.83(1H，brs)，7.49～7.46(2H，m)，7.35(1H，m)，7.25(1H，m)，5.51(1H，s)，5.51～5.46(1H，m)，4.96(1H，d，4.5Hz)，3.99～3.95(2H，m)，3.92(2H，q)，3.90～3.85(2H，m)，3.40～3.32(2H，m)，1.23(3H，t，7.3Hz)
质谱(m/e)627
实施例30
(6R，7R)-3-((E)-3-{[4-氨基-6(甲基氨基)-2-嘧啶基]硫基}-1-丙烯基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]硫基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环{4.2.0}辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为5.1％)。
质谱(m/e)612
实施例31
(6R，7R)-4，6-二氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-5-甲基嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.0％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.21(1H，d，8.2Hz)，8.30(1H，d，11.0Hz)，7.64(1H，brs)，7.49～7.46(2H，m)，7.30～7.23(1H，m)，7.08(1H，d，15.6Hz)，5.65～5.57(1H，m)，5.47～5.44(1H，m)，4.95(1H，s)，4.74(1H，d，5.0Hz)，4.01～3.78(4H，m)，3.47～3.35(2H，m)，1.88(3H，s)
质谱(m/e)581
实施例32
(6R，7R)-2，7-二氨基-6-({(E)-3-[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-6-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为2.8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.21(1H，d，7.8Hz)，8.3(1H，s)，7.94(1H，s)，7.53～7.42(2H，m)，7.32～7.21(1H，m)，7.08(1H，d，16Hz)，5.69(1H，s)，5.68～5.60(1H，m)，5.48～5.46(1H，m)，4.96～4.95(1H，m)，4.69(1H，s)，3.92～3.82(4H，m)，3.45～3.35(2H，m)
质谱(m/e)607
实施例33
(6R，7R)-4-氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，d，7.5Hz)，8.05(1H，d，7.3Hz)，8.04～7.34(2H，m)，7.15～7.11(1H，m)，6.95(1H，d，15.6Hz)，6.65(1H，d，7.26Hz)，5.68～5.57(1H，m)，5.38～5.34(1H，m)，4.84(1H，d，4.8Hz)，4.68(1H，d，5.5Hz)，3.86～3.67(4H，m)，3.50～3.31(2H，m)，2.39(3H，s)
质谱(m/e)566
实施例34
(6R，7R)-4-氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.0％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.52(1H，brs)，8.68(1H，brs)，7.52～7.42(2H，m)，7.25～7.21(1H，m)，7.06～7.04(1H，m)，5.78～5.65(1H，m)，5.47～5.41(1H，m)，4.97～4.90(1H，m)，4.79(1H，s)，3.91～3.61(4H，m)，3.46～3.30(2H，m)，2.74～2.60(4H，m)，1.89～1.74(2H，m)
质谱(m/e)592
实施例35
(6R，7R)-4，5，6-三氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为3.2％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(1H，m)，7.50～7.43(2H，m)，7.25～7.23(1H，m)，6.91(1H，d，16.0Hz)，5.97(1H，s)，5.80(1H，s)，5.79～5.75(1H，m)，4.95(1H，d，4.6Hz)，3.95～3.92(2H，m)，3.51～3.35(4H，m)
质谱(m/e)582
实施例36
(6R，7R)-4，6-二氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为2.0％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(1H，brs)，8.31(1H，s)，7.55～7.43(2H，m)，7.25～7.21(1H，m)，7.05(1H，d)，5.69(1H，s)，5.65～5.59(1H，m)，5.47～5.43(1H，m)，5.02～4.92(1H，m)，4.72～4.63(2H，m)，4.00～3.92(2H，m)，3.52～3.40(2H，m)
质谱(m/e)567
实施例37
4-氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-6-(二甲氨基)-2-甲基嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为5.5％)。
1H NMR(DMSO)δ2.26(3H，s)，2.80(6H，s)，3.19(2H，m)，3.42(2H，m)，3.78～3.86(2H，m)，4.98～5.04(1H，d，J＝4.8Hz)，5.53(2H，m)，5.77～5.81(1H，m)，6.58～6.61(1H，d，J＝15.1Hz)，6.97～6.98(1H，m)，7.14～7.24(2H，m)
质谱(m/e)609
实施例38
4-氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基-6-(甲氨基)嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为3.4％)。
1H NMR(D2O)δ2.28(3H，s)，2.84(3H，s)，3.16(2H，d)，3.48～3.51(2H，m)，3.80～3.91(2H，m)，4.99～5.00(1H，d，J＝4.6Hz)，5.50(1H，m)，5.83(1H，m)，6.43～6.46(1H，d，J＝15.1Hz)，7.22(1H，m)，7.39(1H，m)
质谱(m/e)595
实施例39
4-二氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.3％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ9.10(2H，d，J＝7.6Hz，NH)，8.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.34～7.42(2H，m)，7.11～7.15(1H，m)，6.95(1H，d，J＝15.6Hz)，6.65(1H，d，J＝7.2Hz)，5.57～5.63(1H，m)，5.34～5.38(1H，m)，4.85(1H，d，J＝4.89Hz)，4.68(1H，d，J＝5.52Hz)，3.67～3.86(4H，m)，2.39(3H，s)
质谱(m/e)567实施例40
4，6-二氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-5-甲基嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为0.2％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δ9.21(1H，d，J＝8.25Hz，NH)，8.30(1H，s)，7.46～7.49(2H，m)，7.23～7.27(1H，m)，7.09(1H，d，J＝15.6Hz)，5.56～5.64(1H，m)，5.44～5.47(1H，m)，4.94～4.97(1H，m)，4.74～4.76(2H，m)，3.89～3.98(4H，m)，1.88(3H，s)
质谱(m/e)582
实施例41
4-氨基-1-{(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-1-鎓盐的合成
根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为3.4％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δ7.20～7.42(3H，m)，6.45(1H，d，J＝15.1Hz)，5.80～5.86(1H，m)，5.47～5.53(1H，m)，5.00(1H，d，J＝4.6Hz)，3.80～3.91(2H，m)，3.45～3.53(2H，m)，3.12～3.18(2H，m)，2.84(3H，s)，2.28(3H，s)
质谱(m/e)596实验1：最低抑菌浓度(MIC)
通过得到以上实施例(I-1到I-41)中制备的化合物和万古霉素的最低抑菌浓度(MIC)确定本发明化合物的有效性，所述万古霉素是对于革兰氏阳性菌种具有有力活性的已知化合物，作为对于标准菌种的对照药。具体而言，最低抑菌浓度是通过以下方法得到的：用二重稀释法稀释测试物质，将它们分散在Mueller-Hinton琼脂培养基中，将每毫升具有107cfu(菌落形成单位)的各测试菌种以2μl的量接种在培养基中，然后在37℃将其培养20小时。结果示于下表1和2中。从最低抑菌浓度测试结果能够看出本发明的化合物对于引起医院感染的主要致病微生物，包括MRSA菌种具有优良的活性。
表1：使用标准菌种(ug/ml)的灵敏度测试结果
金黄色葡萄球菌giorgio 金黄色葡萄球菌77 金黄色葡萄球菌241 表皮葡萄球菌R005 粪肠球菌L239
    I-1     ＜0.008     0.25     4     0.13     0.25
    I-2     ＜0.008     0.25     4     0.25     1
    I-3     ＜0.008     0.13     4     0.13     0.5
    I-4     ＜0.008     0.13     1     0.13     0.5
    I-5       0.031     0.5     16     0.5     1
    I-6     ＜0.008     0.031     4     0.063     4
    I-19     ＜0.008     0.13     4     0.25     0.25
    I-20       0.063     2     32     2     2
    I-21     ＜0.008     0.063     1     0.063     0.25
    I-22     ＜0.008     0.063     1     0.063     0.25
    I-23       0.016     0.25     4     0.25     1
    I-24       0.016     0.25     4     0.13     0.5
    I-25       0.063     0.5     16     1     2
    I-26       0.13     1     16     2     2
    I-27     ＜0.008     0.13     2     0.13     0.13
    I-28       0.016     0.25     32     0.25     0.5
    I-29     ＜0.008     0.063     1     0.031     0.13
    I-30       0.016     0.5     16     0.5     2
    I-31       0.016     1     8     0.25     2
    I-32       0.016     0.5     4     0.25     1
    I-33     ＜0.008     0.26     2     0.063     0.5
    I-34     ＜0.008     0.5     4     0.13     1
    I-35       0.016     0.25     2     0.25     0.5
    I-36     ＜0.008     0.13     1     0.063     0.25
    I-37       0.016     0.25     4     0.25     0.5
    I-38       0.031     1     8     0.5     1
    I-39     ＜0.008     0.25     2     0.063     0.5
    I-40       0.016     1     8     0.25     2
    I-41       0.031     1     8     0.5     1
  万古霉素       1     1     2     1     2
表2：使用标准菌种(ug/ml)的灵敏度测试结果
金黄色葡萄球菌giorgio 金黄色葡萄球菌77 金黄色葡萄球菌K311 表皮葡萄球菌R005 粪肠球菌EFS004
    I-7     ＜0.008     0.25     0.5     0.25     0.5
    I-8       0.031     0.25     0.5     0.5     1
    I-9       0.031     0.25     1     0.5     1
    I-10       0.016     0.25     0.5     0.25     1
    I-11       0.016     0.25     0.5     0.5     2
    I-12       0.031     0.5     1     0.5     0.5
    I-13       0.016     0.25     0.5     0.25     1
    I-14     ＜0.008     0.13     0.25     0.13     1
    I-15       0.031     0.5     0.5     0.5     1
    I-16     ＜0.008     0.13     0.5     0.13     0.5
    I-17     ＜0.008     0.25     0.5     0.25     0.5
    I-18       0.016     0.25     1     0.25     1
  万古霉素       1     1     2     1     2
虽然已经用以上特殊的实施方案对本发明进行了描述，但应该认识到本领域技术人员对于本发明可以进行各种改性和变化，这种改性和变化也属于本发明附加的权利要求书所定义的范围。

Claims (5)

1.由以下化学式(I)表示的头孢菌素化合物：
和其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯、水合物、溶剂化物或其异构体，
其中R1和R2彼此独立地表示氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，芳基，芳硫基或包含一或两个选自氮及氧原子的杂原子的C5-6杂芳基；
R3表示氢或羧基保护基；
Q表示O，S，CH2，NH或NR，其中R表示氢，C1-6烷基或苄基；
Z表示CH或N；
n表示0或1的整数；
Ar表示由以下化学式之一表示的杂芳基：其中X、Y、W、A、B、D、E、G和I彼此独立地表示N或C(或CH)，条件是六元环形成嘧啶结构；
R4表示氢或C1-4烷基，或用选自C1-6烷基和C1-6羟烷基的取代基取代或未取代的氨基；
R5和R6彼此独立地表示氢或羟基，或表示用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的C1-4烷基，C1-6烷硫基，或氨基；
R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地表示氢或C1-6烷基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18彼此独立地表示氢，C1-6烷基或C1-6羟烷基，或用选自C1-6烷基、二(C1-6烷基)、C1-6羟烷基和C1- 6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；
Figure A0181168800031
表示单键或双键；和
当n为1时，在C-3位上的丙烯基可以以顺式或反式的形式存在。
2.权利要求1的化合物，其中化合物选自：
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
4-氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
1，4-二氨基-2-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯胺基)乙酰基}氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
1，4-二氨基-2-({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基}硫基)嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-3-[(E)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基)-1-丙烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-((E)-3-{[2-(乙硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]硫基}-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
7-氨基-5-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐；
2，7-二氨基-5-({(E)3[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐；
(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[(E)-3-({4-羟基-6-[(2-羟乙基)氨基]-2-嘧啶基}硫基)-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
4，6-二氨基-2-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-乙基嘧啶-1-鎓盐；
1，2-二氨基-4-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-鎓盐；
4，6-二氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-7-氨基-5-({(E)-3-[2-羧基-7-({2[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基}-2-丙烯基)硫基]-3H-[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐；
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-1，2-二氨基-4-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.4.0]辛-4-烯-3-基-2-丙烯基]硫基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-2，6-二氨基-4-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基-2-丙烯基]硫基}-1-甲基嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-4，6-二氨基-2-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(5，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-3-{(E)-3-[(4，6-二氨基-5-甲基-2-嘧啶基)硫基]-1-丙烯基}-7-({2-{(2，6-二氯苯基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-3-[(E)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基)-1-丙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-3-((E)-3-{[6-甲基-2(甲硫基)-4-嘧啶基]硫基}-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-4，6-二氨基-2-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}硫基)-1-乙基嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-3-((E)-3-({4-氨基-6-(甲基氨基)-2-嘧啶基]硫基}-1-丙烯基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
(6R，7R)-4，6-二氨基-2-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基-2-丙烯基]5-甲基嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-2，7-二氨基-6-({(E)-3-[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-6-鎓盐；
(6R，7R)-4-氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-4-氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-4，5，6-三氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐；
(6R，7R)-4，6-二氨基-1-({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}嘧啶-1-鎓盐；
4-氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-6-(二甲氨基)-2-甲基嘧啶-1-鎓盐；
4-氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基-6-(甲氨基)嘧啶-1-鎓盐；
4-氨基-1-{({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基嘧啶-1-鎓盐；
4，6-二氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-5-基]-2-丙烯基}-5-甲基嘧啶-1-盐；和
4-氨基-1-({(E)-3-[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基}-2-甲基-6-(甲氨基)嘧啶-1-盐。
3.一种制备权利要求1化学式(I)化合物的方法，其中包括使化学式(V)的化合物：
其中R1、R2、R3、Z、Q和n如权利要求1中定义，X’表示卤素原子，p为0或1，与化学式(VI)的化合物反应：
H-Ar                              (VI)
其中Ar定义如权利要求1，或将化学式(VII)化合物的S→氧化物还原：
其中R1、R2、R3、Z、Q、n和Ar如权利要求1中定义。
4.权利要求3的方法，其中还包括除去酸保护基。
5.一种抗菌组合物，包含权利要求1化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
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