CN1823074A - 合成β－内酰胺酶抑制剂中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备具式I的二环杂芳基甲醛的方法，其中X和Y如说明书中所定义。所述二环杂芳基甲醛用作制备β－内酰胺酶抑制剂的中间体。
Description
发明领域
本发明涉及一种合成二环杂芳基甲醛中间体的方法，该中间体适用于合成用于抗菌疗法的β-内酰胺酶抑制剂。
发明背景
为了治疗人类疾病，不断地需要新的改良的抗生素。据世界卫生组织报道，全球的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)分离体95％以上都对青霉素具有耐药性，高至60％对甲氧苯青霉素具有耐药性(Breithaupt，H.Nat.Biotechnol.17(12)，1165-9(1999)and the referencestherein)。耐药性从医院获得的感染传播到公众获得的病原体，如肺炎双球菌和结核杆菌。
青霉素类和头孢菌素类为临床上最常用的并且广泛使用的β-内酰胺类抗生素。但是，不同病原体对β-内酰胺类抗生素耐药性的发展已经对保持有效治疗细菌感染产生损害性影响。(Coleman，K.Expert Opin.Invest.Drugs 1995，4，693；Sutherland，R.Infection 1995，23(4)191；Bush，K，Cur.Pharm.Design 1999，5，839-845)关于细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的最重要的机制就是A类、B类和C类丝氨酸β-内酰胺酶的形成。这些酶使β-内酰胺类抗生素降解，导致其失去抗菌活性。A类酶优选水解青霉素类，C类内酰胺酶具有倾向于水解头孢菌素的底物谱。(Bush，K.；Jacoby，G.A.；Medeiros，A.A.Antimicrob.Agents Chemother.1995，39，1211)。迄今为止，已经报道了250种以上不同的β-内酰胺酶(Payne，D.J，：Du，W and Bateson，J.H.Exp.Opin.Invest.Drugs 2000，247.)，因此需要产生新的广谱β-内酰胺酶抑制剂。在服用β-内酰胺类抗生素时，联合服用可以抑制这些酶的化合物，细菌对这些抗生素的耐药性可以大大降低。因此，将不断地需要去发现制备β-内酰胺酶抑制剂的新方法。
本发明满足了对制备β-内酰胺酶抑制剂的新方法的需要，其中所述方法也提供了优点。
发明概述
本发明提供了一种制备式I的二环杂芳基甲醛中间体的新方法，可用于制备二环杂芳基取代的6-亚烷基青霉烯，
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2。
烷基为1-6个碳原子的直链或支链烷基部分。
芳烷基(C1-C6)是指1-6个碳原子的烷基部分被芳基部分取代，其中芳基部分被定义为有6-12个碳原子的芳烃部分，该部分选自下述基团：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。芳烷基(C1-C6)部分包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯乙基、2-苯丙基、4-硝基苄基等。
二环6-亚烷基-青霉烯用作β-内酰胺酶抑制剂。二环杂芳基甲醛为制备二环杂芳基取代的6-亚烷基-青霉烯的关键的中间体，二环杂芳基取代的6-亚烷基-青霉烯具有β-内酰胺酶抑制及抗菌特性，它包括(5R，6Z)-6-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基-亚甲基)-7-氧代-4-硫杂氮杂二环(thiazabicyclo)-[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
特别是，此处所述的制备二环杂芳基甲醛的关键中间体为二环杂芳基-2-甲酸，它可以方便地由酯异构体混合物选择性地合成，用碱的水溶液水解所需酯，然后分离出羧酸产物的钾盐。
早期的专利申请描述了用色谱法分离位置(positional)酯混合物，将合适的酯还原为醇，再将醇氧化为醛，制备二环杂芳基-2-甲醛的方法。(参见U.S.Ser.No.60/377052，申请日2002年5月1日，Wyeth Case AM100862L1)。此处所述的合成方法不需使用色谱法。
本发明解决了目前方法的问题并提供了制备式I的二环杂芳基甲醛的方法。
本公开中用到了许多术语，下面提供了一些定义。
此处所述的芳基是指6-12个碳原子芳烃部分，选自以下基团：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢化萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。
此处所用的术语C5-C6环烷基是指具有5-6个碳原子的饱和单环。比如环烷基包括环戊基或环己基。
此处所用的本发明的方法制备的碱性化合物的药学上可接受的盐是由如下有机酸或无机酸得到的：乳酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、反丁烯二酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸以及类似于已知的可接受的酸。有羧酸存在时，本发明的方法制备的化合物的盐是与如下的碱形成的：碱金属(Na、K、Li)或碱土金属(Ca或Mg)。
此处所用的无机酸指的是硫酸、盐酸等。
此处所用的术语″反应″是指将化学反应物放在一起在可以引起化学反应的条件下发生反应。
术语″离去基团″一般指容易被亲核试剂取代的基团，如胺类。这类离去基团在本领域是已知的。该离去基团的实例包括但不局限于，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、氟、氯、溴、1，1′-羰二咪唑等。
本发明特别提供了制备式I的二环杂芳基甲醛的方法
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2；
该方法包括以下步骤：
a.用亚硝化试剂将其中X和Y如上所定义的式1的氨基酸亚硝基化，
形成其中X和Y如上所定义的式2的亚硝基化合物
b.使亚硝基化合物2与脱水剂反应，并用无机碱中和，形成其中X和Y如上所定义的式3的内鎓盐
c.式3的内鎓盐与其中R1为1-6个碳原子的烷基的式的丙炔酸酯在非质子溶剂中反应，形成式5的二环-杂芳基-3-甲酸酯和式6的二环-杂芳基-2-甲酸酯的混合物，其中R1、X和Y如上所定义
d.使二环-杂芳基-3-甲酸酯5和二环-杂芳基-2-甲酸酯6的混合物与水解试剂MOR5，其中M为碱金属或R4N其中R4为1-6个碳原子的直链或支链烷基，当R5为H时，在醇类溶剂中反应，或当M为碱金属且R5为1-6个碳原子的烷基时，在含水醇类溶剂中反应，优选形成盐7，其中X、Y和M如上所定义
e.分离盐7；
f.使盐7与酸反应形成二环-杂芳基-2-甲酸8，其中X和Y如上所定义
g.使二环-杂芳基-2-甲酸8或其盐与酰卤试剂或偶联试剂反应，形成一种活性中间体式9，其中Q为形成自偶联试剂或酰卤试剂的离去基团，其中X和Y如上所定义
h.使式9的活性中间体或使二环-杂芳基甲酸8与式10R3NHOR2的取代羟胺反应，其中R2和R3独立为1-6个碳原子的烷基，在有机碱或无机碱存在下形成式11的酰胺，其中X、Y、R2和R3如上所定义
i.用还原剂将式11的酰胺还原，形成式I的二环杂芳基甲醛，其中X和Y如上所定义
分离出式I的二环杂芳基甲醛。
本发明的另一个实施方案提供了制备式I的二环杂芳基甲醛的方法
I
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2；
该方法包括以下步骤：
a.使式5的二环-杂芳基-3-甲酸酯和式6的二环-杂芳基-2-甲酸酯的混合物，其中R1为1-6个碳原子的烷基，X和Y如上所定义
与水解试剂MOR5，其中M为碱金属或R4N其中R4为1-6个碳原子的直链或支链烷基，R5为H时，在醇类溶剂中反应，或M为碱金属，R5为1-6个碳原子的烷基时，在含水醇类溶剂中反应，优选形成盐7，其中X、Y和M如上所定义
b.分离盐7；
c.盐7与酸反应形成二环-杂芳基-2-甲酸8，其中X和Y如上所定义
d.二环-杂芳基-2-甲酸8或其药学上可接受的盐与酰卤试剂或偶联试剂反应，形成一种式9的活性中间体，其中X和Y如上所定义，其中Q为形成自偶联试剂或酰卤试剂的离去基团
e.使式9的活性中间体或使羧酸8与式10R3NHOR2的取代羟胺反应，其中R2和R3独立为1-6个碳原子的烷基，在有机碱或无机碱存在下形成式11的酰胺，其中X、Y、R2和R3如上所定义
f.用还原剂将式11的酰胺还原，形成式I的二环杂芳基甲醛，其中X和Y如上所定义
分离出式I的二环杂芳基甲醛。
本发明的另一个实施方案提供了制备式7的二环-杂芳基-2-甲酸盐的方法
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
M为碱金属；
条件是当X为NR或O时n为2；
该方法包括以下步骤：
a.使式5的二环-杂芳基-3-甲酸酯和式6的二环-杂芳基-2-甲酸酯的混合物，其中R1为1-6个碳原子的烷基，X和Y如上所定义
与水解试剂MOR5，其中M为碱金属或R4N其中R4为1-6个碳原子的直链或支链烷基，R5为H时，在醇类溶剂中反应，或当M为碱金属，R5为1-6个碳原子的烷基时，在含水醇类溶剂中反应，优选形成盐7，其中X、Y和M如上所定义
c.分离盐7；
d.任选使盐7与酸反应形成下式的二环-杂芳基-2-甲酸8，其中X和Y如上所定义
分离二环-杂芳基-2-甲酸8。
本发明的再一个实施方案提供了式11的酰胺
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2；
R2和R3独立为1-6个碳原子的烷基。
酰胺11的一个优选的实施方案为X为-CH2-的化合物。
式11的化合物特别包括：
N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-2-甲酰胺。本发明的另一个实施方案又提供了式7的化合物
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2；
M为碱金属。
式7的一个优选的实施方案为M为钾，X为-CH2-的化合物。
式7的化合物特别包括：
5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲酸的钾盐。
本发明的另一个实施方案包括：
一种制备下式的二环杂芳基青霉烯-2-甲酸16保护的酸、药学上可接受的盐或优选碱金属盐的方法
其中：
A和B其中之一表示H，另一个表示以下部分
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2；
R3为1-6个碳原子的烷基；
R6为H，选自C1-C6烷基、C5-C6环烷基、-CHR3OCOC1-C6、苄基或对硝基苄基保护基团的体内可水解的酯或药学上可接受的盐，优选碱金属盐；
该方法包括以下步骤：
a.用亚硝化试剂将其中X和Y如上所定义的式1的氨基酸亚硝基化，
形成其中X和Y如上所定义的式2的化合物
b.使亚硝基化合物2与脱水剂反应，并用无机碱中和，形成其中X和Y如上所定义的式3的内鎓盐
c.式3的内鎓盐与其中R1为1-6个碳原子的烷基的式
d.使二环-杂芳基-3-甲酸酯5和二环-杂芳基-2-甲酸酯6的混合物与水解试剂MOR5，其中M为碱金属或R4N其中R4为1-6个碳原子的直链或支链烷基，R5为H时，在醇类溶剂中反应，或当M为碱金属，R5为1-6个碳原子的烷基时，在含水醇类溶剂中反应，优选形成盐7，其中X、Y和M如上所定义
e.分离盐7；
f.使盐7与无机酸反应形成式8的二环-杂芳基-2-甲酸
g.使二环-杂芳基-2-甲酸8或其盐与酰卤试剂或偶联试剂反应，形成式9的活性中间体，其中Q为形成自偶联试剂或酰卤试剂的离去基团，其中X和Y如上所定义
使式9的活性中间体或使二环-杂芳基-2-甲酸8与式10R3NHOR2的取代羟胺反应，其中R2和R3独立为1-6个碳原子的烷基，在有机碱存在下形成式11的酰胺，其中X、Y、R2和R3如上所定义
h.用还原剂将式11的酰胺还原，形成式I的二环杂芳基甲醛，其中X、Y、如上所定义
i.将式I的二环杂芳基甲醛与式13的溴-青霉烯缩合
具有保护的酸的R6，其中R6为选自C1-C6烷基、C5-C6环烷基、-CHR3OCOC1-C6或另外的苄基或对硝基苄基保护基团的体内可水解的酯；
在路易斯酸和弱碱存在下，形成式14的羟醛，其中X、Y和R6如上所定义
j.使羟醛14与酰氯或酸酐，(R4)Cl或(R4)2O，或与四卤甲烷，C(X1)4，和三苯基膦反应，形成中间体化合物15，其中R4为烷基SO2，芳基SO2，烷基CO，或芳基CO；X1为Br、I或Cl；X、Y和R6如上所定义；R5为X1或OR4；和
k.用还原消除方法使中间体化合物15转化为下式的二环-杂芳基-青霉烯-2-甲酸16，其中R6为H，A和B如上所定义，并在需要时转化为酯，其中R6为C1-C6烷基、C5-C6环烷基或-CHR3OCOC1-C6，药学上可接受的盐优选碱金属盐
分离二环-杂芳基-青霉烯-2-甲酸16，优选碱金属盐。
本发明还提供制备具式I或16化合物的方法，所述方法包括还原具式11的化合物，得到具式I的二环杂芳基甲醛，其中具式16的化合物是所需的，具式I的二环杂芳基甲醛转化成具式16的化合物。具式16的化合物可从具式I的二环杂芳基甲醛以WO 03/093279中所述的方式制备。
发明详述
如方案I所示，其中X、Y如上所述的氨基酸1(L，D或消旋体)在亚硝化试剂存在下被亚硝基化，亚硝化试剂包括亚硝酸钠和盐酸，提供1-亚硝基-氨基酸2，2再与脱水剂反应，脱水剂包括但不局限于三氟醋酐，通过文献所述方法(Ranganathan，D.；Shakti，B.“A NovelProline DeriVed Meso-Ionic Synthon.”Tetrahedron Letts.1983：24(10)；1067-1070)和后处理修饰，包括使反应混合物用无机碱的水溶液如碳酸氢钾或碳酸钾(等)或无水无机碱如粉状碳酸钾中和，然后用可以排除对色谱法需要的溶剂如二氯甲烷提取所需化合物，来制备内鎓盐3。用方法(Ranganathan，D.；Shakti，B.“A Novel Proline DerivedMeso-Ionic Synthon.”Tetrahedron Letts.1983：24(10)；1067-1070)使内鎓盐3与丙炔酸酯4，其中R1为1-6个碳原子的烷基，如丙炔酸乙酯，优选R1为甲基或乙基，在非质子溶剂中反应，非质子溶剂包括取代的芳香族化合物(如氯苯、均三甲苯等)，取代的酰胺类(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等)，亚砜类(如二甲亚砜等)和醚类(如乙二醇的醚如1，2-二乙基、1，2-二甲基等)得到二环-杂芳基-3-甲酸酯5和二环-杂芳基-2-甲酸酯6的混合物，其中R1、X和Y如上所定义。优选的反应温度为约100-165℃。优选的溶剂为乙二醇的醚(二乙基、二甲基等)取代的酰胺类(N，N-二甲基甲酰胺)和取代的芳香族化合物如氯苯，在上述溶剂中酯的混合物，二环-杂芳基-3-甲酸酯5和二环-杂芳基-2-甲酸酯6以一定比例形成，范围为有利于所需的二环-杂芳基-2-甲酸酯6约1.5∶1至约3∶1。特别优选的溶剂包括二乙基乙二醇(1，2-二乙氧基乙烷，DEE)，或氯苯，其中在约120-125℃反应8-12小时，形成二环-杂芳基-2-甲酸酯6和二环-杂芳基-3-甲酸酯5的混合物，其比率为约1.5∶1-2.5∶1，该比例有利于二环-杂芳基-2-甲酸酯6，带有很少的来自多聚物的污染。
方案I
方案I(续)
在二环-杂芳基-2-甲酸酯6和二环-杂芳基-3-甲酸酯5的混合物中，二环-杂芳基-2-甲酸酯6优于二环-杂芳基-3-甲酸酯5在合适的溶剂中可以被选择性地水解，优选醇类溶剂，最优选乙醇，与水解试剂MOR5反应，其中R5为H，M为选自锂、钠和钾的碱金属盐或任选地M为R4N得到二环-杂芳基-2-甲酸7，特别是其中M为碱金属盐，优选钠或钾。
水解试剂MOR5的化学计量(摩尔)，其中R5为H，M为碱金属盐，至少与二环-杂芳基-2-甲酸酯6的化学计量(摩尔)相等，可以任选地为二环-杂芳基2-甲酸酯6和二环-杂芳基-3-甲酸酯5总量(摩尔)的为高至2倍。所用的典型溶剂为1-6个碳原子的直链或支链的醇类。反应时间取决于温度，溶剂，水解试剂MOR5，特别是碱金属氢氧化物其中M为碱金属，R5为H(及其数量)，以及二环-杂芳基-2-甲酸酯6和二环-杂芳基-3-甲酸酯5中酯的类型(甲基，乙基，丙基等)。反应温度的范围可以为0-50℃，反应时间的范围为约0.5-48小时。二环-杂芳基-2-甲酸8的二环-杂芳基-2-甲酸7的碱金属盐可以通过从反应介质中盐的直接结晶来分离，或通过任选加入非极性溶剂如乙醚、叔-丁基甲基醚、己烷、庚烷等诱导结晶来分离。任选地，在与水解试剂MOR5反应之前，特别是碱金属氢氧化物其中M为碱金属，R5为H或M为如前所述的R4N，二环-杂芳基-2-甲酸酯6可以用色谱法分离。优选的碱金属氢氧化物包括钠或钾氢氧化物其中M为钠和钾。最特别优选为钾。
优选的反应溶剂为选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇的醇类。优选的反应温度范围为约15-40℃。特别优选的为碱金属氢氧化物，氢氧化钾(85％w/w)，反应溶剂为2B(无水)乙醇，在反应温度为约15-30℃的范围。所述特别优选的方法是用来制备特别优选的5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸酯的钾盐，使用比例范围为约1.5∶1至约2.5∶1的乙基酯的混合物，分别为5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯和5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯。产物钾5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲酸酯，产率至少为81％(反应时间约4-7小时，温度约15-22℃)。但是，如果存在杂质(例如5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-3-甲酸钾)，任选可通过在2B乙醇(无水)中结晶浆料除去。
用无机酸(如盐酸或硫酸)水溶液处理，二环-杂芳基-2-甲酸7的碱金属盐可以被转化为二环-杂芳基-2-甲酸8，二环-杂芳基-2-甲酸8(M确定为H)可以用合适的有机溶剂，如乙酸乙酯萃取分离。
任选地在二环-杂芳基-2-甲酸酯6和二环-杂芳基-3-甲酸酯5的混合物中，二环-杂芳基-2-甲酸酯6在合适的溶剂中可以被选择性地水解，优选含水醇溶剂，最优选乙醇，特别是3-A醇，与水解试剂MOR5反应，其中R5为1-6个碳原子的烷基，M选自锂、钠和钾，更特别的钠或钾，得到二环-杂芳基-2-甲酸7，特别是，其中M为碱金属盐，优选钠或钾。
水解试剂MOR5的化学计量(摩尔)，其中R5为1-6个碳原子的烷基，M为碱金属盐，至少与二环-杂芳基-2-甲酸酯6的化学计量(摩尔)相等，可以任选地为二环-杂芳基2-甲酸酯6和二环-杂芳基-3-甲酸酯5总量(摩尔)的高至2倍。此外，含水的醇具有至少是水的2倍总量的(摩尔)二环-杂芳基2-甲酸酯6和二环-杂芳基-3-甲酸酯5。优选的醇溶剂为含水约7％的3-A醇。
如方案I所进一步描述，将二环-杂芳基-2-甲酸8(其中M为H)及其碱金属盐(其中M为钠、钾、锂等)转换成活性中间体9通过几种方法完成。优选的，使二环-杂芳基-2-甲酸8与酰卤试剂SO2Q2或QCOCOQ，其中Q为氯或溴，选自乙二酰氯、亚硫酰氯(SOCl2)和亚硫酰溴等，在合适的非质子溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲氧基乙烷等)优选在N，N-二烷基酰胺催化剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度下(-10-30℃)反应，得到活性中间体9，其中Q为氯或溴。这样产生活性中间体9与羟胺R3NHOR2 10反应，其中R2和R3独立为1-6个碳原子的烷基[即R3NHOR2，其中R3、R2＝Me，即O，N-二甲基羟胺等]，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷、甲苯、二甲氧基乙烷等，在有机碱的存在下例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等、在温度范围为-10-50℃下，反应得到酰胺11，其中X、Y、R2和R3如上所定义。优选的方法包括产生活性中间体9其中Q为Cl，与乙二酰氯在二氯甲烷中，在约0-25℃，在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下，并接着使活性中间体9其中Q为Cl与取代的羟胺盐酸盐10在有机碱例如吡啶或N，N-二异丙基乙胺的存在下反应，反应温度范围为约0-25℃，得到酰胺11，其中X、Y、R2和R3如上所定义。
或者，活性中间体9其中Q为Cl或Br可在有机碱例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾等存在下，与取代的羟胺盐酸盐10在两相系统中例如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等和水中反应。特别优选的形成酰胺11方法，该酰胺中X、Y、R2和R3如上所定义的方法，为使用Schotten-Baumen条件，其中二环-杂芳基2-甲酸的活性中间体9的溶液其中Q为Cl，在二氯甲烷中(产生自亚硫酰氯/N，N-二甲基甲酰胺)与取代的羟胺10的水溶液在无机碱碳酸钾的存在下，在温度范围为约10-20℃下反应。特别是，N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺优选由Schotten-Baumen(Schotten Baumen)条件产生，分离后不需进一步纯化。
使二环-杂芳基-2-甲酸8，其包括5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸，与取代的羟胺，10(方案I)偶联，来合成酰胺11其中X、Y、R2和R3如上所定义，可用几种方法进行。
在一个典型的偶联方法中，所述二环-杂芳基-2-甲酸8和取代的羟胺10与合适的偶联试剂结合。合适的偶联试剂将羧酸基团转换成活性中间体9其中Q为得自偶联试剂的离去基团，致使酰胺连键在羧酸和所述取代的羟胺之间形成。
合适的偶联试剂的例子包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐-羟基苯并三唑(DEC/HBT)、羰二咪唑、羰二咪唑/羟基苯并三唑二环己基碳二亚胺/HBT、二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、二苯基氧膦基氯(DPP Cl)、丙膦酸酐(丙烷膦酸酸酐、PAA)、二乙基磷酰基氰化物、苯基二氯磷酸酯加咪唑、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP-试剂)、N，N’双[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(phosphorodiamidic chloride)(BOBCl)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷-1-基-鏻六氟磷酸盐和苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻六氟磷酸盐。该偶联反应分几步完成，或在缩短的过程中完成。
典型的偶联反应通常在惰性溶剂中进行，优选非质子溶剂，在温度为约-20℃至约50℃进行约1-48小时，任选在季胺存在下进行，所述季胺如N，N-二异丙基乙胺N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶、吡啶等。合适的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或氯仿或其混合物。
在一个多步偶联反应的实例中，二环-杂芳基-2-甲酸8与偶联试剂反应形成活性中间体9，其中Q为离去基团，任选是分离的。在第二步中，活性中间体9然后与取代的羟胺10反应得到酰胺11。又一个偶联反应的实例将酸转化为活性中间体包括亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙二酰氯、氰尿酰氟，形成酰氟(Q为F)或氯甲酸烷基酯例如氯甲酸异丁基酯或氯甲酸异丙烯基酯(在季胺存在下)，形成甲酸的混合酸酐。另一个制备混合的酸酐的偶联试剂的实例为2，4，6-三氯苯甲酰氯[Inanaga et al.Bull.Che m.Soc.Jpn.52，1989(1979)]。偶联反应通常在惰性溶剂中进行，优选非质子溶剂，在温度为约-20℃至约30℃进行约1-24小时，任选在季胺存在下进行，所述季胺如N，N-二异丙基乙胺N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶、吡啶等。合适的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或氯仿或其混合物。活性中间体9偶联的第二步已在上文描述，其中活性中间体从羧酸盐制备。在第二步骤中，当活性中间体为混合的酸酐时，如上文所述，将合适溶剂中的胺加入到混合酸酐溶液中，在合适的碱存在下，如上文所述，在用于活化的温度下，并将所述温度逐渐调至约30℃。将所述胺在用于活化的温度下加入到溶液中，并将温度调至约30℃。反应进行约1-48h。
其它偶联反应的实例将酸转化为活性中间体，任选分离的，例如活性酯，包括三氟乙酸五氟苯基酯，其提供活化的酚酯。特别是，简单酯例如甲基、乙基和丙基酯，通过使5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸与相应的醇用常规方法产生，也可用作活性中间体。提供活性中间体的偶联试剂如酰基叠氮化物还包括二苯基磷酰基叠氮化物。提供活性中间体的偶联试剂如酰基氰化物包括二乙基磷酰基氰化物。
偶联反应一般在约在-30℃和60℃之间进行，经常在0℃或以下。在第二步，将取代的羟胺加入到活性中间体9的溶液中，在用于活化的温度下，并将温度缓慢调至约30℃。反应时间为1-96小时。其它的偶联试剂如上文所定义。
还原所述酰胺11其中X、Y、R2和R3如上所定义得到式I的二环杂芳基甲醛，可用还原剂进行，所述还原剂包括过量的氢化试剂，其选自氢化铝锂和氢化二异丁基铝[DIBAL(H)]，在溶剂中例如四氢呋喃、乙醚和甲苯，温度在约-10-25℃。优选使用氢化铝锂在四氢呋喃中，在约0-25℃范围。描述了特别优选的方法，其中所述还原试剂为氢化铝锂[0.5mol每mol酰胺]，反应溶剂为四氢呋喃。反应温度在0-5℃持续约18小时。为减少副产物的量，醇12，其产生自用水猝灭反应混合物，优选向反应混合物中加入四氢呋喃和水的溶液来猝灭反应。优选用二氯甲烷的酸提取。特别优选的是对式I的二环杂芳基甲醛的纯化，经水可溶性亚硫酸氢钠复合物，其特别有效地除去残留醇12。
如方案II所进一步描述，二环-杂芳基青霉烯-2-甲酸16，保护的酸或其药学可接受的盐，优选碱金属盐，其中A和B之一表示氢，另一个表示下式部分
其中X和Y如上所定义，可通过使如方案I所述制备的二环杂芳基甲醛11与6-溴-青霉烯13缩合，该化合物具有保护的酸其中R6为体内可水解的酯，选自C1-C6烷基、C5-C6环烷基和CHR3OCOC1-C6其中R3为如上所定义，或者苄基或对硝基苄基保护基，在路易斯酸存在下，优选无水卤化镁更优选无水MgBr2或MgBr2：醚合物和弱碱例如三乙胺、二甲氨基吡啶(DMAP)或二异丙基乙基胺存在下，在低温优选在约-20℃至-40℃反应，得到羟醛14，该化合物可用酰氯或酸酐优选官能化为乙酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或任选与四卤甲烷和三苯基膦与室温在合适的有机溶剂优选CH2Cl2中反应转化成卤素衍生物得到中间体15。使羟醛14与酰氯或酸酐反应，(R4)Cl或(R4)O，或与四卤甲烷，C(X1)4，和三苯基膦反应，形成中间体化合物15其中R4为烷基SO2、烷基CO或芳基CO；X1为Br、I或Cl；A和R如上所定义；R6为X1或OR4。中间体15可被转化成所需的二环-杂芳基-青霉烯-2-甲酸16被保护的酸或其药学上可接受的盐，优选碱金属盐，方法为用金属例如活化的锌和磷酸盐缓冲液在适度的温度下优选约20℃-35℃在pH约6.5-8.0条件下进行还原消除；或经催化剂优选钯碳氢化。应该注意，要进行还原消除步骤以使羧基脱保护发生。如果羧基氧上的保护基为对硝基苄基取代基，则还原消除和脱保护可一步完成。但如果保护基不是对硝基苄基取代基，根据保护基的性质可进行两步反应。产物可分离为游离酸或药学上可接受的盐，优选碱金属盐。以上所述两步反应可不分离中间体15使整个反应在一步完成。此外，所述游离碱或碱金属盐可转化成酯，其中R6为C1-C6烷基、C5-C6环烷基和-CHR3OCOC1-C6。
方案II
在文中用以下非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1
(2S)-1-亚硝基脯氨酸
向L-脯氨酸(2.50kg，21.6摩尔)和亚硝酸钠(2.10kg，30.4摩尔)的水溶液(5.0L)中，保持温度0-10℃，加入浓盐酸(2.53L)，然后将所得浆状反应物在室温下搅拌16小时。反应混合物用叔-丁基甲基醚(1×6L+2×3L)提取，在水浴温度35℃以下，用旋转蒸发器浓缩有机提取液。残余的水用2.0L甲苯蒸除。在25℃下真空干燥，分离所得黄色固体(2S)-1-亚硝基脯氨酸(3.25kg，105％)，m.p.100-102℃，HPLC纯度，96.3％(面积％HPLC条件述于实施例7)，残留甲苯，4％。该实施例的产物没有进一步提纯，直接用于下一步反应(见
实施例2)。
实施例2
3a，4，5，6-四氢-3-氧代-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐
10℃以下，将三氟醋酐(3.86kg，18.4摩尔)缓慢加入(2S)-1-亚硝基脯氨酸(1.75kg，12.2摩尔来自实施例1)在甲苯(6L)中的浆状物中。所得暗红色溶液在室温下搅拌2小时，在25℃以下，将暗红色溶液加入到碳酸钾(2.70kg，19.6摩尔)、二氯甲烷(3.5L)和水(2.0L)的混合物中猝灭反应。加完后，分离出上层有机层，水层用二氯甲烷(3×3.0L)萃取。在35-45℃下，用旋转蒸发器真空浓缩合并的有机萃取液。残余的水用甲苯(2.0L)蒸除，得到深色液状的标题化合物，静置固化(0.91kg，58％两步产率)。该实施例的产物，3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐，经HPLC检测纯度89.8％(面积％HPLC条件见实施例17)经HPLC浓缩，92.9％，GC-MS测得纯度为99.2％。该实施例的产物直接用于下一步(见实施例5)。
实施例3
3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐
在氮气保护下，0-5℃，向(2S)-1-亚硝基-脯氨酸(9.20g，0.0638mol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加三氟醋酐(12mL，0.0850mol)，此过程需10分钟。15分钟以后，所有固体全部溶解，溶液开始变色。总共反应20分钟以后，将深色溶液倒入电磁搅拌下的碳酸氢钾(22g)和水(50ml)的混合物中，用二氯甲烷(50mL)作为冲洗剂。分离下面的有机层，深色的水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥过夜。过滤干燥剂，用二氯甲烷(50mL)洗涤。将暗红色的滤液和洗液蒸发浓缩为暗红色流动的油状物(7.17g，89％)，用实施例2制备的物质作为晶种进行结晶。该实施例的产物，3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐，HPLC测得纯度91.8％(面积％，参见实施例17HPLC法)。
实施例4
3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐
向搅拌的(2S)-1-亚硝基脯氨酸(57.6g，0.4摩尔，实施例1)的乙腈(400ml)溶液中，10℃以下，缓慢加入三氟醋酐(107g，72ml，0.51摩尔)。所得暗红色产物，搅拌下升至室温，此过程需2小时。然后在搅拌的溶液中分部加入碳酸钾(无水的，粉状的，0.54摩尔)，所得反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤混合物，滤液减压蒸发干燥得到残留物。然后将残留物与二氯甲烷(2.5L)混和。然后将残留物用二氯甲烷(2.5L)混合。开始的玻璃状暗棕色物质大部分溶解，得到无机物的混悬液。过滤混悬液，滤板用二氯甲烷洗涤。将滤液减压蒸发，得到46g(91％)的3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐的深色液体，静置固化；m.p.33-38℃，将3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐直接用于下一步反应(见实施例7)。
实施例5
将3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐与丙炔酸乙酯在1，2-二乙氧基乙烷中通过环加成作用，形成5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯，和5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯，
3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐(971g，7.70mol，实施例2中制得的)和1，2-二乙氧基乙烷(DEE，2913mL)加入到多颈的12L圆底烧瓶中，装上水冷凝结器，并用氮气净化。在氮气保护下将搅拌的溶液加热到120-125℃，缓慢滴加丙炔酸乙酯(971g，9.90mol)，此过程需持续3小时(放出二氧化碳)。在120-125℃下反应约5小时，直到反应在120-125℃进行约5小时直到转换率＞99％(＜1％的残留物3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐，经GC-MS分析)。然后在真空油泵下用旋转蒸发器，约70℃，将混合物浓缩为残留物。然后在残留物中加入1.5kg甲苯，再次将混合物浓缩。得到深色油状物[1218g，46.9％浓度，(HPLC)为41％(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯的实际产率，从粗制3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐)。
| 溶剂 | 温度℃ | 添加时间(小时)* | 保持时间(小时)** | 内鎓盐，3，开始(g) | 粗产物(g) | 2-酯Wt％ | 2-酯％产率(粗至实际) | 2-酯与3-酯的比率由GC-MS(面积％)测得 |
| DEE | 120-125 | 3 | 5 | 971 | 1218 | 46.9 | 41 | 58/42 |
| DEE | 120-125 | 3 | 6.2 | 1400 | 1988 | 48.2 | 47 | 60/37 |
| DEE | 120-125 | 3 | 8 | 827 | 1075 | 45.5 | 42 | 57/40 |
*加入时间指加入试剂丙炔酸乙酯的时间。
**维持时间指加入后使反应进行的时间。总反应时间是加入时间和维持时间的和。
实施例6
3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐与丙炔酸乙酯在氯苯中通过环加成作用形成5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯和5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯
向3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐(29.3g，0.232mol实施例2中制备的)和氯苯(97.2g)中，在氮气保护下，120-125℃，滴加丙炔酸乙酯(29.3g，0.299mol)，此过程需2小时(放出二氧化碳)。反应进行约3小时直到转换率＞99％(＜1％的残留物，经GC-MS分析)。经GC-MS检测，所需的异构体5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯，与不需要的异构体5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯，比例为59/41。用水洗涤混合物(50mL)，用真空油泵和旋转蒸发器，约70℃浓缩有机层，得到深色油状残留物[39.1g，45.3％浓度(HPLC)在5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯中，42％(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸酯的实际产率，从粗制3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐)]。油状物经HPLC，NMR鉴定。
实施例7
5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯和
5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯的合成和分离
和
将3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并[1，2c][1，2，3]噁二唑-7-鎓内鎓盐(13.5g，0.107mole，粗品，来自实施例4)和丙炔酸乙酯(15.8g，16.3ml，0.16mole)的无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液在氮气保护下搅拌并加热至120-122℃反应12小时。反应完全程度由HPLC监测[Prodigy ODS3 4.6×150mm柱，10min梯度从90∶10至10∶90水/含0.02％三氟乙酸的乙腈。这些条件下的保留时间为：5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯(所需的，极性较大的异构体)为2.6-2.7min，5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯(极性较小的，不想得到的异构体)为2.8-2.9min。紫外线分光光度检测器设置在215nm，因为254nm两个异构体的吸收差异很大，并且不想得到的异构体几乎检测不到]。然后用真空油泵，约50℃，将混合物蒸发浓缩为深色浆状物。用NMR检测深色浆状物重的酯的比率，为2.13-1有利于所需的酯，5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯。用甲苯稀释深色浆状物，并将溶液加于硅胶柱(500mL)，该柱用己烷上柱洗涤以己烷预装。洗脱液为己烷-乙酸乙酯混合物(4∶1)，然后为己烷-乙酸乙酯(1∶1)。流分用HPLC(条件同上)检测，将包含两种酯的流分合并，再次用色谱分离。将只含有5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯的流分合并，浓缩，得到11g(57％)纯酯的白色结晶，m.p.41-43℃。用类似的方法，得到6.5g(33.7％)5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯的白色结晶，m.p.35-37℃。
实施例8
从5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯和5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯的混合物粗品，合成5，6-二氢-4H-吡
咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸
在变性乙醇(21wt％，12ml，38mmol)中的乙醇钠溶液加入到6.9g(38mmol)酯的粗混合物中，所述酯5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯和5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯在3A醇中(含3，7％水，15ml)，将混合物在15-22℃在氮气下搅拌10小时。5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯的消耗，由HPLC监测[Prodigy ODS34.6×150mm柱，10分钟梯度从90∶10-10∶90水/含0.02％三氟乙酸的乙腈，UV检测于215nm。这些条件下的保留时间为：5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯(所需的，高极性异构体)为2.6-2.7min，5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯(不需的，低极性异构体)为2.8-2.9min，5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸]为0.86min。将所得混合物减压蒸发得到浆状残留物。将浆状物与醚(25ml)混合，所得沉淀过滤收集。吸湿性滤饼用乙醚(100ml)洗涤，然后溶于水中(10ml)。溶液pH用1N盐酸调至2，所得混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，蒸发得到5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸的类白色固体(1.40g，48％)，m.p.140-145℃，经NMR、质谱、元素分析和HPLC鉴定(Prodigy ODS3 4.6×150mm柱，20min梯度95∶5-30∶70，用水/含0.02％三氟乙酸的乙腈，UV于215nm检测。5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸的保留时间为7.2min)。该实施例的产物直接用于下一步骤(参见实施例13)。
实施例9
从5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯和5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯的酯混合物合成5，6-二氢-4H-吡咯并
-[1，2-b]吡唑-2-甲酸钾
将新制备的氢氧化钾(87.6％w/w颗粒，307.6g，4.80mol)的2B乙醇(absolute，1862mL)在一小时内边搅拌边加入到1063.6g[46.5％浓度(HPLC)，2.744mol实际)]的酯混合物[(从实施例5)，5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯)和5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯]的2B醇溶液中(无水，1276mL)，在氮气下，同时保持温度范围为15-22℃。搅拌混合物4-7小时直到5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯消耗完，经HPLC检测[柱：Zorbax EclipseXDB-C8，4.6×150mm。洗脱剂：乙腈/水；波长225nm。保留时间：钾5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲酸酯，1.3min.，5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯，6.4min.，5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯，7.3min.，N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-2-甲酰胺，2.7min]。过滤浆状物，滤饼用2B醇洗涤(1800-2400ml分几次)。于60-65℃真空干燥湿滤饼至恒重。得到粗5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲酸钾[426.3g，81％(基于计算量]的棕色、吸湿的固体，用NMR、HPLC、KF鉴定，并进行灰分测定。必要时，任选将滤饼在2B醇中重新打浆，除去杂质(例如5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-3-甲酸钾)。该实施例的产物直接用于下一步骤(参见实施例10)。
| 起始粗酯2-酯/3-酯(g) | 实际2-酯(g) | KOH/EtOH添加时间(小时) | KOH/EtOH添加温度℃ | 反应保持时间(小时) | 2-酸K盐产物(g) | 2-酸K盐％产率实际至粗 |
| 587 | 275 | 1 | 20-25 | 4 | 249 | 85 |
| 1064 | 494 | 1 | 17-26 | 4 | 426 | 81 |
| 1967 | 948 | 1.5 | 16-18 | 4 | 816 | 81(a) |
| 2700 | 1150 | 1.2 | 10-20 | 3 | 1039 | 86(a) |
(a)用4体积的乙醇重新打浆除去残留杂质
实施例10
从5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸钾盐合成N-甲氧基-N-
甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-2-甲酰胺
将冷的(10-15℃)含N，N-二甲基甲酰胺(1.8g)的二氯甲烷(1234mL)中的粗5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲酸钾(123.6g，0.65mol，from实施例9)的浆状物置于3L配有水冷凝器的多颈圆底烧瓶中，在氮气下，在45分钟时间内边搅拌边向其中加入亚硫酰氯(116.0g，0.974mol)，同时保持温度在28℃以下。搅拌混合物约1小时，然后经HPLC监测[条件见实施例9]，直到转化率＞97％，得到酰氯(溶液A)
向5L多颈圆底烧瓶中加入(1234mL)、固体碳酸钾(296.3g，2.14mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(95.0g，0.97mol)。搅拌混合物得到澄清的溶液，并将溶液冷却至约10-15℃。(溶液B)
将酰氯混合物(溶液A)添加到(溶液B)中，用时45min，同时保持温度约10-20℃。搅拌此两相混合物约1，然后经HPLC检查反应完全程度[条件见实施例9]。将混合物转到分液漏斗中并分离下层水层。有机层用水洗涤(1234mL)，然后用旋转蒸发仪开始用水泵抽真空浓缩(后来用油泵抽真空)，高至约90℃浴温得到残留物。冷却残留物，N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-2-甲酰胺，(126.8g，100％，)，得到棕色结晶固体，mp＝56℃，经HPLC、NMR、KF和灰分测定鉴定。棕色结晶固体酰胺直接用于下一步骤，(参见实施例15和16)。
| 起始酸K盐(g) | SOCl2添加时间(小时) | SOCl2添加/反应温度oC | 酰氯添加时间(小时) | 酰氯添加温度℃ | 产物酰胺(g) | 产物酰胺％收率粗至粗 |
| 123.64138161039 | 0.51.01.01.5 | 11-2211-3415-1816-18 | 0.650.651.001.00 | 13-1815-2010-2015-20 | 1263918711121 | 10092104(b)105(d) |
(b)～10％残留胺
(d)～5％残留胺
实施例11
从5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸钾盐合成N-甲氧基-N-
甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺
向冷的(5-6℃)，搅拌的粗5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲酸钾(21.9g，115mmol)的含N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL，32.3mmol)的二氯甲烷(180mL)混悬液中，滴加乙二酰氯(19.0mL，218mmol)，用时10分钟。该反应放热并有气体放出。添加后，撤去冰浴，室温搅拌混合物。5小时后，将溶液加入到冷的、搅拌的(10-12℃)N，O-二甲基羟胺盐酸盐(17.6g，180mmol)的含N，N-二异丙基乙胺(100mL，574mmol)二氯甲烷(80mL)混悬液中。室温18小时后，加入水(150mL)。分离两层。有机层用水萃取(3×150mL)，并将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到棕色固体，从醚中(35mL)重结晶，得到15.6g(69％)的N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-2-甲酰胺的棕色固体，HPLC纯度为91.3％(HPLC条件见实施例17)。
实施例12
从5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸钾盐合成N-甲氧基-N-
甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-2-甲酰胺
向冷的(5-6℃)，搅拌的粗5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲酸钾(0.82g，4.3mmol)的含N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL，1.3mmol)的二氯甲烷(15mL)混悬液中，滴加乙二酰氯(0.6mL，6.9mmol)。该反应放热并有气体放出。添加后，撤去冰浴，室温搅拌混合物。3小时后，将溶液加入到搅拌的、冷的(10-12℃)N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.67g，6.9mmol)的含吡啶(1.7mL，21mmol)二氯甲烷(7mL)混悬液中。室温40分钟后，加入二氯甲烷(35ml)和水(25mL)。分离两层。有机层用水萃取(2×25mL)，经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到0.75g(89％产率)的N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺的棕色固体。
实施例13
从5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸合成N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺
将5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸，3.8g，25mmol)在40ml的2M乙二酰氯的二氯甲烷溶液中打浆，并向浆液中加入几滴二甲基甲酰胺。所得混合物在氮气下于15-22℃搅拌10-12小时。所得的酰氯的深色溶液蒸发得到干残留物。将残留物溶于甲苯(50ml)并再次蒸发得到粗酰氯。向二氯甲烷(100ml)中的粗酰氯和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.7g，27.5mmol)中，于0-5℃滴加吡啶(4.7g，3.2ml，60mmol)，在氮气下并保持温度约0-5℃。使所得的搅拌混合物在4小时内温至15-20℃，反应经HPLC监测完全程度(Prodigy ODS34.6×150mm柱，用10min梯度从90∶10至10∶90水/含0.02％三氟乙酸的乙腈，于254nm检测UV。酰胺的保留时间为1.1min)。用水(50ml)洗涤混合物，浓缩并在短硅胶柱上用氯仿洗脱纯化，蒸发挥发物后，得到N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺，4.1g，86％)的浅棕色结晶固体，m.p.45-50℃，经NMR、质谱和元素分析鉴定。
实施例14
5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛
向N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺，2.5g，12.8mmol)的在冰/水浴中冷至0-5℃的四氢呋喃(35mL)溶液中，分几部分在7小时内加入氢化铝锂颗粒(0.211g，5.53mmol)。使反应混合物升至室温过夜(16小时)。薄层色谱[TLC：EM Science硅胶60F-254板，溶剂(20∶1)CH2Cl2∶CH3OH；Rf 0.66(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛)，0.38(N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺)显示少量的N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺。
使反应混合物在冰/水浴中冷至0-5℃，加入另一部分氢化铝锂(64mg，1.68mmol)。再过3小时，于0-5℃，滴加饱和硫酸钠溶液(1.0mL)猝灭反应。15分钟后，形成浅灰色的凝胶，加入四氢呋喃(50mL)和硫酸镁(2g)。搅拌混合物10分钟后过滤。减压浓缩滤液得到1.6g澄清无色油状物。向该无色油状物中加入二氯甲烷(25mL)和1.5N盐酸(5mL)。将有机层减压浓缩并用油泵抽真空干燥，得到1.31g(77％产率)的5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛的白色固体，1H NMR(CDCl3)2.67-2.75(m，2H)，2.95(t，2H，J＝7.3Hz)，4.22(t，2H，J＝7.3Hz)，6.52(s，1H)，9.89(s，1H)。
实施例15
5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛
向搅拌的，冷的(5-6℃)N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺(300g，1.54mol)的无水四氢呋喃(3.0L)溶液中，在氮气下用0.5小时缓慢分部加入氢化铝锂(颗粒，30g，0.79mol)。0-5℃搅拌5小时后，向保持在5-15℃的搅拌的反应混合物中缓慢加入饱和硫酸钠溶液(75mL)猝灭反应。加入硫酸镁(70g)并搅拌混合物15分钟。然后过滤混合物，所得滤饼用四氢呋喃(1.0L)洗涤。20-70℃减压蒸去溶剂得到棕色油状物。所得油状物用二氯甲烷(1.0L)稀释，所得溶液用1.5N盐酸(350mL)洗涤。分离有机层并于20-70℃在水泵真空下浓缩得到油状物。将新制的二氯甲烷(1.00L)和含溶解的硫氢化钠(220g)的水(1.50L)加入到油状物中。搅拌混合物15分钟，分离各相。水相用二氯甲烷(2×300mL)洗涤。二氯甲烷(1.0L)和10N氢氧化钠(220mL)加入(伴有冷却)到水相中，搅拌混合物10分钟。分离下层水相并用水(500mL)洗涤。将二氯甲烷萃取液于20-70℃减压蒸发得到油状物，冷却结晶，得到140.1g(67％)的5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲醛的白色结晶固体，m.p 40-42℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)2.67-2.75(m，2H)，2.95(t，2H，J＝7.3Hz)，4.22(t，2H，J＝7.3Hz)，6.52(s，1H)，9.89(s，1H)，HPLC-MS纯度，99.86％在12.9min：
柱：Xter C18，100mm×2.1mm
流动相A：H2O∶CH3CN 95∶5带有10m mol的NH4OAc
流动相B：CH3CN∶H2O 95∶5带有10m mol的NH4OAc
流速：0.2mL/Min
梯度：T＝0min，流动相A(80％)，流动相B(20％)
T＝40min，流动相A(0％)，流动相B(100％)。
实施例16
5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛
于0-5℃，将氢化铝锂(颗粒，2.90g，0.0764mol)加入到N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺(30.0g，0.154mol)的无水四氢呋喃(300mL)溶液中，0-5℃在氮气下搅拌过夜(20hours)。将反应混合物缓慢加入到含水(50ml)和四氢呋喃(50ml)的烧瓶中，并保持温度在5-15℃。加入无水硫酸钠(8.0g)和无水硫酸镁(4.0g)，搅拌混合物0.5小时。过滤混合物，将滤饼用四氢呋喃(100ml)洗涤。减压蒸发滤液和洗液，用二氯甲烷(150ml)和1.5N盐酸(40ml)搅拌混合物20分钟。分离各相，将含溶解的硫氢化钠(22g)的水(200ml)加入到有机相中。搅拌混合物20分钟，分离各相。将新制的二氯甲烷(150mL)和10N氢氧化钠(22mL)加入(带有冷却)到水相中。搅拌混合物20分钟，分离各相。有机相用水洗涤(100ml)。于20-70℃蒸发二氯甲烷萃取液，得到油状物，冷却结晶得到16.1g(77％)的5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]-吡唑-2-甲醛的浅黄色结晶固体，HPLC-MS纯度99.95％(HPLC条件见实施例15)。
实施例17
实施例中制备的化合物的HPLC法保留时间的对照
柱：Synergi-Hydro RP-80A，4μm，250×4.6mm
流动相A：950ml H2O/50ml ACN/0.5ml H3PO4
流动相B：950ml ACN/50ml H2O/0.5ml H3PO4
梯度： 时间 ％A ％B
0 100 0
12 100 0
45 40 60
60 0 100
65 0 100
65.1 100 0
75 100 0
流速： 1.0mL/min
检测： 210nm(226nm用于定量酯的异构体比例)
进样体积： 6-8μL
样品溶液： 3.0mg溶于10ml ACN：MeOH 1∶1
柱温： 室温
化合物 保留时间(min.)
(2S)-1-亚硝基脯氨酸 8.4
3a，4，5，6-四氢-3-氧-3H-吡咯并-[1，2-c][1，2，3]-噁二唑-7-鎓内鎓 7.9
盐
5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙基酯 33.1
5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙基酯 34.1
5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲酸 23.2
5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-3-甲酸 22.2
N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-2-甲酰胺 26.6
5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛 26.2
Claims (64)
1.一种制备具式I的二环杂芳基甲醛的方法
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2；
该方法包括以下步骤：
a.用亚硝化试剂将其中X和Y如上所定义的式1的氨基酸亚硝基化。
形成其中X和Y如上所定义的式2的亚硝基化合物
b.使亚硝基化合物2与脱水剂反应，并用无机碱中和，形成其中X和Y如上所定义的式3的内鎓盐
c.式3的内鎓盐与其中R1为1-6个碳原子的烷基的式HC≡CCO2R14的丙炔酸酯在非质子溶剂中反应，形成式5的二环-杂芳基-3-甲酸酯和式6的二环-杂芳基-2-甲酸酯的混合物，其中R1、X和Y如上所定义
d.使二环-杂芳基-3-甲酸酯5和二环-杂芳基-2-甲酸酯6的混合物与水解试剂MOR5，其中M为碱金属或R4N其中R4为1-6个碳原子的直链或支链烷基，R5为H时，在醇类溶剂中反应，或当M为碱金属且R5为1-6个碳原子的烷基时，在含水醇类溶剂中反应，优选形成下式的盐7，其中X、Y和M如上所定义
e.分离盐7；
f.使盐7与酸反应形成下式的二环-杂芳基-2-甲酸8，其中X和Y如上所定义
g.使二环-杂芳基-2-甲酸8或其盐与酰卤试剂或偶联试剂反应，形成式9的活性中间体，其中Q为形成自偶联试剂或酰卤试剂的离去基团，其中X和Y如上所定义
h.使式9的活性中间体或二环-杂芳基甲酸8与式R3NHOR210的取代羟胺反应，其中R2和R3独立为1-6个碳原子的烷基，在有机碱或无机碱存在下形成式11的酰胺，其中X、Y、R2和R3如上所定义
i.用还原剂将式11的酰胺还原，形成式I的二环杂芳基甲醛，其中X和Y如上所定义
并分离式I的杂芳基甲醛。
2.权利要求1的方法，其中所述亚硝化试剂为亚硝酸钠的盐酸溶液。
3.权利要求1的方法，其中所述R1为甲基或乙基。
4.权利要求1的方法，其中所述脱水剂为三氟醋酐。
5.权利要求1的方法，其中所述非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、氯苯或1，2-二乙氧基乙烷，温度在约100-165℃。
6.权利要求5的方法，其中所述非质子溶剂为1，2-二乙氧基乙烷或氯苯，在约120-125℃形成二环-杂芳基-3-甲酸酯5和二环-杂芳基-2-甲酸酯6的混合物，两者的比率范围为约1∶1.5到约1∶2.5。
7.权利要求1的方法，其中使用高至2摩尔的水解试剂MOR5的乙醇溶液，其中M为钠或钾，R5为H。
8.权利要求7的方法，其中M为钾。
9.权利要求1的方法，其中所述酸选自盐酸或硫酸。
10.权利要求1的方法，其中所述酰卤试剂为SO2Q2或QCOCOQ，其中Q为氯或溴。
11.权利要求10的方法，其中所述酰卤试剂选自亚硫酰溴、亚硫酰氯和乙二酰氯。
12.权利要求11的方法，其中所述酰卤试剂为乙二酰氯。
13.权利要求1的方法，其中所述偶联试剂选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐-羟基苯并三唑(DEC/HBT)、羰二咪唑、羰二咪唑/羟基苯并三唑二环己基碳二亚胺/HBT、二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、二苯基氧膦基氯(DPP Cl)、丙膦酸酐(丙烷膦酸酸酐、PAA)、二乙基磷酰基氰化物、苯基二氯磷酸酯加咪唑、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP-试剂)、N，N’双[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷-1-基-鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻六氟磷酸盐、亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙二酰氯、氰尿酰氟、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙烯基酯、三氟乙酸五氟苯基酯、二苯基磷酰基叠氮化物和二乙基磷酰基氰化物。
14.权利要求1的方法，其中所述有机碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和吡啶。
15.权利要求1的方法，其中所述取代的羟胺是在Schotten-Baumen条件下反应。
16.权利要求1的方法，其中所述还原剂为氢化物试剂。
17.权利要求16的方法，其中所述氢化物试剂选自氢化铝锂和氢化二异丁基铝[DIBAL(H)]。
18.权利要求1的方法，其中X为-CH2-。
19.由权利要求1的方法制备的化合物5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛。
20.权利要求1的方法，其中式I的二环杂芳基甲醛被纯化为水溶性的亚硫酸氢钠复合物。
21.一种制备式I的二环杂芳基甲醛的方法
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2；
该方法包括以下步骤：
a.使式5的二环-杂芳基-3-甲酸酯和式6的二环-杂芳基-2-甲酸酯的混合物，其中R1为1-6个碳原子的烷基，X和Y如上所定义，
与水解试剂MOR5，其中M为碱金属或R4N其中R4为1-6个碳原子的直链或支链烷基，当R5为H时，在醇类溶剂中反应，或当M为碱金属，R5为1-6个碳原子的烷基时，在含水醇类溶剂中反应，优选形成盐7，其中X、Y和M如上所定义
b.分离盐7；
c.盐7与酸反应形成下式的二环-杂芳基-2-甲酸8，其中X和Y如上所定义
d.二环-杂芳基-2-甲酸8或其盐与酰卤试剂或偶联试剂反应，形成式9活性中间体，其中X和Y如上所定义，其中Q为形成自偶联试剂或酰卤试剂的离去基团，
e.使式9的活性中间体或羧酸8与式R3NHOR210的取代羟胺反应，其中R2和R3独立为1-6个碳原子的烷基，在有机碱或无机碱存在下形成式11的酰胺，其中X、Y、R2和R3如上所定义
f.用还原剂将式11的酰胺还原，形成式I的二环杂芳基甲醛，其中X和Y如上所定义
并分离式I的二环杂芳基甲醛。
22.权利要求21的方法，其中R1为甲基或乙基。
23.权利要求22的方法，其中使用高至2摩尔的水解试剂MOR5的乙醇溶液，其中M为钠或钾，R5为H。
24.权利要求23的方法，其中M为钾。
25.权利要求21的方法，其中所述酰卤试剂为SO2Q2或QCOCOQ，其中Q为氯或溴。
26.权利要求25的方法，其中所述酰卤试剂选自亚硫酰氯、乙二酰氯和亚硫酰溴。
27.权利要求26的方法，其中所述酰卤试剂为乙二酰氯。
28.权利要求21的方法，其中所述偶联试剂选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐-羟基苯并三唑(DEC/HBT)、羰二咪唑、羰二咪唑/羟基苯并三唑二环己基碳二亚胺/HBT、二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、二苯基氧膦基氯(DPP Cl)、丙膦酸酐(丙烷膦酸酸酐、PAA)、二乙基磷酰基氰化物、苯基二氯磷酸酯加咪唑、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP-试剂)、N，N’双[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷-1-基-鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻六氟磷酸盐、亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙二酰氯、氰尿酰氟、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙烯基酯、三氟乙酸五氟苯基酯、二苯基磷酰基叠氮化物和二乙基磷酰基氰化物。
29.权利要求21的方法，其中所述有机碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和吡啶。
30.权利要求21的方法，其中所述取代的羟胺是在Schotten-Baumen条件下反应。
31.权利要求21的方法，其中所述还原剂为氢化物试剂。
32.权利要求31的方法，其中所述氢化物试剂选自氢化铝锂和氢化二异丁基铝[DIBAL(H)]。
33.权利要求21的方法，其中X为-CH2-。
34.由权利要求21的方法制备的化合物5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛。
35.权利要求21的方法，其中式I的二环杂芳基甲醛被纯化为水溶性的亚硫酸氢钠复合物。
36.一种制备式7的二环-杂芳基2-甲酸盐的方法
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
M为碱金属盐或H；
条件是当X为NR或O时n为2；
该方法包括以下步骤：
a.使式5的二环-杂芳基-3-甲酸酯和式6的二环-杂芳基-2-甲酸酯的混合物，其中R1为1-6个碳原子的烷基，X和Y如上所定义
与水解试剂MOR5，其中M为碱金属或R4N其中R4为1-6个碳原子的直链或支链烷基，当R5为H时，在醇类溶剂中反应，或当M为碱金属，R5为1-6个碳原子的烷基时，在含水醇类溶剂中反应，优选形成盐7，其中X、Y和M如上所定义
b.分离盐7；
c.任选使盐7与酸反应形成二环-杂芳基-2-甲酸8，其中X和Y如上所定义
并分离二环-杂芳基-2-甲酸8。
37.权利要求36的方法，其中使用高至2摩尔的水解试剂MOR5的乙醇溶液，其中M为钠或钾，R5为H。
38.权利要求36的方法，其中生产的是5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲酸的钾盐。
39.一种下式的化合物
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2；
R2和R3独立为1-6个碳原子的烷基。
40.权利要求39的化合物，其中X为-CH2-。
41.权利要求40的化合物，所述化合物为N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-2-甲酰胺。
42.一种式8的化合物或其碱金属盐
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2。
43.权利要求42的化合物，其中碱金属为钾，X为-CH2-。
44.权利要求42的化合物，所述化合物为5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-b]吡唑-2-甲酸或其钾盐。
45.一种制备下式的二环杂芳基青霉烯-2-甲酸16保护的酸、药学上可接受的盐或优选的碱金属盐的方法
其中：
A和B其中之一表示H，另一个表示以下部分
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2；
R3为1-6个碳原子的烷基；
R6为H、选自C1-C6烷基、C5-C6环烷基、-CHR3OCOC1-C6、苄基或对硝基苄基保护基团的体内可水解的酯或药学上可接受的盐，优选碱金属盐；
该方法包括以下步骤：
a.用亚硝化试剂将其中X和Y如上所定义的式1的氨基酸亚硝基化，
形成其中X和Y如上所定义的式2的亚硝基化合物
b.使亚硝基化合物2与脱水剂反应，并用无机碱中和，形成其中X和Y如上所定义的式3的内鎓盐
c.式3的内鎓盐与其中R1为1-6个碳原子的烷基的式4的丙炔酸酯
HC≡CCO2R14在非质子溶剂中反应，形成二环-杂芳基-3-甲酸酯5和二环-杂芳基-2-甲酸酯6的混合物，其中R1、X和Y如上所定义
d.使二环-杂芳基-3-甲酸酯5和二环-杂芳基-2-甲酸酯6的混合物与水解试剂MOR5，其中M为碱金属或R4N其中R4为1-6个碳原子的直链或支链烷基，当R5为H时，在醇类溶剂中反应，或当M为碱金属，R5为1-6个碳原子的烷基时，在含水醇类溶剂中反应，优选形成盐7，其中X、Y和M如上所定义
e.分离盐7；
f.使盐7与无机酸反应形成下式的二环-杂芳基-2-甲酸8
g.使二环-杂芳基-2-甲酸8或其盐与酰卤试剂或偶联试剂反应，形成式9的活性中间体，其中Q为形成自偶联试剂或酰卤试剂的离去基团，其中X和Y如上所定义
使式9的活性中间体或二环-杂芳基-2-甲酸8与其中R2和R3独立为1-6个碳原子的烷基的式R3NHOR210的取代羟胺反应，在有机碱存在下形成式11的酰胺，其中X、Y、R2和R3如上所定义
h.用还原剂将式11的酰胺还原，形成式I的二环杂芳基甲醛，其中X、Y、R2和R3如上所定义
i.使式I的二环杂芳基甲醛与下式的溴-青霉烯13缩合
具有被保护的酸的R6，其中R6为选自C1-C6烷基、C5-C6环烷基、和-CHR3OCOC1-C6或另外的苄基或对硝基苄基保护基团的体内可水解的酯；
在路易斯酸和弱碱存在下，形成式14的羟醛，其中X、Y和R6
如上所定义
j.使羟醛14与酰氯或酸酐，(R4)Cl或(R4)2O，或与四卤甲烷，C(X1)4，和三苯基膦反应，形成中间体化合物15，其中R4为烷基SO2、芳基SO2、烷基CO或芳基CO；X1为Br、I或Cl；X、Y和R6如上所定义；R5为X1或OR4；且
k.用还原消除方法将中间体化合物15转化为下式的二环-杂芳基-青霉烯-2-甲酸16，其中R6为H，A和B如上所定义，并且需要时转化为酯，其中R6为C1-C6烷基、C5-C6环烷基或-CHR3OCOC1-C6，药学上可接受的盐优选碱金属盐
并分离二环-杂芳基-青霉烯-2-甲酸，优选为碱金属盐。
46.权利要求45的方法，其中所述路易斯酸为无水卤化镁。
47.权利要求46的方法，其中所述路易斯酸为无水MgBr2。
48.权利要求45的方法，其中所述弱碱为三乙胺、二甲氨基吡啶或二异丙基乙基胺。
49.权利要求45的方法，其中所述低温为约-20℃到约-40℃。
50.权利要求45的方法，其中所述中间体化合物15为乙酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
51.权利要求45的方法，其中所述中间体化合物15不是分离的。
52.权利要求45的方法，其中所述还原消除方法是用活性锌和磷酸盐缓冲液在约6.5-8.0的pH下进行或在催化剂作用下氢化。
53.权利要求52的方法，其中所述催化剂为钯炭。
54.权利要求52的方法，其中所述还原消除方法的温度为约20℃-35℃。
55.权利要求45的方法，其中式I的二环杂芳基甲醛被纯化为水溶性亚硫酸氢钠复合物。
56.一种制备式I的二环杂芳基甲醛的方法，
其中：
Y为(CH2)n；
n为1或2；
X为NR、O、S或CH2；
R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C1-C6)；
条件是当X为NR或O时n为2；
该方法包括用还原剂还原权利要求39要求保护的化合物，得到具式I的二环杂芳基甲醛。
57.权利要求56的方法，其中所述权利要求39要求保护的化合物用下述方法制备：使二环-杂芳基-3-甲酸酯5和二环-杂芳基-2-甲酸酯6的混合物，
其中R1为1-6个碳原子的烷基，X和Y如权利要求55所定义，与水解试剂MOR5，其中M为碱金属或R4N其中R4为1-6个碳原子的直链或支链烷基，当R5为H时，在醇类溶剂中反应，或当M为碱金属，R5为1-6个碳原子的烷基时，在含水醇类溶剂中反应，形成式8的二环-杂芳基2-甲酸
(其中X和Y如上所定义)的游离或盐的形式，并使二环-杂芳基2-甲酸8或其反应性衍生物与具式R3NHOR210的胺(其中R2和R3独立为1-6个碳原子的烷基)或其反应性衍生物反应，形成酰胺。
58.权利要求56或57的方法，其中X为-CH2-。
59.权利要求58的方法，其中具式11的化合物为N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-2-甲酰胺。
60.一种制备下式的二环杂芳基青霉烯-2-甲酸16保护的酸、药学上可接受的盐或优选碱金属盐的方法，
其中：
A和B其中之一表示H，另一个表示以下部分
(其中X和Y如权利要求55所定义)
R6为H、选自C1-C6烷基、C5-C6环烷基、-CHR3OCOC1-C6、苄基或对硝基苄基保护基团的体内可水解的酯或药学上可接受的盐，优选碱金属盐；
该方法包括：
(1)用还原剂将权利要求39中要求保护的化合物还原，得到具式I的二环杂芳基甲醛
其中Y和X如上所定义
(2)将具式I的二环杂芳基甲醛转化为具式16的化合物。
61.权利要求60的方法，其中所述权利要求39要求保护的化合物以权利要求57定义的方式制备。
62.权利要求60或61的方法，其中X为-CH2-。
63.权利要求62的方法，其中具式11的化合物为N-甲氧基-N-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-2-甲酰胺。
64.权利要求60-63中任一项的方法，所述方法用来制备(5R，6Z)-6-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基-亚甲基)-7-氧代-4-硫杂氮杂二环-[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
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