ES2254324T3 - Compuestos de carbapenemo, medicamento y antibacteriano que los comprende y sus usos. - Google Patents
Compuestos de carbapenemo, medicamento y antibacteriano que los comprende y sus usos.Info
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Abstract
Un compuesto de carbapenemo de fórmula: donde el anillo E es un anillo de benceno o un anillo de tiofeno; R1 es un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o R2 y R3 pueden combinarse entre sí con el átomo de hidrógeno para formar un grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R es un átomo de hidrógeno; X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Y es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un grupo hidroxi, un alquil(inferior)oxi, un alquil- (inferior)tio, un alquil(inferior)carbonilo, un alquil(inferior)carboniloxi, un alquil(inferior)- oxicarbonilo, carboxilo, un átomo de halógeno, ciano, -NR4R5, -CONR4R5, -OCONR4R5, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5 o -NR4CONR4R5, o un alquilo inferior sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un alquil(inferior)oxi, un alquil(inferior)tio, un alquil(inferior)carbonilo, un alquil(inferior)- carboniloxi, un alquil(inferior)oxicarbonilo, carboxilo, un átomo de halógeno, un ciano, -NR4R5, -CONR4R5, -OCONR4R5, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5 y -NR4CONR4R5, donde los grupos carboxilo, hidroxi y amino pueden estar opcionalmente protegidos con un grupo protector adecuado, y el Anillo E puede estar sustituido con uno o más grupos Y, que son iguales o diferentes; R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior, o R4 y R5 se pueden combinar entre sí con el átomo de nitrógeno para formar una pirrolidina, una piperidina o un azepano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de carbapenemo novedosos, medicamento
y agente antibacteriano que los comprenden, y usos de los
mismos.
La presente invención se refiere a un compuesto
de carbapenemo novedoso. Más concretamente, la presente invención
se refiere a un compuesto de carbapenemo que tiene un grupo fenilo
sustituido o un grupo tienilo sustituido anclado directamente a la
posición 3 del núcleo de carbapenemo. Adicionalmente, la presente
invención hace referencia a un medicamento y a un agente
antibacteriano que comprende dicho compuesto de carbapenemo como
ingrediente activo. La presente invención también hace referencia a
los usos de dicho compuesto de carbapenemo como ingrediente activo
para la preparación de un medicamento y un agente antibacteriano,
respectivamente.
Los compuestos de carbapenemo existentes que han
sido desarrollados y colocados en el mercado son escasamente
absorbidos en el tracto digestivo, y por tanto, han sido utilizados
meramente en el campo clínico en forma de un inyectable tal como un
inyectable intravenoso. No obstante, en el campo clínico, es
deseable seleccionar diversas rutas de administración cuando un
medicamento es administrado desde el punto de vista de las
condiciones del paciente y del propósito terapéutico, etc.
Especialmente, los agentes antibacterianos orales se administran
más fácilmente a un paciente en comparación con un inyectable, y son
más convenientes con respecto al tratamiento en el hogar de los
pacientes de manera que la utilidad clínica de los agentes
antibacterianos orales es bastante elevada. Por consiguiente, en el
campo clínico se ha deseado intensamente el desarrollo de compuestos
de carbapenemo que tengan un amplio espectro antibacteriano y una
elevada actividad antibacteriana como también que sean susceptibles
de ser administrados oralmente.
En EP-A-0.430.037
se describe un cierto procedimiento para producir un derivado de
ácido 2-(no sustituido o sustituido con
carbono)-1-carbapen-2-em-2-carboxílico.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un compuesto de carbapenemo con una elevada
absorbibilidad oral, que manifieste una excelente actividad
antibacteriana sobre un amplio intervalo de bacterias Gram positivas
y Gram negativas, en particular, Streptoccus pneumoniae
penicilina resistente (PRSP) que ha sido aislado con elevada
frecuencia en los últimos años y por tanto causa un serio problema
clínico, y Haemophilus influenzae que tiene una resistencia
adquirida contra los antibióticos \beta-lactámicos
existentes de gran envergadura debida a las mutaciones en la
proteína de unión a penicilina (PBP) tales como Haemophilus
influenzae ampicilina resistente no productor de
\beta-lactamasa (BLNAR).
Los autores de la presente invención han
estudiado intensamente, y han descubierto que un compuesto que
tiene un grupo fenilo sustituido o un grupo tienilo sustituido
anclado directamente a la posición 3 del núcleo de carbapenemo
muestra una excelente actividad antibacteriana, y muestra un
excelente actividad antibacteriana sobre un amplio intervalo de
bacterias Gram positivas y Gram negativas, en particular,
Streptococcus pneumoniae penicilina resistente (PRSP) que ha
sido aislado con elevada frecuencia en los últimos años y de ese
modo causa un serio problema clínico, y Haemophilus
influenzae que tiene resistencia adquirida frente a los
antibióticos \beta-lactámicos existentes de gran
envergadura debido a las mutaciones en la proteína de unión a
penicilina (PBP) tales como Haemophilus influenzae
ampicilina resistente no productora de
\beta-lactamasa (BLNAR). Adicionalmente, también
han descubierto que un compuesto que tiene un grupo sustituido en el
grupo 2-carboxilo, siendo dicho grupo susceptible
de regenerar un grupo carboxilo mediante hidrólisis en el organismo
vivo, muestra una buena absorbibilidad desde el tracto digestivo
mediante la administración oral, y muestra una potente actividad
antibacteriana tras ser convertido en un compuesto desesterificado
en la posición 2 en el organismo vivo, y adicionalmente muestra una
excelente resistencia a la deshidropeptidasa renal, y finalmente han
completado la presente invención.
Esto es, la presente invención se refiere al
siguiente compuesto de carbapenemo [1] de fórmula:
donde el anillo E es un anillo de
benceno o un anillo de
tiofeno;
R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos
de carbono o un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1
a 3 átomos de carbono;
R^{2} y R^{3} son independientemente un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido,
un arilo opcionalmente sustituido, o R^{2} y R^{3} pueden
combinarse entre sí con el átomo de hidrógeno para formar un grupo
heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R es un átomo de hidrógeno;
X es un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
Y es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior,
un grupo hidroxi, un alquil(inferior)oxi, un
alquil(inferior)tio, un
alquil(inferior)carbonilo, un
alquil(inferior)carboniloxi, un
alquil(inferior)-oxicarbonilo, carboxilo, un
átomo de halógeno, ciano, -NR^{4}R^{5}, -CONR^{4}R^{5},
-OCONR^{4}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5},
-NR^{4}SO_{2}NR^{4}R^{5} o -NR^{4}CONR^{4}R^{5}, o un
alquilo inferior sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo
hidroxi, un alquil(inferior)oxi, un
alquil(inferior)tio, un
alquil(inferior)carbonilo, un
alquil(inferior)carboniloxi, un
alquil(inferior)oxicarbonilo, carboxilo, un átomo de
halógeno, un ciano, -NR^{4}R^{5}, -CONR^{4}R^{5},
-OCONR^{4}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5},
-NR^{4}SO_{2}NR^{4}R^{5} y -NR^{4}CONR^{4}R^{5},
donde los grupos carboxilo, hidroxi y amino pueden estar
opcionalmente protegidos con un grupo protector adecuado, y el
Anillo E puede estar sustituido con uno o más grupos Y, que son
iguales o diferentes;
R^{4} y R^{5} son independientemente un átomo
de hidrógeno o un alquilo inferior, o R^{4} y R^{5} se pueden
combinar entre sí con el átomo de nitrógeno para formar una
pirrolidina, una piperidina o un azepano,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
El compuesto de carbapenemo según una cualquiera
de los apartados [1] anteriores o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde R^{1} es
1-hidroxietilo.
El compuesto de carbapenemo según una cualquiera
de los apartados [1] o [2] anteriores o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde el grupo de fórmula:
es un grupo seleccionado entre las
siguientes
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{2} y R^{3} se definen
como en al apartado [1] anterior, y la flecha indica la posición de
sustitución con respecto al núcleo de
carbapenemo).
El compuesto de carbapenemo según uno cualquiera
de los apartados [1] a [3] anteriores, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde R^{2} y R^{3} son independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Un compuesto de carbapenemo seleccionado entre
los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos:
Un medicamento, que comprende un compuesto de
carbapenemo como se muestra en uno cualquiera de los apartados [1]
a [5] anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
como ingrediente activo.
Un agente antibacteriano, que comprende un
compuesto de carbapenemo como se muestra en uno cualquiera de los
apartados [1] a [5] anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo como ingrediente activo.
El uso de un compuesto de carbapenemo como se
muestra en uno cualquiera de los apartados [1] a [5] anteriores o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente
activo para la preparación de un medicamento.
El uso de un compuesto de carbapenemo como se
muestra en uno cualquiera de los apartados [1] a [5] anteriores o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente
activo para la preparación de un agente antibacteriano.
La realización principal de la presente invención
tiene que ver con los compuestos de carbapenemo anteriores.
Cada sustituyente representa los siguientes
significados en toda la presente memoria y en las
reivindicaciones.
En "alquilo inferior" se incluye un alquilo
de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
t-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, etc.
En "alquilo inferior sustituido con un grupo
hidroxi" se incluye un alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está
sustituido con un grupo hidroxi, tal como hidroximetilo,
1-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo,
etc.
En "arilo" se incluyen un anillo aromático
de 5 a 10 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos, tal como
fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, indolilo, benzotiazolilo, naftilo,
quinazolilo, isoquinazolilo, etc.
En "cicloalquilo inferior" se incluye un
cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
etc.
En el sustituyente del "alquilo inferior
opcionalmente sustituido", "cicloalquilo inferior opcionalmente
sustituido" y "arilo opcionalmente sustituido" se incluye,
por ejemplo, un grupo hidroxi, un alquil(inferior)oxi,
un alquil(inferior)tio, un
alquil-(inferior)carbonilo, un
alquil(inferior)carboniloxi, un
alquil(inferior)oxicarbonilo, un cicloalquilo
inferior, carboxilo, un átomo de halógeno, ciano, -NR^{4}R^{5},
-CONR^{4}R^{5}, -OCONR^{4}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5},
-NR^{4}SO_{2}NR^{4}R^{5} y -NR^{4}CONR^{4}R^{5}
(R^{4} y R^{5} se definen como antes), -COOCH_{2}OCOR^{8}
(R^{8} es alquilo inferior), etc. y estos sustituyentes pueden
estar opcionalmente protegidos con un grupo protector adecuado. La
posición de sustitución puede ser una o más de cualquiera de las
posiciones químicamente asequibles.
En "alquil(inferior)oxi" se
incluyen un alquiloxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metiloxi, etiloxi,
n-propiloxi, isopropiloxi,
n-butiloxi, isobutiloxi, t-butiloxi,
n-pentiloxi, n-hexiloxi, etc.
En "alquil(inferior)tio" se
incluye un alquiltio de cadena lineal o cadena ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, isobutiltio, t-butiltio,
n-pentiltio, n-hexiltio, etc.
En "alquil(inferior)carbonilo"
se incluye un alquilcarbonilo de cadena lineal o cadena ramificada
que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, tal como metilcarbonilo,
etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
isobutilcarbonilo, t-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo,
etc.
En
"alquil(inferior)carboniloxi" se incluye un
alquilcarboniloxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de
2 a 7 átomos de carbono, tal como metilcarboniloxi, etilcarboniloxi,
n-propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi,
n-butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi,
t-butilcarboniloxi,
n-pentilcarboniloxi,
n-hexilcarboniloxi, etc.
En
"alquil(inferior)oxicarbonilo" se incluye un
alquiloxicarbonilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene
de 2 a 7 átomos de carbono, tal como metiloxicarbonilo,
etiloxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo,
isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo,
isobutiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo,
n-pentiloxicarbonilo,
n-hexiloxicarbonilo, etc.
El "átomo de halógeno" es un átomo de flúor,
un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, y el átomo
de halógeno preferido es un átomo de flúor, un átomo de cloro, y un
átomo de bromo.
En el "grupo heterocíclico de 3 a 7
miembros" se incluye un grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros
saturado o insaturado que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, 0 o 1
átomo de azufre y 0 o 1 átomo de oxígeno, tal como aziridina,
azetidina, pirrolidina, dihidropirrol, piperidina,
tetrahidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepano,
tetrahidroazepina, tetrahidrodiazepina, hexahidrodiazepina, etc.
Entre los sustituyentes del "grupo
heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido" se
incluyen, por ejemplo, alquilo inferior, un grupo hidroxi,
alquil(inferior)oxi,
alquil(inferior)carbonilo,
alquil-(inferior)carboniloxi,
alquil(inferior)oxicarbonilo, caroxilo, un átomo de
halógeno, ciano, etc.
Entre los "grupos que está siendo hidrolizados
en el organismo para regenerar un grupo carboxilo" se incluye
cualquier grupo que esté siendo hidrolizado en el organismo para
regenerar un grupo carboxilo tal como los grupos que están siendo
utilizados para la conversión en compuestos denominados profármacos.
Los grupos preferibles son los grupos de fórmula:
---
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{6} }}HO\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (O)_{n} ---
R^{7}
(donde R^{6}, R^{7} y n se
definen como antes). Los ejemplos de los mismos son
pivaloiloximetilo, acetiloximetilo, ciclohexilacetiloximetilo,
1-metilciclohexilcarboniloxi-metilo,
etiloxicarboniloxi-1-etilo,
ciclohexiloxicarboniloxi-1-etilo,
etc. Es especialmente preferible pivaloiloximetilo. Además, otros
ejemplos de los "grupos que están siendo hidrolizados en el
organismo para regenerar un grupo carboxilo" son un grupo
alquilo inferior tal como metilo, etilo, etc., un grupo
alquil(inferior)oxi-alquilo inferior
tal como metiloximetilo, etiloximetilo,
2-metiloxietilo,
2-metiloxietiloximetilo, etc., y adicionalmente
(2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo,
(5-t-butil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
(5-fenil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
etc.
El grupo protector de carboxilo puede ser
cualquiera de los convencionales, y es preferiblemente un alquilo
de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono tal como metilo, etilo, isopropilo,
t-butilo, etc., un halogenoalquilo que tiene de 1 a
5 átomos de carbono tal como 2-yodoetilo,
2,2,2-tricloroetilo, etc., alquiloximetilo que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono tal como metiloximetilo,
etiloximetilo, isobutiloximetilo, etc., un aciloximetilo alifático
que tiene de 1 a 5 átomos de carbono tal como acetiloximetilo,
propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, etc.,
1-alquil(C_{1}-C_{5})-oxicarboniloxietilo
tal como 1-etiloxicarboniloxietilo, etc., un
aralquilo sustituido tal como bencilo,
p-metiloxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, etc., alquenilo que tiene de 3 a 7
átomos de carbono tal como alilo, 3-metilalilo,
etc., benzhidrilo, ftalidilo, etc.
El grupo protector del grupo hidroxi y el grupo
amino puede ser cualquiera de los convencionales, y los preferibles
son alquiloxicarbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono tal como
t-butiloxicarbonilo, etc.,
halogenalquiloxicarbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono tal
como 2-yodoetiloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo, etc.,
alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7
átomos de carbono tal como aliloxicarbonilo, etc.,
aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido tal como
benciloxicarbonilo, p-metiloxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenzoiloxicarbonilo, etc.,
tri-alquil(inferior)sililo tal como
trimetilsililo, trietilsililo,
t-butildimetilsililo, etc.
En el "aralquilo" del "aralquilo
sustituido" y el "aralquiloxicarbonilo opcionalmente
sustituido" se incluye fenilalquilo inferior, naftilalquilo
inferior, etc., y en el sustituyente del mismo se incluye
alquil(inferior)oxi, nitro, etc., que sustituye en el
anillo de fenilo o el anillo de naftilo.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
de carbapenemo de la presente invención es una sal no tóxica
convencional. Entre tales sales se incluyen, como sal con un ácido
carboxílico intramolecular, una sal con una base inorgánica tal
como sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, etc., una sal una
base orgánica tal como trietilamonio, piridinio, diisopropilamonio,
etc. En cuanto a la sal con una base intramolecular, se puede
ejemplificar una sal con un ácido inorgánico tal como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc., o una sal con
un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido
oxálico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, etc.
El compuesto de carbapenemo de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede
estar en forma de un anhídrido del mismo, un hidrato del mismo, o un
solvato del mismo.
La realización secundaria de la presente
invención tiene que ver con un medicamento que contiene el compuesto
de carbapenemo de la presente invención como ingrediente
activo.
El compuesto de carbapenemo de la presente
invención muestra una elevada actividad antibacteriana así como una
excelente absorbibilidad cuando se administra oralmente, y asimismo
muestra una excelente estabilidad sobre la
deshidropeptidasa-1 (DHP-1), y por
tanto, está demostrado que el compuesto de carbapenemo de la
presente invención constituye un antibiótico clínicamente
excelente, especialmente un antibiótico oral.
El compuesto de carbapenemo de la presente
invención muestra actividades antibacterianas frente a una amplia
variedad de bacterias patógenas incluyendo bacterias Gram positivas
tales como Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus
faecalis, y bacterias Gram negativas tales como Escherichia
coli, el género Proteus, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Neisseria gonorrhoeae, el género
Branhamella, y especialmente muestra una excelente actividad
antibacteriana frente a Streptococcus pneumoniae penicilina
resistente (PRSP) que ha sido aislado con mucha frecuencia en los
últimos años y de este modo causa un serio problema clínico, y
Haemophilus influenzae que tiene resistencia adquirida
frente a los antibióticos \beta-lactámicos
existentes de gran envergadura debido a mutaciones de la proteína
de unión a la penicilina (PBP) tal como Haemophilus
influenzae ampicilina resistente no productora de
\beta-lactamasa (BLNAR).
Es bien sabido que la deshidropeptidasa I
(DHP-I), una enzima renal, puede hidrolizar
fácilmente los compuestos de carbapenemo derivados de fuentes
naturales, pero los presentes compuestos, que también son compuestos
de carbapenemo, son estables frente a la DHP-I, y
pueden ser utilizados solos, pero se puede utilizar un inhibidor de
la DHP-I junto con el presente compuesto, si fuera
necesario.
Cuando se utiliza como agente antibacteriano en
el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por bacterias,
los presentes compuestos de carbapenemo son administrados, por
ejemplo, oralmente en forma de tableta, cápsula, polvo, jarabe,
etc., o parenteralmente como inyección intravenosa, inyección
intramuscular, o mediante administración intrarrectal.
Las formas de administración adecuadas
mencionadas antes pueden ser preparadas mezclando el ingrediente
activo con un portador, excipiente, aglutinante, estabilizante, etc.
farmacéuticamente aceptable mediante un método convencional. Cuando
se administra en forma de inyección, se puede añadir a esto un
agente tamponador, solubilizante, agente isotónico, etc.
farmacéuticamente aceptable.
La dosificación del presente compuesto varía
según los síntomas, las edades, los pesos corporales, la forma de
administración, la frecuencia de administración, etc., pero
normalmente está en el intervalo de 100 a 3.000 mg por día para un
adulto, que se administra de una vez o dividida en varias unidades
de dosificación. Además, la dosificación del presente compuesto
puede ser incrementada o reducida, si fuera necesario.
El compuesto de carbapenemo de la presente
invención puede ser preparado mediante diversos métodos
convencionales (Tetrahedron, 39, 2531-2549 (1983),
Tetrahedron Letters, 31, 2853-2856 (1990), ídem. 34,
3211-3214 (1993), ídem, 36,
4563-4566 (1995),
JP-B-4-40357, etc.).
Por ejemplo, se puede ejemplificar el siguiente procedimiento como
uno de ellos.
(donde el Anillo E, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, X e Y se definen como antes,
R^{9} es un grupo protector del grupo carboxilo, R^{1'} es un
grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y que está sustituido
con un grupo protector de hidroxi, y Z es un átomo de cloro, un
átomo de bromo o un átomo de
yodo).
Etapa
1
El Compuesto 2 y el Compuesto 3 se hacen
reaccionar en un disolvente inerte en presencia de un catalizador
ácido. El catalizador ácido puede ser cloruro de cinc, bromuro de
cinc, yoduro de cinc, tetracloruro de estaño, éster
trifluorometanosulfoniltrimetilsilílico, complejo de trifluoruro de
boro-éter dietílico, etc. El disolvente inerte puede ser cloruro de
metileno, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo,
monoclorobenceno, dioxano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, etc.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -78ºC a +60ºC, y
preferiblemente a una temperatura de -30ºC a +40ºC.
El compuesto de partida 3 se puede preparar
mediante la eterificación enólica de diversos derivados de
acetofenona o derivados de acetiltiofeno, que son preparados
mediante métodos convencionales (v.g., según los métodos descritos
en Shin-Jikken Kagaku Koza, vol. 14, Synthesis and
Reaction of organic compounds [II] (1977) editado por The Chemical
Society of Japan, publicado por Maruzene Co., Ltd., pág.
751-875; ídem. Núm. 4 edición, Jikken Kagaku Koza,
vol. 21, Organic Synthesis [III], Aldehyde Ketone Quinone (1991),
por Maruzene Co., Ltd., pág. 149-353).
Etapa
2
El Compuesto 4 y el Compuesto 5A se calientan en
condiciones de deshidratación en un disolvente inerte para dar el
correspondiente compuesto hemiacetálico. El disolvente inerte puede
ser cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano,
monoclorobenceno, benceno, tolueno, xileno, etc. La reacción se
lleva a cabo a una temperatura entre +50ºC y +200ºC, y
preferiblemente a una temperatura de +80ºC +150ºC. Además, según el
método convencional (v.g., un método descrito en Journal of Organic
Chemistry, 61, 7889-7894 (1996)), también se prepara
el correspondiente compuesto hemiacetálico haciendo reaccionar el
Compuesto 4 y el Compuesto 5B en presencia de una base en un
disolvente inerte, y reduciendo con posterioridad el compuesto imida
resultante. La base puede ser trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, etc. El disolvente inerte para la
reacción de imidación puede ser cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano, monoclorobenceno, etc. La reacción
de imidación se lleva a cabo a una temperatura entre -50ºC y +50ºC,
y preferiblemente a una temperatura entre -30ºC y +30ºC.
El agente reductor es preferiblemente cinc, y el
disolvente para la reducción es preferiblemente una mezcla de ácido
acético y cloruro de metileno, ácido acético y
1,2-dicloroetano, ácido acético y monoclorobenceno,
etc. La reducción se lleva a cabo a una temperatura entre -50ºC y
+50ºC, preferiblemente a una temperatura entre -30ºC y +30ºC.
El compuesto hemiacetálico resultante es sometido
a cloración con un compuesto cloruro tal como cloruro de tionilo,
cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, etc. para dar el
Compuesto 6. La reacción de cloración se lleva a cabo en un
disolvente inerte tal como éter, tetrahidrofurano, cloruro de
metileno, etc. en presencia de una base tal como lutidina,
piridina, quinolina, diisopropiletilamina, trietilamina, etc. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -78ºC y +60ºC,
preferiblemente a una temperatura entre -30ºC y 40ºC.
Etapa
3
El Compuesto 6 es tratado con trifenilfosfina en
presencia de una base tal como lutidina, piridina, quinolina,
diisopropiletilamina, trietilamina, etc. en un disolvente inerte tal
como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etc. para dar el
Compuesto 7. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC
y +100ºC, preferiblemente a una temperatura de +10ºC a +70ºC.
Etapa
4
El Compuesto 7 se trata con ácido
trifluoroacético, bromuro de hidrógeno/ácido acético, ácido
trifluorometanosulfónico, etc., si fuera necesario, en presencia de
un promotor de la reacción tal como anisol, dimetoxibenceno, etc.,
y se convierte en un ácido carboxílico, que es amidado o tioamidado
adicionalmente mediante un método convencional. Cuando R^{1'}
tiene un grupo protector del grupo hidroxilo, dicho grupo protector
del grupo hidroxilo puede ser separado posiblemente de manera
simultánea a la conversión en un ácido carboxílico. En tales casos,
el grupo hidroxi des-protegido es protegido de
nuevo. El método para la introducción de un grupo protector es bien
conocido, por ejemplo, el descrito en T. W. Greene: Protective
Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons Inc., 1981.
Etapa
5
La reacción de ciclación del Compuesto 8 se lleva
a cabo calentándolo a una temperatura de +80ºC a 200ºC en un
disolvente inerte tal como benceno, tolueno, xileno, etc. para dar
el Compuesto 9.
Etapa
6
El compuesto de carbapenemo 1 puede ser obtenido
separando el grupo protector del grupo carboxilo como R^{9} del
Compuesto 9, o cuando R^{1'} tiene un grupo protector del grupo
hidroxilo, separando después dicho grupo protector del grupo
hidroxilo. La separación de un grupo protector se lleva a cabo
mediante un método bien conocido tal como el tratamiento con un
ácido, una base, un agente reductor, etc., por ejemplo, el descrito
en T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley
& Sons Inc., 1981.
\newpage
Etapa
7
Según un método convencional, el compuesto de
carbapenemo 1 donde R es un grupo que está siendo hidrolizado en el
organismo vivo para regenerar un grupo carboxilo puede ser obtenido
introduciendo un grupo que está siendo hidrolizado en el organismo
vivo para regenerar un grupo carboxilo en el compuesto de
carbapenemo 1 donde R es un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, el
compuesto de carbapenemo 1 donde R es un grupo que está siendo
hidrolizado en el organismo vivo para regenerar un grupo carboxilo
es obtenido tratando el compuesto de carbapenemo 1 donde R es un
átomo de hidrógeno, o un carboxilato del mismo, con diversos haluros
representados por el Compuesto 10 en presencia de una base tal como
diisopropiletilamina, trietilamina,
4-dimetilaminopiridina, carbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio, etc. si fuera necesario. El disolvente
de reacción puede ser cualquier disolvente inerte y no
necesariamente especificado, y el disolvente preferible es
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida,
acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, acetona, etc. El
carboxilato puede ser preferiblemente una sal de sodio o una sal de
potasio, etc. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de
-78ºC a +100ºC, preferiblemente a una temperatura de -20ºC a
+60ºC.
En las Etapas anteriores, utilizando el Compuesto
de partida 5A o 5B donde R^{9} es un grupo que está siendo
hidrolizado en el organismo vivo para regenerar un grupo carboxilo,
también se puede preparar el compuesto de carbapenemo 1 donde R es
un grupo que está siendo hidrolizado en el organismo vivo para
regenerar un grupo carboxilo, después de las Etapas anteriores.
Después de las reacciones de las Etapas
anteriores, el producto así obtenido puede ser aislado mediante un
mecanismo de la química orgánica convencional, y cuando el producto
es soluble en agua, después se neutraliza la mezcla de reacción, y
se somete a cromatografía en columna utilizando una resina
absorbente, se recogen las fracciones que contienen el compuesto
deseado y se liofilizan para obtener el producto de reacción.
El método para preparar el presente compuesto de
carbapenemo no debe considerarse limitado a este
\hbox{procedimiento.}
Como se muestra en la siguiente fórmula, el
compuesto de carbapenemo de la presente invención puede contener
isómeros opcionales basados en los carbonos asimétricos de las
posiciones 5 y 6 del núcleo de carbapenemo.
Estos isómeros son expresados mediante una única
fórmula por motivos de simplicidad, y en la presente invención se
incluyen todos estos isómeros y una mezcla de los mismos basada en
cada átomo de carbono asimétrico. No obstante, el isómero preferido
es el compuesto que tiene una configuración R en el átomo de carbono
5 ((5R,6R) o (5R,6S)), y más preferible el compuesto que tiene una
configuración de fórmula:
Por otra parte, cuando R^{1} es
1-hidroxietilo, el presente compuesto de carbapenemo
puede tener isómeros que tienen una configuración R o una
configuración S en la posición 8, como se muestra en la siguiente
fórmula:
y son preferibles los que tienen
una configuración R en la posición
8.
La posición de sustitución del grupo amida del
anillo de benceno o del anillo de tiofeno en la posición 3 puede
ser cualquier posición. Cuando el Anillo E es un anillo de benceno,
la posición de sustitución preferible es la posición meta o la
posición para.
Los compuestos representativos de los compuestos
de carbapenemo de la presente invención están ejemplificados por
los siguientes compuestos 24, 32, 40, 48, 56, 64, 96 y 104.
Estos compuestos ejemplificados tienen
estereoisómeros como se ha explicado antes, y también pueden tener
estereoisómeros basados en R^{6}. Cuando R^{2} y R^{3} se
combinan entre sí con el átomo de nitrógeno para formar un grupo
heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, puede
haber estereoisómeros adicionales. Entre los compuestos
ejemplificados antes se incluyen también todos estos isómeros.
La presente invención se ilustra con más detalle
por medio de Ejemplos, pero no se debe considerar que está limitada
a estos.
En los Ejemplos se utilizan las siguientes
abreviaturas descritas más abajo.
Ph: Grupo fenilo
Me: Grupo metilo
n-Pr: Grupo
n-propilo
i-Pr: Grupo
iso-propilo
t-Bu: Grupo
t-butilo
Ac: Grupo acetilo
ALOC: Grupo aliloxicarbonilo
TMS: Grupo trimetilsililo
TBDMS: Grupo
t-butil(dimetil)sililo
PNB: Grupo p-nitrobencilo
THF: Tetrahidrofurano
Etapa
a)
A una solución de
[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-(2-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-oxoetil)-4-oxo-1-azeti-
dinil-(trifenilfosforaniliden)acetato de 4-nitrobencilo (844 mg) en THF (20 ml) se añadieron N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (1,38 g) y 2,6-di-t-butil-p-cresol (25 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla se calentó con agitación a una temperatura del baño de 80ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar ((2R,3S)-2-(2-{4-[(metilamino)-carbonil]-fenil}-2-oxoetil)-4-oxo-3-{(1R)-1-[(trimetil-silil)oxi]etil}-1-azetidinil)(trifenilfosforanili-
den)-acetato de 4-nitrobencilo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
dinil-(trifenilfosforaniliden)acetato de 4-nitrobencilo (844 mg) en THF (20 ml) se añadieron N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (1,38 g) y 2,6-di-t-butil-p-cresol (25 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla se calentó con agitación a una temperatura del baño de 80ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar ((2R,3S)-2-(2-{4-[(metilamino)-carbonil]-fenil}-2-oxoetil)-4-oxo-3-{(1R)-1-[(trimetil-silil)oxi]etil}-1-azetidinil)(trifenilfosforanili-
den)-acetato de 4-nitrobencilo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
b)
Al
((2R,3S)-2-(2-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-oxoetil)-4-oxo-3-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azetidinil)
(trifenilfosforaniliden)acetato de 4-nitrobencilo obtenido en la Etapa a9 anterior se añadió tolueno (70 ml), y la mezcla se calentó con agitación a una temperatura del baño de 120ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió de nuevo en acetato de etilo (100 ml). A la solución se añadió ácido clorhídrico 0,1 N (0,5 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó vigorosamente. Una vez que las sustancias de partida se hubieron consumido, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio para la neutralización, y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetona) para dar ((5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (204 mg).
(trifenilfosforaniliden)acetato de 4-nitrobencilo obtenido en la Etapa a9 anterior se añadió tolueno (70 ml), y la mezcla se calentó con agitación a una temperatura del baño de 120ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió de nuevo en acetato de etilo (100 ml). A la solución se añadió ácido clorhídrico 0,1 N (0,5 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó vigorosamente. Una vez que las sustancias de partida se hubieron consumido, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio para la neutralización, y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetona) para dar ((5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (204 mg).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD=8/1)
\delta 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,98 y 2,99 (3H combinado, cada
uno s), 3,18-3,41 (3H, m), 4,16-4,26
(1H, m), 4,35 (1H, td, J=2,8 Hz y 9,4 Hz), 5,15-5,40
(2H, m), 7,39 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (2H,
d, J=8,5 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,8 Hz).
Etapa
c)
Se disolvió el
((5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2-eno-2-carboxilato
de 4-nitrobencilo (60 mg) obtenido en la Etapa b)
anterior en THF (6 ml) y agua de intercambio iónico (4,7 ml), y a
esto se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio
0,1 N (1,3 ml). A la mezcla se añadieron paladio sobre carbono al
10% (120 mg), y la mezcla se sometió a hidrogenolisis durante 30
minutos a presión atmosférica a la temperatura ambiente. El
catalizador se separó por filtración, y se lavó con agua, y se
añadió cloroformo al producto filtrado, y se extrajo y se separó
(tres veces). El disolvente orgánico de la capa acuosa se separó a
presión reducida, y el producto resultante se purificó mediante
cromatografía en polímero (CHP-20P). Las fracciones
eluidas con solución acuosa de THF al 0.2% fueron combinadas y
liofilizadas para dar sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{4-[(metilamino)-carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(18 mg).
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,23
(3H, d, J=6,4 Hz), 2,83-3,10 (1H m),
3,29-3,43 (1H, m), 3,45 (1H, dd, J=2,8 Hz y 5,9
Hz), 4,07-4,33 (2H, m), 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60
(2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo de Referencia
2
Una solución de sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(50 mg) en dimetilformamida seca (1 ml) se enfrió con hielo, y a
esto se añadió yoduro de pivaloiloximetilo (53 mg). La mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la solución de
reacción se añadieron acetato de etilo y agua con hielo, y se
separó. La capa orgánica se lavó sucesivamente con salmuera saturada
(cuatro veces), una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio,
una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y salmuera saturada, y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó
a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en capa fina de gel de sílice (cloroformo/metanol = 9/1) para dar
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
(27 mg).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,18
(9H, s), 1,37 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,02 y 3,03 (3H combinado, cada
uno s), 3,15-3,41 (3H, m), 4,20-4,39
(2H, m), 5,70-5,90 (2H, m), 6,19 (1H, d, J=4,8 Hz),
7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz).
Etapa
a)
A
((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(aliloxi)carbonil]oxi}etil)-2-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-4-oxo-1-azetidinil)
(trifenil-fosforaniliden)acetato de alilo (324 mg) y 2,6-di-t-butil-p-cresol (10 mg) se añadió tolueno (30 ml), y la mezcla se calentó con agitación a una temperatura del baño de 100ºC durante 2 horas, y después se calentó adicionalmente con agitación a 130ºC durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (acetato de etilo) para dar (5R,6S)-6-((1R)-1-{[(aliloxi)carbonil]oxi}etil-3-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (251 mg).
(trifenil-fosforaniliden)acetato de alilo (324 mg) y 2,6-di-t-butil-p-cresol (10 mg) se añadió tolueno (30 ml), y la mezcla se calentó con agitación a una temperatura del baño de 100ºC durante 2 horas, y después se calentó adicionalmente con agitación a 130ºC durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (acetato de etilo) para dar (5R,6S)-6-((1R)-1-{[(aliloxi)carbonil]oxi}etil-3-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (251 mg).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,49
(3H, d, J=6,3 Hz), 3,19-3,37 (2H, m), 3,43 (1H, dd,
J=2,8 Hz y 8,3 Hz), 4,31 (1H, td, J=2,9 Hz y 9,7 Hz),
4,58-4,77 (4H, m) 5,11-5,44 (5H, m),
5,80-6,02 (2H, m), 7,74-7,80 (1H,
m), 7,86-7,92 (1H, m).
Etapa
b)
Se disolvieron el
(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(aliloxi)-carbonil]oxi}etil-3-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-oxo-1-azabiciclo
[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (80 mg) obtenido en la Etapa a) anterior y anilina (339 mg) en monoclorobenceno (4 ml), y a esto se añadió tetrakistrifenilfosfina-paladio (11 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y a esto se añadieron una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio 0,1 N (10 ml) y cloroformo, y la mezcla se separó. Después, se añadió cloroformo a la capa acuosa, y la mezcla se lavó y se separó dos veces. El disolvente orgánico contenido en la capa acuosa se separó a presión reducida, y el producto resultante se purificó mediante cromatografía en polímero (CHP-20P). Las fracciones eluidas con agua se combinaron, y se liofilizaron para dar sal de sodio de ácido (5R,6S)-3-[3-(aminocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (8 mg).
[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (80 mg) obtenido en la Etapa a) anterior y anilina (339 mg) en monoclorobenceno (4 ml), y a esto se añadió tetrakistrifenilfosfina-paladio (11 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y a esto se añadieron una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio 0,1 N (10 ml) y cloroformo, y la mezcla se separó. Después, se añadió cloroformo a la capa acuosa, y la mezcla se lavó y se separó dos veces. El disolvente orgánico contenido en la capa acuosa se separó a presión reducida, y el producto resultante se purificó mediante cromatografía en polímero (CHP-20P). Las fracciones eluidas con agua se combinaron, y se liofilizaron para dar sal de sodio de ácido (5R,6S)-3-[3-(aminocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (8 mg).
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,23
(3H, d, J=6,4 Hz), 2,99-3,09 (1H, m),
3,34-3,44 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J=2,8 Hz y 6,0
Hz), 4,13-4,29 (2H, m), 7,36-7,44
(1H, m), 7,46-7,52 (1H, m),
7,60-7,67 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se obtuvo
(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(aliloxi)carbonil]-oxi}etil)-3-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (214 mg) a partir de
((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(aliloxi)-carbonil]oxi}etil)-2-{2-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-oxoetil)-4-oxo-1-azetidinil)(trifenilfosforaniliden)-acetato
de alilo (312 mg) de una manera similar a la del Ejemplo
3-a).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,49
(3H, d, J=6,3 Hz), 2,97-3,06 (3H, m),
3,19-3,37 (2H, m), 3,43 (1H, dd, J=2,8 Hz y 8,3
Hz), 4,30 (1H, td, J=2,9 Hz y 9,4 Hz), 4,57-4,77
(4H, m), 5,11-5,43 (5H, m),
5,80-6,01 (2H, m), 7,51-7,59 (2H,
m), 7,78-7,84 (1H, m).
Etapa
b)
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2-eno-2-carboxílico
(20 mg) a partir de
(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(aliloxi)carbonil]-oxi}etil)-3-{3-[(me-
tilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (70 mg) obtenido en la Etapa a) de una manera similar a la del Ejemplo 3-b).
tilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (70 mg) obtenido en la Etapa a) de una manera similar a la del Ejemplo 3-b).
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,23
(3H, d, J=6,4 Hz), 2,83 (3H, s), 2,97-3,07 (1H, m),
3,33-3,43 (1H, m), 3,45 (1H, dd, J=2,8 Hz y 6,0
Hz), 4,13-4,29 (2H, m), 7,34-,42 (1H, m),
7,43-7,49 (1H, m), 7,53-7,60 (2H,
m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disolvieron pivalato de
{[2-{(2R,3S)-2-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}-2-(trifenilfosforaniliden)acetil]-oxi}metilo
(34,7 mg) y clorotrimetilsilano (21 mg) en THF seco (1,5 ml), y a
esto se añadió gota a gota trietilamina (20 mg) enfriando con
hielo. Una vez que las sustancias de partida se hubieron consumido,
la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se vertió
en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio fría. La
mezcla se extrajo y se separó, y la capa orgánica se lavó con
salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente
se evaporó a presión reducida para dar pivalato de
{[2-{(2R,3S)-2-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-4-oxo-3{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azetidinil)-2-(trifenilfosforaniliden)acetil]oxi}metilo,
que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación
adicional.
Etapa
b)
Se obtuvo
(5R,6S)-3-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2-eno-2-carboxilato
de
[(2,2-dimetilpropanoil)-oxi]metilo
(11 mg) a partir de pivalato de
{[2-{(2R,3S)-2-{2-[3-(amino-
carbonil)fenil]-2-oxoetil}-4-oxo-3{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azetidinil)-2-(trifenil-fosforaniliden)acetil]oxi}
metilo obtenido en la Etapa a) de una manera similar a la del Ejemplo 3-a).
carbonil)fenil]-2-oxoetil}-4-oxo-3{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azetidinil)-2-(trifenil-fosforaniliden)acetil]oxi}
metilo obtenido en la Etapa a) de una manera similar a la del Ejemplo 3-a).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,15
(9H, s), 1,18 (9H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz),
3,17-3,27 (2H, m), 3,28-3,38 (1H,
m), 4,18-4,29 (2H, m), 5,80 (2H, s),
7,40-7,52 (2H, m), 7,76-7,85 (2H,
m).
Etapa
c)
Se disolvió
(5R,6S)-3-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
(11 mg) obtenido en la Etapa b) en acetato de etilo (2 ml) y THF (2
ml), y a esto se añadió ácido clorhídrico 0,1 N enfriando con hielo
para ajustar el valor de pH del mismo en el intervalo de pH 2 a pH
3. La mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos, y la
solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se vertió en
una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio fría. La mezcla
se extrajo y se separó, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice
(acetato de etilo/acetona = 4/1) para dar
(5R,6S)-3-[3-(aminocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
(9 mg).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,17
(9H, s), 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,17-3,42 (3H, m),
4,20-4,38 (2H, m), 5,80 (2H, s),
7,40-7,52 (2H, m), 7,77-7,87 (2H,
m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
6
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2-
eno-2-carboxilato de (2,2-dimetilpropanoil)oxi]-metilo (1,9 mg) a partir de pivalato {[2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-(2-{3-[(metilamino)carbonil]-fenil}-2-oxoetil)-4-oxo-1-azetidinil]-2-(trifenil-fosforaniliden)acetil]oxi}metilo
(32 mg) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5.
eno-2-carboxilato de (2,2-dimetilpropanoil)oxi]-metilo (1,9 mg) a partir de pivalato {[2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-(2-{3-[(metilamino)carbonil]-fenil}-2-oxoetil)-4-oxo-1-azetidinil]-2-(trifenil-fosforaniliden)acetil]oxi}metilo
(32 mg) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,18
(9H, s), 1,38 (9H, s), 1,38 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,02 y 3,03 (3H
combinado, cada uno s), 3,19-3,39 (3H, m),
4,23-4,37 (2H, m), 5,79 (2H, s),
7,39-7,48 (2H, m), 7,71-7,81 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-[5-(aminocarbonil-2-tienil]-6-[(1R)-1-hidroxietil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(9 mg) a partir
{(2R,3S)-2-{2-[5-(aminocarbonil)-2-tienil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}(trifenil-fosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 1 y el Ejemplo
3.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,20
(3H, d, J=6,4 Hz), 3,13-3,34 (2H, m), 3,42 (1H, dd,
J=3,0 Hz y 5,9 Hz), 4,10-4,25 (2H, m), 7,12 (1H, d,
J=4,0 Hz), 7,51 (1H, d, J=4,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil-3-{5-[(metilamino)carbonil]-2-tienil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(5,5 mg) a partir
{(2R,3S)-2-(2-{5-[(metilamino)carbonil]-2-tienil}-2-oxoetil)-4-oxo-3-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azetidinil)(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 1 y el Ejemplo
3.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,20
(3H, d, J=6,4 Hz), 2,78 (3H, s), 3,11-3,33 (2H, m),
3,41 (1H, dd, J=2,9 Hz y 5,8 Hz), 4,08-4,24 (2H,
m), 7,10 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=4,1 Hz).
Ejemplo de Referencia
9
Se obtuvo
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{5-[(metilamino)carbonil]-2-tienil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
(7,9 mg) a partir de sal sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{5-[(metilamino)carbonil]-2-tienil}-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(11 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,23
(9H, s), 1,37 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,99 y 3,00 (3H combinado, cada
uno s), 3,25 (1H, dd, J=2,8 Hz y 6,8 Hz), 3,31-3,53
(2H, m), 4,22-4,33 (2H, m),
5,89-6,07 (2H, m), 7,47-7,54 (2H,
m).
Ejemplo de Referencia
10
Se obtuvo
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{5-[(metilamino)carbonil]-2-tienil}-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de (acetiloxi) (2 mg) a partir de sal sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{5-[(metilamino)carbonil]-2-tienil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(7 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(3H, d, J=6,3 Hz), 2,15 (3H, s), 3,00 y 3,01 (3H combinado, cada
uno s), 3,25 (1H, dd, J=2,8 Hz y 6,8 Hz), 3,31-3,55
(2H, m), 4,22-4,33 (2H, m),
5,87-6,02 (2H, m), 7,44-7,63 (2H,
m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
11
Se obtuvo
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{5-[(metilamino)carbonil]-2-tienil}-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
[(2,2-dimetilaminopropanoil)oxi]metilo
(28 mg) a partir de pivalato de
{[2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-(2-{5-[(metilamino)carbonil]-2-tienil}-2-oxoetil)-4-oxo-1-azetidinil]-2-(trifenilfosforaniliden)acetil]oxi}metilo
(110 mg) de una manera similar a la del Ejemplo 5. Los datos del
espectro eran idénticos a los obtenidos en el Ejemplo de Referencia
9.
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-[4-(aminocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo
[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico a partir de {(2R,3S)-2-{2-[4-(aminocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}-(trifenilfosforaniliden)acetato de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 1 y el Ejemplo 3.
[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico a partir de {(2R,3S)-2-{2-[4-(aminocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}-(trifenilfosforaniliden)acetato de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 1 y el Ejemplo 3.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,23
(3H, d, J=6,4 Hz), 2,78-2,93 (1H, m),
3,34-3,44 (1H, m), 3,46 (3H, dd, J=2,7 Hz y 5,8
Hz), 4,12-4,30 (2H, m), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,68
(2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
13
Se obtuvo
(5R,6S)-3-[4-(aminocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
[(2,2-dimetilaminopropanoil)oxi]metilo
a partir de sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-[4-(aminocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,18
(9H, s), 1,38 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,16-3,42 (3H, m),
4,21-4,39 (2H, m), 5,73-5,88 (2H,
m), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-[4-(etilaminocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
{(2R,3S)-2-{2-[4-(etilaminocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}-(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 12.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,12
(3H, t, J=7,3 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,94-3,06
(1H, m), 3,25-3,41 (3H, m), 3,44 (1H, dd, J=2,8 Hz
y 5,9 Hz), 4,13-4,26 (2H, m), 7,34 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
15
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
(5R,6S)-3-[4-(etilaminocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-
carboxilato de [(2,2-dimetilaminopropanoil)oxi]metilo a partir de sal de sodio de ácido (5R,6S)-3-[4-(etilaminocarbo-
nil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
carboxilato de [(2,2-dimetilaminopropanoil)oxi]metilo a partir de sal de sodio de ácido (5R,6S)-3-[4-(etilaminocarbo-
nil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,18
(9H, s), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,3 Hz),
3,15-3,41 (3H, m), 3,43-3,57 (2H,
m), 4,22-4,38 (2H, m), 5,72-5,89
(2H, m), 6,12 (1H, s ancho), 7,39 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,73 (2H, d,
J=8,4 Hz).
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-[4-(dimetilaminocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
{(2R,3S)-2-{2-[4-(dimetilaminocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}(trifenil-fosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 12 excepto que se
utilizó 2-etilhexanoato de sodio en lugar de
anilina en la Etapa c).
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,23
(3H, d, J=6,4 Hz), 2,94 (3H, s), 2,96-3,08 (1H, m),
3,01 (3H, s), 3,33-3,43 (1H, m), 3,46 (1H, dd,
J=2,8 Hz y 6,0 Hz), 4,11-4,29 (2H, m),
7,27-7,42 (4H, m).
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-{3-[(etilamino)carbonil]fenil}-6-[(1R)-1-hidroxietil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
{(2R,3S)-2-(2-{3-[(etilamino)carbonil]fenil}-2-oxoetil]-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxoazetidin-1-il}-(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,13 (t,
3H, J=7,3 Hz), 1,23 (d, 3H, J=6,4 Hz), 3,02-3,06 (m,
1H), 3,29-3,47 (m, 4H), 4,13-4,28
(m, 2H), 7,36-7,56 (m, 4H).
Ejemplo de Referencia
18
Se obtuvo
(5R,6S)-3-{3-[(etilamino)carbonil]fenil}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
[(2,2-dimetilaminopropanoil)-oxi]metilo
a partir de sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-{3-[(etilamino)carbonil]fenil}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,17
(s, 9H), 1,25 (td, 3H, J=7,2 Hz y 2,0 Hz), 1,37 (d, 3H, J=6,3 Hz),
3,20-3,36 (m, 3H), 3,47-3,54 (m,
2H), 4,25-4,34 (m, 2H), 5,76-5,81
(m, 2H), 6,41 (s ancho, 1H), 7,41-7,44 (m 1H),
7,73-7,76 (m 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-{3-[(propilamino)carbonil]fenil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
{(3S,4R)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-oxo-4-(2-oxo-2-{3-[(propilamino)carbonil]fenil}etil)azetidin-1-il]-(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 0,86 (t,
3H, J=7,4 Hz), 1,23 (d, 3H, J=6,4 Hz), 1,51-1,56 (m,
2H), 2,99-3,06 (m, 1H), 3,26 (t, 2H, J=7,0 Hz),
3,36-3,46 (m, 2H), 4,17-4,24 (m,
2H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,44-7,47
(m, 1H), 7,55-7,56 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
20
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Se obtuvo
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-{3-[(propilamino)carbonil]fenil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-
eno-2-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo a partir de sal de sodio de ácido (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-{3-[(propilamino)carbonil]fenil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
eno-2-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo a partir de sal de sodio de ácido (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-{3-[(propilamino)carbonil]fenil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,99
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,17 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J=6,3 Hz),
1,63-1,70 (m, 2H), 3,20-3,36 (m,
3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 4,25-4,34
(m, 2H), 5,76-5,81 (m, 2H), 6,42 (s ancho, 1H),
7,40-7,45 (m, 2H), 7,73-7,75 (m,
2H).
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{3-[(isopropilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
{(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-(2-{3-(isopropilamino)-carbonil]fenil}-2-oxoetil)-4-oxoazetidin-1-il]-(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,56 (d,
6H, J=6,6 Hz), 2,23 (d, 3H, J=6,4 Hz), 2,99-3,06 (m,
1H), 3,56-3,42 (m, 2H), 4,03-4,07
(m, 1H), 4,17-4,26 (m, 2H),
7,35-7,39 (m, 1H), 7,44-7,46 (m,
1H), 7,52-7,54 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
22
Se obtuvo
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{3-[(isopropilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
a partir de sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{3-[(isopropilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,16
(s, 9H), 1,27 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,37 (d, 3H, J=6,3 Hz),
2,96-3,36 (m, 3H), 4,24-4,34 (m,
3H), 5,75 (d, 1H, J=5,5 Hz), 5,82 (d, 1H, J=5,5 Hz), 6,13 (d ancho,
1H, J=8,0 Hz), 7,41-7,45 (m, 2H),
7,69-7,73 (m, 2H).
\newpage
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{5-[(metilamino)carbonil]tien-3-il}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
{(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-(2-{5-(metilamino)-carbonil]tien-3-il}-2-oxoetil)-4-oxoazetidin-1-il]-(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,22 (d,
3H, J=6,4 Hz), 2,81 (s, 3H), 3,04-3,11 (m, 1H),
3,24-3,41 (m, 1H), 4,15-4,18 (m,
2H), 7,54 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J=1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
24
Se obtuvo
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{5-[(metilamino)carbonil]tien-3-il}-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
a partir de sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{5-[(metilamino)-carbonil]tien-3-il}-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,23
(s, 9H), 1,36 (d, 3H, J=6,3 Hz), 3,01 (d, 3H, J=4,8 Hz),
3,22-3,24 (m, 1H), 3,34 (d, 2H, J=9,4 Hz),
4,22-4,30 (m, 2H), 5,88-5,92 (m,
2H), 6,91 (d ancho, 1H, J=4,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,87 (d,
1H, J=1,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
25
Se obtuvo
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2-
eno-2-carboxilato de [(acetiloxi)metilo a partir de sal de sodio de ácido (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{3-[(me-
tilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
eno-2-carboxilato de [(acetiloxi)metilo a partir de sal de sodio de ácido (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{3-[(me-
tilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35
(d, 3H, J=6,3 Hz), 2,08 (s ancho, 1H), 3,00 (d, 3H, J=4,8 Hz),
3,20-3,35 (m, 3H), 4,21-4,33 (m,
2H), 5,77 (s, 2H), 6,49 (d ancho, 1H, J=4,3 Hz),
7,40-7,48 (m, 2H), 7,73-7,76 (m,
2H).
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-[4-(metilaminotiocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
{(2R,3S)-2-{2-[4-(metilaminotiocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}-(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 12.
Ejemplo de Referencia
27
Se obtuvo
(5R,6S)-3-[4-(metilaminotiocarbonil)-fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2-
eno-2-carboxilato de [(2,2-dimetilaminopropanoil)-oxi]metilo a partir de sal de sodio de ácido (5R,6S)-3-[4-(me-
tilaminotiocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
eno-2-carboxilato de [(2,2-dimetilaminopropanoil)-oxi]metilo a partir de sal de sodio de ácido (5R,6S)-3-[4-(me-
tilaminotiocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-[3-(aminotiocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(aliloxi)carbonil]oxi}etil)-2-{2-[3-(aminotiocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-4-oxo-1-azetidinil)-(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 3.
Ejemplo de Referencia
29
Se obtuvo
(5R,6S)-3-[3-(aminotiocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-
carboxilato de [(2,2-dimetilaminopropanoil)oxi]metilo a partir de pivalato de {[2-{(2R,3S)-2-{2-[3-(aminotiocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}-2-(trifenilfosforaniliden)acetil]oxi}metilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5.
carboxilato de [(2,2-dimetilaminopropanoil)oxi]metilo a partir de pivalato de {[2-{(2R,3S)-2-{2-[3-(aminotiocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}-2-(trifenilfosforaniliden)acetil]oxi}metilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-[3-(anilinocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
{(2R,3S)-2-{2-[3-(anilinocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxoazetidin-1-il}(trifenil-fosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,22 (d,
3H, J=6,4 Hz), 2,98-3,05 (m, 1H),
3,35-3,45 (m, 2H), 4,16-4,25 (m,
2H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,37-7,51
(m, 6H), 7,66-7,68 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
(5R,6S)-3-[3-(anilinocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2-eno-2-carboxilato
de
[(2,2-dimetilaminopropanoil)oxi]-metilo
a partir de sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-[3-(anilinocarbonil)fenil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12
(s, 9H), 1,36 (d, 3H, J=6,3 Hz), 3,20-3,37 (m, 3H),
4,25-4,35 (m, 2H), 5,78 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,16 (t,
1H, J=7,4 Hz), 7,35-7,39 (m, 2H),
7,44-7,68 (m, 4H), 7,38-7,85 (m,
2H9, 8,25 (s ancho,
1H).
1H).
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
((2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-{2-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-2-oxoetil}-4-oxoazetidin-1-il)-(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,22 (d,
3H, J=6,4 Hz), 2,98-3,05 (m, 1H),
3,34-3,45 (m, 4H), 3,61-3,76 (m,
6H), 4,16-4,26 (m, 2H), 7,25-7,28
(m, 2H), 7,38-7,39 (m, 2H).
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-(3-{[(4-metoxifenil)amino]carbonil}fenil)-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
{(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-[2-(3-{[(4-metoxifenil)
amino]carbonil}fenil)-2-oxoetil]-4-oxoazetidin-1-il}(trifenilfosforaniliden)acetato de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
amino]carbonil}fenil)-2-oxoetil]-4-oxoazetidin-1-il}(trifenilfosforaniliden)acetato de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,21 (d,
3H, J=6,4 Hz), 2,95-3,01 (m, 1H),
3,31-3,41 (m, 2H), 3,74 (s, 3H),
4,14-4,22 (m, 2H), 6,43 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,33 (d,
2H, J=8,9 Hz), 7,37-7,48 (m, 2H),
7,61-7,63 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-{3-[(piridin-4-ilamino)carbonil]-fenil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
((3S,4R)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-oxo-4-(2-oxo-2-{3-[(piridin-4-ilamino)carbonil]fenil}etil)-1-l]-(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,21 (d,
3H, J=6,4 Hz), 2,96-3,03 (m, 1H),
3,33-3,39 (m, 1H), 3,42-3,44 (m,
1H), 4,13-4,24 (m, 2H), 7,38-7,42
(m, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,57 (dd, 2H, J=5,0, 1,6
Hz), 7,64-7,66 (m, 2H), 8,37 (dd, 2H, J=5,0, 1,6
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{4-[(metilamino)carbonil]tien-2-il}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
((2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-(2-{4-[(metilamino)-carbonil]tien-2-il}-2-oxoetil)-4-oxoazetidin-1-il]-(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,22 (d,
3H, J=6,4 Hz), 2,79 (s, 3H), 3,16-3,30 (m, 2H),
3,38-3,40 (m, 1H), 4,13-4,19 (m,
2H), 7,33 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,86 (d, 1H, J=1,5 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
36
Se obtuvo
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{4-[(metilamino)carbonil]tien-2-il}-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
[(2,2-dimetilamino-propanoil)oxi]metilo
a partir de sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{4-[(metilamino)-carbonil]tien-2-il}-7-oxo-1-azabiciclo-[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,23
(s, 9H), 1,36 (d, 3H, J=6,3 Hz), 2,99 (d, 3H, J=4,8 Hz),
3,22-3,24 (m, 1H), 3,33-4,28 (m,
2H), 5,91 (d, 1H, J=5,6 Hz), 5,98 (d, 1H, J=5,6 Hz),
6,51-6,52 (m, 1H), 7,87 (d, 1H, J=1,3 Hz), 8,01 (d,
1H, J=1,3 Hz).
Se obtuvo sal de sodio de ácido
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
a partir
{(2R,3S)-2-{2-[5-(aminocarbonil)tien-3-il]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxoazetidin-1-il}(trifenilfos-
foraniliden)-acetato de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
foraniliden)-acetato de alilo de una manera similar a la del Ejemplo 16.
RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,21 (d,
3H, J=6,4 Hz), 3,03-3,10 (m, 1H),
3,22-3,29 (m, 1H), 3,38-3,40 (m,
1H), 4,13-4,20 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,77
(d, 1H, J=1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
38
Se obtuvo
(5R,6S)-3-[5-(aminocarbonil)tien-3-il]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
[(2,2-dimetilaminopropanoil)oxi]metilo
a partir de sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-[5-(aminocarbonil)tien-3-il]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22
(s, 9H), 1,37 (d, 3H, J=6,3 Hz), 1,96 (d ancho, 1H, J=4,3 Hz),
3,22-3,25 (m, 1H), 3,34 (d, 2H, J=9,4 Hz),
4,23-4,29 (m, 2H), 5,88 (d, 1H, J=5,6 Hz), 5,91 (d,
1H, J=5,6 Hz), 7,72 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,95 (d, 1H, J=1,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
39
Se obtuvo
(5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2-
eno-2-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo a partir de sal de sodio de ácido (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (72 mg) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
eno-2-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo a partir de sal de sodio de ácido (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (72 mg) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(d, 3H, J=6,3 Hz), 2,13 (3H, s), 3,02 y 3,04 (3H combinado, cada
uno s), 3,20-3,40 (3H, m), 4,22-4,38
(2H, m), 4,76-4,94 (2H, m), 6,30 (1H, s ancho),
7,35-7,47 (2H, m), 7,63-7,70 (1H,
m), 7,75-7,79 (1H, m).
Ejemplo de Referencia
40
Se obtuvo
(5R,6S)-3-[5-(aminocarbonil)tien-3-il]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo
a partir de sal de sodio de ácido
(5R,6S)-3-[5-(aminocarbonil)tien-3-il]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(102 mg) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia
2.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,30
(3H, d, J=6,3 Hz), 2,19 (3H, s), 3,35-3,43 (2H, m),
4,08-4,17 (1H, m), 4,21-4,29 (1H,
m), 5,02-5,12 (2H, m), 7,99 (1H, d, J=1,4 Hz), 8,12
(1H, d, J=1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
1'
A una solución de acetato de
(2R,3S)-3-((1R)-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinilo
(14,37 g) y 4-{[(trimetilsilil)oxi]vinil}benzoato de
t-butilo (aproximadamente 50 mmoles) en cloruro de
metileno seco (90 ml) se añadió yoduro de cinc (15,96 g, 50 mmoles)
a la temperatura ambiente, y la mezcla se hizo reaccionar durante
la noche a la misma temperatura. La solución de reacción se diluyó
con cloroformo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio, y se extrajo y se separó. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con una solución acuosa de tiosulfato de sodio,
salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/acetato de etilo) para dar
4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil-(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato
de t-butilo (5,32 g).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,08
(3H, s), 0,09 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,26 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,62
(9H, s), 2,90 (1H, dd, J=2,3 Hz y 5,3 Hz), 3,13-3,25
(1H, m), 3,43-3,53 (1H, m),
4,08-4,18 (1H, m), 4,18-4,28 (1H,
m), 6,13 (1H, s), 7,97 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,09 (2H, d, J=8,3
Hz).
Ejemplo de Referencia
2'
Etapa
a)
Se disolvió glioxilato de
p-nitrobencilo monohidratado (1,477 g) en tolueno
(50 ml), y la mezcla se sometió a deshidratación azeotrópica
calentando a reflujo. El producto resultante se enfrió a la
temperatura ambiente una vez, y a esto se añadió
4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato
de t-butilo (2,238 g), y se disolvió, y la mezcla
se sometió a deshidratación azeotrópica con agitación a reflujo.
Una vez que las sustancias de partida se hubieron consumido, el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en
THF seco (20 ml), y a esto se añadió 2,6-lutidina
(809 mg), y la mezcla se enfrió de -20ºC a -30ºC. A la mezcla se
añadió gota a gota cloruro de tionilo (898 mg) a la misma
temperatura. Las sustancias insolubles se separaron por filtración,
y se lavaron con THF seco. El producto filtrado se concentró a
presión reducida a una temperatura inferior a 35ºC. El residuo se
disolvió en 1,4-dioxano seco (100 ml), y a esto se
añadieron trifenilfosfina (2,83 g) y 2,6-lutidina
(1,179 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una
hora, y adicionalmente se agitó a una temperatura del baño de 60ºC
durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, y
a esto se añadieron acetato de etilo y solución acuosa fría de
ácido cítrico, y la mezcla se extrajo y se separó. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con solución acuosa fría de ácido cítrico
(dos veces), salmuera saturada, solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar
4-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-1-[2-[(4-nitrobencil)oxi]-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoato
de t-butilo (2,870 g).
IR (KBr) 1746, 1716, 1688, 1625, 1522, 835, 774,
751, 719 cm^{-1}
Etapa
b)
A
4-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]-oxi}etil)-1-[2-[(4-nitrobencil)oxi]-2-oxo-1-(trifenil-fosforanili-
den)etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoato de t-butilo (2,703 g, 3,00 mmoles) obtenido en el Etapa a) se añadió ácido trifluoroacético (9 ml) enfriando con hielo y se disolvió, y la mezcla se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió de nuevo en cloroformo/tolueno, y se concentró de nuevo a presión reducida. Al residuo se añadió hexano/éter dietílico, y la mezcla se sometió a decantación (tres veces), y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano, y se secó a presión reducida para dar ácido 4-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-1-[2-[(4-nitrobencil)oxi]-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)-benzoico (2,187 g).
den)etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoato de t-butilo (2,703 g, 3,00 mmoles) obtenido en el Etapa a) se añadió ácido trifluoroacético (9 ml) enfriando con hielo y se disolvió, y la mezcla se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió de nuevo en cloroformo/tolueno, y se concentró de nuevo a presión reducida. Al residuo se añadió hexano/éter dietílico, y la mezcla se sometió a decantación (tres veces), y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano, y se secó a presión reducida para dar ácido 4-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-1-[2-[(4-nitrobencil)oxi]-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)-benzoico (2,187 g).
IR (KBr) 3428 (ancho), 1719, 1680, 1523, 750, 721
cm^{-1}.
Etapa
c)
Se disolvió ácido
4-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-1-[2-[(4-nitrobencil)oxi]-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)-benzoico
(2,137 g) obtenido en la Etapa b) en THF seco (24 ml), y a esto se
añadió gota a gota una solución de trietilamina (354 mg) en THF
seco (3 ml) a -30ºC. Con posterioridad, a la mezcla se añadió gota a
gota una solución de cloroformiato de etilo (348 g) en THF seco (3
ml). Además, a la mezcla se añadió gota a gota una solución de
trietilamina (354 mg) en THF (3 ml), y además se añadió a esto gota
a gota una solución de monometilamina en metanol al 40% (249 mg).
La mezcla se calentó a aproximadamente 0ºC, y a la solución de
reacción se añadieron acetato de etilo y agua con hielo. La mezcla
se extrajo y se separó, y la capa orgánica se lavó sucesivamente
con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera,
ácido clorhídrico diluido y solución acuosa de hidrogenocarbonato
de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se separó a presión reducida para dar
[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-(2-{4-[(metilamino)-carbonil]fenil}-2-oxoetil)-4-oxo-1-azetidinil](trifenil-fosforaniliden)acetato
de 4-nitrobencilo (1,909 g).
IR (KBr) 3388 (ancho), 1742, 1649, 1607, 1521,
753, 720 cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
3'
Etapa
a)
Se obtuvo
3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato
de t-butilo
(7,831 g) a partir de (2R,3R)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetato de (11,78 g) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1'.
(7,831 g) a partir de (2R,3R)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetato de (11,78 g) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1'.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,08
(3H, s), 0,09 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,26 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,62
(9H, s), 2,91 (1H, dd, J=2,3 Hz y 5,2 Hz), 3,14-3,28
(1H, m), 3,45-3,57 (1H, m),
4,10-4,19 (1H, m), 4,19-4,29 (1H,
m), 6,13 (1H, s), 7,52-7,61 (1H, m),
8,08-8,15 (1H, m), 8,18-8,26 (1H,
m), 8,49-8,55 (1H, m).
Etapa
b)
Se disolvió
3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil-(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}-benzoato
de t-butilo (2,24 g) obtenido en la Etapa a) en THF
(20 ml), y a esto se añadió adicionalmente gota a gota una solución
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
(4,58 g) en THF (18 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 3 días, y la solución de reacción se diluyó con acetato de
etilo. La mezcla se vertió en una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo y se separó. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para
dar
3-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-2-azetidinil}-acetil)benzoato
de t-butilo, que se utilizó en la siguiente
reacción sin purificación adicional.
Etapa
c)
Se disolvieron
3-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoato
de t-butilo obtenido en la Etapa b) y
4-dimetilaminopiridina (1,34 g) en cloruro de
metileno seco (20 ml), y a esto se añadió gota a gota cloroformiato
de alilo (1,21 g) enfriando con hielo. La mezcla se calentó
gradualmente a la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas.
La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla
se vertió en una solución de hidrogenosulfato de potasio anhidro
fría. La mezcla se extrajo y se separó, y la capa orgánica se lavó
sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio,
salmuera, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y
salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente
se separó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato
de etilo) para dar
3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(aliloxi)carbonil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato
de t-butilo (1,126 g).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,49
(3H, d, J=6,3 Hz), 1,63 (9H, s), 3,10 (1H, dd, J=2,3 Hz y 8,2 Hz),
3,16-3,28 (1H, m), 3,52-3,62 (1H,
m), 4,07-4,16 (1H, m), 4,57-4,70
(2H, m), 5,09-5,20 (1H, m),
5,22-5,41 (2H, m), 5,87-6,00 (1H,
m), 6,20 (1H, s), 7,52-7,60 (1H, m),
8,07-8,14 (1H, m), 8,18-8,25 (1H,
m), 8,47-8,54 (1H, m).
Etapa
d)
Se obtuvo
3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(aliloxi)-carbonil]oxi}etil)-1-[2-(aliloxi)-2-oxo-1-(trifenil-fosforaniliden)etil]-4-oxo-2-azetidinil}-acetil)benzoato
de t-butilo (945 mg) a partir de
3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(aliloxi)carbonil]oxi}
etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}-benzoato de t-butilo (1,026 g) obtenido en la Etapa c) de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2-a).
etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}-benzoato de t-butilo (1,026 g) obtenido en la Etapa c) de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2-a).
IR (KBr) 1749, 1715, 1687, 755, 693
cm^{-1}.
Etapa
e)
Se obtuvo ácido
3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(aliloxi)-carbonil]oxi}etil)-1-[2-(aliloxi)-2-oxo-1-(trifenil-fosforanili-
den)etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoico a partir de 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(aliloxi)-carbonil]oxi}etil)-1-[2-(ali-
loxi)-2-oxo-1-(trifenil-fosforaniliden)etil]-4-oxo-2-azetidinil}-acetil)benzoato de t-butilo (889 mg) obtenido en la Etapa d) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2-b, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
den)etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoico a partir de 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(aliloxi)-carbonil]oxi}etil)-1-[2-(ali-
loxi)-2-oxo-1-(trifenil-fosforaniliden)etil]-4-oxo-2-azetidinil}-acetil)benzoato de t-butilo (889 mg) obtenido en la Etapa d) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2-b, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa
f)
Se obtuvo
((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(aliloxi)-carbonil]-oxi}etil)-2-{2-[3-(aminocarbonilfenil)fenil]-2-oxoetil}-4-oxo-1-azetidinil)(trifenilfosforaniliden)-acetato
de alilo (324 mg) a partir de la mitad de la cantidad de ácido
3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(aliloxi)carbonil]oxi}-etil)-1-[2-(aliloxi)-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)-etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)
benzoico obtenido en la Etapa e) y solución acuosa de amoníaco al 28% de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2-c).
benzoico obtenido en la Etapa e) y solución acuosa de amoníaco al 28% de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2-c).
IR (CHCl_{3}) 3413, 1746, 1679, 1614, 1260
cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
4'
Se obtuvo
[(2R,3S)-3-[(1R)-1-{[(aliloxi)-carbonil]oxi}etil)-2-(2-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-oxoetil)-4-
oxo-1-azetidinil](trifenilfosforaniliden)-acetato de alilo a partir de una solución de ácido 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(ali-
loxi)carbonil]oxi}etil)-1-[2-(aliloxi)-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoico y monometilamina en metanol al 40% de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'-c).
oxo-1-azetidinil](trifenilfosforaniliden)-acetato de alilo a partir de una solución de ácido 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(ali-
loxi)carbonil]oxi}etil)-1-[2-(aliloxi)-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoico y monometilamina en metanol al 40% de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'-c).
IR (KBr) 1746, 1661 cm^{-1}
\newpage
Ejemplo de Referencia
5'
Etapa
a)
Se disolvieron
3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil-(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}-benzoato
de t-butilo (2,24 g) y trietilamina (1,11 g) en
cloruro de metileno seco (10 ml), y a esto se añadió gota a gota
una solución de pivalato de
[(2-cloro-2-oxoacetil)oxi]metilo
(10 mmoles) en cloruro de metileno seco (10 ml) enfriando con
hielo. La reacción se sofocó mediante la adición de solución acuosa
saturada de cloruro de amonio acuoso. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo, y se separó. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato
de etilo) para dar
3-({(2R,3S)-((1R)-1-[(t-butil-(dimetil)silil]oxi}etil)-1-[{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-metoxi}(oxo)acetil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoato
de t-butilo (3,152 g).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,03
(3H, s), 0,08 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,24 (9H, s), 1,29 (3H, d,
J=6,4 Hz), 1,62 (9H, s), 3,15-3,31 (1H, m),
3,35-3,53 (1H, m), 3,89-4,04 (1H,
m), 4,28-4,47 (1H, m), 4,77-5,41
(1H, m), 5,92 (2H, s), 7,49-7,64 (1H, m),
8,05-8,18 (1H, m), 8,18-8,30 (1H,
m), 8,52 (1H, s ancho)
Etapa
b)
Se disolvió
3-({(2R,3S)-((1R)-1-[(t-butil-(dimetil)silil]oxi}etil)-1-[{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-metoxi}(oxo)acetil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoato
de t-butilo (1,90 g) en ácido acético (10 ml) y
cloruro de metileno (10 ml), y a esto se añadió polvo de cinc (5,88
g) enfriando con hielo. La mezcla se agitó vigorosamente a la misma
temperatura durante 15 minutos, y la solución de reacción se filtró
a través de celite y se lavó con cloroformo. El producto filtrado y
los lavados se combinaron, y se lavaron con una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio (tres veces) y salmuera (una vez), y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó a
presión reducida para dar el correspondiente compuesto hemiacetal
(1,923 g), que se trató adicionalmente de una manera similar a la
del Ejemplo de Referencia 2-a) para dar
3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-1-[2-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metoxi}-2-oxo-1-(trifenil-fosforaniliden)etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoato
de t-butilo (1,706 g).
IR (KBr) 1748, 1718, 1689, 1641, 834, 753, 693
cm^{-1}
Etapa
c)
Se obtuvo ácido
3-({(2R,3S)-1-[2-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]metoxi}-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)-etil]-3-[(1R)-1-hidroxietil-4-oxo-2-azetidinil}acetil)-benzoico
a partir de
3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}
etil)-1-[2-{[(2,2-dimetil-propanoil)oxi]metoxi}-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)-etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)ben-
zoato de t-butilo (1,50 g) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2-b), que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
etil)-1-[2-{[(2,2-dimetil-propanoil)oxi]metoxi}-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)-etil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)ben-
zoato de t-butilo (1,50 g) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2-b), que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
\newpage
Etapa
d)
Se obtuvo pivalato de
{[2-{(2R,3S)-2-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-aze-
tidinil}-2-(trifenilfosforaniliden)-acetil]oxi}metilo a partir de ácido 3-({(2R,3S)-1-[2-{[(2,2-dimetilpropanoil)-oxi]metoxi}-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)etil]-3-[(1R)-1-hidroxietil-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'-c).
tidinil}-2-(trifenilfosforaniliden)-acetil]oxi}metilo a partir de ácido 3-({(2R,3S)-1-[2-{[(2,2-dimetilpropanoil)-oxi]metoxi}-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)etil]-3-[(1R)-1-hidroxietil-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'-c).
IR (CHCl_{3}) 1744, 1676 cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
6'
Se obtuvo pivalato de
{[2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-(2-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-oxoetil)-4-oxo-1-azetidinil]-2-(trifenilfosforaniliden)-acetil]oxi}metilo
a partir de ácido
3-({(2R,3S)-1-[2-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metoxi}-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)etil]-3-[(1R)-1-hidroxietil-4-oxo-2-azetidinil}acetil)benzoico
de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia
2'-c).
IR (CHCl_{3}) 1745, 1660 cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
7'
Se obtuvo
5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}-2-tiofeno-carboxilato
de t-butilo a partir de acetato de
(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinilo
de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1'.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,07
(3H, s), 0,08 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,24 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,59
(9H, s), 2,89 (1H, dd, J=2,3 Hz y 5,2 Hz), 3,07-3,18
(1H, m), 3,34-3,43 (1H, m),
4,08-4,16 (1H, m), 4,17-4,27 (1H,
m), 6,08 (1H, s), 7,61-7,73 (2H, m)
Ejemplo de Referencia
8'
Se obtuvo
((2R,3S)-2-(2-{5-[(metilamino)carbonil]-2-tienil}-2-oxo-etil)-4-oxo-3-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]-etil}-1-azetidinil)(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo a partir de acetato de
5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}-2-tiofenocarboxilato
de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo
de Referencia 2'. Este producto se utilizó en el Ejemplo de
Referencia 8 sin purificación adicional.
Ejemplo de Referencia
9'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
{(2R,3S)-2-{2-[5-(aminocarbonil)-2-tienil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}(trife-
nilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de acetato de 5-({(2R,3S)-1-[2-(aliloxi)-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)etil]-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)-2-tiofenocarboxilato de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'-c). Este producto se utilizó en el Ejemplo 7 sin purificación adicional.
nilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de acetato de 5-({(2R,3S)-1-[2-(aliloxi)-2-oxo-1-(trifenilfosforaniliden)etil]-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-2-azetidinil}acetil)-2-tiofenocarboxilato de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'-c). Este producto se utilizó en el Ejemplo 7 sin purificación adicional.
Ejemplo de Referencia
10'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo pivalato de
{(2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil-2-(2-{5-[(metilamino)carbonil]-2-tienil}-2-oxoetil}-4-oxo-1-azetidinil]-2-(trifenilfosforaniliden)-acetil]oxi}metilo
de alilo a partir de
5-{[(2R,3S)-3-((1R)-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}-2-tiofenocarboxilato
de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo
de Referencia 5'.
IR (CHCl_{3}) 3690 (ancho), 1744, 1660, 1537
cm^{-1}
\newpage
Ejemplo de Referencia
11'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
{(2R,3S)-2-{2-[4-(aminocarbonil)fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}-(trifenil-
fosforaniliden)acetato de alilo a partir de 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
fosforaniliden)acetato de alilo a partir de 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
IR (KBr) 3418 (ancho), 1744, 1675, 1619, 1202,
751, 720, 692 cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
12'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
{(2R,3S)-2-{2-[4-(etilaminocarbonil)-fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxo-1-azetidinil}(trife-
nilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
nilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
IR (KBr) 3408 (ancho), 1733, 1641, 1106, 754,
720, 693 cm^{-1}
\newpage
Ejemplo de Referencia
13'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
{(2R,3S)-2-{2-[3-[(etilamino)carbonil]-fenil}-2-oxoetil)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxazetidin-1-il}(tri-
fenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
fenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
IR (KBr) 3394 (ancho), 1740, 1640, 1543, 1438,
1302, 1257, 1226, 1106, 753, 721, 694 cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
14'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
[(3S,4R)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-oxo-4-(2-oxo-{3-[(propilamino)carbonil]fenil}etil)azetidin-1-il](tri-
fenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
fenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
IR (KBr) 3372 (ancho), 2969, 2931, 1735, 1640,
1542, 1438, 1304, 1255, 1227, 1107, 752, 720, 694 cm^{-1}
\newpage
Ejemplo de Referencia
15'
Se obtuvo
[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-{2-[(isopropilamino)carbonil]fenil}-2-oxoetil)-4-oxoazetidin-1-il]
(trifenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
(trifenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
IR (KBr) 3340 (ancho), 2975, 2932, 1739, 1636,
1540, 1438, 1256, 1228, 1107, 753, 719, 693 cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
16'
Ácido
4-acetiltiofeno-2-carboxílico,
que había sido obtenido según la literatura (Bull. Chem. Soc. Jpn.,
56, 2463 (1983)), fue esterificado mediante el método bien conocido
descrito en la literatura (J. Org. Chem., 47, 1962 (1982)) para dar
4-acetiltiofeno-2-carboxilato
de t-butilo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,58
(s, 9H), 2,53 (s, 3H), 8,06 (d, 1H, J=1,2 Hz), 8,15 (d, 1H, J=1,1
Hz)
Ejemplo de Referencia
17'
Se obtuvo
4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxoazetidin-2-il]acetil}-tiofeno-2-carboxilato
de t-butilo a partir de 4-{[(trimetilsilil)oxi]vinil}tiofeno-2-carboxilato de t-butilo, que se había obtenido a partir de 4-acetiltiofeno-2-carboxilato de t-butilo mediante el método bien conocido descrito en la literatura (Synthesis, 1977, 91), y acetato de (2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1'.
de t-butilo a partir de 4-{[(trimetilsilil)oxi]vinil}tiofeno-2-carboxilato de t-butilo, que se había obtenido a partir de 4-acetiltiofeno-2-carboxilato de t-butilo mediante el método bien conocido descrito en la literatura (Synthesis, 1977, 91), y acetato de (2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1'.
IR (KBr) 2968, 2930, 1760, 1712, 1686, 1534,
1370, 1275, 1256, 1157, 836, 778 cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
18'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-(2-{5-[(metilamino)carbonil]tien-3-il}-2-oxoetil)-4-oxoazetidin-1-il]
(trifenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidin-2-il]acetil}tiofeno-2-carboxilato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
(trifenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidin-2-il]acetil}tiofeno-2-carboxilato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
IR (KBr) 3426 (ancho), 2934, 1734, 1634, 1558,
1438, 1412, 1307, 1255, 1107, 754, 719, 694 cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
19'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
{(2R,3S)-2-{2-[3-(anilinocarbonil]fenil]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxoazetidin-1-il}-(trife-
nilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidin-2-il]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
nilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidin-2-il]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
IR (KBr) 3427 (ancho), 1736, 1673, 1621, 1601,
1541, 1440, 1243, 1106, 754, 693 cm^{-1}
\newpage
Ejemplo de Referencia
20'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
((2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-{2-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-2-oxoetil}-4-oxoazetidin-1-il](tri-
fenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
fenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
IR (KBr) 3445 (ancho), 2970, 1742, 1684, 1635,
1438, 1109 cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
21'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
{(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-[2-(3-{[(4-metoxifenil)amino]carbonil}fenil)-2-oxoetil]-4-oxoazetidin-1-il)(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo a partir de
3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato
de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo
de Referencia 2'.
IR (KBr) 3423 (ancho), 3065, 2930, 1739, 1620,
1512, 1438, 1411, 1299, 1244, 1107, 756, 694 cm^{-1}
\newpage
Ejemplo de Referencia
22'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
[(3S,4R)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-oxo-4-(2-oxo-2-{3-[(piridin-4-ilamino)carbonil]fenil}etil)-azetidin-1-il)(trifenilfosforaniliden)acetato
de alilo a partir de
3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]-oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinil]acetil}benzoato
de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo
de Referencia 2'.
IR (KBr) 3418 (ancho), 3077, 2971, 1734, 1685,
1597, 1512, 1438, 1332, 1298, 1212, 1107, 694 cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
23'
Se hidrolizó
5-acetiltiofeno-3-carboxilato
de etilo (J. Org. Chem., 37, 2615 (1972)) mediante el método bien
conocido descrito en la literatura (Chem. Pharm. Bull., 48, 2003
(2000)) para dar ácido
5-acetiltiofeno-3-carboxílico,
que se trató adicionalmente de una manera similar a la del Ejemplo
de Referencia 16' para dar
5-acetiltiofeno-3-carboxilato
de t-butilo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,58
(s, 9H), 2,58 (s, 3H), 8,00 (d, 1H, J=1,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J=1,2
Hz)
Ejemplo de Referencia
24'
Se obtuvo
5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil-(dimetil)silil]oxi}etil}-4-oxoazetidin-2-il}acetil}-tiofeno-3-carboxilato
de t-butilo a partir de
5-{1-[(trimetilsilil)oxi]vinil}tiofeno-3-carboxilato
de t-butilo, que se había obtenido mediante un
método bien conocido en la literatura (Synthesis, 1977, 91), y
acetato de
(2R,3R)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]-oxi}etil)-4-oxo-2-azetidinilo
de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1'.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,07
(s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,24 (d, 3H, J=6,2 Hz), 1,59
(s, 9H), 2,89-2,91 (m, 1H),
3,10-3,16 (m, 1H), 3,37-3,42 (m,
1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 4,21-4,23
(m, 1H), 6,09 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J=1,2 Hz), 8,29 (d, 1H, J=1,2
Hz)
Ejemplo de Referencia
25'
Se obtuvo
[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-2-(2-{4-[(metilamino)carbonil]tien-2-il}-2-oxoetil)-4-oxoazetidin-1-il]
(trifenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidin-2-il]acetil}tiofeno-3-carboxilato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
(trifenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-4-oxo-2-azetidin-2-il]acetil}tiofeno-3-carboxilato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
IR (KBr) 3335 (ancho), 3083, 1734, 1651, 1560,
1438, 1296, 1258, 1192, 753, 693 cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
26'
Se obtuvo
{(2R,3S)-2-{2-[5-(aminocarbonil)tien-3-il]-2-oxoetil}-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4-oxoazetidin-1-il}(tri-
fenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxoazetidin-2-il]acetil}tiofeno-2-carboxilato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
fenilfosforaniliden)acetato de alilo a partir de 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-oxoazetidin-2-il]acetil}tiofeno-2-carboxilato de t-butilo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2'.
IR (KBr) 3412 (ancho), 2973, 1735, 1668, 1612,
1439, 1107, 754, 694 cm^{-1}
Por medio de la presente invención, se hace
posible proporcionar un antibiótico
\beta-lactámico con una elevada absorbibilidad
oral que muestra una excelente actividad antibacteriana sobre un
amplio intervalo de bacterias Gram positivas y Gram negativas, en
particular, Streptococcus pneumoniae penicilina resistente
(PRSP) que ha sido aislado con una elevada frecuencia en los
últimos años y de este modo causa un grave problema clínico, y
Haemophilus influenzae que tiene resistencia adquirida frente
a los antibióticos \beta-lactámicos existentes de
gran envergadura debida a las mutaciones en la proteína de unión a
penicilina (PBP) tales como Haemophilus influenzae
ampicilina resistente no productor de
\beta-lactamasa (BLNAR).
Claims (9)
1. Un compuesto de carbapenemo de fórmula:
donde el anillo E es un anillo de
benceno o un anillo de
tiofeno;
R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos
de carbono o un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1
a 3 átomos de carbono;
R^{2} y R^{3} son independientemente un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido,
un arilo opcionalmente sustituido, o R^{2} y R^{3} pueden
combinarse entre sí con el átomo de hidrógeno para formar un grupo
heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R es un átomo de hidrógeno;
X es un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
Y es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior,
un grupo hidroxi, un alquil(inferior)oxi, un
alquil-(inferior)tio, un
alquil(inferior)carbonilo, un
alquil(inferior)carboniloxi, un
alquil(inferior)-oxicarbonilo, carboxilo, un
átomo de halógeno, ciano, -NR^{4}R^{5}, -CONR^{4}R^{5},
-OCONR^{4}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5},
-NR^{4}SO_{2}NR^{4}R^{5} o -NR^{4}CONR^{4}R^{5}, o un
alquilo inferior sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo
hidroxi, un alquil(inferior)oxi, un
alquil(inferior)tio, un
alquil(inferior)carbonilo, un
alquil(inferior)-carboniloxi, un
alquil(inferior)oxicarbonilo, carboxilo, un átomo de
halógeno, un ciano, -NR^{4}R^{5}, -CONR^{4}R^{5},
-OCONR^{4}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5},
-NR^{4}SO_{2}NR^{4}R^{5} y -NR^{4}CONR^{4}R^{5},
donde los grupos carboxilo, hidroxi y amino pueden estar
opcionalmente protegidos con un grupo protector adecuado, y el
Anillo E puede estar sustituido con uno o más grupos Y, que son
iguales o diferentes;
R^{4} y R^{5} son independientemente un átomo
de hidrógeno o un alquilo inferior, o R^{4} y R^{5} se pueden
combinar entre sí con el átomo de nitrógeno para formar una
pirrolidina, una piperidina o un azepano,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto de carbapenemo según la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde R^{1} es 1-hidroxietilo.
3. El compuesto de carbapenemo según la
reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, donde el grupo de fórmula:
es un grupo seleccionado entre las
siguientes
fórmulas:
(donde R^{2} y R^{3} se definen
como en la reivindicación
1).
4. El compuesto de carbapenemo según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{2} y R^{3} son
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
5. Un compuesto de carbapenemo según la
reivindicación 4 seleccionado entre los siguientes compuestos o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
6. Un medicamento, que comprende un compuesto de
carbapenemo como se muestra en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo como ingrediente activo.
7. Un agente antibacteriano, que comprende un
compuesto de carbapenemo como se muestra en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo como ingrediente activo.
8. El uso de un compuesto de carbapenemo como se
muestra en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo para
la preparación de un medicamento.
9. El uso de un compuesto de carbapenemo como se
muestra en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo para
la preparación de un agente antibacteriano.
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