WO2013157583A1 - 新規カルバペネム化合物 - Google Patents

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WO2013157583A1
WO2013157583A1 PCT/JP2013/061413 JP2013061413W WO2013157583A1 WO 2013157583 A1 WO2013157583 A1 WO 2013157583A1 JP 2013061413 W JP2013061413 W JP 2013061413W WO 2013157583 A1 WO2013157583 A1 WO 2013157583A1
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infectious disease
compound
methyl
oxo
crystal
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PCT/JP2013/061413
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貴彦 橋塚
高志 月村
勝成 下前
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大日本住友製薬株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
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    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
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    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D477/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification

Definitions

  • the present invention relates to a carbapenem compound that can be administered orally as an antibacterial agent and crystals thereof.
  • the 2-arylcarbapenem compound represented by the following formula (II) has a broad spectrum and a strong bactericidal activity, and is effective against clinically problematic penicillin-resistant pneumococci, ampicillin-resistant Haemophilus influenzae and quinolone-resistant bacteria. It is a carbapenem compound that exhibits excellent antibacterial activity, and has a low selective pressure against Pseudomonas aeruginosa (low anti-Pseudomonas aeruginosa activity) over existing carbapenems, and is expected as a next-generation community-acquired infection treatment agent. (See Patent Documents 1 to 4).
  • the carbapenem compound of the above formula (II) has low absorbability from the gastrointestinal tract, and is considered clinically administrable only as an injection.
  • Orally administered agents can be easily and conveniently administered at home, enabling early discharge, and reducing the risk of in-hospital emergence of cross-resistant bacteria against existing carbapenem, which is extremely useful clinically.
  • solid preparations such as tablets and capsules are preferable, and it is important to obtain active ingredients as stable crystals.
  • obtaining an active ingredient compound as a crystal is also important from the viewpoint of producing the drug substance efficiently with high purity and then storing it stably.
  • prodrugs have been studied in order to make it possible to use compounds with low oral absorbability as oral administration agents.
  • Prodrugs are well absorbed after oral administration, and are then converted to active active ingredients in the body and intended to have medicinal effects.
  • it is an essential requirement to obtain crystals, and it is required to show good pharmacokinetics.
  • it is difficult to predict what prodrugs will crystallize and show good oral absorption, as stable crystals that have excellent antibacterial properties and oral absorption and can be administered orally
  • Trial and error is required to find prodrugs that can be obtained.
  • An object of the present invention is to provide a prodrug of the carbapenem compound of the formula (II) having a crystalline form having excellent antibacterial activity and oral absorption and having storage stability that can be put into practical use as a drug substance. To do.
  • the present inventors have esterified the carboxyl group at the 3-position with various prodrug groups in order to achieve oral administration of the carbapenem compound of the above formula (II).
  • [5] (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (methoxycarbonyl Aminomethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate.
  • [6] A medicament comprising the compound according to any one of [1] to [5] above.
  • the medicament according to the above [6] which is an antibacterial agent.
  • [8] A therapeutic agent for infectious diseases containing the compound according to any one of [1] to [5] above.
  • the therapeutic agent according to the above [8], wherein the infectious disease is a community-acquired infectious disease.
  • a method for treating an infectious disease comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [5] to a mammal.
  • the method described in [10] above, wherein the infectious disease is a community-acquired infectious disease.
  • the compound according to any one of [1] to [5] which is used for an antibacterial agent.
  • the compound according to any one of the above [1] to [5] which is used for treating infectious diseases.
  • the compound of the above-mentioned [13], wherein the infectious disease is a community-acquired infectious disease.
  • a medicament comprising the crystal according to any one of [18] to [23] above.
  • the medicament of the above-mentioned [24] which is an antibacterial agent.
  • a therapeutic agent for infectious diseases comprising the crystal according to any one of [18] to [23] above.
  • the therapeutic agent according to the above [26], wherein the infectious disease is a community-acquired infectious disease.
  • a method for treating an infectious disease comprising administering an effective amount of the crystal according to any one of [18] to [23] to a mammal.
  • the method described in [28] above, wherein the infectious disease is a community-acquired infectious disease.
  • the crystal according to any one of [18] to [23] which is used for an antibacterial agent.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has an excellent oral absorption as a prodrug of the carbapenem compound of the formula (II) having an excellent antibacterial profile, and as a drug substance of a solid preparation capable of oral administration Since it can be obtained as a crystal having storage stability that can be put into practical use, it is particularly useful as an antibacterial agent for treating community-acquired infections.
  • FIG. 3 is a chart showing a powder X-ray diffraction pattern of crystals of phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (Example 1).
  • FIG. 1 is a diagram showing a DSC-TGA chart of a crystal of phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (Example 1).
  • FIG. 7 is a diagram showing a DSC-TGA chart of a crystal of phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (Example 2).
  • the first aspect of the present invention is the following formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 represents —NH (C ⁇ O) OMe or —O (C ⁇ O) NHMe). It is about.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group represented by R 1 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n -Hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylpropyl and the like.
  • R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group, particularly preferably a methyl group.
  • the carbapenem compounds of the present invention may be their anhydrides, hydrates, solvates, or co-crystals (for example, co-crystals with benzoic acid, fumaric acid, phthalic acid, etc.).
  • the carbapenem compound represented by formula (I) (hereinafter sometimes simply referred to as compound (I)) can be produced, for example, by the method shown below or a method analogous thereto.
  • the yield of the compound (I) obtained by each of the following methods may vary depending on the reaction conditions used, but the compound (I) can be easily separated from these products by ordinary separation / purification means (recrystallization, column chromatography, etc.). ) Can be obtained with high purity.
  • Compound (I) is a compound represented by formula (II) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (II)) and a reactive derivative (eg, mixed acid anhydride, acid halide, etc.) Can be produced by reacting with the corresponding alcohol (IV) or a salt thereof.
  • a reactive derivative eg, mixed acid anhydride, acid halide, etc.
  • R 3 represents an alkyl group (eg, a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, t-butyl, etc.), an alkoxy group (eg, methoxy A C 1-6 alkoxy group such as ethoxy, isobutyloxy, etc.) or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a nitro group, and other symbols are as defined above .
  • R 3 represents an alkyl group (eg, a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, t-butyl, etc.), an alkoxy group (eg, methoxy A C 1-6 alkoxy group such as ethoxy, isobutyloxy, etc.) or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a nitro group, and other symbols
  • the mixed acid anhydride is produced in a solvent by using 1 to 3 mol of the base and 1 to 3 mol of the acylating agent with respect to 1 mol of the compound (II). Subsequently, the corresponding alcohol (IV) is added and reacted, or once the salt (base and H—X salt) is filtered off, the filtrate is concentrated, and the residue is diluted with a solvent. Esterification is performed by adding an alcohol and a base to be reacted.
  • Bases include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 4-dimethylaminopyridine, sodium hydride, potassium t-butoxide, potassium carbonate and sodium carbonate Etc. are used.
  • acylating agents include pivaloyl chloride, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, and 2,4,6-trichlorobenzoyl described in Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 52, 1989-1993 (1979).
  • Chloride, 2,6-dichlorobenzoyl chloride, 2,4,6-tribromobenzoyl chloride, 2,3,6-trimethyl-4,5-dinitrobenzoyl chloride and the like are used.
  • the solvent dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, acetone, ethyl methyl ketone, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like are usually used.
  • reaction conditions for producing the mixed acid anhydride vary depending on the combination of the base, acylating agent and solvent to be used, but it is usually preferable to carry out the reaction at ⁇ 30 ° C. to about room temperature for about 1 to 10 hours.
  • the reaction conditions for the esterification vary depending on the combination of the mixed acid anhydride produced and the solvent, but it is usually preferable to carry out the reaction at about ⁇ 30 ° C. to the solvent reflux temperature for about 1 to 10 hours.
  • an acid chloride is formed with thionyl chloride or oxalyl chloride in the presence of a catalyst such as DMF in the presence of a catalyst such as DMF, or the corresponding alcohol (IV) in the presence of a base. It is made to act and esterify.
  • the acid chloride is produced by using about 1 to 3 mol of thionyl chloride or oxalyl chloride in the presence of a catalytic amount of DMF with respect to 1 mol of compound (II), and if necessary, in a solvent. Subsequently, after concentration, esterification is carried out by adding a solvent and reacting the corresponding alcohol (VI) with a base.
  • reaction conditions for acid chloride formation vary depending on the solvent used, but it is usually preferable to carry out the reaction at about -30 ° C. to the solvent reflux temperature for about 10 minutes to 5 hours.
  • the reaction conditions for the esterification vary depending on the combination of the acid chloride produced and the solvent, but it is usually preferable to carry out the reaction at about -30 ° C. to the solvent reflux temperature for about 1 to 10 hours.
  • X ′ represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine, etc.), and other symbols are as defined above.
  • an alkylating agent (V ) In the presence of a base as necessary to carry out esterification. This esterification is carried out in a solvent using 1 to 3 mol of a base and 1 to 3 mol of an alkylating agent per 1 mol of compound (II).
  • the base those similar to the base used in Method A can be used.
  • solvent the same solvents as those used in Method A can be used.
  • the esterification reaction conditions vary depending on the combination of the base, alkylating agent and solvent used, but it is usually preferable to carry out the reaction at about -30 ° C. to the solvent reflux temperature for about 30 minutes to 10 hours.
  • esterification is performed by reacting compound (II) with alcohol (IV) in the presence of a condensing agent. This esterification is carried out in a solvent using 1 to 3 mol of a condensing agent and 1 to 3 mol of the corresponding alcohol (IV) per 1 mol of compound (II).
  • the condensing agent examples include azodicarboxylic acid esters such as diethyl azodicarboxylate (DEAD); 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl), N, N-dicyclohexylcarbodiimide ( Carbodiimides such as DCC); and cyanomethylene tributylphosphorane.
  • the solvent the same solvents as those used in Method A can be used.
  • the reaction conditions for the esterification vary depending on the combination of the condensing agent and the solvent to be used, but it is usually preferable to carry out the reaction at about -30 ° C to the solvent reflux temperature for about 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (II) can be produced by the method described in Patent Document 2 or 3.
  • Compound (IV) and compound (V) can be produced by known methods, and commercially available products can also be used.
  • the manufacturing method of the carbapenem compound of this invention is not limited at all by this manufacturing method.
  • the other prodrug of compound (II) can also be manufactured by the method similar to the above using the raw material corresponding to compound (IV) or (V).
  • the second aspect of the present invention is: (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (methylaminocarbonyloxymethyl) ) Phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate crystals, and (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) ) Methyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (methoxycarbonylaminomethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept
  • the present invention relates to crystals of -2-ene-2-carboxylate (hereinafter collectively referred to as crystals of the present invention).
  • the crystals of the present invention may be anhydrides, hydrates, solvates, or co-crystals (eg, co-crystals with benzoic acid, fumaric acid, phthalic acid, etc.), and anhydrides are preferred.
  • Examples of the “hydrate” include 0.5 hydrate to 5.0 hydrate. Among these, 0.5 hydrate, 1.0 hydrate, 1.5 hydrate, 2.0 hydrate, and 2.5 hydrate are preferable. Particularly preferred is 1.5 hydrate.
  • the crystal of the present invention comprises (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (Methylaminocarbonyloxymethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxole- 4-yl) methyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (methoxycarbonylaminomethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2. 0] It can be produced by crystallizing hept-2-ene-2-carboxylate.
  • crystallization method examples include methods known per se, such as crystallization from a solution, crystallization from a vapor, and crystallization from a melt.
  • crystallization from solution examples include a concentration method, a cooling method, a stirring method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like.
  • solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane).
  • Etc. ethers
  • ethers eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • acid amides Eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • triethyl phosphate water, etc. are used.
  • solvents are used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100).
  • Examples of the “crystallization from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • Examples of the “crystallization from melt” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method). And liquid phase epitaxy method).
  • the crystal of the present invention is preferably crystallized by “crystallization from a solution”, and more preferably crystallized by a cooling removal method, a stirring method or the like.
  • a cooling removal method e.g., a stirring method or the like.
  • 5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (methyl Aminocarbonyloxymethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (compound (Ia)) is obtained from a mixed solvent solution of heptane and ethyl acetate.
  • the mixing ratio of heptane and ethyl acetate can be appropriately selected from the range of 1: 0.1 to 100 (v / v).
  • heptane which is a poor solvent
  • ethyl acetate which is a good solvent
  • concentration of compound (Ia) in the mixed solvent of heptane and ethyl acetate can be appropriately selected from the range of 0.5 to 50% (g / mL).
  • the melting temperature can be selected from the range of 10 to 70 ° C.
  • the solution may be slowly cooled and aged slowly over 2 to 3 hours, usually at 0 to 30 ° C., preferably room temperature (about 20 to 30 ° C.).
  • the crystal of the present invention can be obtained by washing and drying the obtained crystal with the solvent used for filtration and crystallization.
  • the dissolution temperature may be selected from the range of 10 to 70 ° C., preferably room temperature (about 20 to 30 ° C.).
  • the solution may be stirred and aged usually at 0 to 30 ° C., preferably at room temperature (about 20 to 30 ° C.) overnight (about 8 to 12 hours).
  • the crystal of the present invention can be obtained by washing and drying the obtained crystal with the solvent used for filtration and crystallization.
  • the first method of crystal nucleation is difficult to predict, and even the same method can be obtained by chance, requiring trial and error.
  • the compound of the present invention has a problem that it is relatively unstable at a stage where it is not crystallized, decomposition occurs during the examination for making a nucleus, and the purity is lowered to make it difficult to obtain a nucleus. After that, it is necessary to form crystal nuclei at a relatively early stage. On the other hand, once a crystal is obtained, it can be crystallized under various conditions by growing the crystal using it as a seed crystal.
  • crystallization can be performed by a method other than the method by which the crystal nucleus is obtained by using the crystal as a seed crystal.
  • compound (Ia) a crystal nucleus was accidentally obtained at the initial stage of the study.
  • other corresponding prodrugs have not been successfully crystallized in spite of examination under various conditions, and it is predicted whether crystallization will be successful by using Compound (Ia). It is difficult.
  • Compound (Ib) was successfully crystallized only by the above-mentioned method as a result of examining crystallization by a slow cooling method of 31 kinds of solvent systems and a vaporization method of 18 kinds of solvent systems.
  • powder X-ray diffraction is preferable. Further, infrared absorption spectrum, solid-state NMR, differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA) and the like may be used in combination. Although these measurement conditions are not specifically limited, It is preferable to measure on the measurement conditions as described in this specification. Further, each spectrum obtained by these analysis methods has a certain measurement error due to its property. A crystal having a peak whose spectral error is within the error range is also included in the scope of the present invention.
  • a crystal having a peak within an error range of ⁇ 0.2 mm at a lattice plane distance represented by d, or a diffraction angle peak represented by 2 ⁇ is ⁇ 0.
  • Crystals having a peak within an error range of 2 ° are included in the present invention.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • ⁇ 5 ° C. is allowed.
  • TGA thermogravimetric / differential thermal analysis
  • hept-2-ene-2-carboxylate crystal is a lattice represented by d when CuK ⁇ ray is used as X-ray.
  • the third aspect of the present invention relates to a medicament comprising the carbapenem compound of the present invention or the crystal of the present invention as an active ingredient.
  • the carbapenem compound or crystal of the present invention exhibits excellent oral absorption with high antibacterial activity, and further exhibits excellent stability to DHP-1, and thus can be a clinically superior antibacterial agent, particularly an orally administered antibacterial agent. It was shown that.
  • Carbapenem compounds or crystals of the present invention are Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia, Enterococcus faecalis and other Gram-positive bacteria, E. coli, Proteus, Klebsiella pneumonia, Hemophilus influenza, Has antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria including Gram-negative bacteria such as Neisseria gonorrhoeae and Moraxella.
  • PBP penicillin-binding protein
  • PRSP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • BBNAR ampicillin-resistant Haemophilus influenzae
  • the carbapenem compound or crystal of the present invention is useful for the treatment of infections caused by at least one of the above bacteria (for example, nosocomial infections, community infections, particularly community infections).
  • Renal enzyme dehydropeptidase I is known to readily degrade naturally occurring carbapenem compounds, but some of the compounds of the present invention that are carbapenems are stable to DHP-I. Although it can be used alone, it can be used in combination with a DHP-I inhibitor if necessary.
  • the administration form for use as an antibacterial agent for treating bacterial infections includes, for example, a treatment subject, for example, a mammal (eg, human, mouse, rat, Hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, etc.) orally by solid preparations such as tablets, capsules and powders, liquid preparations such as syrups and suspensions, or for example intravenous injection, muscle Examples include parenteral administration such as internal injection and rectal administration.
  • the administration form is preferably oral administration.
  • the appropriate dosage forms described above can be prepared using conventionally known techniques by blending the active compound with acceptable ordinary carriers, excipients, binders, stabilizers and the like. When used in an injection form, acceptable buffers, solubilizers, isotonic agents, and the like can be added.
  • acceptable buffers, solubilizers, isotonic agents, and the like can be added.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, number of administrations, etc., but usually 100 to 3000 mg per day is administered once or divided into several times. It can be reduced or increased as needed.
  • the carbapenem compound or crystal of the present invention may be used in combination with other 1 to 3 other antibacterial agents.
  • the “other antibacterial agents” include antibiotics and quinolone compounds.
  • antibiotics include penicillin antibiotics (eg, amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mesilinum, etc.), cephem antibiotics (eg, cefixime, cefaclor, etc.), macrolide antibiotics (eg, erythromycin, Clarithromycin, etc.), tetracycline antibiotics (eg, tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.), aminoglycoside antibiotics (eg, gentamicin, amikacin, etc.), carbapenem antibiotics (eg, imipenem), and the like.
  • Examples of the “quinolone compound” include ofloxacin, cyproxacin and the like.
  • the “other antibacterial agent” and the carbapenem compound or crystal of the present invention are mixed according to a method known per se, and a single pharmaceutical composition (eg, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection Suppositories, suppositories, sustained-release agents, etc.) may be formulated and used together, or each may be formulated separately and administered to the same subject simultaneously or with a time difference.
  • ⁇ Device X'pert-MPD (Spectris)
  • X-ray Cu K ⁇ / 45 kV / 40 mA
  • Attachment capillary spinner, mirror optical system Filter: nickel filter
  • Sample container borosilicate capillary Diverging slit: 0.01 deg / scattering slit: 1 deg / receiving slit: 0.01 deg
  • Scan mode Continuous Scan speed: 18750 seconds / 1 degree
  • Sampling width 0.016 degrees
  • Scan axis 2 ⁇ / ⁇ ⁇ Scanning range: 4-40 °
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • Thermogravimetry was performed under the following conditions.
  • ⁇ Device TGA-500 (TA Instruments)
  • Temperature increase rate 10 ° C./min
  • Container Platinum pan
  • Sample amount about 1 to about 5 mg
  • Atmospheric gas flow rate Dry nitrogen, about 60 mL / min
  • Balance gas flow rate Dry nitrogen, about 40 mL / min
  • Crystallization study Crystallization from the following solvents was attempted, but no crystals were obtained. However, the following study was conducted before the crystal was obtained by the above crystallization study 2). At present, when the crystal is obtained, for example, by using the crystal as a seed crystal, Crystallization is possible at most.
  • crystallization was performed by the vaporization method (sealed tube method) under the following conditions, but no crystals were obtained.
  • Test Example 1 Dog Oral Absorption Test A compound (Ib)-(If) was administered orally to dogs (combined with 1 mg / kg of omeprazole), and the bioavailability was determined. The results are shown in the table below.
  • Test Example 2 Stability test (1) Compound (Ia), compound (Ic) and compound (Ig) were subjected to a storage stability test. Conditions and results are as follows.
  • the compound (Ic) and compound (Ig) obtained in an amorphous state tended to decrease in purity.
  • the compound (Ia) obtained as crystals could be stably stored.
  • Test Example 3 Stability test (2) A storage stability test was performed on the crystals of Compound (Ia) and Compound (Ib). Conditions and results are as follows.
  • Test Example 4 Antibacterial activity test Hydrolyzed parent compound (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (4- (), which is an active ingredient of the prodrug of the present invention. Methylaminocarbonyloxymethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (hereinafter sometimes referred to as compound (IIa)) and (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (methoxycarbonylaminomethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene- The antibacterial activity of 2-carboxylic acid (hereinafter sometimes referred to as compound (IIb)) against various bacterial species was examined. The results are shown in the table below.
  • Compound (IIa) and Compound (IIb) showed a broad antibacterial spectrum against various community-borne infectious agents including antimicrobial-resistant bacteria such as PRSP, BLNAR and quinolone-resistant bacteria.
  • Compound (IIa) and Compound (IIb) do not show antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa, which is a causative bacterium of nosocomial infection, unlike TBPM, which is an existing oral carbapenem, and the selection risk of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa Was considered low. Therefore, prodrugs of compound (IIa) and compound (IIb) are considered to be effective as orally administered agents for treating community-acquired infections.
  • Test Example 5 Pharmacokinetic test To investigate the pharmacokinetics of prodrug compound (Ia) and compound (Ib) of compound (IIa) and compound (IIb) that were found to be obtained as a stable crystal form as a result of the above examination. A dog oral absorption test was conducted. A dog (combined with omeprazole 1 mg / kg) was orally administered, and 1 mg / kg of Compound (Ia) or Compound (Ib) was administered to determine various pharmacokinetic parameters. The results are shown in the table below.
  • Compound (Ia) and Compound (Ib) showed good oral absorbability.
  • Formulation Example 1 Granule (1) 135 mg of the crystal of the present invention (2) Crystalline cellulose 145mg (3) Crospopidone 15mg (4) Magnesium stearate 10mg After mixing (1), (2), (3) and (4), granulate.
  • Formulation Example 2 Tablet (1) Crystal of the present invention 130 mg (2) Crystalline cellulose 145mg (3) Crospopidone 15mg (4) Magnesium stearate 10mg (1), (2), (3) and (4) are mixed and pressed into tablets.
  • the compound (I) of the present invention has excellent antibacterial activity and oral absorbability, and has storage stability that can be put into practical use as a drug substance of a solid preparation that can be administered orally, it is particularly useful for treating community-acquired infectious diseases. Useful as an antibacterial agent.
  • This application is based on patent application No. 2012-095012 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein. While the invention has been presented or described with reference to preferred embodiments thereof, various changes in form and detail may be made herein without departing from the scope of the invention as encompassed by the appended claims. It will be appreciated by those skilled in the art. All patents, patent publications and other publications shown or referenced herein are incorporated by reference in their entirety.

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Abstract

　本発明の目的は、優れた抗菌活性および経口吸収性を有し、かつ医薬原体として実用化が可能な保存安定性を有する結晶形からなる化合物の提供することである。　本発明によれば、式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ２は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＭｅまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅを示す。）で表されるカルバペネム化合物、及びその結晶が提供される。

Description

新規カルバペネム化合物
　本発明は、抗菌剤として経口投与可能なカルバペネム化合物およびその結晶に関する。
　近年、種々の薬剤耐性病原菌によって引き起こされる市中感染症（community-acquired infections）が増加しており、大きな問題になっている。特に、中等症及び重症の市中感染症患者には抗生物質の非経口投与による入院治療が必要であり、ペニシリン又はセファロスポリンの非経口投与治療に難治性の感染症の治療にはカルバペネム類がしばしば使用されている。しかしながら、抗緑膿菌活性を有するカルバペネムの使用は、カルバペネム耐性院内病原菌（特に、Pseudomonas aeruginosa）の出現の危険因子となる。
　このような背景から、市中感染症治療に十分な抗菌性活性を示し、既存のカルバペネム類との構造的相違に基づいて既存のカルバペネム耐性院内病原菌への低い選択圧を有する新規カルバペネムの開発が望まれている。
　下記式（ＩＩ）で示される２－アリールカルバペネム化合物は、幅広いスペクトラムと強力な殺菌活性を有し、臨床上問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌、アンピシリン耐性インフルエンザ菌やキノロン耐性菌に対しても優れた抗菌活性を示し、さらに既存のカルバペネムよりも緑膿菌に対する低い耐性菌選択圧（低い抗緑膿菌活性）を示し、次世代の市中感染症治療剤として期待されるカルバペネム化合物である（特許文献１～４参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
国際公開第２００３／０４０１４６号 特開２００７－３９３８２号公報 特開２００７－３９３８３号公報 国際公開第２００４／０８９９５４号
The Journal of Antibiotics (2005) 58, 787-803
　しかしながら、上記式（ＩＩ）のカルバペネム化合物は消化管からの吸収性が低く、臨床上では注射剤としてのみ投与可能と考えられる。経口投与剤は容易かつ簡便に在宅投与できるため早期退院を可能とし、既存のカルバペネムに対する交差耐性菌の院内出現のリスクを低減できることから、臨床上極めて有用である。
　一方、経口投与剤とするためには、錠剤やカプセル剤のような固形製剤が好ましく、有効成分を安定な結晶として取得することが重要である。また、医薬品を開発するにあたり有効成分の化合物を結晶として取得することは、原体を純度よく効率的に製造し、その後安定的に保存する観点においても重要である。
　経口吸収性が低い化合物を経口投与剤として利用可能とするために従来、プロドラッグが検討されている。プロドラッグは経口投与された後に良好に吸収され、その後体内で活性な有効成分に変換され薬効を奏することが意図されるものであり、そのためにある有効成分のプロドラッグ化を検討するにあたり経口投与剤とするために結晶で取得することは必須な要件であり、かつ良好な体内動態を示すことが要求される。
　しかし、どのようなプロドラッグが結晶化し、かつ良好な経口吸収性を示すかを予測することは困難であり、優れた抗菌特性および経口吸収性を有し、かつ経口投与可能な安定な結晶として取得できるプロドラッグを見出すためには試行錯誤が要求される。
　本発明は、優れた抗菌活性および経口吸収性を有し、かつ医薬原体として実用化が可能な保存安定性を有する結晶形からなる式（ＩＩ）のカルバペネム化合物のプロドラッグの提供を目的とする。
　本発明者らは、かかる課題を鑑み上記式（ＩＩ）のカルバペネム化合物の経口投与可能なプロドラッグ化を図るため、３位のカルボキシル基を種々のプロドラッグ基でエステル化した結果、経口投与においてプロドラッグとして優れた薬物体内動態、すなわち消化管から吸収された後に加水分解されて、上記式（ＩＩ）のカルバペネム化合物が良好なバイオアベラビリティーを示し、さらに経口投与が可能な固形製剤の医薬原体として実用化が可能な保存安定性を有する結晶形として取得可能なエステル誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下を包含する。
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ２は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＭｅまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅを示す。）
で表されるカルバペネム化合物。
［２］Ｒ１がＣ１－６アルキル基である、上記［１］記載のカルバペネム化合物。
［３］Ｒ１がメチル基である、上記［１］記載のカルバペネム化合物。
［４］（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート。
［５］（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート。
［６］上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。
［７］抗菌剤である、上記［６］記載の医薬。
［８］上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物を含有する感染症の治療剤。
［９］感染症が市中感染症である、上記［８］記載の治療剤。
［１０］上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、感染症の治療方法。
［１１］感染症が市中感染症である、上記［１０］記載の方法。
［１２］抗菌剤に使用される、上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物。
［１３］感染症治療に使用される、上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物。
［１４］感染症が市中感染症である、上記［１３］記載の化合物。
［１５］抗菌剤を製造するための、上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物の使用。
［１６］感染症治療剤を製造するための、上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物の使用。
［１７］感染症が市中感染症である、上記［１６］記載の使用。
［１８］（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶。
［１９］粉末Ｘ線回折で測定した格子面間隔（ｄ）が１６．３、８．２、４．７、４．６、及び４．０オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する、上記［１８］記載の結晶。
［２０］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、補外開始温度が１３０±５．０℃である吸熱ピークを示す、上記［１８］記載の結晶。
［２１］（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶。
［２２］粉末Ｘ線回折で測定した格子面間隔（ｄ）が１４．４、８．０、４．１、４．０、及び３．８オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する、上記［２１］記載の結晶。
［２３］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、補外開始温度が１４３±５．０℃である吸熱ピークを示す、上記［２１］記載の結晶。
［２４］上記［１８］～［２３］のいずれかに記載の結晶を含有する医薬。
［２５］抗菌剤である、上記［２４］記載の医薬。
［２６］上記［１８］～［２３］のいずれかに記載の結晶を含有する、感染症の治療剤。
［２７］感染症が市中感染症である、上記［２６］記載の治療剤。
［２８］上記［１８］～［２３］のいずれかに記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、感染症の治療方法。
［２９］感染症が市中感染症である、上記［２８］記載の方法。
［３０］抗菌剤に使用される、上記［１８］～［２３］のいずれかに記載の結晶。
［３１］感染症治療に使用される、上記［１８］～［２３］のいずれかに記載の結晶。
［３２］感染症が市中感染症である、上記［３１］記載の結晶。
［３３］抗菌剤を製造するための、上記［１８］～［２３］のいずれかに記載の結晶の使用。
［３４］感染症治療剤を製造するための、上記［１８］～［２３］のいずれかに記載の結晶の使用。
［３５］感染症が市中感染症である、上記［３４］記載の使用。
　本発明の式（Ｉ）の化合物は、優れた抗菌プロファイルを有する式（ＩＩ）のカルバペネム化合物のプロドラッグとして優れた経口吸収性を有し、かつ経口投与が可能な固形製剤の医薬原体として実用化が可能な保存安定性を有する結晶として取得可能であるので、特に市中感染症治療のための抗菌剤として有用である。
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである（実施例１）。 （５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶のＤＳＣ－ＴＧＡチャートを表す図である（実施例１）。 （５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである（実施例２）。 （５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶のＤＳＣ－ＴＧＡチャートを表す図である（実施例２）。
　本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ２は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＭｅまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅを示す。）で表されるカルバペネム化合物に関するものである。
　Ｒ１で表されるＣ１－６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルプロピル等が挙げられる。
　Ｒ１としては、Ｃ１－６アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
　本発明における式（Ｉ）で表される化合物としては、
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート（本明細書において、化合物（Ｉａ）と呼ぶ場合がある）、または（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート（本明細書において、化合物（Ｉｂ）と呼ぶ場合がある）
が好ましく用いられる。
　本発明のカルバペネム化合物は、それらの無水物、水和物、溶媒和物、または共結晶（例えば、安息香酸、フマル酸、フタル酸等との共結晶）であってもよい。
　式（Ｉ）で表されるカルバペネム化合物（以下、単に化合物（Ｉ）と呼ぶ場合がある。）は、例えば、以下に示す方法またはこれに準じた方法などによって製造することができる。
　以下の各方法で得られる化合物（Ｉ）の収率は用いる反応条件によって異なり得るが、これらの生成物から通常の分離・精製の手段（再結晶、カラムクロマトグラフィーなど）によって容易に化合物（Ｉ）を高純度で得ることが出来る。
　化合物（Ｉ）は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩ）と呼ぶ場合がある。）の反応性誘導体（例えば、混合酸無水物、酸ハロゲン化物など）と、対応するアルコール（ＩＶ）またはその塩と反応させて製造することができる。
方法Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
〔式中、Ｘはハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素等）を示し、Ｒ３はアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ－ブチルなどのＣ１－６アルキル基）、アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、イソブチルオキシなどのＣ１－６アルコキシ基）またはハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基もしくはニトロ基などで置換されていてもよいフェニル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
　方法Ａは、化合物（ＩＩ）に塩基存在下、アシル化剤（ＩＩＩ）を作用させて混合酸無水物を生成した後、対応するアルコール（ＩＶ）を塩基存在下で作用させて、エステル化を行なうものである。
　混合酸無水物の生成は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、塩基１～３モルおよびアシル化剤１～３モル程度使用して溶媒中で行なう。続いて、対応するアルコール（ＩＶ）を加えて反応させるか、あるいは、一旦、塩（塩基とＨ－Ｘとの塩）を濾別した後、濾液を濃縮し、残渣を溶媒で希釈し、対応するアルコールと塩基を加えて反応させて、エステル化を行う。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、４－ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、カリウム　ｔ－ブトキシド、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどを用いる。
　アシル化剤としては、ピバロイルクロライド、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルおよび Bulletin of the Chemical Society of Japan, 第52巻, 1989-1993頁（1979年）に記載の２，４，６－トリクロロベンゾイルクロライド、２，６－ジクロロベンゾイルクロライド、２，４，６－トリブロモベンゾイルクロライド、２，３，６－トリメチル－４，５－ジニトロベンゾイルクロライドなどを用いる。
　溶媒としては、通常、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いる。
　混合酸無水物生成の反応条件は用いる塩基、アシル化剤、溶媒の組合せによって異なるが、通常、－３０℃～室温程度で１～１０時間程度行なうのが好ましい。エステル化の反応条件は生成した混合酸無水物、溶媒の組合せによって異なるが、通常、－３０℃～溶媒還流温度程度で１～１０時間程度で行なうのが好ましい。
方法Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
　方法Ｂは、式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を、ＤＭＦなどの触媒存在下、チオニルクロライドやオキザリルクロライドで酸クロライドを生成した後、対応するアルコール（ＩＶ）を塩基存在下で作用させて、エステル化を行なうものである。
　酸クロライドの生成は、化合物（ＩＩ）１モルに対して触媒量のＤＭＦ存在下、チオニルクロライドまたはオキザリルクロライド１～３モル程度使用し、必要に応じて溶媒中で行なう。続いて、濃縮後、溶媒を加えて対応するアルコール（ＶＩ）と塩基を加えて反応させて、エステル化を行う。
　塩基としては、方法Ａで用いる塩基と同様のものなどが用いられる。
　溶媒としては、方法Ａで用いる溶媒と同様のものなどが用いられる。
　酸クロライド生成の反応条件は用いる溶媒によって異なるが、通常、－３０℃～溶媒還流温度程度で１０分～５時間程度行なうのが好ましい。エステル化の反応条件は生成した酸クロライド、溶媒の組合せによって異なるが、通常、－３０℃～溶媒還流温度程度で１～１０時間程度行なうのが好ましい。
方法Ｃ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、Ｘ’はハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素等）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
　方法Ｃは、塩基存在下、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩等）にアルキル化剤（Ｖ）を必要に応じて塩基存在下で作用させて、エステル化を行うものである。
　このエステル化は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、塩基１～３モルおよびアルキル化剤１～３モル程度使用して、溶媒中で行なう。
　塩基としては、方法Ａで用いる塩基と同様のものなどが用いられる。
　溶媒としては、方法Ａで用いる溶媒と同様のものなどが用いられる。
　エステル化の反応条件は用いる塩基、アルキル化剤、溶媒の組合せによって異なるが、通常、－３０℃～溶媒還流温度程度で３０分～１０時間程度行なうのが好ましい。
方法Ｄ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
　方法Ｄは、縮合剤の存在下、化合物（ＩＩ）に対応するアルコール（ＩＶ）を作用させて、エステル化を行なうものである。
　このエステル化は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、縮合剤１～３モルおよび対応するアルコール（ＩＶ）１～３モル程度使用して、溶媒中で行なう。
　縮合剤としては、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）等のアゾジカルボン酸エステル類；１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類；およびシアノメチレントリブチルホスホランなどを用いる。
　溶媒としては、方法Ａで用いる溶媒と同様のものなどが用いられる。
　エステル化の反応条件は用いる縮合剤、溶媒の組合せによって異なるが、通常、－３０℃～溶媒還流温度程度で３０分～２４時間程度で行なうのが好ましい。
　化合物（ＩＩ）は特許文献２または３に記載の方法などによって製造することができる。化合物（ＩＶ）及び化合物（Ｖ）は、公知の方法で製造することができ、また、市販品を使用することもできる。
　本発明のカルバペネム化合物の製造法は、この製造法によって何ら限定されるものではない。
　なお、化合物（ＩＩ）の他のプロドラッグも化合物（ＩＶ）または（Ｖ）に対応する原料を用いて上記と同様の方法によって製造することができる。
　本発明の第２の態様は、
　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶、及び
　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶（以下、まとめて、本発明の結晶と呼ぶことがある）に関するものである。
　本発明の結晶は、室温で安定に保存することができ、容易に製剤化することができるので、医薬品原体として好ましい。
　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート及び（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートは、上記方法Ａ～Ｄにより製造することができる。
　本発明の結晶は、無水物、水和物、溶媒和物、または共結晶（例えば、安息香酸、フマル酸、フタル酸等との共結晶）であってもよく、無水物が好ましい。
　該「水和物」としては、０．５水和物ないし５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物、２．５水和物が好ましい。特に好ましくは１．５水和物である。
　本発明の結晶は、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートを結晶化することにより製造することができる。
　結晶化の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化、蒸気からの結晶化、溶融体からの結晶化が挙げられる。
　該「溶液からの結晶化」の方法としては、例えば濃縮法、除冷法、攪拌法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、トリエチルホスフェート水、などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。
　該「蒸気からの結晶化」の方法としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
　該「溶融体からの結晶化」の方法としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
　このうち、本発明の結晶は、好ましくは、「溶液からの結晶化」により結晶化され、より好ましくは、除冷法、攪拌法等により結晶化されうる。
　具体的は、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート（化合物（Ｉａ））は、ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒の溶液からの除冷法により結晶化され得る。
　ヘプタンと酢酸エチルの混合比は、１：０．１～１００（ｖ／ｖ）のに範囲から適宜選択することができる。この場合、好ましくは、良溶媒である酢酸エチルに化合物（Ｉａ）を溶解した溶液に貧溶媒であるヘプタンが滴下される。
　化合物（Ｉａ）のヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒中の濃度は、０．５～５０％（ｇ／ｍＬ）の範囲から適宜選択することができる。
　溶解温度は、１０～７０℃の範囲から選択することができる。溶液は、通常０～３０℃、好ましくは室温（２０～３０℃程度）まで２～３時間かけてゆっくりと徐冷・熟成すればよい。
　得られた結晶を、濾過、結晶化に用いた溶媒で洗浄、乾燥することにより、本発明の結晶を取得することができる。
　また、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート（化合物（Ｉｂ））は、イソプロパノールの溶液からの攪拌法により結晶化に成功した。
　化合物（Ｉｂ）のイソプロパノール溶液中の濃度は、０．０１～５０％（ｇ／ｍＬ）の範囲から適宜選択することができる。
　溶解温度は、１０～７０℃の範囲から選択すればよく、好ましくは室温（２０～３０℃程度）である。溶液は、通常０～３０℃、好ましくは室温（２０～３０℃程度）で終夜（８～１２時間程度）かけて攪拌・熟成すればよい。
　得られた結晶を、濾過、結晶化に用いた溶媒で洗浄、乾燥することにより、本発明の結晶を取得することができる。
　なお、新規化合物の結晶化には１）最初の結晶核形成、２）結晶成長の２段階がある。一般に、最初の結晶核形成の方法は予測が困難であり、また、同じ方法でも偶然に得られる場合もあり、試行錯誤が要求される。また、本発明の化合物は、結晶化していない段階では比較的安定性が低く、核を作るための検討中に分解が起き、純度が低下して核が得られにくくなるという問題があり、溶解した後の比較的早い段階で結晶核を形成させる必要がある。
　一方、一旦結晶が得られた場合には、それを種晶として用いて、結晶成長させることにより種々の条件で結晶化が可能となる。従って、一旦結晶が得られた後であれば、当該結晶を種晶として用いることにより、結晶核が得られた方法以外の方法でも結晶化を行うことが可能となる。
　化合物（Ｉａ）は、検討初期に結晶核が偶然得られた。しかし、対応する他のプロドラッグは種々の条件で検討を行ったにもかかわらず結晶化に成功しておらず、化合物（Ｉａ）にすることにより結晶化が成功するか否かを予想することは困難である。
　また、化合物（Ｉｂ）は、３１種類の溶媒系の徐冷法、１８種類の溶媒系の気化法により結晶化の検討を行った結果、上記方法でのみ結晶化に成功したものである。成功した上記方法も製造時期の異なるロットを使用して同様の溶媒、手法を試行錯誤したものである。また、化合物（Ｉａ）と同様に対応する他のプロドラッグは種々の条件で検討を行ったにもかかわらず結晶化に成功しておらず、化合物（Ｉｂ）にすることで結晶化が成功するが否かを予想することも同様に困難である。
　このようにして得られた本発明の結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折が好ましい。また、赤外吸収スペクトル、固体ＮＭＲ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）などを併用してもよい。これらの測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。
　また、これら解析方法により得られる各スペクトルは、その性質上一定の測定誤差が生じる。スペクトルの誤差が当該誤差範囲にあるピークを有する結晶も本発明の範囲に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の測定の場合は、ｄで表される格子面間隔において、±０．２Åの誤差範囲内にピークを有する結晶、又は２θで表される回折角ピークにおいて、±０．２°の誤差範囲内にピークを有する結晶は本発明に含まれる。
　また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）においては、±５℃が許容される。この場合に、熱重量／示差熱分析（ＴＧＡ）を同時に分析することにより、結晶が無水物であるか、溶媒和物（水和物含む）を確認することができる。
　本発明の（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶は、Ｘ線としてＣｕＫα線を用いた場合のｄで表される格子面間隔として１６．３、８．２、４．７、４．６、及び４．０Å（それぞれ、±０．２Å）に特徴的回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、好ましくは、１６．３、１４．１、８．２、４．７、４．６、４．４、及び４．０Å（それぞれ、±０．２Å）、より好ましくは、１６．３、１４．１、１１．８、９．８、８．２、５．４、４．７、４．６、４．４、４．２、４．０、３．８、３．５、３．４及び３．３Å（それぞれ、±０．２Å）に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、Ｘ線源としてＣｕ－Ｋαを使用した場合の２θで表される回折角ピークにおいて、５．４、１０．８、１８．９、１９．２、及び２２．２°（それぞれ、±０．２°）に特徴的回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、好ましくは、５．４、６．３、１０．８、１８．９、１９．２、２０．３、及び２２．２°（それぞれ、±０．２°）、より好ましくは、５．４、６．３、１０．８、１８．９、１９．２、２０．３、及び２２．２°（それぞれ、±０．２°）に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、補外開始温度が１３０℃（±５℃）である吸熱ピークを有する。
　本発明の（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶は、Ｘ線としてＣｕＫα線を用いた場合のｄで表される格子面間隔として１４．４、８．０、４．１、４．０、及び３．８Å（それぞれ、±０．２Å）に特徴的回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、好ましくは、１４．４、８．０、５．２、４．５、４．１、４．０、及び３．８Å（それぞれ、±０．２Å）、より好ましくは、１４．４、９．０、８．０、６．１、５．４、５．２、４．８、４．５、４．１、４．０、３．８、及び３．７Å（それぞれ、±０．２Å）に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、Ｘ線源としてＣｕ－Ｋαを使用した場合の２θで表される回折角ピークにおいて、６．１、１１．１、２１．７、２２．５、及び２３．６°（それぞれ、±０．２°）に特徴的回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、好ましくは、６．１、１１．１、１７．０、１９．７、２１．７、２２．５、及び２３．６°（それぞれ、±０．２°）、より好ましくは、６．１、９．８、１１．１、１４．５、１６．３、１７．０、１８．５、１９．７、２１．７、２２．５、２３．６、及び２４．２°（それぞれ、±０．２°）に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、補外開始温度が１４３℃（±５℃）である吸熱ピークを有する。
　本発明の第３の態様は、本発明のカルバペネム化合物又は本発明の結晶を有効成分とする医薬に関する。
　本発明のカルバペネム化合物又は結晶は、高い抗菌活性と共に優れた経口吸収性を示し、さらには優れたＤＨＰ－１に対する安定性を示すことから、臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与抗菌剤となり得ることが示された。
　本発明のカルバペネム化合物又は結晶はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、モラクセラ属などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有する。特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ－ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β－ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。
　従って、本発明のカルバペネム化合物又は結晶は、上記細菌の少なくとも一つを病原とする感染症（例えば、院内感染症、市中感染症、特に、市中感染症）の治療に有用である。
　腎酵素であるデヒドロペプチダーゼーＩ（ＤＨＰ－Ｉ）は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明化合物はＤＨＰ－Ｉに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはＤＨＰ－Ｉ阻害剤との併用も可能である。
　本発明のカルバペネム化合物又は結晶を医薬組成物として用いる場合、細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば、治療対象、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等）に対する、錠剤、カプセル剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、懸濁剤等の液体製剤等による経口投与、または例えば静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与等による非経口投与等が挙げられる。投与形態としては経口投与が好ましい。
　前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより、従来公知の技術を使用して製造することができる。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
　投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日１００～３０００ｍｇを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
　本発明のカルバペネム化合物又は結晶は、さらに他の１ないし３種の他の抗菌剤と併用してもよい。
　該「他の抗菌剤」としては、例えば、抗生物質、キノロン系化合物等が挙げられる。
　該「抗生物質」としては、例えばペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、カルバペネム系抗生物質（例、イミペネム）などが挙げられる。
　該「キノロン系化合物」としては、例えばオフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
　該「他の抗菌剤」と本発明のカルバペネム化合物又は結晶とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
　次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
　１Ｈ－ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ社のＡＶＡＮＣＥ－４００を用いて測定し、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ppm）を示した。
　ＮＭＲデータ中の記号は以下の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：クアルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
Ｊ：結合定数
　粉末Ｘ線回折測定は、次の条件で行った。
・装置：Ｘ’ｐｅｒｔ－ＭＰＤ（スペクトリス社）
・Ｘ線：Ｃｕ　Ｋα／４５　ｋＶ／４０　ｍＡ
・アタッチメント：キャピラリースピナー、ミラー光学系
・フィルタ：ニッケルフィルター
・試料容器：ボロシリケートキャピラリー
・発散スリット：０．０１ｄｅｇ／散乱スリット：１ｄｅｇ／受光スリット：０．０１ｄｅｇ
・走査モード：連続
・スキャンスピード：１８７５０秒／１度
・サンプリング幅：０．０１６度
・走査軸：２θ／θ
・走査範囲：４－４０°
　示差走査熱量（ＤＳＣ）測定は、次の条件で行った。
・装置：ＤＳＣ－１０００（ＴＡインスツルメント社製）
・測定温度範囲：１０～２００℃
・昇温速度：１０℃／分
・容器：アルミニウムハーメチックパン
・試料量：約０．４～約０．７ｍｇ
・雰囲気ガス流量：乾燥窒素、約５０ｍＬ／分
　熱重量測定（ＴＧＡ）は、次の条件で行った。
・装置：ＴＧＡ－５００（ＴＡインスツルメント社製）
・測定温度範囲：室温～２００℃
・昇温速度：１０℃／分
・容器：プラチナパン
・試料量：約１～約５ｍｇ
・雰囲気ガス流量：乾燥窒素、約６０ｍＬ／分
・バランスガス流量：乾燥窒素　約４０ｍＬ／分
　純度の測定は、下記条件のＨＰＬＣの面積百分率により求めた。
・カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ　ＯＤＳ－Ａ２１２
・装置：検出器ＨＩＴＡＣＨＩ　Ｌ－２４００　ポンプ　ＨＩＴＡＣＨＩ　Ｌ－２１００・処理ソフト：ＥＺＣｈｒｏｍ　Ｅｌｉｔｅ
・カラム温度：室温
・溶媒：５ｍＭ　リン酸二水素ナトリウム水溶液―メタノール＝０．５～４：１
・注入量：１０－５０μＬ
・流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
・検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
　下記実施例、参考例に用いられる略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル基
ＥｔＯＨ：エタノール
ＩＰＡ、ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
２－ＢｕＯＨ：２－ブタノール
ｉＰｒ２Ｏ：ジイソプロピルエーテル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＴＢＭＥ、ｔＢｕＯＭｅ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＰ：トリエチルホスフェート
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯｉＰｒ：酢酸イソプロピル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ｉＰｒ２ＮＥｔ：ジイソプロピルエチルアミン
ＣＣｌ４：４塩化炭素
ＴＢＰＭ：テビペネム
ＦＲＰＭ：ファロペネム
ＣＤＴＲ：セフジトレン
ＣＡＭ：クラリスロマイシン
ＬＶＦＸ：レボフロキサシン
　下記実施例・参考例で用いられた（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ナトリウム塩及び（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ナトリウム塩は、特許文献２又は３に記載の方法で製造したものを用いた。
実施例１
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート：化合物（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
１）エステル化
　（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ナトリウム塩（１０ｇ）をジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。その後４－（ブロモメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（７．０７ｇ）を滴下し、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で洗い込んで、氷冷のまま２時間撹拌した。
　反応後、冷酢酸エチル（３００ｍＬ）および冷１％重曹水（３００ｇ）を加え、撹拌後分液し、さらに水相を冷酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を混合し、冷水（３００ｍＬ）で５回洗浄、飽和食塩水（３００ｍＬ）で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた溶液を濃縮・ドライアップすることにより、表題化合物の粗生成物をアモルファスとして得た。
２）カラム精製
　エステル化で得られた粗生成物全量を、シリカゲルカラム精製して、表題化合物（１０g）を得た。
　カラム精製条件：
　シリカゲル２００ｇ、カラム径６０ｍｍ
　移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（２Ｌ）→１／５（４Ｌ）→１／６
３）再結晶
　前記カラム精製品（１０ｇ）に酢酸エチル（２８０ｍＬ）を加え、５０℃に加熱・溶解した。この溶液に、ｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、ゆっくり（２～３時間かけて）室温まで冷却晶析した。
　析出した結晶をろ過後、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（１／２）６０ｍＬで洗浄後、減圧乾燥することにより、表題化合物の結晶（７．２ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図１、ＤＳＣ－ＴＧＡのチャートを図２に示す。ＤＳＣ－ＴＧＡのチャートより、吸熱ピークで重量変化が見られなかったため、無水物結晶であることが確認された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．１３－４．９６（ｍ，４Ｈ），４．２４－４．１９（１Ｈ，ｍ），３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１８．０Ｈｚ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ），３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１８．３Ｈｚ），２．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
補外開始温度：１３０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
実施例２
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート：化合物（Ｉｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
１）エステル化～カラム精製
　（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ナトリウム塩１０ｇから、実施例１と同様の方法でエステル化・カラム精製を実施し、表題化合物（カラム精製品）をアモルファスとして得た。収量１０ｇ。
２）再結晶
　上記で得られたカラム精製品（４５０ｍｇ）を２－プロパノール（４５０ｍＬ）に室温で溶解させ、そのまま室温で終夜撹拌した。析出した結晶をろ過することにより、表題化合物の結晶（３５０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図３、ＤＳＣ－ＴＧＡのチャートを図４に示す。ＤＳＣ－ＴＧＡのチャートより、吸熱ピークで重量変化が見られなかったため、無水物結晶であることが確認された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．２３－４．１６（３Ｈ，ｍ），４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１８．３Ｈｚ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，６．１Ｈｚ），３．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１８．３Ｈｚ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
補外開始温度：１４３℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
３）結晶化検討
　下記記載の溶媒からの結晶化を試みたが、結晶は得られなかった。
　但し、以下の検討は、上記結晶化検討２）により結晶が得られる前に実施した検討であり、結晶が得られた現在では、例えば、当該結晶を種晶として用いることにより、これらの条件の多くでも結晶化は可能である。
ｉＰｒ２Ｏ＋ｉＰｒＯＨ，
アセトン－ｉＰｒ２Ｏ，
ｉＰｒＯＨ，
ｉＰｒＯＨ－ｉＰｒ２Ｏ，
Ｅｔ２Ｏ－ＥｔＯＨ，
ｉＰｒ２Ｏ－ＥｔＯＨ，
ｉＰｒ２Ｏ－Ｅｔ２Ｏ，
ＡｃＯｉＰｒ－ヘキサン，
ＡｃＯｉＰｒ－ペンタン，
ＡｃＯｉＰｒ－シクロヘキサン，
ＡｃＯｉＰｒ－ｉＰｒ２Ｏ，
ＡｃＯｉＰｒ－Ｅｔ２Ｏ，
アセトン－ヘキサン，
アセトン－シクロヘキサン，
アセトン－ｉＰｒ２Ｏ，
ＣＨ３ＣＮ－ヘキサン，
ＣＨ３ＣＮ－ペンタン，
ＣＨ３ＣＮ－シクロヘキサン，
ＣＨ３ＣＮ－ｉＰｒ２Ｏ，
ＣＨ３ＣＮ－Ｅｔ２Ｏ，
ｉＰｒＯＨ－ヘキサン，
ｉＰｒＯＨ－シクロヘキサン，
ｉＰｒＯＨ－ｉＰｒ２Ｏ，
ＣＨＣｌ３－ヘキサン，
ＣＨＣｌ３－シクロヘキサン，
ＣＨＣｌ３－ｉＰｒ２Ｏ，
ＡｃＯｉＰｒ－石油エーテル，
アセトン－石油エーテル，
ＣＨ３ＣＮ－石油エーテル。
　また、これらの検討を、順相及び逆相カラムによりサンプル純度を向上させて行ったが結晶は得られなかった。
　さらに、下記条件で気化法（封管法）による結晶化を実施したが、結晶は得られなかった。
（左　溶解（懸濁）溶媒、右　蒸気化溶媒）。
ｉＰｒ２Ｏ－アセトン，
ＡｃＯｉＰｒ－ヘキサン，
ＡｃＯｉＰｒ－ヘプタン，
ＡｃＯｉＰｒ－ｉＰｒ２Ｏ，
ＡｃＯｉＰｒ－Ｅｔ２Ｏ，
ＡｃＯｉＰｒ－シクロヘキサン，
ＥｔＯＨ－ヘキサン，
ＥｔＯＨ－ｉＰｒ２Ｏ，
ＥｔＯＨ－Ｅｔ２Ｏ，
ＥｔＯＨ－ｉＰｒ２Ｏ－ＡｃＯｉＰｒ，
ＴＨＦ－トルエン，
ＴＨＦ－ヘキサン，
ＴＨＦ－ｉＰｒ２Ｏ，
ＴＨＦ－Ｅｔ２Ｏ，
ＴＨＦ－Ｈ２Ｏ，
ｉＰｒＯＨ－ヘキサン，
ｉＰｒＯＨ－ｉＰｒ２Ｏ，
石油エーテル。
参考例１
［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート：化合物（Ｉｃ）（特許文献１の実施例３９に開示されている化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
１）エステル化～カラム精製
　実施例１のエステル化～カラム精製と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ナトリウム塩とピバロイルオキシメチルヨーダイドより、表題化合物をアモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１，８５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１６－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２６－７．３３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４７５（Ｍ＋１）＋．
２）結晶化検討
　下記表３記載の溶媒からの結晶化を試みたが、結晶は得られなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　また、下記溶媒による結晶化、温度条件の検討（５℃、－１５℃、４５℃等）も実施したが、結晶は得られなかった。
Ｅｔ２Ｏ，
ヘキサン－トルエン，
アセトン－Ｅｔ２Ｏ，
ＥｔＯＡｃ－ヘキサン，
ＥｔＯＨ－Ｈ２Ｏ，
ＥｔＯＡｃ－Ｅｔ２Ｏ，
Ｈ２Ｏ－ＤＭＦ，
ＤＭＦ－ＴＨＦ－ＥｔＯＡｃ－Ｅｔ２Ｏ，
ＤＭＦ－ＴＨＦ－Ｅｔ２Ｏ，
ＴＨＦ－Ｅｔ２Ｏ，
ＣＨ３ＣＮ－Ｅｔ２Ｏ－ヘキサン，
アセトン－ヘキサン，
ＥｔＯＡｃ－ヘキサン，
ＴＨＦ－ＥｔＯＡｃ，
ｉＰｒ２Ｏ，
ヘプタン，
シクロヘキサン－ＥｔＯＡｃ，
ペンタン，
Ｅｔ２Ｏ－ペンタン－ＥｔＯＡｃ，
ｉＰｒＯＨ－ヘプタン，
ＥｔＯＡｃ－ペンタン，
アセトン－ペンタン，
ＣＨＣｌ３－ペンタン，
ＴＢＭＥ－ヘプタン，
ＴＢＭＥ－ｉＰｒ２Ｏ，
イソブチルメチルケトン－ヘプタン，
イソブチルメチルケトン－ｉＰｒ２Ｏ，
イソブチルメチルケトン－ヘキサン，
ｉＰｒＯＡｃ－ｉＰｒ２Ｏ，
ｉＰｒＯＡｃ－ヘプタン，
ｉＰｒＯＡｃ－ヘキサン，
シクロヘキサン－ＴＢＭＥ，
シクロヘキサン－イソブチルメチルケトン，
シクロヘキサン－ｉＰｒＯＡｃ，
シクロヘキサン－アセトン，
ペンタン－イソブチルメチルケトン，
ペンタン－ＴＢＭＥ，
ペンタン－ＡｃＯｉＰｒ，
ペンタン－アセトン，
ＴＢＭＥ－ヘキサン－ｉＰｒ２ＮＥｔ，
ＴＢＭＥ－ヘキサン－ピリジン，
ＣＣｌ４。
参考例２
アセトキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート：化合物（Ｉｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
１）エステル化～カラム精製
　実施例１のエステル化～カラム精製と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ナトリウム塩とアセトキシキシメチルブロミドより、表題化合物を油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４３３（Ｍ＋１）＋．
２）結晶化検討
　下記記載の溶媒からの結晶化を試みたが、結晶は得られなかった。
アセトン，
ＴＢＭＥ，
Ｅｔ２Ｏ，
ＡｃＯＥｔ，
ＡｃＯｉＰｒ，
ＡｃＯＥｔ－ＴＢＭＥ－ｉＰｒ２ＮＥｔ。
　その他３０種程度の溶媒の組み合わせにより結晶化を検討したが結晶は得られなかった。
参考例３
エチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート：化合物（Ｉｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
１）エステル化～カラム精製
　実施例１のエステル化～カラム精製と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ナトリウム塩とエチルブロミドより、表題化合物をアモルファスとして得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）３８９（Ｍ＋１）＋．
参考例４
モルホリノエチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート：化合物（Ｉｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
１）エステル化～カラム精製
　実施例１のエステル化～カラム精製と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ナトリウム塩と４－（２－クロロエチル）モルホリンより、表題化合物を油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４７４（Ｍ＋１）＋．
参考例５
［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート：化合物（Ｉｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
１）エステル化～カラム精製
　実施例１のエステル化～カラム精製と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ナトリウム塩とピバロイルオキシメチルヨーダイドより、表題化合物をアモルファスとして得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４７５（Ｍ＋１）＋．
２）結晶化検討
　下記記載の溶媒からの結晶化を試みたが、結晶は得られなかった。
ｉＰｒ２Ｏ，
アセトン，
ＴＨＦ，
ＥｔＯＡｃ，
Ｈ２Ｏ－ｉＰｒＯＨ，
ｉＰｒ２Ｏ－ｉＰｒＯＨ，
ＤＭＥ－ｉＰｒ２Ｏ，
ＤＭＥ－ｉＰｒ２Ｏ－ヘキサン，
アセトン－Ｈ２Ｏ，
ＥｔＯＡｃ－ヘキサン，
ＥｔＯＡｃ－ｉＰｒ２Ｏ，
ｉＰｒＯＨ，
ＥｔＯＨ，
ＴＢＭＥ，
ＣＨ３ＣＮ，
トルエン，
ＡｃＯｉＰｒ－ヘキサン，
ＴＢＭＥ－ｉＰｒ２Ｏ，
トルエン－ヘキサン，
ＥｔＯＡｃ－ヘキサン，
ｔＢｕＯＨ－ヘキサン，
ＴＢＭＥ－ヘキサン，
ＴＢＭＥ－ｉＰｒ２Ｏ，
Ｅｔ２Ｏ－トルエン，
Ｅｔ２Ｏ－ｉＰｒ２Ｏ，
ＡｃＯｉＰｒ，
アセトン－ｉＰｒ２Ｏ，
Ｅｔ２Ｏ－ＥｔＯＨ，
ｉＰｒ２Ｏ－ＥｔＯＨ，
シクロヘキサン－ＥｔＯＨ，
ヘプタン－ＥｔＯＨ，
ＴＨＦ－ヘキサン，
アセトン－ヘキサン。
参考例６
アセトキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート：化合物（Ｉｈ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
１）エステル化～カラム精製
　実施例１のエステル化～カラム精製と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ナトリウム塩とアセトキシキシメチルブロミドより、表題化合物を油状物として得た。油状物に対しジエチルエーテルを加えるとオイルがゆっくりと白色化したが粘性が高く、結晶として得られなかった。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４３３（Ｍ＋１）＋．
２）結晶化検討
　下記記載の溶媒からの結晶化を試みたが、結晶は得られなかった。
酢酸エチル，
エタノール，
ジオキサン，
アセトン，
酢酸イソプロピル，
２－ＢｕＯＨ，
Ｅｔ２Ｏ，
ｔＢｕＯＭｅ，
トルエン，
ヘキサン，
ＴＨＦ－Ｅｔ２Ｏ，
酢酸エチル－Ｅｔ２Ｏ，
酢酸イソプロピル－ｉＰｒ２Ｏ。
試験例１：イヌ経口吸収性試験
　イヌ（オメプラゾール１ｍｇ／ｋｇを併用）に経口投与で、１ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ｉｂ）～（Ｉｆ）を投与し、生物学的利用率を求めた。結果を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　化合物（Ｉｂ）～（Ｉｄ）については良好な経口吸収性が見られた。一方、化合物（Ｉｅ）および（Ｉｆ）については経口吸収性は見られなかった。
試験例２：安定性試験（１）
　化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｃ）及び化合物（Ｉｇ）について保存安定性試験を行った。条件及び結果は下記の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　アモルファスで得られる化合物（Ｉｃ）及び化合物（Ｉｇ）は、純度が低下する傾向にあった。一方、結晶で得られる化合物（Ｉａ）は、安定に保存可能であった。
試験例３：安定性試験（２）
　化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の結晶について保存安定性試験を行った。条件及び結果は下記の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の結晶は、室温及び４０℃で安定に保存できることが分った。
試験例４：抗菌活性試験
　本発明のプロドラッグの有効成分である加水分解された親化合物である（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸（以下、化合物（ＩＩａ）と呼ぶことがある）及び（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸（以下、化合物（ＩＩｂ）と呼ぶことがある）の各種菌種に対する抗菌活性を検討した。結果を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩｂ）は、ＰＲＳＰ、ＢＬＮＡＲおよびキノロン耐性菌の抗菌薬耐性菌を含む各種の市中感染症の原因菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを示した。また、化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩｂ）は、既存の経口カルバペネムであるＴＢＰＭとは異なり、院内感染症の原因菌である緑膿菌に対する抗菌活性は示さず、カルバペネム耐性緑膿菌の選択リスクが低いと考えられた。従って、化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩｂ）のプロドラッグは、市中感染症治療のための経口投与剤として有効であると考えられる。
試験例５：体内動態試験
　上記検討の結果、安定な結晶形として得られることが判明した化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩｂ）のプロドラッグ化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の体内動態を調べるため、イヌ経口吸収性試験を行った。
　イヌ（オメプラゾール１ｍｇ／ｋｇを併用）に経口投与で、１ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ｉａ）または化合物（Ｉｂ）を投与し、各種薬物動態パラメータを求めた。結果を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）は、良好な経口吸収性を示した。
製剤例１：顆粒剤
（１）本発明の結晶 　　　　　　１３５ｍｇ
（２）結晶セルロース　 　　　　１４５ｍｇ
（３）クロスポピドン　　　　 　　１５ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム 　１０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）および（４）を混和後、顆粒化する。
製剤例２：錠剤
（１）本発明の結晶 　　　　　　１３０ｍｇ
（２）結晶セルロース　 　　　　１４５ｍｇ
（３）クロスポピドン　　　　　　 １５ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム 　１０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）および（４）を混合し、錠剤に加圧成型する。
　本発明化合物（Ｉ）は、優れた抗菌活性および経口吸収性を有し、かつ経口投与可能な固形製剤の医薬原体として実用化が可能な保存安定性を有するので、特に市中感染症治療のための抗菌剤として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０１２－０９５０１２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
　本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。

Claims (35)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ２は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＭｅまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅを示す。）
    で表されるカルバペネム化合物。
  2. 　Ｒ１がＣ１－６アルキル基である、請求項１記載のカルバペネム化合物。
  3. 　Ｒ１がメチル基である、請求項１記載のカルバペネム化合物。
  4. 　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート。
  5. 　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレート。
  6. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬。
  7. 　抗菌剤である、請求項６記載の医薬。
  8. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を含有する感染症の治療剤。
  9. 　感染症が市中感染症である、請求項８記載の治療剤。
  10. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、感染症の治療方法。
  11. 　感染症が市中感染症である、請求項１０記載の方法。
  12. 　抗菌剤に使用される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 　感染症治療に使用される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 　感染症が市中感染症である、請求項１３記載の化合物。
  15. 　抗菌剤を製造するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. 　感染症治療剤を製造するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. 　感染症が市中感染症である、請求項１６記載の使用。
  18. 　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶。
  19. 　粉末Ｘ線回折で測定した格子面間隔（ｄ）が１６．３、８．２、４．７、４．６、及び４．０オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１８記載の結晶。
  20. 　示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、補外開始温度が１３０±５．０℃である吸熱ピークを示す、請求項１８記載の結晶。
  21. 　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－［４－（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの結晶。
  22. 　粉末Ｘ線回折で測定した格子面間隔（ｄ）が１４．４、８．０、４．１、４．０、及び３．８オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２１記載の結晶。
  23. 　示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、補外開始温度が１４３±５．０℃である吸熱ピークを示す、請求項２１記載の結晶。
  24. 　請求項１８～２３のいずれか一項に記載の結晶を含有する医薬。
  25. 　抗菌剤である、請求項２４記載の医薬。
  26. 　請求項１８～２３のいずれか一項に記載の結晶を含有する、感染症の治療剤。
  27. 　感染症が市中感染症である、請求項２６記載の治療剤。
  28. 　請求項１８～２３のいずれか一項に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、感染症の治療方法。
  29. 　感染症が市中感染症である、請求項２８記載の方法。
  30. 　抗菌剤に使用される、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の結晶。
  31. 　感染症治療に使用される、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の結晶。
  32. 　感染症が市中感染症である、請求項３１記載の結晶。
  33. 　抗菌剤を製造するための、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の結晶の使用。
  34. 　感染症治療剤を製造するための、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の結晶の使用。
  35. 　感染症が市中感染症である、請求項３４記載の使用。
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