BG108479A - Карбапенемови съединения - Google Patents
Карбапенемови съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG108479A BG108479A BG108479A BG10847903A BG108479A BG 108479 A BG108479 A BG 108479A BG 108479 A BG108479 A BG 108479A BG 10847903 A BG10847903 A BG 10847903A BG 108479 A BG108479 A BG 108479A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- ylthio
- hydroxyethyl
- carboxylate
- methylcarbapen
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до карбапенемово съединение с формула, в която заместителите имат посочените в описанието значения, и до антибактериално средство, съдържащо това съединение като активна съставка. Карбапенемовите съединения проявяват подобрена абсорбируемост от стомашно-чревния тракт при орално приложение и се използват за профилактика или лечение на инфекциозни болести, включително бактериални инфекциозни заболявания. а
Description
w КАРБАПЕНЕМОВИ СЪЕДИНЕНИЯ
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до ново карбапенемово съединение, приложимо като профилактично или терапевтично средство за бактериалноинфекциозни заболявания и подобни на тях. В частност, изобретението се отнася до антибактериално средство съдържащо това съединение като активна съставка, която има превъзходна орална адсорбируемост и показва достатъчно добри антибактериални свойства.
©
Предшестващо състояние на техниката
Намерени са много съединения с карбапенемов скелет, подходящи за терапевтични средства за инфекциозни заболявания, от които няколко карбапенемови съединения, притежаващи превъзходна антибактериална активност са били използвани в практиката или са в подготовка за практическо приложение. Например, едно карбапенемово съединение (меропенем), представено чрез формула (А)
CON(CH3)2 (A)
вече е било използвано на практика и е прилагано клинично. Меропенемът притежава широк антибактериален спектър и силна антибактериална активност и е преодолял нестабилността към бъбречната дехидропептидаза, която обикновено се счита за недостатък на карбапенемовите съединения. Той има превъзходни характеристики, състоящи се в това, че може да се прилага самостоятелно, а не в комбинация със стабилизатори.
Меропенемът, обаче, показва лоша абсорбируемост от стомашночревния тракт, което позволява само клинично приложение под формата на инжекции. Оралните средства са лесни и удобни за прилагане в сравнение с инжекциите и са клинично извънредно полезни. По тази причина има голяма нужда от развитие на карбапенемови съединения за орално приложение, които да имат силна антибактериална активност и широк антибактериален спектър, както и много добра абсорбируемост от стомашночревния тракт.
Техническа същност на изобретението
Цел на настоящето изобретение е да предложи полезно съединение с много добра абсорбируемост от стомашночревния тракт и силни антибактериални свойства при хидролиза след абсорбцията.
Проведени са интензивни изследвания, за да се постигнат гореспоменатите цели и да се открие, че едно специфично карбапенемово съединение (пролекарство), представено чрез формула (Г), показва по-добра абсорбируемост от стомашночревния тракт в сравнение с обичайно предлаганите карбапенемови съединения за орално приложение и се деестерифицира в организма до карбапенемово съединение с антибактериални свойства, което доведе до създаването на настоящето изобретение.
В съответствие с това настоящето изобретение предлага следното.
(1) Карбапенемово съединение представено с формулата (!'):
където
R1 е -СН2ОСОС(СН3)3> -СН2ОСО2СН(С2Н5)2, -СН(СН3)ОСО2СН(С2Н5)2
ИЛИ
R2 е -СН2СН2СН3 или -СН2СН3, -СН(СН3)2, при условие че (i) когато R1 е -СН2ОСОС(СН3)3 , тогава R2 би трябвало да бъде -СН2СН2СН3, (й) когато R1 е -СН2ОСО2СН(С2Н5)2 или -СН(СН3)ОСО2СН(С2Н5)2, тогава R2 би трябвало да бъде -СН2СН2СН3, -СН2СН3 или -СН(СН3)2, и (iii) когато R1 е
СН2ОСО2
СН2ОСО2 или тогава R2 би трябвало да бъде -СН2СН2СН3 или -СН(СНз)2.
(2) Съединение от гореспоменатите (1) което е пивалоилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 58)-(5-НЪ1-диметиламинокарбонил1 -бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3-илтио]-6-[( 1R)-1 хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат,
1-етилпропилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,N- диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин3 -илтио]-6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат,
1-етилпропилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,N- диметиламинокарбонил-1 -бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6- [(1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат,
1-етилпропилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,N- диметиламинокарбонил-1 -пропионилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат,
1-(1-етилпропилоксикарбонилокси)етил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-
3-илтио]-6-[( 1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат,
1-(1-етилпропилоксикарбонилокси)етил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1 -бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6-[( 1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат,
1-(1-етилпропилоксикарбонилокси)етил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1 -пропионилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио] -6-[( 1R)-1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат, циклохексилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,N- диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-
3-илтио]-6-[( 1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, циклохексилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1 -бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6-[( IR)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, циклопентилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин3 -илтио]-6-[( IR)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат или циклопентилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1 -бутирилоксиметил оксикарбони л)-пирол идин-3 илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат.
(3) Антибактериално средство, съдържащо съединения от гореспоменатите (1) или (2) като активна съставка.
(4) Антибактериално средство от гореспоменатото (3), което се използва за орално приложение.
(5) Карбапенемово съединение представено чрез формула (I):
(I) (6) Съединение на гореспоменатото (5), което е пивалоилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3 S, 58)-(5-?4,К-диметиламинокарбонил-1 - бутирилоксиметил оксикарбонил)-пиролидин-3 -илтио] -6- [(1R)-1 хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат.
(7) Антибактериално средство съдържащо съединение на гореспоменатите (5) или (6) като активна съставка.
(8) Антибактериално средство на гореспоменатото (7), което се използва за орално приложение.
Настоящето изобретение е описано подробно в това, което следва.
Карбапенемовото съединение на настоящето изобретение, което е представено чрез формула (Г)
(Г) където всеки заместител има значенията описани по-горе, както и формула (I):
(I)
СО2СН2ОСОС(СН3)з е по-добро по отношение на абсорбируемостта от стомашночревния тракт, в сравнение с обичайните карбапенемови съединения за орално приложение. Антибактериалнито средство на настоящето изобретение съдържа съединението (Г) като активна съставка.
Съединение (Г), както и съединение (I), може да се получи по следния метод или аналогичен на него. Други съединения включени в съединение (Г) могат също да се получат по метод аналогичен на метода за получаване на следното съединение (I).
(II-l)
етап 1
Y—CO2CH2OCOCH2CH2CH3 (III)
(ΙΙ-2) етап 2
X—СН2ОСОС(СН3)з (IV)
(I) където X е отцепваща се група, като халогенен атом (например хлорен, бромен или йоден атом и подобни на тях), алкансулфонилокси група (например метансулфонилокси, етансулфонилокси, пропансулфонилокси, бутансулфилонокси и подобни на тях), арилсулфонилокси група (например фенилсулфонилокси, толилсулфонилокси и подобни на тях), и подобни, и Y е отцепваща се група, такава като хлорен атом, имидазол-1-ил, рнитрофенилокси, 2-фенилацетонитрил-2-ил-иминоокси група и подобни на тях.
Етап 1
Съединение (П-2) може да се получи чрез взаимодействие на съединение (II-1) или негова сол със съединение (III) в разтворител, който не инхибира реакцията, като например диоксан, ацетонитрил, тетрахидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, етиленхлорид, бензен, етил ацетат, Ν, Nдиметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметил сулфоксид и други подобни, или смес от тях. Използваното количество от съединение (III) е обикновено около 1-5 мола, за предпочитане около 1-2 мола, отнесено към 1 мол от съединение (II-1). Съединение (II-1) може да бъде получено по метод описан например в JP-B-63-55514 или други подобни.
Като сол на съединение (II-1) могат да бъдат изброени например алкални метални соли като натриева сол, калиева сол и други подобни, соли на алкалоземните метали като калциева сол и други подобни, триетиламинова сол, дициклохексиламинова сол, пиридинова сол и други подобни.
Реакцията от етап 1 може също да бъде проведена и в присъствие на основа. Използваната основа не е предмет на специфични ограничения, но с предпочитание могат да бъдат изброени неорганични основи като натриев хидрогенкарбонат, калиев карбонат и други подобни и органични основи като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин и други подобни.
Температурата, при която протича реакцията в етап 1, не е ограничена, но този етап с предпочитание се извършва при сравнително ниски температури за да бъдат потиснати странични реакции, което най общо означава -ЗО°С до 40°С, за предпочитане - 10°С до 10°С. При все, че времето за което протича реакцията варира главно в зависимост от температурата, вида на реактива, който участва и др. подобни, то възлиза най-общо на 30 мин. до около 12 часа.
Етап 2
Съединение (I) може да бъде получено при взаимодействие на съединение (П-2) или негова сол със съединение (IV) в разтворител, който не инхибира реакцията, като например диоксан, ацетонитрил, тетрахидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, етиленхлорид, бензен, етилацетат, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметил сулфоксид и др., или смес от тях за предпочитане в присъствие на основа. Количеството от съединение (IV), което се използва е обикновено около 1-5 мола, за предпочитане около 1-2 мола, отнасящо се към един мол от съединение (П-2).
Когато съединение (П-2) не е под форма на сол, реакцията от етап 2 се извършва в присъствието на основа. Основата, която се използва не е предмет на специални ограничения, но е за предпочитане неорганична основа, като например натриев хидрогенкарбонат, калиев карбонат и други, както и органични основи като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин и др. Количеството основа, което се използва е най-общо около 1-5 мола, за предпочитане около 1-2 мола, отнесено към един мол от съединение (П-2).
Температурата, при която протича реакцията в етап 2, не е ограничена, но този етап с предпочитание се извършва при сравнително ниски температури за да бъдат потиснати странични реакции, което най общо означава -30°С до 40°С, за предпочитане - 10°С до 10°С. При все, че времето за което протича реакцията варира главно в зависимост от температурата, вида на реагента, който участва и др. подобни, то възлиза най-общо на 30 мин. до около 12 часа.
Като сол на съединението (П-2) могат да бъдат споменати например алкални метални соли като например натриева сол, калиева сол и други подобни, алкалоземни метални соли като калциеви соли и други подобни, триетиламинови соли, дициклохексиламинови соли, пирадинова сол, и други подобни.
Където е необходимо, съединението (Г), както и (I) могат да бъдат пречистени чрез конвенционален метод, като прекристализация, препаративна тънкослойна хроматография, колонна хроматография и пр.
Съединението (Г) с предпочетена конфигурация е съединение представено със следната формула (Г-а):
(Г-а) където значенията на заместителите са дефинираните по-горе.
Съединението (Г) имащо предпочетена конфигурация е следното съединение представено чрез формула (1-а)
(Ьа)
СО2СН2ОСОС(СНз)з
именно, пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметил аминокарбонил-1 -бутирил оксимети локсикарбонил)-пиро лидин-3 илтио] -6-[( 1R)-1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат.
Съединението (Г) се абсорбира бързо в кръвта при орално приложение, превръща се в гореспоменатото карбапенемово съединение представено чрез формула (II - 1) като негов метаболит и показва висока концентрация на кръвта. Именно съединение (Г) е по-добро по отношение на абсорбируемостта от стомашночревния тракт и е приложимо като пролекарство на карбапенемово съединение (специално меропенем).
Съответно профилактично или терапевтично средство при инфекциозни заболявания , което съдържа съединение (Г), показва гореспоменатото по-добро действие при орално приложение и се прилага основно като орално средство.
Това профилактично или терапевтично средство при инфекциозни болести може да се получи чрез разреждане на съединението с фармацевтични пълнители съгласно принципно известен метод.
Като пълнители могат да се използват например скорбяла, лактоза, захар, калциев карбонат, калциев фосфат и др.
Профилактичното или терапевтично средство при инфекциозни заболявания може да съдържа при необходимост други добавки като например свързващо вещество (примерно скорбяла, гуми арабика, карбоксилметилцелулоза, кристална целулоза и др.), смазващо вещество (напр. магнезиев стеарат, талк и пр.), дезинтегратор (напр. калциева карбоксиметиленцелулоза, талк и пр.); тези и други добавки могат да бъдат споменати като предпочитани. След смесване на различни съставки, сместа се формулира в дози подходящи за орално приложение, като капсули, таблети, фини гранули, гранули, сух сироп и други подобни, съгласно известни методи, чрез които може да бъде произведено профилактичното или терапевтичното средство при инфекциозни заболявания.
Съединението (Г) от настоящото изобретение е приложимо за профилактика и/или лечение на инфекциозни заболявания (по-специално бактериални инфекциозни болести) у бозайници (хора, крави, коне, кучета, котки, плъхове, мишки, хамстери, и други подобни). Като инфекциозни заболявания могат да бъдат споменати и гнойно страдание, респираторно инфекциозно заболяване, инфекциозно заболяване на жлъчния тракт, инфекциозно заболяване на пикочните пътища и други подобни.
При все, че дозата на съединение (Г), в частност (I), варира в зависимост от лекувания пациент, симптомите и други фактори, когато се прилага при пурулентно (гнойно) заболяване при възрастни например, приложението е орално в доза примерно около 1-40 мг/кг телесно тегло (за предпочитане е доза от около 1-10 мг/кг телесно тегло) около 1 до 4 пъти на ден.
Съединението (Г) от настоящото изобретение може да покаже повишено антибактериално действие при даден пациент когато е приложено орално в по-малка доза от обичайната за карбапенемово съединение.
В допълнение, съединение (Г) може да бъде използвано заедно с различни антибактериални активни вещества, като антибактериални средства (пеницилини, аминоглюкозиди, цефалоспорини и др.) или терапевтично лекарство за системни симптоми на бактериална инфекция (антипиретик, аналгетик, антифлогистоник и др.)
Примери за изпълнение на изобретението
Физическите свойства и методите за получаване на съединението от настоящото изобретение са обяснени подробно чрез съответни примери, които не трябва да се приемат като ограничаващи.
Пример 1 пивалоилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5 S)-(5-Ν,Ν-диметил аминокарбонил-
1-бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3-илтио]-6-[(Ш)-1хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат
HaTpHeB(lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,Nдиметиламинокарбонилпиролидин-3-илтио]-6-[( 1R)-1 -хидроксиетил]-1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (21.1 г) се суспендира в Ν,Νдиметилформамид (80 мл) и се добавя бутирилоксиметил р-нитрофенил карбонат (16.3 г) при 5° С. Сместа се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционният разтвор се охлажда отново до 5 °C и се прибавя пивалоилоксиметил йодид (21.4 г). Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се прибавя етилацетат (400 мл). Сместа се промива с 5% солев разтвор (400 мл) и се изсушава с безводен натриев сулфат.
Етилацетатът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Полученото твърдо вещество се разтваря в етилацетат (40 мл). Изопропилов етер (60 мл) се прибавя и сместа се бърка в продължение на 1 час. Отделените кристали се събират чрез филтриране за да дадат 19.7 г от съединението от заглавието. IR (Nujol, cm'1): 3395, 1794, 1753, 1728, 1636 ^-NMR (CDCL3, δρριη) : 0.94 (ЗН, t), 1.22 (9Н, s), 1.26 (ЗН, d), 1.33 (ЗН, d), 1.65 (2Н, m), 2.34 (2Н, t), 1.7-2.8 (ЗН, m), 2.9-3.2 (6Н), 3.1-3.9 (4Н, m), 3.9-4.4 (ЗН, ш), 4.71 (1Н, m), 5.6-5.8 (2Н, т), 5.89 (2Н, ABq).
Пример 2
1-етилпропилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,N- диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-
3-mrnio]-6-[(lR)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат
Натриев (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-N,Nдиметиламинокарбонилпиролидин-3-илтио]-6-[( IR)-1 -хидроксиетил]-1 14 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1.06 г) се суспендира в Ν,Νдиметилформамид (4 мл) и се добавя изобутирилоксиметил р-нитрофенил карбонат (813 мг) при 5° С. Сместа се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционната смес се охлажда отново до 5°С и се прибавя 1етилпропилоксикарбонилоксиметил йодид (1.42 г). Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се прибавя етилацетат (50 мл). Сместа се промива с 5% солев разтвор (50 мл) и се изсушава с безводен натриев сулфат.
Етилацетатът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Полученото твърдо вещество се разтваря в етилацетат (2.5 мл). Прибавя се изопропилов етер (5.5 мл) и сместа се бърка в продължение на 1 час. Отделените кристали се събират чрез филтриране за да дадат 1.22 г от съединението от заглавието. IR (Nujol, cm’1): 3395,1759,1724,1651 ’H-NMR (CDCL3, δρρηι) : 0.91 (6Η, t), 1.17 (6H, d), 1.25 (ЗН, d), 1.33 (ЗН, d), 2.9-3.2 (6H), 3.1-3.9 (4H, m), 3.9-4.4 (ЗН, m), 4.5-4.8 (2Н, m), 5.6-6.0 (4Н, m).
Пример 3
1-етилпропилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,N- диметиламинокарбонил-1 -бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат
Натриев (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-N,Nдиметиламинокарбонилпиролидин-3 -илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил]-1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1.06 г) се суспендира в Ν,Νдиметилформамид (5 мл) и се добавя бутирилоксиметил р-нитрофенил карбонат (813 мг) при 5° С. Сместа се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционната смес се охлажда отново до 5°С и се прибавя 1етилпропилоксикарбонилоксиметил йодид (1.47 г). Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се прибавя етил ацетат (100 мл). Сместа се промива с 5% солев разтвор (50 мл) и се изсушава с безводен натриев сулфат.
Етилацетатът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Полученото твърдо вещество се разтваря в етилацетат (5 мл). Прибавя се изопропилов етер (20 мл) и сместа се бърка в продължение на 1 час. Отделените кристали се събират чрез филтриране за да дадат 1.02 г от съединението от заглавието. IR (Nujol, cm’1): 3400,1761,1722,1651 1 H-NMR (CDCL3, бррт) : 0.92 (6H, t), 0.94 (ЗН, t), 1.26 (ЗН, d), 1.33 (ЗН, d), • 1.63 (4H,qui), 2,34 (2H, t), 2.9-3.2 (6H), 3.1-3.9 (4H, т), 3.9-4.4 (ЗН, т), 4.5-4.8 (2Н, т), 5.6-6.0 (4Н, т).
Пример 4
1-етилпропилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,N- диметиламинокарбонил-1 -пропионил оксиметил оксикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат
Натриев (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-N,Nдиметиламинокарбонилпиролидин-3 -илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил]-1 Q метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1.06 г) се суспендира в Ν,Νдиметилформамид (4 мл) и се добавя пропионилоксиметил р-нитрофенил карбонат (773 мг) при 5° С. Сместа се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционната смес се охлажда отново до 5°С и се прибавя 1етилпропилоксикарбонилоксиметил йодид (1.42 г). Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се прибавя етилацетат (100 мл). Сместа се промива с 5% солев разтвор (100 мл) и се изсушава с безводен натриев сулфат.
Етилацетатът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Полученото твърдо вещество се разтваря в етилацетат (4 мл). Прибавя се изопропилов етер (20 мл) и сместа се бърка в продължение на 1 час. Отделените кристали се събират чрез филтриране за да дадат 1.13 г от съединението от заглавието. IR (Nujol, cm'1): 3395,1761,1717,1653 ’H-NMR (CDCL3, δρριη) : 0.92 (6Η, t), 1.14 (ЗН, t), 1.26 (ЗН, d), 1.33 (ЗН, d), 1.64(4H,qui), 2.39 (2H, q), 2.9-3.2 (6H), 3.1-3.9 (4H, m), 3.9-4.4 (3H, m), 4.6-4.8 (2H, m), 5.6-6.0 (4H, m).
Пример 5
-(1 -етилпропилоксикарбонилокси)етил (1 R,5 S,6S )-2- [(3 S ,5 S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин3 -илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксил ат
Натриев (1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-N,Nдимети л аминокарбонилпиро лидин-3 -илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1.06 г) се суспендира в Ν,Νдиметилформамид (4 мл) и се добавя изобутирилоксиметил р-нитрофенил карбонат (813 мг) при 5° С. Сместа се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционната смес се охлажда отново до 5°С и се прибавя 1- (1етилпропилоксикарбонилокси)етил йодид (1.49 г). Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се прибавя етилацетат (100 мл). Сместа се промива с 5% солев разтвор (50 мл) и се изсушава с безводен натриев сулфат.
Етилацетатът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Полученото твърдо вещество се разтваря в етил ацетат (5 мл). Прибавя се изопропилов етер (20 мл) и утаените твърди частички се събират чрез филтруване за да дадат 810 мг от съединението от заглавието.
IR (Nujol, cm'1): 3395, 1755, 1728, 1651 ’H-NMR (CDCL3, δρριη) : 0.91 (6H, t), 1.18 (6Н, d), 1.26 (ЗН, d), 1.33 (ЗН, d),
1.5- 1.7 (4Н, m), 1.58, 1.59 (ЗН, d), 2.9-3.2 (6Н), 3.1-3.9 (4Н, m), 3.9-4.4 (ЗН, ш),
4.5- 4.8 (2Н, m), 5.6-5.8 (2Н, ш), 6.86 (1Н, q).
Пример 6
1-(1-етилпропилоксикарбонилокси)етил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1 -бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат
Натриев (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-N,Nдиметиламинокарбонилпиролидин-3 -илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил]-1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1.06 г) се суспендира в Ν,Νдиметилформамид (4 мл) и се добавя бутирилоксиметил р-нитрофенил карбонат (813 мг) при 5° С. Сместа се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционната смес се охлажда отново до 5 °C и се прибавя 1- (1етилпропилоксикарбонилокси)етил йодид (1.49 г). Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се прибавя етилацетат (100 мл). Сместа се промива с 5% солев разтвор (50 мл) и се изсушава с безводен натриев сулфат.
Етилацетатът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Полученото твърдо вещество се разтваря в етилацетат (5 мл). Прибавя се изопропилов етер (20 мл) и отделената утайка се събира чрез филтруване за да даде 650 мг от съединението от заглавието.
’H-NMR (CDCL3, δρριη): 0.91, 0.92 (6Н, t), 0.94 (ЗН, t), 1.25 (ЗН, d), 1.33 (ЗН, d), 1.58 (ЗН, d), 2.34 (2Н, t), 2.9-3.2 (6Н), 3.1-3.9 (4Н, m), 3.9-4.4 (ЗН, ш), 4.5-
4.8 (2Н, m), 5.6-5.8 (2Н, т), 6.86 (1Н, q).
Пример 7
1-(1-етилпропилоксикарбонилокси)етил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1 -пропионилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6-[( 1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат
Натриев (lR,5S,6S)-2-[(3S, 5S)-5-N,Nдиметиламинокарбонилпиролидин-3 -илтио]-6- [(1R)-1 -хидроксиетил]-1 18 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1.06 г) се суспендира в Ν,Νдиметилформамид (4 мл) и се добавя пропионилоксиметил р-нитрофенил карбонат (773 мг) при 5° С. Сместа се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционната смес се охлажда отново до 5°С и се прибавя 1- (1етилпропилоксикарбонилокси)етил йодид (1.49 г). Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се прибавя етилацетат (100 мл). Сместа се промива с 5% солев разтвор (50 мл) и се изсушава с безводен натриев сулфат.
Етилацетатът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Полученото твърдо вещество се разтваря в етилацетат (5 мл). Прибавя се изопропилов етер (20 мл) и получената утайка се събира чрез филтруване за да даде 650 мг от съединението от заглавието.
IR (Nujol, cm’1): 3395,1759,1728,1651
Ή-NMR (CDCL3, δρριη) : 0.91 (6Η, t), 1.14 (ЗН, d), 1.26 (ЗН, d), 1.33 (ЗН, d), 1.59, 1.60 (ЗН, d), 2.39 (2H, q), 2.9-3.2 (6H), 3.1-3.9 (4H, m), 3.9-4.4 (ЗН, m),
4.5-4.8 (2Н, m), 5.6-5.8 (2Н, m), 6.86 (1Н, q).
Пример 8 циклохексилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-
3-илтио]-6-[( IR)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат
Натриев (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-N,Nдиметиламинокарбонилпиролидин-3 -илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1.06 г) се суспендира в Ν,Νдиметилформамид (4 мл) и се добавя изобутирилоксиметил р-нитрофенил карбонат (813 мг) при 5° С. Сместа се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционната смес се охлажда отново до 5°С и се прибавя циклохексилоксикарбонилоксиметил йодид (1.48 г). Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се прибавя етилацетат (100 мл). Сместа се промива с 5% солев разтвор (50 мл) и се изсушава с безводен натриев сулфат.
Етилацетатът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Полученото твърдо вещество се разтваря в етилацетат (5 мл). Прибавя се изопропилов етер (20 мл) и получената утайка се събира чрез филтруване за да даде 1.19 г от съединението от заглавието.
IR (Nujol, cm’1): 3395,1796,1751,1728,1638 ’H-NMR (CDCL3, δρριη) : 1.18 (6H, d), 1.0-2.1 (11Н, m), 1.26 (ЗН, d), 1.33 (ЗН, Q d), 2.4-2.9 (2H, m), 2.9-3.2 (6H), 3.1-3.9 (4H, m), 3.9-4.4 (3H, m), 4.6-4.8 (2H, m), 5.6-6.0 (4H, m).
Пример 9 циклохексилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметил аминокарбонил-1 -бутирил оксимети локсикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6-[(^)-1-хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
Натриев (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-N,Nдиметил аминокарбонилпиро лидин-3 -илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1.06 г) се суспендира в Ν,Νдиметилформамид (4 мл) и се добавя бутирилоксиметил р-нитрофенил карбонат (813 мг) при 5° С. Сместа се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционната смес се охлажда отново до 5°С и се прибавя циклохексилоксикарбонилоксиметил йодид (1.64 г). Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се прибавя етилацетат (100 мл). Сместа се промива с 5% солев разтвор (50 мл) и се изсушава с безводен натриев сулфат.
Етилацетатът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Полученото твърдо вещество се разтваря в етилацетат (5 мл). Прибавя се изопропилов етер (20 мл) и получената утайка се събира чрез филтруване за да даде 1.10 г от съединението от заглавието.
IR (Nujol, cm'1): 3400,1760,1715,1653
Ή-NMR (CDCL3, δρριη): 0.95 (ЗН, t), 1.1-2.2 (13H, m), 1.30 (ЗН, d), 1.34 (ЗН, d), 2.34 (2H, t), 2.5-2.9 (1H, m), 2.9-3.2 (6H), 3.1-3.9 (4H, m), 3.9-4.4 (3H, m),
4.5-4.9 (2H, m), 5.6-5.9 (2H, m), 5.84, 5.92 (2H, ABq).
Пример 10 циклопентилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин3 -илтио]-6-[( 1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат
Натриев (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-N,Nдиметил аминокарбонилпиролидин-3 -илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1.06 г) се суспендира в Ν,Νдиметилформамид (4 мл) и се добавя изобутирилоксиметил р-нитрофенил карбонат (813 мг) при 5° С. Сместа се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционната смес се охлажда отново до 5°С и се прибавя циклопентилоксикарбонилоксиметил йодид (1.45 г). Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се прибавя етилацетат (100 мл). Сместа се промива с 5% солев разтвор (50 мл) и се изсушава с безводен натриев сулфат.
Етилацетатьт се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Полученото твърдо вещвство се разтваря в етилацетат (5 мл). Прибавя се изопропилов етер (20 мл) и получената утайка се събира чрез филтруване за да даде 1.01 г от съединението от заглавието.
Ή-NMR (CDCL3, δρριη) : 1.18 (6Н, d), 1.0-2.1 (9Н, ш), 1.26 (ЗН, d), 1.33 (ЗН, d), 2.4-2.9 (2Н, m), 2.9-3.2 (6Н), 3.1-3.9 (4Н, т), 3.9-4.4 (ЗН, т), 4.6-4.8 (2Н, т), 5.6-6.0 (4Н, т).
Пример 11 циклопентилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметил аминокарбонил-1 -бутири л оксиметилоксикарбонил)-пиро лидин-3 илтио]-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат
Натриев (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-N,Nдиметиламинокарбонилпиролидин-3 -илтио]-6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1.06 г) се суспендира в Ν,Νдиметилформамид (4 мл) и се добавя бутирилоксиметил р-нитрофенил карбонат (813 мг) при 5° С, Сместа се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционната смес се охлажда отново до 5°С и се прибавя циклопентилоксикарбонилоксиметил йодид (1.45 г). Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се прибавя етилацетат (100 мл). Сместа се промива с 5% солев разтвор (50 мл) и се изсушава с безводен натриев сулфат.
Етилацетатът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Полученото твърдо вещество се разтваря в етилацетат (5 мл). Прибавя се изопропилов етер (20 мл) и отделената утайка се събира чрез филтруване за да даде 0.95 г от съединението от заглавието.
Ή-NMR (CDCL3, δρριη): 0.95 (ЗН, t), 1.1-2.2 (11Н, m), 1.30 (ЗН, d), 1.34 (ЗН, d), 2.34 (2H, t), 2.5-2.9 (1H, m), 2.9-3.2 (6H), 3.1-3.9 (4H, m), 3.9-4.4 (ЗН, m),
4.5-4.9 (2Н, m), 5.6-6.0 (4Н, m).
Химическите структурни формули на съединенията получени в примери 1-11 са показани в таблица 1.
Таблица 1
| ОН СНз 1 Η Η I = 1 __>CON(CH3)2 H3c —f I CO2CH2OCO-R2 CO2-R1 | ||
| Пример № | R1 | R2 |
| 1 | -CH2OCOC(CH3)3 | -CH2CH2CH3 |
| 2 | -CH2OCO2CH(C2H5)2 | -CH(CH3)2 |
| 3 | -CH2OCO2CH(C2H5)2 | -CH2CH2CH3 |
| 4 | -CH2OCO2CH(C2H5)2 | -CH2CH3 |
| 5 | CH3 1 -CH2OCO2CH(C2H5)2 | -CH(CH3)2 |
| 6 | CH3 1 -CH2OCO2CH(C2H5)2 | -CH2CH2CH3 |
| 7 | CH3 -CH2OCO2CH(C2H5)2 | -CH2CH3 |
| 8 | —CH2OCO2-^ | -CH(CH3)2 |
| 9 | --CH2OCO2-^ | -CH2CH2CH3 |
| 10 | --CH2OCO2-<^] | -CH(CH3)2 |
| 11 | --CH2OCO2-<^] | -CH2CH2CH3 |
Експериментален пример
За изясняване на по-добрите качества на съединенията от настоящото изобретение, се превежда следния орален абсорбционен тест.
Експериментален пример 1
Ензимен инхибитор (силастатин) (50 мг/кг) се прилага предварително на плъхове (по 3 в група) и съединението от настоящото изобретение (съединението от пример 1, 20 мг/кг) се прилага орално. Плазмената концентрация на произведения меропенем чрез хидролиза се измерва и възлиза на 0.125, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, и 3.0 hr чрез ВЕТХ и се определя площта под кривата плазмена концентрация - време (AUC). Резултатите са показани в таблица 2.
Таблица 2
| Опитно съединение | Средна плазмена концентрация (ркг/мл) | AUCo-3hr (ркг ч/ мл) | ||||||
| 0.125 ч | 0.25 ч | 0.5 ч | 1.0 ч | 1.5 ч | 2.0 ч | 3.0 ч | ||
| Пример 1 | 0.62 | 1.31 | 2.31 | 2.59 | 2.27 | 1.56 | 0.55 | 5.06 |
Промишлена Приложимост
Съединение (Г) от настоящото изобретение е по-добро по отношение на абсорбируемостта от стомашночревния тракт, в сравнение с обичайните предложени карбапенемови съединения за орално приложение. Активната форма произвеждана в живия организъм показва достатъчно антибактериално свойство към широк спектър бактериални щамове. Затова то е изключително полезно за профилактика или лечение на инфекциозни заболявания (в частност, бактериални инфекциозни заболявания).
Това приложение е базирано на патентна заявка No. 2001-150874 регистрирана в Япония, чието съдържание е включено тук реферативно.
Claims (8)
1-(1-етилпропилоксикарбонилокси)етил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1 -пропионилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, циклохексилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,N- диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин3 -илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат, циклохексилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1 -бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат, циклопентилоксикарбонилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин3 -илтио] -6-[( 1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат или циклопентилоксикарбонилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1 -бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6-[(1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат.
1-(1-етилпропилоксикарбонилокси)етил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1 -бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио] -6- [(1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат,
1-(1-етилпропилоксикарбонилокси)етил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,Nдиметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-
1-етилпропилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,N- диметиламинокарбонил-1 -пропионилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио]-6- [(1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат,
1-етилпропилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,N- диметиламинокарбонил-1 -бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 илтио] -6-[( 1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат,
1-етилпропилоксикарбонилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N,N- диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин3 -илтио]-6- [(1R)-1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З -карбоксилат,
1. Карбапенемово съединение представено чрез формула (Г):
(Г) където
R1 е -СН2ОСОС(СН3)3, -СН2ОСО2СН(С2Н,)21 -СН(СН3)ОСО2СН(С2Н5)2
ИЛИ
R2 е -СН2СН2СН3 или -СН2СН3, -СН(СН3)2 при условие, че (i) когато R1 е -СН2ОСОС(СН3)3, тогава R2 би трябвало да © бъде-СН2СН2СН3, (ii) когато R1 е -СН2ОСО2СН(С2Н5)2 или -СН(СН3)ОСО2СН(С2Н5)2 , тогава
R2 би трябвало да бъде -СН2СН2СН3, -СН2СН3 или -СН(СН3)2, и (iii) когато R1 е или тогава R2 би трябвало да бъде -СН2СН2СН3, или -СН(СН3)2.
2. Съединение съгласно претенция 1, което е пивалоилоксиметил (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 58)-(5-М,Ь1-диметиламинокарбонил1 -бутирилоксиметилоксикарбонил)-пиролидин-3 -илтио]-6- [(1R)-1 хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат,
3. Антибактериално средство характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 или 2 като активна съставка.
3-илтио]-6-[( 1R)-1 -хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат,
4. Антибактериално средство съгласно претенция 3, което се използва за орално приложение.
5. Карбапенемово съединение представено чрез формула (I):
(I)
6. Съединение съгласно претенция 5, което е пивалоилоксиметил (1R, 5S,
6S)-2-[(3S, 58)-(5-Ь1,>1-диметиламинокарбонил-1бутирилоксиметилоксикарбонил)пиро лидин-3 -илтио] -6- [(1R)-1 хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат.
7. Антибактериално средство характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 5 или 6 като активна съставка.
8. Антибактериално средство съгласно претенция 7, което се използва за орално приложение.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001150874 | 2001-05-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108479A true BG108479A (bg) | 2005-03-31 |
Family
ID=18995823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108479A BG108479A (bg) | 2001-05-21 | 2003-12-19 | Карбапенемови съединения |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040176350A1 (bg) |
| EP (1) | EP1398314A4 (bg) |
| JP (1) | JPWO2002094829A1 (bg) |
| KR (1) | KR20040000466A (bg) |
| CN (1) | CN1511156A (bg) |
| BG (1) | BG108479A (bg) |
| BR (1) | BR0209970A (bg) |
| CA (1) | CA2448670A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ296825B6 (bg) |
| HU (1) | HUP0400444A3 (bg) |
| MX (1) | MXPA03010607A (bg) |
| NO (1) | NO20035153L (bg) |
| NZ (1) | NZ530170A (bg) |
| PL (1) | PL366943A1 (bg) |
| RU (1) | RU2289582C2 (bg) |
| SK (1) | SK15822003A3 (bg) |
| WO (1) | WO2002094829A1 (bg) |
| YU (1) | YU92003A (bg) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| CN100582106C (zh) * | 2006-01-27 | 2010-01-20 | 上海医药工业研究院 | 一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN101357918B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物 |
| CN101367806B (zh) * | 2007-06-28 | 2010-11-17 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 甲酰苯胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯类化合物 |
| CN101367811B (zh) * | 2007-06-28 | 2010-11-17 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳代青霉烯类抗生素 |
| US9233963B2 (en) * | 2009-03-13 | 2016-01-12 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing meropenem using zinc powder |
| CA2906689A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Meropenem derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| FI81576C (fi) * | 1984-12-25 | 1990-11-12 | Sankyo Co | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel. |
| IE60588B1 (en) * | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| US5242914A (en) * | 1988-04-01 | 1993-09-07 | Sankyo Company, Limited | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| IE950607L (en) * | 1988-04-01 | 1989-10-01 | Sankyo Co | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their¹preparation and their use as antibiotics |
| US5712267A (en) * | 1991-06-04 | 1998-01-27 | Sankyo Company,. Limited | Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| US5360798A (en) * | 1991-07-04 | 1994-11-01 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds |
| PT882728E (pt) * | 1995-12-21 | 2002-11-29 | Sankyo Co | Derivados de 1-metilcarbapenem |
| US6342494B1 (en) * | 1997-02-07 | 2002-01-29 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same |
| EP1078927B1 (en) * | 1998-05-01 | 2006-08-23 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
| JP2000344774A (ja) * | 1999-06-03 | 2000-12-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | カルバペネム類の製造法 |
-
2002
- 2002-05-17 RU RU2003136767/04A patent/RU2289582C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 EP EP02771714A patent/EP1398314A4/en not_active Withdrawn
- 2002-05-17 CA CA002448670A patent/CA2448670A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-17 BR BR0209970-5A patent/BR0209970A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 US US10/478,423 patent/US20040176350A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-17 PL PL02366943A patent/PL366943A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 CZ CZ20033507A patent/CZ296825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 YU YU92003A patent/YU92003A/sh unknown
- 2002-05-17 HU HU0400444A patent/HUP0400444A3/hu unknown
- 2002-05-17 WO PCT/JP2002/004767 patent/WO2002094829A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 SK SK1582-2003A patent/SK15822003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 KR KR10-2003-7014940A patent/KR20040000466A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 CN CNA028103513A patent/CN1511156A/zh active Pending
- 2002-05-17 MX MXPA03010607A patent/MXPA03010607A/es unknown
- 2002-05-17 JP JP2002591502A patent/JPWO2002094829A1/ja active Pending
- 2002-05-17 NZ NZ530170A patent/NZ530170A/en unknown
-
2003
- 2003-11-20 NO NO20035153A patent/NO20035153L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-19 BG BG108479A patent/BG108479A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0400444A3 (en) | 2007-02-28 |
| RU2003136767A (ru) | 2005-05-10 |
| RU2289582C2 (ru) | 2006-12-20 |
| EP1398314A1 (en) | 2004-03-17 |
| WO2002094829A1 (fr) | 2002-11-28 |
| US20040176350A1 (en) | 2004-09-09 |
| JPWO2002094829A1 (ja) | 2004-09-09 |
| CN1511156A (zh) | 2004-07-07 |
| CZ20033507A3 (en) | 2004-05-12 |
| HUP0400444A2 (hu) | 2004-09-28 |
| BR0209970A (pt) | 2004-04-06 |
| EP1398314A4 (en) | 2004-10-20 |
| NO20035153D0 (no) | 2003-11-20 |
| KR20040000466A (ko) | 2004-01-03 |
| CZ296825B6 (cs) | 2006-06-14 |
| NZ530170A (en) | 2005-09-30 |
| MXPA03010607A (es) | 2004-04-02 |
| NO20035153L (no) | 2003-11-20 |
| CA2448670A1 (en) | 2002-11-28 |
| SK15822003A3 (sk) | 2004-06-08 |
| YU92003A (sh) | 2006-05-25 |
| PL366943A1 (en) | 2005-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100589030B1 (ko) | 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물 | |
| BG108479A (bg) | Карбапенемови съединения | |
| JP2009542616A (ja) | ペネムプロドラッグ | |
| KR100530478B1 (ko) | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 | |
| KR840002214B1 (ko) | 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 술폰, 염 또는 그의 에스테르의 제조방법 | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| JPH04103584A (ja) | １―メチルカルバペネム誘導体 | |
| JP2010535719A (ja) | スルホニル置換カルバペネム | |
| JPH03206038A (ja) | 抗菌剤 | |
| JP2000344772A (ja) | カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 | |
| JP2000344773A (ja) | カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物 | |
| JPH03206093A (ja) | ペナムカルボン酸エステル | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| JPH1087656A (ja) | シクロアルカノピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する消化性潰瘍剤 | |
| MXPA00010753A (en) | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same | |
| MXPA99007344A (en) | Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same | |
| JPH03294278A (ja) | ２―ビニルカルバペネム誘導体 | |
| JPH0578326A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 |