CZ296825B6 - Karbapenemový derivát a antibakteriální cinidlo jej obsahující - Google Patents
Karbapenemový derivát a antibakteriální cinidlo jej obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296825B6 CZ296825B6 CZ20033507A CZ20033507A CZ296825B6 CZ 296825 B6 CZ296825 B6 CZ 296825B6 CZ 20033507 A CZ20033507 A CZ 20033507A CZ 20033507 A CZ20033507 A CZ 20033507A CZ 296825 B6 CZ296825 B6 CZ 296825B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ylthio
- methylcarbapen
- carboxylate
- hydroxyethyl
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Karbapenemový derivát obecného vzorce I', a antibakteriální cinidlo, které tento derivát obsahuje jako úcinnou slozku. Karbapenemový derivát prokazuje lepsí vstrebatelnost z gastrointestinálního traktu pri orálním podání a je nesmírne uzitecný pri prevenci nebo lécbe zejména bakteriálních infekcních onemocnení.
Description
Vynález se týká nového karbapenemového derivátu použitelného při prevenci nebo léčbě bakteriálních nemocí. Zejména se týká antibakteriální látky obsahující tento derivát jako účinnou složku, která je výborně Orálně vstřebatelná a prokazuje dostatečné antibakteriální účinky.
ku, která je výborně Orálně vstřebatelná a prokazuje dostatečné antibakteriální
Dosavadní stav techniky
Mnoho sloučenin obsahujících strukturu karbapenemu je používáno při léčbě infekčních nemocí, z nichž několik, které prokazují vysokou antibakteriální aktivitu, je již užíváno v praxi neboje ve 15 vývoji před praktickým uplatněním. Například karbapenemový derivát (meropenem) obecného vzorce A 'J
již byl uveden do výroby a je klinicky používán. Meropenem je silné širókospektrální antibiotikum odolné vůči ledvinové dehydropeptidáze. Nestabilita vůči tomuto enzymu byla obvyklým nedostatkem karbapenemových derivátů. Meropenem prokazuje lepší vlastnosti, neboť může být podáván samotný, není nutné užití stabilizátoru' |
1' „ v
Nicméně meropenem se slabě vstřebává z gastrointestinálního traktu, takže může být podáván pouze ve formě injekcí. Orálně podávané přípravky.jsou ve srovnání s injekcemi výhodnější a pro klinické použití mají nesrovnatelně lepší využití. Proto je velká poptávka po vývoji karbapenemového derivátu, který by mohl být podáván ústně, udržel si jak silné antibakteriální účinky a široké antibakteriální spektrum, tak také dobrou gastrointestinální vstřebatelnost.
Podstata vynálezu | . v j
Účelem vynálezu je poskytnout užitečnou sloučeninu dobře vstřebatelnou z gastrointestinálního traktu se silným antibakteriálním účinkem po vlastní hydrolýze. I
Bylo prokázáno, že specifický karbapenemový derivát (prolátka) obecného vzorce Γ vykazuje vyšší vstřebatelnost z gastrointestinálního traktu než běžně nabízené karbapenemové deriváty pro orální použití. V těle je tato prolátka deesterifikována na karbapenemovýderivát mající antibak40 teriální vlastnosti, které jsou následně uplatněny. Tím je splněn požadavek vynálezu.
i , .. ‘ »·* 'ΐ ř
I .
tι·
Předkládaný vynález poskytuje následující:
1. Karbapenemový derivát obecného vzorce Γ,
CON(CH3)2 n-co2ch2oco-r2 (n/ kde R1 je -CH2OCO2CH(C2H5)2,
λ
nebo /
a R2 je -CH2CH2CH3, -CH2CH3 nebo -CH(CH3)2, přičemž platí:
(i) pokud R1 je -CH2OCO2CH(C2H5)2, potom R2 je -CO2CH2CH3, -CH2CH3 nebo -CII(CH3)2 (ii) a pokud R1 je
potom R2 je -CH2CH2CH3 nebo -CH(CH3)2.
—ch2oco
V *
2. Karbapenemovým derivátem z bodu 1 mohou být následující sloučeniny:
1-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5 S)—(5-N,N-dimet lylaminokarbonyl1 -izobutyryloxymethyloxykarbonyl)-pynOlidin-3-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxýethyl]-l -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát,
1-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimet
1-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl (1R,5S,6S)~2-[(3S,5S)—(5-N,N-dimethylaminokarbonyl1 -butyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1 R)-l -hydroxye hyl]—1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát, ;
*
-2i ! 4 : , ·CZ 296825 B6
1-ethylpropyloxykarbonyloxyměthýÍ (ÍR,5S,6S)-2-[(3Š,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-
-propionyloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methyl karbapen-2-em-3-karboxylát, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-lizobutyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl ]-1 -methyl karbapen-2-em-3-karboxylát, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethy aminokarbonyl-1butyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-Í(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát, cyklopentyloxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethyammokarbonyl-1izobutyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát nebo ’
I í
cyklopentyloxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-lbutyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methyl karbapen-2-em-3-karboxylát. '
3. Antibakteriální činidlo obsahující výše zmíněný derivát (viz body 1, 2) jako účinnou složku.
4. Antibakteriální činidlo z bodu 3, které je určeno k orálnímu podání.
Vynález j e následně podrobně obj asněn.
Karbapenemový derivát obecného vzorce Γ,
co2-r'
^CON(CH3)2
Hi-co2ch2oco-r ,2
jehož substituenty jsou definovány výše, prokazuje vyšší vstřebatelnost z gastrointestinálního traktu vzhledem k obecně používaným karbapenemovým derivátům užívaným k orálnímu podání. Antibakteriální činidlo, jehož se vynález týká, obsahuje tento derivát jáko účinnou složku.
Derivát obecného vzorce Γ, jako například derivát I, je vyráběn následujícím způsobem nebo způsobem jemu obdobným. Ostatní deriváty, které jsou zahrnuty ve vzorci T, jsou rovněž vyráběny obdobným způsobem odpovídajícím způsobu výroby derivátu I, který, je dále iveden.
-3CZ 296825 Β6 . i·
Způsob výroby karbapenemového derivátu
/GON(CH3)2 • Ϊ i! '* krok 2
GON(CH3)2 )O2CH2OCOC(CH3)3
Y—C0žCH2OC0CH2CH2CH3 (H-1) (II!) (II-2) ň—CO2CH2OCOCH2CH2CH3
X—CH2OCOC(CH3)3 (IV)
Ň—CO2CH2OCOCH2CH2CH3 (l) kde X je skupina, která se odštěpí při reakci, jedná se o halogenový atom (např. atom chloru, bromu, nebo jodu apod.), o alkansulfonyloxy- skupinu (např. methansulfonylóxy-, ethansulfonyloxy-, propansulfonyloxy-, butansulfonyloxy- a podobné), o arylsulfonyloxy- skupinu (např. fenylsulfonyloxy-, tolylsulfonyloxy- a podobné) a další, Y je odštěpující se skupina tvořená atomem chloru nebo skupinami imidazol-l-yl, p-nitrofenyloxy-, 2-fenylacetpnitril-2-yl-iminooxy- a dalšími.
Krok 1
Sloučenina II-2 vzniká reakcí sloučeniny II—1, nebo soli od ní odvozené,| se sloučeninou III v rozpouštědle, které reakci neinhibuje, jako například dioxan, acetónitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid, dimethylsulfoxid a podobná rozpouštědla nebo jejich směsi. Množství sloučeniny III potřebné pro reakci je obvykle 1 až 5 mol, s výhodou 1 až 2 mol v poměru k jednomu
-4CZ 296825 B6 mol sloučeniny II—1. Sloučenina II—1 je získávána pomocí způsobu výroby popsaného např.
v JP-B-63-55514.
Soli sloučeniny II—1 mohou být získávány reakcí například s alkalickými kový, kdy vzniká sodná sůl, draselná sůl a další, s kovy alkalických zemin - vápenatá sůl nebo dále triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, pyridinová sůl a podobně.
Reakce popsaná v kroku 1 probíhá také v přítomnosti zásadité látky. Použitá zásada může způsobovat nespecifickou limitaci, ale s výhodou jsou používány anorganické zásady jako hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a organické zásadité látky, jako triethylámin, diizopropylethylamin, pyridin a další.
Reakční teplota kroku 1 není konkrétně omezena, s výhodou je však tento jkrok prováděn při poměrně nízké teplotě, což napomáhá k potlačení vedlejších reakcí. Teplota se pohybuje od -30 do 40 °C, výhodněji ale od -10 do 10 °C. Přestože se doba reakce mění v závislosti na reakční teplotě a typu reakčního činidla, obvykle je v rozmezí od třiceti minut do deseti hodin.
Krok 2 !
Derivát I je získáván reakcí sloučeniny II—2 nebo jí odpovídající sole se sloučeninou IV v rozpouštědle, které reakci neinhibuje, jako například dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a podobná rozpouštědla nebo jejich směsi S výhodou v přítomnosti látky zásadité povahy. Množství sloučeniny IV potřebné pro reakci je obvykle 1 až 5 mol, s výhodou 1 až 2 mol v poměru k jednomu mol sloučeniny II-2.
Pokud sloučenina II—2 není ve formě sole, je reakce popsaná v kroku 2 prováděna v přítomnosti zásady. Použitá zásada může způsobovat nespecifickou limitaci, s výhodou jsou používány anorganické zásady jako hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a organické zásadité látky jako triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin a další. Množství použité zásady je obvykle 1 až 5 mol, s výhodou 1 až 2 mol poměrně kjedriomů mol sloučeniny II—2. I
Reakční teplota kroku 2 není konkrétně omezena, ale s výhodou je tento krok prováděn při poměrně nízké teplotě, což napomáhá k potlačení vedlejších reakcí. Teplota se tedy pohybuje od -30 do 40 °C, výhodněji od -10 do 10 °C. Přestože se doba reakce mění v závislosti na reakční teplotě a typu reakčního činidla, obvykle je v rozmezí od třiceti minut do deseti hodin.
Sole sloučeniny II—2 mohou být získávány reakcí například s alkalickými kovy, kdy vzniká sodná sůl, draselná sůl a další, s kovy alkalických zemin - vápenatá sůl nebo dále třiethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, pyridinová sůl a podobně.
Derivát Γ, respektive I, je přečištěn, pokud je to nezbytné, pomocí obvyklých purifikačních metod jako rekrystalizace, preparativní chromatografie na tenké vrstvě, kolonbvá chromatografie a podobně. [ i
I
-510
CZ 296825 Β6
Derivát Γ odpovídající konfiguraci je derivát obecného vzorce I'-a,
kde všechny substituenty jsou již definovány v předešlém textu.
Derivát I odpovídající konfigurace je derivát vzorce I-a,
>;on(CH:í)2 ď-a)/
Ň~CO2CH2OCOGH2CH2CH3 (I-a)
ČO2CH2OCOG(CH3)3 jmenovitě pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-butyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-
2-em-3-karboxylát.
Derivát Γ je po orálním podání rychle vstřebán do krve, je metabolizován na výše zmíněný karbapenemový derivát popsaný vzorcem Π-l, který vykazuje vysokou koncentraci v krevním řečišti. Jmenovitě derivát Γ je lépe vstřebatelný z gastrointestinálního traktu a je použitelný jako prolátka karbapenemového léčiva (speciálně meropenemu).
Proto prostředek pro prevenci nebo léčení infekčních nemocí obsahující derivát Γ prokazuje výše zmíněné lepší účinky při orálním podání a je obecně používán jako orálně podávané léčivo.
Toto činidlo s preventivním nebo léčebným účinkem na infekční nemoci je ^yráběno zředěním s inertní farmaceutickou substancí podle vlastní farmaceutické metody. Jako inertní substance slouží např. laktóza, cukr, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a jiné látky.
Činidlo s preventivním nebo léčebným účinkem proti infekčním nemocem obsahuje vzhledem k výrobním požadavkům také jiné přísady: např. spojovací činidlo (škrob, arabskou gumu, karboxymethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, krystalickou celulózu atd.), lůbrikant (stearát hořečnatý, mastek atd.), dezintegrační činidlo (karboxymethylcelulózu kalcia, mastek atd.). Tyto a další podobné látky jsou nejběžnějšími přísadami. Po smíšení rozmanitých složek je vyvinuta forma dávky léčiva vhodná pro orální podání směsi (kapsle, tableta, jemr/á zrníčka, granule, suchý sirup atd.) a odpovídající vlastní způsob výroby, podle kterého je preventivní nebo léčebné činidlo proti infekčním onemocněním vyráběno.
Derivát Γ, kterého se předkládaný vynález týká, je vhodný pro prevenci la léčbu infekčních onemocnění, zejména bakteriálních infekčních onemocnění u savců (lidí, krav, koňů, psů, koček, potkanů, myší, křečků a podobně). Mezi infekční nemoci můžeme zařadit hnisavá onemocnění, 40 onemocnění dýchacích cest, žlučových cest, močových cest a další.
-6t
I,
Dávka derivátu Γ, respektive I, se mění v závislosti na jednotlivci, kterému je podávána, příznacích a dalších faktorech a odpovídá, např. při hnisavém onemocnění dospělce, při orálním podání, dávce 1 až 40 mg/kg tělesné hmotnosti, (s výhodou 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti) jednou až čtyřikrát denně.
Derivát Γ prokazuje v těle lepší antibakteriální účinek při menší podané dávce než běžně nabízená karbapenemová léčiva ve formě pro orální podání.
Navíc může být derivát Γ používán společně s jinými antibakteriálně aktivními činidly jako jsou např. penicilínová, aminoglykosidováa cefalosporínová antibiotika nebo s léky potlačujícími tělní příznaky bakteriální infekce - antipyretiky (protihořečnaté), analgetiky (proti bolesti), antiflogistiky (protizánětlivé) atd..
Příklady provedení vynálezu
V příkladech jsou podrobně popsány a vysvětleny fyzikální vlastnosti a způsoby výroby derivátů, nejsou však omezující.
Příklad 1 pivaloyloxymethyl (1 R,5 S ,6S)-2-[(3 S; 5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -butyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-
3-karboxylát,
21,1 g (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-3-ýlthio]-6-[( 1 R)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu sodného bylo smícháno s 80 ml N,Ndimethylformamidu. Směs byla ochlazena na- teplotu 5 °C a bylo přidáno 16,3 g butyryloxymethyl /?-nitrofenyl karbonátu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom byla opět ochlazena na 5 °C a bylo přidáno 21,4 g pivaloyloxymethyl jodidu. Opět byla směs smíchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a poté bylo přidáno 400 ml ethylacetátu. ’ Směs byla promyta 400 ml 5% solného roztoku'a sušena bezvodým sulfátem sodným. Ethylacetát byl odpařen na vakuové odparce a zbytek byl přečištěn pomocí chromatografie na koloně silikagelu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve 40 ml ethylacetátu. Ke směsi bylo přidáno 60 ml izopropyléteru a směs byla po dobu jedné hodiny míchána. Bylo získáno 19,7 g krystalů požadované sloučeniny, které byly ze směsi odfiltrovány.
g krystalů požado40
IR(Nujol, cm1): 3395, 1794, 1753, 1728, 1636 :, d), 1,65 (2H, m), 'H-NMR (CDC13, δ ppm): 0,94 (3H, t), 1,22 (9H, s), 1,26 (3H, d), l,33,(3ř
2,34 (2H, t), 1,7 - 2,8 (3H, m), 2,9 - 3,2 (6H), 3,1 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 4,4 (3H, m), 4,71 (1H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 5,89 (2H, ABq).
Příklad 2 íylaminokarbonyl1-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimet
-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydro? y ethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1,06 g (lR,5S,6S)-2-[3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu sodného bylo smíctjáno se 4 ml N,Ndimethylformamidu. Ke směsi, ochlazené na 5 °C, bylo přidáno 813 mg izobutyryloxymethyl p50
-7 CZ 296825 B6 nitrofenyl karbonátu. Směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 5 °C a bylo přidáno 1,42 g 1-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl jodidu. Opět byla směs míchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a poté bylo přidáno 50 ml ethylacetátu. Směs byla promyta 50 ml 5% solného roztoku a sušena bezvodým sulfátem sodným. Ethylacetát byl odpařen na vakuové odparce a získaný zbytek byl přečištěn pomocí chromíatografíe na koleně silikagelu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve 2,5 ml ethylacetátu. Ke směsi bylo přidáno 5,5 ml izopropyléteru a směs byla po dobu jedné hodiny míchána. Bylo získáno 1,22 g krystalů požadované sloučeniny, které byly ze směsi odfiltrovány.
IR (Nujol, cm-1): 3395, 1759,1724, 1651 'H-NMR (CDC13, δ ppm): 0,91 (6H, t), 1,17 (6H, d), 1,25 (3H, d) 1,33 (3H, 3,1 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 4,4 (3H, m), 4,5 - 4,8 (2H, m), 5,6 - 6,0 (4H, m).
d), 2,9 - 3,2 (6H),
Příklad 3
1-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyll-butyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyeťhyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1,06 g (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-3-ylthio]-6~[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu sodného bylo smícháno s 5 ml N,N-dimethylformamidu. Ke směsi, ochlazené na 5 °C, bylo přidáno 813 mg butyrýloxymethyl p-nitrofenyl karbonátu. Směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 5 °C a bylo přidáno 1,47 g 1-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl jodidu. Opět byla směs míchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a poté bylo přidáno: 100 ml ethylacetátu. Směs byla promyta 50 ml 5% solného roztoku a sušena bezvodým sulfátem sodným. Ethylacetát byl odpařen na vakuové odparce a získaný zbytek byl přečištěn pomocí chromatografíe na koloně silikagelu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve 5 ml ethylacetátu. Ke směsi bylo přidáno 20 ml izopropyléteru a směs byla po dobu jedné hodiny míchána. Bylo získáno 1,02 g krystalů požadované sloučeniny, které byly že směsi odfiltrovány.
IR (Nujol, cm-1): 3400, 1761, 1722, 1651 : d), 1,63 (4H, qui), ;; (2H, m), 5,6-6,0 ’Η-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,92 (6H, t), 0,94 (3H, t), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, 2,34 (2H, t), 2,9 - 3,2 (6H), 3,1 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 4,4 (3H, m), 4,5 - 4,8 (4H,m).
Příklad 4
1-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl (1 R,5S,6S)—2—[(3S,5S>-(5-N,N-dimethylaminokarbonyll-propionyloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl45 karbapen-2-em-3-karboxylát
1,06 g (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1 R)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu sodného bylo smícháno s 4 ml N,Ndimethylformamidu. Ke směsi, ochlazené na 5 °C, bylo přidáno 773 mg propionyloxymethyl p50 nitrofenyl karbonátu. Směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 5 °C a bylo přidáno 1,42 g 1-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl jodidu. Opět byla směs míchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a poté bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Směs byla promyta 100 ml 5% solného roztoku a sušena bezvodým sulfátem sodným. Ethylacetát byl odpařen na vakuové odparce a získaný zbytek byl přečištěn pomocí chromatogra55 fie na koloně silikagelu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve 4 ml ethylacetátu. Ke směsi bylo
-8CZ 296825 B6 přidáno 20 ml izopropyléteru. Bylo získáno 1,13 g krystalů požadované sloučeniny, které byly ze směsi odfiltrovány.
IR (Nujol, cm’1): 3395, 1761, 1717, 1653 'H-NMR (CDC13, δ ppm): 0,92 (6H, t), 1,14 (3H, t), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, 2,39 (2H, q), 2,9 - 3,2 (6H), 3,1 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 4,4 (3H, m), 4,6 - 4,8 (4H, m).
d), 1,64 (4H, qui), (2H, m), 5,6 - 6,0
Příklad 5
-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl (1R, 5 S,6S)—2—[(3 S, 5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyll-propionyloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1,06 g (1 R,5 S,6S)—2—[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1 R)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylatu sodného bylo smícháno s 4 ml N,Ndimethylformamidu. Ke směsi, ochlazené na 5 °C, bylo přidáno 813 mg izobutyryloxymethyl p- < nitrofenyl karbonátu. Směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 5 °C a bylo přidáno 1,49 g l-(l-ethylpropyloxykarbonyloxy)ethyl jodidu. Opět byla směs míchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a poté bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Směs byla promyta 50 ml 5% solného roztoku a sušena bezvodým sulfátem sodným. Ethylacetát byl odpařen na vakuové odparce a získaný zbytek byl přečištěn pomocí chromatografíe na koloně silikagelu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve 5 ml ethylacetátu. Ke směsi bylo přidáno 20 ml izopropyléteru a vysrážený prášek byl odfiltrován. Bylo získáno 810 mg požadované sloučeniny.
IR (Nujol, cm-1): 3395, 1755, 1728, 1651
Ή NMR (CDC13, 6 ppm): 0,91 (6H, t), 1,18 (6H, d), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,5 - 1,7 (4H, m), 1,58; 1,59 (3H, d), 2,9 - 3,2 (6H), 3,1 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 4,4 (3H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 6,86 (1H, q).
Příklad 6 rylaminokarbonyll-ethylpropyloxykarbonyloxy)ethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimet
-butyryloxymethyloxykarbonyl)-pynOlidm-3ř-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxye hylj-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1,06 g (1 R,5S,6S)—2—[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1 R)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu sodného bylo smícháno s 4 ml N,Ndimethylformamidu. Ke směsi, ochlazené na 5 °C, bylo přidáno 813 mg butyryloxymethyl pnitrofenyl karbonátu. Směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 5 °C a bylo přidáno 1,49 g l-(l-ethylpropyloxykarbonyloxy)ethyl jodidu. Opět byla směs míchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a poté bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Směs byla promyta 50 ml 5% solného roztoku a sušena bezvodým sulfátem sodným. Ethylacetát byl odpařen na vakuové odparce a získaný zbytek byl přečištěn pomocí chromatografíe na koloně silikagelu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve 5 ml ethylacetátu. Ke směsi bylo přidáno 20 ml izopropyléteru a vysrážený prášek byl odfiltrován. Bylo získáno 650 mg požadované sloučeniny.
-9CZ 296825 Β6
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 0,91; 0,92 (6Η, t), 0,94 (3H, t), 1,25 (3H, d), 1,33( (3H, d), 1,58 (3H,
d), 2,34 (2H, t), 2,9 - 3,2 (6H), 3,1 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 4,4 (3H, m), 4,5 - 4,8 (2H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 6,86 (1H, q).
Příklad 7 l-ethylpropyloxykarbonyloxy)ethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-liarboxylát
1,06 g (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu sodného bylo smícháno s 4 ml N,Ndimethylformamidu. Ke směsi, ochlazené na 5 °C, bylo přidáno 773 mg butyryloxymethyl pnitrofenyl karbonátu. Směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 5 °C a bylo přidáno 1,49 g l-(l-ethylpropyloxykarbonyloxy)ethyl jodidu. Opět byla směs míchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a poté bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Směs byla promyta 50 ml 5% solného roztoku a sušena bezvodým1 sulfátem sodným. Ethylacetát byl odpařen na vakuové odparce a získaný zbytek byl přečištěn pomocí chromatografie na koloně silikagelu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve 5 ml ethyl bylo přidáno 20 ml izopropyléteru a vysrážený prášek byl odfiltrován. By požadované sloučeniny.
acetátu. Ke směsi o získáno 790 mg
IR (Nujol, cm'1): 3395, 1759, 1728, 1651 ‘H NMR (CDC13, δ ppm): 0,91 (6H, t), 1,14 (3H, d), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,59 - 1,60 (3H, d), 2,39 (2H, q), 2,9 - 3,2 (6H), 3,1 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 4,4 (3H, m), 4,5 - 4,8 (2H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 6,86 (1H, q).
Příklad 8 cyklohexylkarbonyloxymethyl (lR,5S,6S>-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethy aminokarbonyl-1propionyloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1,06 g (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu sodného bylo smícháno s 4 ml N,Ndimethylformamidu. Ke směsi, ochlazené na 5 °C, bylo přidáno 813 mg izobutyryloxymethyl pnitrofenyl karbonátu. Směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 5 °C a bylo přidáno 1,48 g cyklohexyloxykarbonylmethyl jodiau. Opět byla směs míchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a poté bylo přidáno ψΟ ml ethylacetátu. Směs byla promyta 50 ml 5% solného roztoku a sušena bezvodým sulfátem sodným. Ethylacetát byl odpařen na vakuové odparce a získaný zbytek byl přečištěn pomocí chromatografie na koloně silikagelu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve 5 ml ethylacetátu. Ke směsi bylo přidáno 20 ml izopropyléteru a vysrážený prášek byl odfiltrován. Bylo získáno 1,19 mg požadované sloučeniny.
Ή NMR (CDClj, δ ppm): 1,18 (6H, d), 1,0-2,1 (I1H, m), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 2,4-2,9 (2H, m), 2,9 - 3,2 (6H), 3,1 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 4,4 (3H, m), 4,6 - 4,8 (2H, m), 5,6 - 6,0 (4H, m).
- 10, __
Příklad 9 cyklohexylkarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-lpropionyloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1,06 g (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu sodného bylo smícháno s 4 ml N,Ndimethylformamidu. Ke směsi, ochlazené na 5 °C, bylo přidáno 813 mg butyryloxymethyl pnitrofenyl karbonátu. Směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 5 °C a bylo přidáno 1,64 g cyklohexyloxykarbonylmethyl jodidu. Opět byla směs míchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a poté bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Směs byla promyta 50 ml 5% solného roztoku a sušena bezvodým sulfátem sodným. Ethylacetát byl odpařen na vakuové odparce a získaný zbytek byl přečištěn pomocí chromatografie na koloně silikagelu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna v 5 ml ethylacetátu. Ke směsi lbylo přidáno 20 ml izopropyléteru a vysrážený prášek byl odfiltrován. Bylo získáno 1,10 g požadované sloučeniny.
IR (Nujol, cm’1): 3400, 1760, 1715, 1653
Ή NMR (CDClj, δ ppm): 0,95 (3H, t), 1,1 - 2,2 (13H, m), 1,30 (3H, d), 1,34 (3H, d), 2,34 (2H, t), 2,5 - 2,9 (1H, m), 2,9 - 3,2 (6H), 3,1 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 4,4 (3H, m), 4,5 4,9 (2H, m), 5,6 5,9 (2H, m), 5,84; 5,92 (2H, ABq).
Příklad 10 cyklopentyloxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethy aminokarbonyl-1propionyloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1,06 g (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu sodného bylo smícháno s 4 ml N,Ndimethylformamidu. Ke směsi, ochlazené na 5 °C, bylo přidáno 813 mg izobutyryloxymethyl pnitrofenyl karbonátu. Směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 5 °C a bylo přidáno 1,45 g cyklopentyloxykarbonylmethyl jodidu. Opět byla směs míchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a poté bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Směs byla promyta 50 ml 5% solného roztoku a sušena bezvodým sulfátem sodným. Ethylacetát byl odpařen na vakuové odparce a získaný zbytek byl přečištěn pomocí chromatografie na koloně silikagelu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna v 5 ml ethylacetátu. Ke směsi jbylo přidáno 20 ml izopropyléteru a vysrážený prášek byl odfiltrován. Bylo získáno 1,01 g požadované sloučeniny.
2,9
m), 5,6 - 6,0 (4H,
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 1,18 (6H, d), 1,0 - 2,1 (9H, m), 1,26 (3H, d), .1,33 (3H, d), 2,4 (2H, m), 2,9 - 3,2 (6H), 3,1 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 4,4 (3H, m), 4,6 - 4,8 (2H.
m).
Příklad 11 | cyklopentyloxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-lpropionyloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxye:hyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát láno s 4 ml N,N1,06 g (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1 R)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu sodného bylo smíc
-11 CZ 296825 B6
I dimethylformamidu. Ke směsi, ochlazené na 5 °C, bylo přidáno 813 mg butyryloxymethyl pnitrofenyl karbonátu. Směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 5 °C a bylo přidáno 1,45 g cyklopentyloxykarbonylmethyl jodidu. Opět byla směs míchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a poté bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Směs byla promyta 50 ml 5% solného roztoku a sušena bezvodým sulfátem sodným. Ethylacetát byl odpařen na vakuové odparce a získaný zbytek byl přečištěn pomocí chromatografie na koloně silikagelu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna v 5 ml ethylacetátu. Ke směsi jbylo přidáno 20 ml izopropyléteru a vysrážený prášek byl odfiltrován. Bylo získáno 0,95 g požadované sloučeniny.
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 0,95 (3H, t), 1,1 - 2,2 (11H, m), 1,30 (3H, d), 1,34 (3H, d), 2. (2H, t), 2,5 - 2,9 (1H, m), 2,9 - 3,2 (6H), 3,1 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 4,4 (3H, m), 4,5 - 4,9 (2H, m), 5,6-6,0(4H,m).
:,34
Strukturní chemické vzorce derivátů získaných v příkladech 1 až 11 jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad pokusu
Pro objasnění výjimečných vlastností derivátu, který je předmětem vynálezu vstřebatelnosti při orálním podání.
i, byl proveden test
Příklad pokusu 1
Krysám byl podán enzymový inhibitor (cilastatin) V dávce 50 mg/kg a orálně podán derivát, kterého se vynález týká, jmenovitě derivát z příkladu 1, v dávce 20 mg/kg. Koncentrace meropenemu, produkovaného při hydrolýze derivátu, byla měřena pomocí HPLC, η závislosti na čase (odběry v časech 0,125; 0,25; 1,0; 1,5; 2,0 a 3,0 hodiny) a byla stanovena jjlocha pod křivkou koncentrace v plazmě v daném čase (AUC). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2.
Průmyslová využitelnost nabízenými karbaní ho traktu a jeho
Derivát Γ, jehož se předkládaný vynález týká, vykazuje ve srovnání s běžně penemovými léčivy pro orální podání vyšší vstřebatelnost z gastrointestiná i účinná složka, produkovaná hydrolýzou derivátu v živých organizmech, prokazuje dostačující antibakteriální účinky na širokou skupinu bakteriálních kmenů. Proto je nesmírně užitečný při prevenci a léčbě infekčních nemocí, zejména bakteriálních infekčních nemocí
- 12CZ 296825 B6
Tabulka l
Přiklad číslo
K2
-CH^COCfCHsh
-CH2OCO2CH(C2Hs)2
-CHzOCChCřKCzHsh -CH^COzCHCCzHsjz
CH3 —CHOCO2CH(G2H5)2
-ch2gh2ch3
-CH(CH3)2
-ch2ch2ch3
-ch2ch3
-CH(CH3)2 ch3
CHOCO2CH(C2H5)2
-ch2ch2ch3 ch3 i
CHOGO2CH(C2H5)2
-ch2ch3 —CH2OC02ch2oco2
-CH(CH3)2
-ch2ch2ch3 — CH2OCO2-
-CH(GH3)2 ch2oco2-<
-ch2ch2ch3
Tabulka 2
| Testovaný derivát | Průměrná koncenlrace v plazmě (pg/ml) | AUCii-3Iw1 (pg hod/ml) | |||||||
| 0,125 hod | 0,25 hod | 0,5 hod | ι,ο hod | 1,5 hod | 2,0 hod | 3,0 hod | |||
| Přiklad 1 | 0,62 | 1,31 | 2,31 | 2,59 | 2,27 | 1,56 | 0,55 | 5,06 |
- 13CZ 296825 B6
Claims (3)
1. Karbapenemový derivát obecného vzorce Γ,
ON(CH3)2
Ň-CO2CH2OCO-R2 kde R' je -CH2OCO2CH(C2Hs)2, —ch2oco2 a R2 je -CH2CH2CH3, -CH2CH3 nebo -CH(CH3)2, přičemž platí:
ii (i) pokud R1 je -CH2OCO2CH(C2H5)2, potom R2 je -CH2CH2CE -CH(CH3)2, a :3, -CH2CH3 nebo (ii) a pokud R1 je —ch2oco potom R2 je -CH2CH2CH3 nebo -CH(CH3)2.
2. Karbapenemový derivát podle nároku 1, kterým jsou následující sloučen ny:
1-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl1 -izobutyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidm-3-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydro? :yethyl]-l -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát,
- 141-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyll-butyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát,
1-ethylpropyloxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dirnethylaminokarbonyll-propionyloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dirnethylarninokarbonyl-lizobutyryloxymethyloxykarbony l)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxy ethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-lbutyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát, cyklopentyloxykarbonyloxymethyl (rR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylammokarbonyl-lizobutyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát nebo cyklopentyloxykarbonyloxymethyl (1R,5 S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethyl aminokarbonyl-1butyryloxymethyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát.
3. Antibakteriální činidlo, vyznačující se vát podle nároku 1 nebo 2.
t í m , že obsahuje jako účinnou složku deri4. Antibakteriální činidlo podle nároku 3, vy z n a č u j í c í se t í m , že je ve formě pro orální podání.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001150874 | 2001-05-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033507A3 CZ20033507A3 (en) | 2004-05-12 |
| CZ296825B6 true CZ296825B6 (cs) | 2006-06-14 |
Family
ID=18995823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033507A CZ296825B6 (cs) | 2001-05-21 | 2002-05-17 | Karbapenemový derivát a antibakteriální cinidlo jej obsahující |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040176350A1 (cs) |
| EP (1) | EP1398314A4 (cs) |
| JP (1) | JPWO2002094829A1 (cs) |
| KR (1) | KR20040000466A (cs) |
| CN (1) | CN1511156A (cs) |
| BG (1) | BG108479A (cs) |
| BR (1) | BR0209970A (cs) |
| CA (1) | CA2448670A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296825B6 (cs) |
| HU (1) | HUP0400444A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010607A (cs) |
| NO (1) | NO20035153D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ530170A (cs) |
| PL (1) | PL366943A1 (cs) |
| RU (1) | RU2289582C2 (cs) |
| SK (1) | SK15822003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002094829A1 (cs) |
| YU (1) | YU92003A (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| CN100582106C (zh) * | 2006-01-27 | 2010-01-20 | 上海医药工业研究院 | 一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN101357918B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物 |
| CN101367811B (zh) * | 2007-06-28 | 2010-11-17 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳代青霉烯类抗生素 |
| CN101367806B (zh) * | 2007-06-28 | 2010-11-17 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 甲酰苯胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯类化合物 |
| RU2490270C2 (ru) * | 2009-03-13 | 2013-08-20 | Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. | Улучшенный способ получения меропенема с применением цинкового порошка |
| JP2016517435A (ja) | 2013-03-15 | 2016-06-16 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | メロペネム誘導体及びその使用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0987267A1 (en) * | 1997-02-07 | 2000-03-22 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same |
| JP2000344774A (ja) * | 1999-06-03 | 2000-12-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | カルバペネム類の製造法 |
| EP1078927A1 (en) * | 1998-05-01 | 2001-02-28 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| FI81576C (fi) * | 1984-12-25 | 1990-11-12 | Sankyo Co | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel. |
| IE60588B1 (en) * | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| US5242914A (en) * | 1988-04-01 | 1993-09-07 | Sankyo Company, Limited | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| ATE114654T1 (de) * | 1988-04-01 | 1994-12-15 | Sankyo Co | 2-(heterocyclylthio)carbapenemderivate, deren herstellung und deren verwendung als antibiotika. |
| US5712267A (en) * | 1991-06-04 | 1998-01-27 | Sankyo Company,. Limited | Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| US5360798A (en) * | 1991-07-04 | 1994-11-01 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds |
| CA2241092C (en) * | 1995-12-21 | 2004-04-27 | Sankyo Company, Limited | 1-methylcarbapenem derivatives |
-
2002
- 2002-05-17 EP EP02771714A patent/EP1398314A4/en not_active Withdrawn
- 2002-05-17 YU YU92003A patent/YU92003A/sh unknown
- 2002-05-17 PL PL02366943A patent/PL366943A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 JP JP2002591502A patent/JPWO2002094829A1/ja active Pending
- 2002-05-17 KR KR10-2003-7014940A patent/KR20040000466A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 BR BR0209970-5A patent/BR0209970A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 MX MXPA03010607A patent/MXPA03010607A/es unknown
- 2002-05-17 HU HU0400444A patent/HUP0400444A3/hu unknown
- 2002-05-17 CZ CZ20033507A patent/CZ296825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 RU RU2003136767/04A patent/RU2289582C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 NZ NZ530170A patent/NZ530170A/en unknown
- 2002-05-17 CN CNA028103513A patent/CN1511156A/zh active Pending
- 2002-05-17 US US10/478,423 patent/US20040176350A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-17 SK SK1582-2003A patent/SK15822003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 CA CA002448670A patent/CA2448670A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-17 WO PCT/JP2002/004767 patent/WO2002094829A1/ja not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-11-20 NO NO20035153A patent/NO20035153D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-19 BG BG108479A patent/BG108479A/bg unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0987267A1 (en) * | 1997-02-07 | 2000-03-22 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same |
| EP1078927A1 (en) * | 1998-05-01 | 2001-02-28 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
| JP2000344774A (ja) * | 1999-06-03 | 2000-12-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | カルバペネム類の製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2289582C2 (ru) | 2006-12-20 |
| NO20035153L (no) | 2003-11-20 |
| SK15822003A3 (sk) | 2004-06-08 |
| BG108479A (bg) | 2005-03-31 |
| WO2002094829A1 (fr) | 2002-11-28 |
| PL366943A1 (en) | 2005-02-07 |
| KR20040000466A (ko) | 2004-01-03 |
| BR0209970A (pt) | 2004-04-06 |
| EP1398314A4 (en) | 2004-10-20 |
| MXPA03010607A (es) | 2004-04-02 |
| NZ530170A (en) | 2005-09-30 |
| RU2003136767A (ru) | 2005-05-10 |
| CA2448670A1 (en) | 2002-11-28 |
| CN1511156A (zh) | 2004-07-07 |
| US20040176350A1 (en) | 2004-09-09 |
| HUP0400444A2 (hu) | 2004-09-28 |
| HUP0400444A3 (en) | 2007-02-28 |
| EP1398314A1 (en) | 2004-03-17 |
| CZ20033507A3 (en) | 2004-05-12 |
| JPWO2002094829A1 (ja) | 2004-09-09 |
| NO20035153D0 (no) | 2003-11-20 |
| YU92003A (sh) | 2006-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4831025A (en) | Crystalline penicillin derivative tosylate hydrates | |
| US4342772A (en) | β-Lactam compounds, antibacterial compositions thereof and method of use | |
| US4594246A (en) | Pharmaceutically-acceptable amine salts of 6-β-halopenicillanic acids | |
| NL2000715C2 (nl) | Penem-prodrugs. | |
| KR100589030B1 (ko) | 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물 | |
| CZ296825B6 (cs) | Karbapenemový derivát a antibakteriální cinidlo jej obsahující | |
| CZ280507B6 (cs) | Pivaloyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4pyrro lidinylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát | |
| KR100530478B1 (ko) | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 | |
| KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
| BE897854A (fr) | Derives de carbapeneme antibiotiques | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
| JP4283535B2 (ja) | オキサペネム−３−カルボン酸を含有する医薬組成物 | |
| GB2051046A (en) | Penicillanic acid derivatives | |
| US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
| KR100814802B1 (ko) | 옥사페넴-3-카르복시산을 포함하는 제약학적 조성물 | |
| JP3274856B2 (ja) | ペネム化合物 | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| JPH029884A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP2000344772A (ja) | カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 | |
| JPH03206093A (ja) | ペナムカルボン酸エステル | |
| JPH0262877A (ja) | カルバペネム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070517 |