MX2011009532A - Metodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a un método mejorado para sintetizar trihidrato de meropenem [trihidrato de ácido [(1R,5S,6S)-2-[((2'S,4'S)-2'- dimetilaminocarbozil)pirrolidin-4'-i ltio]-6-[(R)-1-hidroxi- etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxílico], que es un antibiótico de carbapenem novedoso.

Description

MÉTODO MEJORADO PARA PREPARAR MEROPENEM USANDO POLVO DE ZINC [CAMPO TÉCNICO] La presente invención se relaciona a un método novedoso para preparar trihidrato de meropenem que se ha reconocido como el mejor material antibiótico de carbapenem, con excelente eficiencia y seguridad. Concretamente, la presente invención se relaciona a un método para preparar trihidrato de meropenem con alta pureza y rendimiento al conducir una reacción de desprotección bajo una condición de reacción moderada usando polvo de zinc.

[TÉCNICA ANTECEDENTE] El trihidrato de meropenem (meropenem' 3H20) [Nombre químico: trihidrato de ácido ( 4R, 5S, 6S) -3- ( (3S, 5S) -5- (dimetilcarbamoil) pirrolidin-3-iltio) -6 ( (R) -1-hidroxietil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3.2.0] hept-2-eno-2-carboxílico] es un compuesto que tiene la estructura de la siguiente fórmula ( 1 ) : [Fórmula 1] Como una técnica previa con respecto a la síntesis de meropenem, la Patente Norteamericana No. 4,943,569 divulga un método para obtener meropenem amorfo mediante la reacción de acoplamiento de MAP con un material de cadena lateral como se muestra en el Esquema de Reacción 1 enseguida para preparar meropenem-PNB cuyo grupo carboxílico se protege por el grupo p-metoxibencilo o grupo p-nitrobencilo, al disolverlo en una cantidad apropiada de un solvente de mezcla de tetrahidrofurano y etanol, al hidrogenar a temperatura ambiente durante 3 horas en una solución reguladora de ácido morfolinopropanosulfónico en la presencia de paladio al 10%-carbono con 120% de relación en peso, al filtrar el catalizador, al evaporar el tetrahidrofurano y etanol bajo vacío, al lavar la solución residual con acetato de etilo, al evaporar el solvente en una solución acuosa bajo vacío, al aislar mediante cromatografía en columna utilizando CHP-20P y secado por congelación.

[Esquema de Reacción 1] Además, la Patente Norteamericana No. 4,888,344 introduce un método para obtener trihidrato de meropenem al disolver meropenem-PNB en un solvente de mezcla de tetrahidrofurano (THF) y agua, al adicionar paladio al 10%-carbono al mismo y al hacerlo reaccionar bajo atmósfera de hidrógeno (4.8 atm) a temperatura ambiente durante 5 horas, al filtrar el catalizador, al evaporar el tetrahidrofurano bajo vacio, al lavar la solución residual con diclorometano, al evaporar el solvente en una solución acuosa bajo vacio, al concentrar mediante el uso de un aparato de condensación de osmosis inversa y al cristalizar. Como es comparado con el método de la Patente Norteamericana No. 4,943,569, puesto que el método de la Patente Norteamericana No. 4,888,344 no usa una solución reguladora de ácido morfolinopropanosulfónico y conduce la reacción de hidrogenación catalizada en un solvente de mezcla de agua y tetrahidrofurano, es ventajoso que el hidrato se puede obtener directamente del liquido concentrado acuoso sin utilizar los procedimientos de cromatografía en columna, secado por congelación, aislamiento y recuperación.

Además, la Publicación de Patente Abierta al público Coreana No. 1994-14399 mejora el rendimiento del compuesto objetivo final al introducir un proceso novedoso para sintetizar meropenem-PNB el cual puede reducir los procedimientos de producción y llevar a cabo la producción fácilmente, como es comparado con un método convencional. Sin embargo, puesto que este método también emplea el procedimiento de desprotección de meropenem- PNB de la Patente Norteamericana No. 4,943,569, un procedimiento de cristalización se conduce además después de obtener meropenem en una forma amorfa para obtener más trihidrato estable, dando por resultado rendimiento de trihidrato de meropenem de 55.3% (rendimiento de reacción de desprotección: 69.1%; rendimiento de cristalización: 80%).

Los métodos anteriores tienen procesos complejos y usan dispositivos muy costosos. En particular, requieren el paladio-carbono costoso en una cantidad grande. Además, puesto que el gas de hidrógeno altamente explosivo debe ser utilizado, son difíciles de industrializar.

[CONTENIDOS DE LA INVENCIÓN] [PROBLEMAS A SER RESUELTOS] Las técnicas previas convencionales para preparar meropenem tienen los problemas explicados en lo anterior. En particular, se considera que sus condiciones para remover el grupo p-nitrobencilo no son apropiadas para la industrialización. Por consiguiente, los presentes inventores han conducido una investigación intensiva para desarrollar un método el cual se lleva a cabo bajo una condición más moderada, es fácil de aplicar industrialmente y tiene mejoras en términos de rendimiento y calidad. Como resultado de tales esfuerzos, los presentes inventores encontraron que tales propósitos se pueden lograr al utilizar polvo de zinc en el procedimiento de desprotección y de esta manera completaron la presente invención.

[MEDIOS TÉCNICOS] Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para preparar trihidrato de meropenem de la fórmula (1) : [Fórmula 1] el método que es caracterizado en hacer reaccionar meropenem-PNB de la fórmula (2) 3- ( ( 3S , 5S ) -5- (dimetilcarbamoil) -1- ( (4 -nitrobenciloxi ) -carbonil ) pirro-lidin-3-iltio) -6- ( (R) -1-hidroxietil ) -4-metil-7-oxo-4-azabi-ciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato] de [ (4R, 5 S , 6S) - 4 -nitrobencilo] [Fórmula 2] con polvo de zinc en un solvente de mezcla de un solvente orgánico y una solución acuosa de fosfato para remover el grupo p-nitrobencilo, remover el fosfato de la mezcla resultante y cristalizar el trihidrato de meropenem con un solvente de mezcla para la cristalización.

[EFECTOS DE LA INVENCIÓN] En la constitución para el problema de las técnicas previas que remueven el grupo p-nitrobencilo a través de una reacción con hidrógeno de alta presión, la presente invención proporciona un método que es industrialmente seguro puesto que utiliza, bajo una condición moderada utilizando polvo de zinc, la remoción del grupo p-nitrobencilo que es un grupo protector del grupo carboxilico en los compuestos de imina (amina) de tipo carbapenem. Además, la presente invención logra el efecto de reducción de costo al utilizar resinas baratas de ión y el efecto que mejora la calidad al remover eficientemente las impurezas de fosfato después de la reacción. Además, la presente invención proporciona efectos adicionales de facilidad y mejoramiento de productividad al conducir in-situ el procedimiento de acoplamiento para sintetizar meropenem-PNB y el procedimiento de desprotección para remover el grupo p-nitrobencilo.

[EXPLICACIÓN CONCRETA PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN] El procedimiento para preparar trihidrato de meropenem a partir de meropenem-PNB de la fórmula (2) es un procedimiento de desprotección del grupo p-nitrobencilo el cual es un grupo de protección. La reacción se conduce en un solvente de mezcla de un solvente orgánico capaz de disolver meropenem-PNB y una solución acuosa de fosfato, a 20 a 50°C durante 0.5 a 5 horas, de preferencia de 1 a 1.5 horas.

El solvente orgánico capaz de disolver meropenem-PNB se selecciona de tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo, cloruro de metileno, cloroformo y los similares. A la solución de solvente orgánico de meropenem-PNB, se adiciona una solución acuosa de fosfato a 0.5 a 1.6 M. de preferencia 1.5M, la temperatura se establece a aproximadamente 25°C y el polvo de zinc se adiciona a la misma lentamente. La relación de mezclado del solvente orgánico: solución acuosa de fosfato es 5:5 a 15:30, de preferencia 10:20 en volumen por peso de meropenem-PNB. El fosfato se puede seleccionar de KH2P04, K2HP04, H3P04, NaH2P04 y Na2HP04 y KH2P02 de preferencia se utiliza. Es preferible que su concentración llegue a estar en estado casi saturado conforme se adiciona la solución de meropenem-PNB. Si la concentración de fosfato es lenta, la reacción finaliza con un intermediario en el cual solamente la parte nitro del grupo de protección se reduce a amina, y de esta manera el compuesto objetivo no se puede obtener con el rendimiento máximo. Si se utiliza una solución reguladora de fosfato, como es comparada con el uso de fosfato solo, una gran cantidad de impurezas se genera debido a la descomposición considerable del compuesto objetivo, causando que el rendimiento y contenido disminuyan. Se adiciona el polvo e zinc en una cantidad de 4 a 8 veces mayor que el meropenem-PNB en una base en peso. Si se adicionar el polvo de zinc porción a porción para evitar la descomposición del compuesto objetivo debido a la generación de calor drástica, el fenómeno de la generación de calor drástica se puede minimizar. Si la temperatura para la reacción de desprotección es más baja que 20 °C, la reacción procede hasta el intermediario de amina principalmente reducido solamente, dando por resultado incompleta la reacción. Si la temperatura es más alta que 50 °C, la velocidad de reacción y el grado completo incrementan pero el compuesto objetivo es descompuesto en una cantidad grande, dando por resultado una disminución en rendimiento y pureza.

Si la reacción se completa, la filtración se conduce para remover el polvo de zinc. En la filtración, el polvo de zinc restante en el filtro se lava con un líquido de mezcla de agua y un solvente orgánico polar tal como tetrahidrofurano, alcohol, etc. para aislar completamente el compuesto objetivo adsorbido al polvo de zinc en una cantidad grande. El filtrado luego se separa en fases y la capa acuosa se aisla y se lava varias veces con un solvente orgánico no polar, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, etc.— para remover el solvente orgánico utilizado como un solvente de reacción o liquido de lavado. Si el solvente orgánico permanece se remueve mediante concentración, el compuesto objetivo se descompone gradualmente en la solución de reacción acidica débil, la cual causa una pérdida en rendimiento y contenido. Particularmente, si el solvente orgánico hidrofilico permanece en la capa acuosa durante el procedimiento de extracción o concentración, previene el compuesto objetivo de adsorber la resina de adsorción y deja el compuesto objetivo eluir directamente, el cual causa una pérdida en rendimiento. Por consiguiente, su remoción es preferible.

El fosfato se remueve de la mezcla resultante obtenida como en lo anterior.

La primera remoción de fosfato se puede lograr a través de la cristalización. Es decir, una gran cantidad de fosfato se remueve primero en forma de cristal al adicionar un solvente el cual disuelve meropenem pero no el fosfato — por ejemplo, un solvente miscible en agua tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, tetrahidrofurano , acetona, acetonitrilo, etc., de preferencia metanol.

De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, después del procedimiento de extracción la capa acuosa que contiene el compuesto objetivo se enfria y el metanol pre-enfriado se adiciona para remover el fosfato primero. Se adiciona metanol en un volumen total de 10 a 80 veces mayor que meropenem-PNB . En este tiempo, si la temperatura en la adición del metanol enfriado es demasiado alto, una pérdida de impurezas se generan y de esta manera la adición de preferencia se hace a 20°C o menos. Después de la adición, los cristales de fosfato se cultivan y se filtran para ser removidos.

De preferencia, el producto después de la primera remoción de fosfato mediante la cristalización y filtración como es explicado en lo anterior se puede pasar a través de una resina catiónica para remover el fosfato adicional.

De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, cuando la primera remoción de fosfato mediante la cristalización y filtración se termina, la capa acuosa que contiene el compuesto objetivo se enfria y luego se pasa a través de una resina catiónica pre-en uagada y pre-enfriada tal como BCMB50, BC108, NM60G, Lewit up 1213, Lewit up 1243, IRC86RF, S8227, etc, de preferencia BCMB50, para remover el fosfato adicional. Es decir, la capa acuosa que contiene el compuesto objetivo se pasa a través de una resina catiónica, mediante la cual el fosfato se remueve adicionalmente y el objetivo se purifica. El pH del compuesto objetivo que pasa a través de la resina se enjuaga y el compuesto objetivo que pasa a través completamente se ajusta a un pH de 5.0 a 7.0 y una solución reguladora de IN-metilmorfolina/ácido acético (pH 6.5 a 7.0) opcionalmente se adiciona y luego se concentra a un volumen de 3 a 20 veces mayor que el peso del meropenem-PNB. La solución reguladora de IN-metilmorfolina/ácido acético desempeña una función de suprimir la descomposición del compuesto objetivo durante la concentración, para de esta manera incrementar el rendimiento final otro 5% o mayor. Durante el procedimiento de la concentración el eluyente, la concentración se debe terminar a baja temperatura para minimizar la descomposición por el calor y para esto la concentración se lleva a cabo al utilizar un aparato de osmosis inversa a baja temperatura en un corto tiempo.

Alternativamente, la primera remoción del fosfato se puede conducir al utilizar la resina de adsorción.

De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, después de que la extracción se completa, la capa acuosa que contiene el compuesto objetivo se enfria y el fosfato luego se remueve al utilizar una resina de adsorción pre-enfriada tal como SP-207, Amberlite®, XAD , XAD7, Diaion HP-20, HP-40, etc., de preferencia SP-207. Es decir, la capa acuosa que contiene el compuesto objetivo se adsorbe a la resina y se adiciona agua a la misma en una cantidad de 50 a 100 veces mayor que la capa acuosa para remover el fosfato utilizado para la reacción e impurezas altamente polares. Después de la remoción del fosfato, el compuesto objetivo se eluye mediante el desarrollo con un solvente polar tal como metanol, etanol, alcohol isopropilico, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, etc., de preferencia metanol o etanol, mezclado con agua a 20 a 80% de concentración.

Si una solución acuosa que contiene un solvente orgánico polar se desarrolla en una resina de adsorción, los cambios de polaridad y calor considerable luego se genera, mediante lo cual el compuesto objetivo se puede descomponer. Por consiguiente, la solución de desarrollo que se utiliza debe ser enfriada tanto como sea posible para minimizar la descomposición del compuesto objetivo. Las fracciones del eluyente que contienen el compuesto objetivo se recolectan y una solución reguladora de lN-metilmorfolina/ácido acético (pH 6.5 a 7.0) opcionalmente se adiciona y luego se concentra a un volumen de 3 a 20 veces mayor que el peso del meropenem-PNB. La solución reguladora de IN-metilmorfolina/ácido acético desempeña una función en suprimir la descomposición del compuesto objetivo durante la concentración, para de esta manera incrementar el rendimiento final otro 5% o mayor. Durante el procedimiento de la concentración del eluyente, la concentración se debe hacer a baja temperatura para minimizar la descomposición por el calor y para esto la concentración se lleva a cabo al utilizar un aparato de osmosis inversa a baja temperatura en un corto tiempo.

Puesto que el liquido concentrado del eluyente de una resina catiónica o resina de adsorción como es explicado en lo anterior ya contiene un solvente de disolución de meropenem, un solvente de disolución de meropenem tal como acetona, alcohol isopropilico y tetrahidrofurano, de preferencia acetona, se adiciona al mismo en un volumen de 10 a 110 veces mayor que el peso de meropenem-PNB y el cristal se genera a temperatura ambiente durante 1 hora. El cristal se cultiva al enfriar a 0 a 5D y al agitar durante 2 horas, se enfria, se lava con acetona y se seca al vacio a 25D. En las modalidades de la presente invención, como resultado de la medición utilizando el espectro de NMR, se confirmó que el compuesto objetivo sintetizado de acuerdo con el presente proceso fue un equivalente de material al material estándar USP de meropenem.

De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, el líquido resultante después de la primera remoción del fosfato se puede concentrar a un volumen de 3 a 20 veces mayor que el peso de meropenem-PNB, sin pasar a través de la resina. En este tiempo, de preferencia se puede utilizar la solución reguladora de metilmorfolina/ácido acético como es explicado en lo anterior. En este procedimiento de concentración, la concentración también se debe hacer a baja temperatura para minimizar la descomposición por el calor y para esto la concentración se lleva a cabo al utilizar un aparato de osmosis inversa a baja temperatura en un corto tiempo. Además, puesto que este liquido concentrado también ya contiene un solvente de disolución de meropenem, un solvente no de disolución de meropenem tal como acetona, alcohol isopropilico y tetrahidrofurano, de preferencia acetona, se adiciona al mismo en un volumen de 10 a 110 veces mayor que el peso del meropenem-PNB y el cristal se genera a temperatura ambiente durante 1 hora. El primer cristal de meropenem que contiene una cantidad menor de fosfato se cultiva al enfriar a 0 a 52D y agitar durante 2 horas, filtrar, lavar con acetona y secar al vacio a 25D. Enseguida, el primer cristal de meropenem que contiene fosfato se suspende en un solvente de baja disolución de meropenem pre-enfriado tal como agua para remover adicionalmente el fosfato restante. Para remover el fosfato restante efectivamente mientras se minimiza la pérdida de rendimiento de meropenem, el cristal se lava con una solución de mezcla enfriada de isopropanol : agua en un volumen de 1:2 a 3:1, y el segundo cristal obtenido de meropenem se seca al vacio a 25D.

Tal remoción adicional de fosfato a través de la segunda cristalización de meropenem se puede aplicar al cristal de meropenem obtenido del liquido concentrado del eluyente de una resina catiónica o resina de adsorción como es explicado en lo anterior.

El meropenem-PNB de la fórmula (2) utilizado en la presente invención se puede obtener mediante una reacción de acoplamiento de MAP de la siguiente fórmula (3) [(4R,5R,6S)-4-nitrobencil3- (difenoxifosforiloxi) -6- ( (R) -1-hidroxietil ) -4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [ 3.2.0 ] hept-2-eno-2-carboxilato] y el compuesto de cadena lateral de la siguiente fórmula (4) 2- (dimetilcarbamoil ) - 4 -mercaptopirrolidin-l-carboxilato de (2S,4S)-4-nitrobencilo].

[Fórmula 3] [Fórmula 4] Cadena Lateral de Meropenem En la conducción de la etapa de desprotección para remover el grupo p-nitrobencilo el cual es un grupo protector carboxilo subsecuente a la etapa de acoplamiento para obtener meropenem-PNB de la fórmula (2), la etapa de desprotección se puede conducir después de la cristalización de meropenem-PNB después de la etapa de acoplamiento, o sin la cristalización se puede conducir in situ en el solvente de extracción sin aislamiento y purificación. Tal procedimiento in situ es posible debido al procedimiento de acoplamiento, se disuelve meropenem en la capa acuosa y los sub-productos se disuelven en la capa orgánica y de esta manera es posible la purificación primaria solamente por el procedimiento de extracción. Si la etapa de desprotección procede in situ, el tiempo de producción se reduce y el rendimiento se mejora y de esta manera la productividad puede ser en gran medida mejorada.

Más concretamente, la reacción de acoplamiento de MAP de la fórmula (3) y el compuesto de cadena lateral de la fórmula (4) se puede conducir al utilizar un solvente orgánico altamente polar tal como dimetilacetamida, dimetilformamida , etc. como el solvente de reacción en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina . La reacción se conduce durante 1 a 5 horas a -20D a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completa, la solución de reacción se extrae con un solvente orgánico, se lava con HC1 de 0.1 a 6N, agua saturada de sal y se trata con sulfato de magnesio anhidro y carbón activado. Después de la filtración, sin llevar a cabo el procedimiento de concentración del solvente la cristalización se conduce directamente en acetato de etilo para sintetizar el meropenem-PNB. Alternativamente, como es explicado en lo anterior, sin llevar a cabo el procedimiento de cristalización el estrado liquido de extracción in situ se puede utilizar en la reacción de desprotección subsecuente.

En resumen, el método de acuerdo con la presente invención tiene muchas ventajas como siguen: Primero, es muy económico puesto que se utiliza polvo de zinc barato en la reacción de desprotección, y es fácil de aplicar industrialmente sin el riesgo de explosión puesto que la reacción se conduce bajo una condición leve de temperatura ambiente y presión.

Segundo, los métodos convencionales requieren equipo especial muy costoso para la reacción de hidrógeno de desprotección. Sin embargo, el método de acuerdo con la presente invención puede utilizar instalaciones de reacción generales. Además, el efecto de reducción de costo se puede disfrutar puesto que se puede utilizar resina catiónica barata y la escala de reacción se puede ajustar libremente.

Tercero, la pérdida de rendimiento se puede minimizar al conducir la reacción de desprotección in situ después de preparar meropenem-PNB sin aislamiento y purificación .

Cuarto, puesto que el fosfato se remueve efectivamente, el contenido se incrementa y la calidad se mejora de acuerdo con la reducción de las impurezas.

La presente invención se explica en más detalle por los siguientes Ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos buscan ilustrar la presente invención solamente y el alcance de la presente invención no se limita por éstos.

Ejemplo 1 1-1) Preparación de meropenem-PNB 20 g de MAP se disolvió en 80 mL de dimetilacetamida y 12.5 g del compuesto de cadena lateral se adicionó a la misma. Después del enfriamiento a 0 a 50, 6.5 mL de diisopropiletilamina se adicionó gota a gota. Después de la agitación a 0 a 5D durante 5 horas, 120 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua se adicionaron y la mezcla de reacción se agitó y luego se separó en fases'. 80 mL de HC1 0.5N se adicionó a la capa de acetato de etilo para remover la base restante y la mezcla resultante se lavó con 200 mL de agua saturada de sal. El agua restante y el color se removieron al utilizar sulfato de magnesio anhidro y carbón activado. La solución de acetato de etilo que fue el filtrado se agitó para generar cristal. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 8 horas, el enfriamiento a 0 a 5D y la agitación durante 2 horas y la filtración, 18.78 g de meropenem-PNB se obtuvo. 1-2) Preparación de trihidrato de meropenem 20 g de meropenem-PNB se disolvió en 200 mL de tetrahidrofurano . 60 g de fosfato de potasio monobásico (KH2PO4) disuelto en 400 mL de agua se adicionó a la misma y se calentó a 27D. 80 g de polvo de zinc se adicionó lentamente porción a porción y se agitó entre 25 a 35D durante 1 hora. Después de que la terminación de la reacción se confirmó, 220 mL de cloruro de metileno se adicionó y se agitó durante 10 minutos y luego se filtró para remover el polvo de zinc. La capa acuosa se separó y se lavó 2 veces con 100 mL de cloruro de metileno, por lo que el tetrahidrofurano presente en la capa acuosa se removió completamente. La capa acuosa se enfrió y se desarrolló en una columna rellenada con resina de adsorción SP-207 para la adsorción. La columna de resina se lavó con 2L de agua para remover la sal de fosfato de potasio utilizada en la presente y las impurezas y se desarrolló con 2L de metanol al 60% para eluir completamente el meropenem. Las fracciones que contienen meropenem se recolectaron y se adicionó a la misma una solución reguladora de ZV-metilmorfolina/ácido acético (pH 6.5) y la concentración se condujo a un volumen 10 veces mayor que el peso de meropenem-PNB. 1100 mL de acetona se adicionó para generar cristal y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración y el secado, 9.78 g de trihidrato de meropenem se obtuvo. 1H NMR(CDC13, 400MHz) d 5.5(1H), 5.20(2H), 4.75(1H), 4.26(2H), 3.4~3.8(4H), 3.3(2H), 3.0(6H), 2.62(1H), 1.2~1.3(8H) Ejemplo 2 Preparación de trihidrato de meropenem 20 g de meropenem-PNB obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1-1) se disolvió en 200 mL de acetato de etilo. 60 g de fosfato de potasio monobásico (KH2PO4) disuelto en 400 mL de agua se adicionó a la misma y se calentó a 30D. 80 g de polvo de zinc se adicionó a la solución de acetato de etilo/fosfato de potasio monobásico y se agitó entre 25 a 35D durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, el polvo de zinc filtró y el filtrado se lavó con 60 mL de una solución de mezcla de tetrahidrofurano/agua . La capa acuosa se separó, se lavó con 200 mL de cloruro de metileno y se desarrolló en una columna rellenada con resina de adsorción SP-207 para la adsorción. La columna de resina se lavó con 2 L de agua para remover el fosfato de potasio monobásico utilizado en la reacción y las impurezas y se desarrolló con 2 L de metanol al 60% para eluir completamente el meropenem. Las fracciones que contienen meropenem se recolectaron, se adicionó a la misma una solución reguladora de AJ-metilmorfolina/ácido acético (pH 6.5) y la concentración se condujo a un volumen 10 veces mayor que el peso de meropenem-PNB . 1100 mL de acetona se adicionó para generar cristal y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración y el secado, 9.66 g de trihidrato de meropenem se obtuvo.

Ejemplo 3 Preparación de trihidrato de meropenem 20 g de meropenem-PNB obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1-1) se disolvió en 200 mL de cloruro de metileno. 60 g de fosfato de potasio monobásico (KH2PO4) disuelto en 400 mL de agua se adicionó a la misma y se calentó a 30°C. 80 g de polvo de zinc se adicionó a la solución de cloruro de metileno/fosfato de potasio monobásico y se agitó entre 25 a 35°C durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, se filtró el polvo de zinc y el filtrado se lavó con 60 mL de una solución de mezcla de tetrahidrofurano/agua . La capa acuosa se separó, se lavó con 200 mL de cloruro de metileno y se desarrolló en una columna rellanada con resina de adsorción SP-207 para la adsorción. La columna de resina se lavó con 2L de agua para remover el fosfato de potasio monobásico utilizado en la reacción y las impurezas y se desarrolló con 2L de metanol al 60% para eluir completamente el meropenem. Las fracciones que contienen meropenem se recolectaron, se adicionó a la misma una solución reguladora de W-metilmorfolina/ácido acético (pH 6.5) y la concentración se condujo a un volumen 10 veces mayor que el peso de meropenem-PNB . 1100 mL de acetona se adicionó para generar cristal y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración y el secado, 9.84 g de trihidrato de meropenem se obtuvo.

Ejemplo 4 Síntesis de trihidrato de meropenem (proceso in situ) 20 g de MAP se disolvió en 80 mL de dimetilacetamida y 12.5 g del compuesto de cadena lateral se adicionó a la misma. Después del enfriamiento a 0 a 5°C, 6.5 mL de diisopropiletilamina se adicionó gota a gota. Después de la agitación durante 5 horas, 120 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua se adicionaron y la mezcla de reacción se agitó y luego se separó en fases. 80 mL de HC1 0.5 N se adicionó a la capa de acetato de etilo para remover la base restante y la mezcla resultante se lavó con 200 mL de agua saturada con sal. El agua restante y el color se removieron al utilizar sulfato de magnesio anhidro y carbón activado. Sin el procedimiento de concentración de solvente después de la filtración, la siguiente etapa se llevó a cabo directamente en el estado de solución de acetato de etilo. 60 g de fosfato de potasio monobásico (KH2P04) disuelto en 400 mL de agua se adicionó a la solución de acetato de etilo y se calentó a 30°C o más alto. 80 g de polvo de zinc se adicionó a la misma y se agitó entre 25 y 35°C durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, se filtró el polvo de zinc y el filtrado se lavó con una solución de mezcla de tetrahidrofurano/agua . La capa acuosa se separó, se lavó 4 veces con 100 mL de cloruro de metileno y se desarrolló en una columna rellenada con resina de adsorción SP-207 para la adsorción. La columna de resina se lavó con 2L de agua para remover el fosfato de potasio monobásico utilizado en la reacción y las impurezas y se desarrolló con 2L de metanol al 60% para eluir completamente el meropenem. Las fracciones que contienen meropenem se recolectaron, se adicionó a la misma una solución reguladora de W-metilmorfolina/ácido acético (pH 6.5) y la concentración se condujo a un volumen 10 veces mayor que el peso de meropenem-PNB . 1100 mL de acetona se adicionó para generar cristal y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración y el secado, 10.30 g de trihidrato de meropenem se obtuvo.

Ejemplo 5 Preparación de trihidrato de meropenem 20 g de meropenem-PNB obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1-1) se disolvió en 200 mL de tetrahidrofurano . 400 mL de fosfato de sodio monobásico 1.6M (Nal-^PC se adicionó a la misma y se calentó a 27 °C. 80 g de polvo de zinc se adicionó lentamente y se agitó entre 25 y 35°C durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, 220 mL de cloruro de metileno se adicionó y se agitó durante 10 minutos y luego se filtró para remover el polvo de zinc. La capa acuosa se separó y se lavó 2 veces con 100 mL de cloruro de metileno, mediante el cual tetrahidrofurano presente en la capa acosa se removió completamente. La capa acuosa se enfrió y se desarrolló en una columna rellenada con resina de adsorción SP-207 para la adsorción. La columna de resina se lavó con 2L de agua para remover el fosfato de sodio monobásico utilizado en la reacción y las impurezas y se desarrolló con 2L de metanol al 60% para eluir completamente el meropenem. Las fracciones que contienen meropenem se recolectaron y se adicionó a la misma una solución reguladora de N-metilmorfolina/ácido acético (pH 6.5) y la concentración se condujo a un volumen 10 veces mayor que el peso de meropenem-PNB . 1100 mL de acetona se adicionó para generar cristal y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración y el secado, 8.53 g de trihidrato de meropenem se obtuvo.

Ejemplo 6 Preparación de trihidrato de meropenem 20 g de meropenem-PNB se disolvió en 200 mL de tetrahidrofurano . 60 g de fosfato de potasio monobásico (KH2P04) disuelto en 400 mL de agua se adicionó a la misma y se calentó a 27°C. 80 g de polvo de zinc se adicionó lentamente porción a porción y se agitó entre 25 y 35°C durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, se removió el polvo de zinc mediante filtración. 220 mL de cloruro de metileno se adicionó y se agitó y las fases se separaron. La capa acuosa se aisló y se lavó 2 veces con 100 mL de cloruro de metileno, por lo que el tetrahidrofurano presente en la capa acuosa se removió completamente. Después la capa acuosa se enfrió, 800 mL de metanol enfriado se adicionó gota a gota para precipitar el cristal de fosfato de potasio. Después de que el cristal se filtró, el filtrado se pasó a través de una columna rellenada con resina catiónica enjuagada BCMB50 para remover el fosfato restante. Se adicionó a la misma una solución reguladora de N-metilmorfolina/ácido acético (pH 6.5) y la concentración se condujo a un volumen 10 veces mayor que el peso de meropenem-PNB. 1100 mL de acetona se adicionó para generar cristal y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración y el secado, 10.15 g de trihidrato de meropenem se obtuvo.

Como resultado de la medición utilizando el espectro de NMR, se confirmó que el compuesto objetivo sintetizado de acuerdo con el presente Ejemplo fue un equivalente de material al material estándar USP de meropenem.

Ejemplo 7 Preparación de trihidrato de meropenem 20 g de meropenem- PNB se disolvió en 200 mL de tetrahidrofurano . 60 g de fosfato de potasio monobásico (??2?04) disuelto en 400 mL de agua se adicionó a la misma y se calentó a 27°C. 80 g de polvo de zinc se adicionó lentamente porción a porción y se agitó entre 25 y 35°C durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, se removió el polvo de zinc mediante filtración. 220 mL de cloruro de metileno se adicionó y se agitó y las fases se separaron. La capa acuosa se aisló y se lavó 2 veces con 100 mL de cloruro de metileno, por lo que el tetrahidrofurano presente en la capa acuosa se removió completamente. Después la capa acuosa se enfrió, 800 mL de metanol enfriado se adicionó gota a gota para precipitar el cristal de fosfato de potasio. Después de que el cristal se filtró, el filtrado se concentró a un volumen 10 veces mayor que el peso de meropenem-PNB . 1100 mL de acetona se adicionó para generar cristal y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora . Después de la filtración, 12.2 g de cristal que contiene trihidrato de meropenem y fosfato se obtuvo. 12.2 g de este cristal se adicionó a 48 mi de agua y se agitó durante 30 minutos. Después de la filtración y el secado, 9.9 g de trihidrato de meropenem se obtuvo.

Como resultado de la medición utilizando el espectro de NMR, se conformó que el compuesto objetivo sintetizado de acuerdo con el presente Ejemplo fue un equivalente de material al material estándar USP de meropenem.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar trihidrato de meropenem de la fórmula ( 1 ) : [Fórmula 1] Meropenem el método que es caracterizado en hacer reaccionar meropenem-PNB de la fórmula (2) [Fórmula 2] con polvo de zinc en un solvente de mezcla de un solvente orgánico y una solución acuosa de fosfato para remover el grupo p-nitrobencilo, remover el fosfato de la mezcla resultante y cristalizar el trihidrato de meropenem con un solvente de mezcla para la cristalización.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polvo de zinc se adiciona en una cantidad de 4 a 8 veces mayor que meropenem-PNB en una base en peso .

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fosfato es uno o más seleccionados de KH2P04, K2HP04, H3P04, NaH2P04 y Na2HP04.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico se selecciona de tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo, cloruro de metileno y cloroformo.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se conduce a una temperatura de 20 a 50D durante 0.5 a 5 horas .

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque después de la remoción del grupo p-nitrobencilo , la mezcla resultante se purifica mediante una columna de resina y se concentra, y luego se cristaliza en un solvente de mezcla para la cristalización que comprende un solvente de disolución de meropenem y un solvente no de disolución de meropenem.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el solvente no de disolución de meropenem se selecciona de acetona, alcohol isopropilico y tetrahidrofurano y se utiliza agua como el solvente de disolución de meropenem para la cristalización.

8 El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque una columna de resina de adsorción se utiliza para la purificación.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque en la purificación mediante la resina, un solvente de mezcla de agua y un solvente polar seleccionado de metanol, etanol, alcohol isopropilico, acetona, acetonitrilo y tetrahidrofurano se utiliza para eluir el meropenem.

10. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el eluyente de la columna se concentra a un volumen de 3 a 20 veces mayor que el peso de meropenem-PNB y el solvente no de disolución de meropenem se adiciona al mismo en un volumen de 10 a 110 veces mayor que el peso de meropenem-PNB para la cristalización.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el meropenem-PNB de la fórmula (2) se prepara mediante una reacción de acoplamiento de MAP de la fórmula (3) y el compuesto de cadena lateral de la fórmula (4): [Fórmula 3] [Fórmula 4] Cadena Lateral de Meropenem

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el producto de la reacción de acoplamiento como un extracto del mismo se utiliza en una reacción de desprotección in-situ, sin cristalización.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la remoción de fosfato se lleva a cabo a través de la cristalización en un solvente que disuelve el meropenem pero no el fosfato.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el solvente que disuelve el meropenem pero no el fosfato es metanol, etanol, alcohol isopropilico, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo o una combinación de los mismos.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el producto obtenido al filtrar el fosfato cristalizado se pasa a través de la resina catiónica para remover el fosfato adicionalmente .

16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el trihidrato de meropenem primero se cristaliza del producto del cual se obtiene al filtrar el fosfato cristalizado y contiene fosfato.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la primera cristalización del trihidrato de meropenem se conduce utilizando un solvente no de disolución de meropenem seleccionado de acetona, alcohol isopropilico y tetrahidrofurano y agua como un solvente de disolución de meropenem.

18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el primer cristal de trihidrato de meropenem se suspende en un solvente de baja disolución de meropenem para remover el fosfato adicionalmente .

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el solvente de baja disolución de meropenem es agua.