KR101331762B1 - 메로페넴의 삼수화물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물을 이용하여 메로페넴의 삼수화물을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 특히 잔류용매의 함량을 현저히 감소시킬 수 있어, 고순도의 메로페넴의 삼수화물을 얻을 수 있다.

Description

메로페넴의 삼수화물의 제조방법{Process for preparing meropenem·trihydrate}
본 발명은 메로페넴의 삼수화물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물을 이용하여 메로페넴의 삼수화물을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
메로페넴은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 카바페넴계 항생물질로서, 그의 화학명은 (4R,5S,6S)-3-((3S,5S)-5-(디메틸카바모일)피롤디딘-3-일티오)-6-((R)-1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산이다. 메로페넴은 삼수화물 형태 즉, 메로페넴의 삼수화물(meropenem·3H2O) 형태로 임상에서 사용된다.
Figure 112012108937926-pat00001
미국특허 제4,888,344호는 무정형 메로페넴을 30℃에서 용해시키고, 수욕조(water bath)에서 냉각시킨 후(이때, 소량의 메로페넴 결정이 생성된다), 아세톤을 가하여 침전물을 형성시킴으로써 결정형 메로페넴의 삼수화물을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 제조방법에 대한 개선된 제조방법으로서, 국제특허공개 제2007/031858호는 암모니아 등의 염기 존재하에서 메로페넴 또는 그의 수화물을 용해시킨 후, 필요에 따라 마이크론 필터로 여과하고, 포름산 등의 산을 사용하여 pH 4.0 내지 7.0으로 조절한 후, 용매(반-용매)를 가하여 메로페넴의 삼수화물을 제조하는 방법을 개시한 바 있다.
그러나, 미국특허 제4,888,344호에 따라 메로페넴의 삼수화물을 제조할 경우, 용해를 위해 수행되는 가온 과정에서 메로페넴의 분해산물이 생성되어 생성물 즉 메로페넴의 삼수화물의 순도가 만족스러운 수준에 이르지 못할 뿐만 아니라, 수율이 저하되는 문제점이 있다. 또한, 국제특허공개 제2007/031858호에 따른 제조방법은 염기 사용 및 산을 사용한 pH 조절 공정이 추가됨으로써 공정이 복잡할 뿐만 아니라, 이물질(예를 들어, 산-염기 반응에 따른 염류(salt), pH 조절 과정 시 미세 분진, 금속 이물 등)이 잔류될 가능성이 있다.
이외에도, 국제특허공개 제2011/141847호는 메로페넴을 저온의 메탄올에 완전히 용해시킨 후, 필요에 따라 카본 처리 및 마이크론 필터로 여과하고, 반-용매를 가하여 메로페넴의 삼수화물을 제조하는 방법을 개시한 바 있다. 그러나, 저온의 메탄올에 완전히 용해된 용액을 제조하기 위하여는 과량의 메탄올 사용을 필요로 한다. 즉, 약 0℃의 저온의 메탄올에 메로페넴을 완전히 용해시키기 위해서는, 메로페넴의 중량에 대하여 적어도 8배 이상의 메탄올(예를 들어, 메로페넴 10 g에 대하여 적어도 80 ml의 메탄올)을 사용하여야 한다. 이러한 메탄올 사용을 회피하기 위하여 가온할 경우에는 메로페넴의 분해산물이 생성되므로 순도가 저하되게 된다. 더욱이, 과량의 메탄올 사용은 반-용매 사용량을 크게 증가시킴으로써 대량생산에 적용하기 곤란하다. 특히, 메탄올 및 반-용매의 과량 사용은 최종 생성물인 메로페넴의 삼수화물에 잔류용매 함량을 크게 증가시키는 문제가 있다.
본 발명자들은 분해산물 및 이물의 발생을 최소화할 수 있고 또한 높은 수율로 메로페넴의 삼수화물을 제조할 수 있는 제조방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 메로페넴 또는 그의 수화물(예를 들어, 조 수화물)을 메탄올 용매화물로 전환할 경우, 고체로서 단리된 메로페넴의 메탄올 용매화물은 메로페넴 또는 그의 수화물에 비해 물에 대한 용해도가 현저하게 증가하여 저온에서도 쉽게 용해된다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은, 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물을 물에 용해시킨 후, 반-용매 사용을 통한 메로페넴의 삼수화물의 제조 공정이 저온에서 수행될 수 있어, 분해산물 및 이물의 발생을 최소화할 수 있으며, 높은 순도(특히, 낮은 잔류용매 수준) 및 높은 수율을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물을 이용한 메로페넴의 삼수화물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 하기 화학식 1의 화합물(즉, 메로페넴)의 건조된 메탄올 용매화물을 물에 용해시켜 용액을 얻는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 용액에 반-용매(anti-solvent)를 가하여 침전물을 형성시키는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 생성된 침전물을 단리하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 삼수화물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112012108937926-pat00002
일 구현예에서, 상기 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물은 8.62, 9.76, 12.17, 12.56, 12.99, 15.23, 16.20, 17.20, 18.33, 19.79, 20.24, 21.34, 22.03, 23.69, 24.54, 25.19 및 26.31 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형일 수 있으며, 구체적으로는 도 1의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형일 수 있다.
상기 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물은 또한 메로페넴 또는 그의 수화물을 메탄올 중에서 슬러리화하여 메탄올 용매화물을 형성시키는 단계; 및 (ii) 단계(i)의 슬러리를 여과하고, 얻어진 메탄올 용매화물을 건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 하기 화학식 1의 화합물의 메탄올 용매화물을 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112012108937926-pat00003
고체로서 단리된 메로페넴의 메탄올 용매화물은 메로페넴 또는 그의 수화물에 비해 물에 대한 용해도가 현저하게 증가하여 저온(예를 들어, -20℃ 내지 20℃)에서도 쉽게 용해된다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물을 물에 용해시킨 후, 반-용매 사용을 통한 메로페넴의 삼수화물의 제조 공정은 저온 즉, -20℃ 내지 20℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 5℃의 온도에서 수행될 수 있어, 분해산물 및 이물의 발생을 최소화할 수 있으며, 높은 수율을 달성할 수 있으므로, 대량생산에 적합하다. 특히, 본 발명에 따라 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물로부터 메로페넴의 삼수화물을 제조할 경우, 잔류용매가 거의 없는 고순도의 메로페넴의 삼수화물을 제조할 수 있다.
도 1는 실시예 1에서 얻어진 결정형의 메로페넴의 메탄올 용매화물의 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 결정형의 메로페넴의 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 3은 도 1 및 도 2의 비교 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 1에서 얻어진 결정형의 메로페넴의 메탄올 용매화물의 IR(적외선분석) 스펙트럼이다.
도 5는 결정형의 메로페넴의 IR(적외선분석) 스펙트럼이다.
도 6은 도 4 및 도 5의 비교 IR(적외선분석) 스펙트럼이다.
본 발명은 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물 (즉, 고체로서 단리된 메로페넴의 메탄올 용매화물)을 출발물질로 사용하여 메로페넴의 삼수화물을 제조하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 (a) 하기 화학식 1의 화합물의 건조된 메탄올 용매화물을 물에 용해시켜 용액을 얻는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 용액에 반-용매(anti-solvent)를 가하여 침전물을 형성시키는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 생성된 침전물을 단리하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 삼수화물(meropenem·3H2O)의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112012108937926-pat00004
고체로서 단리된 메로페넴의 메탄올 용매화물은 메로페넴 또는 그의 수화물에 비해 물에 대한 용해도가 현저하게 증가하여 저온(예를 들어, -20℃ 내지 20℃)에서도 쉽게 용해된다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물을 물에 용해시킨 후, 반-용매 사용을 통한 메로페넴의 삼수화물의 제조 공정은 저온 즉, -20℃ 내지 20℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 5℃의 온도에서 수행될 수 있어, 분해산물 및 이물의 발생을 최소화할 수 있으며, 높은 수율을 달성할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용되는 상기 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물(dry methanol solvate of meropenem)은 바람직하게는 결정형일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 8.62, 9.76, 12.17, 12.56, 12.99, 15.23, 16.20, 17.20, 18.33, 19.79, 20.24, 21.34, 22.03, 23.69, 24.54, 25.19 및 26.31 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물은 도 1의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 형태를 갖는다. 결정형의 메로페넴의 분말 X-선 회절 스펙트럼인 도 2와 비교 시, 메로페넴의 메탄올 용매화물은 9.76 및 18.33°2θ에서 특징적인 피크를 갖는다. 또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, 메로페넴의 메탄올 용매화물은 비-용매화물 형태의 메로페넴과 상이한 IR(적외선분석) 스펙트럼을 나타낸다. 특히, 도 4에 나타낸 바와 같이, 메로페넴의 메탄올 용매화물은 1034 cm-1 영역에 비-용매화물 형태의 메로페넴에는 존재하지 않는 특징적인 피크를 나타낸다. 또한 TGA(분해온도분석), DSC(시차주사열량계법), MP(녹는점)에서도 비-용매화물 형태의 메로페넴과 차이를 나타낸다. 또한 건조된 메탄올 용매화물은 가스크로마토그래피(GC)의 Headspace를 이용하여 분석한 결과(분석조건: 하기 표 1), 메탄올 함량은 40,000∼50,000 ppm (4∼5 %)이었다. 또한, 수분측정기(K/F)로 수분을 분석한 결과, 약 1%의 수분을 함유하고 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 이를 무수 메로페넴 대비 몰비로 계산하면, 상기 메탄올 용매화물은 약 0.5∼0.6 당량의 비율로 메탄올을 함유하는 결정형 화합물이다.
상기 메로페넴의 건조된 메탄올 용매화물은 (i) 메로페넴 또는 그의 수화물을 메탄올 중에서 슬러리화하여 메탄올 용매화물을 형성시키는 단계; 및 (ii) 단계(i)의 슬러리를 여과하고, 얻어진 메탄올 용매화물을 건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 메로페넴의 메탄올 용매화물의 제조방법에 사용되는 메로페넴 또는 그의 수화물은 공지의 제조방법에 의해 얻어진 것을 사용할 수 있다. 상기 메로페넴은 결정형 및/또는 무정형 메로페넴일 수 있으며, 예를 들어, 유럽특허 제126587호에 따라 얻어진 무정형 메로페넴일 수 있다. 또한, 상기 메로페넴 수화물은 WO2010/104336에 따라 얻어진 조(crude) 메로페넴의 수화물(예를 들어, 메로페넴의 삼수화물)일 수 있다. 상기 유럽특허 제126587호 및 WO2010/104336는 전체로서 본 명세서에 포함된다.
상기 메로페넴의 메탄올 용매화물의 제조방법에 있어서, 단계(i)의 상기 슬러리화(예를 들어, 메탄올 중에서의 교반)는 저온에서 수행되는 것이 바람직하며, 전형적으로는 저온의 메탄올을 사용하여 수행된다. 예를 들어 상기 슬러리화는 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 5℃에서 수행될 수 있다. 상기 메탄올 사용량은 크게 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 메탄올은 메로페넴 또는 그의 수화물 1 g에 대하여 바람직하게는 1 ml 내지 10 ml, 더욱 바람직하게는 2 ml 내지 6 ml, 더더욱 바람직하게는 3 ml 내지 4 ml의 비율로 사용될 수 있다. 상기 교반은 전형적으로 1분 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다. 또한, 필요에 따라, 단계(i)는 메로페넴 메탄올 용매화물을 씨딩(seeding)하여 용매화물 형성을 좀 더 수월하게 할 수 있다.
본 발명에 따른 메로페넴의 삼수화물의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 상기 용해는 저온에서 수행되는 것이 바람직하며, 전형적으로는 저온의 물을 사용하여 수행된다. 예를 들어 상기 용해는 바람직하게는 0℃ 내지 20℃, 더욱 바람직하게는 5℃ 내지 15℃에서 수행될 수 있다. 상기 물의 사용량은 크게 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 메로페넴의 메탄올 용매화물 1 g에 대하여 물(예를 들어, 주사용수)을 바람직하게는 10 ml 내지 50 ml, 더욱 바람직하게는 15 ml 내지 30 ml을 투입할 수 있다. 또한, 얻어진 용액을 제균 필터 등을 사용하여 제균 여과하는 것이 바람직하며, 필요할 경우 제균 여과 공정으로부터 얻어진 고체를 물(예를 들어, 주사용수)로 세척하고, 세척액을 상기 용액에 합하여 이어지는 단계를 수행할 수도 있다.
또한, 단계(b)의 상기 반-용매로는 메로페넴의 삼수화물을 용해시키지 않는 용매를 사용할 수 있다. 예를 들어, 단계(b)의 상기 반-용매는 이소프로필알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 또는 에탄올이 바람직하며, 이소프로필알코올이 더욱 바람직하다. 상기 단계(b) 또한 저온에서 수행되는 것이 바람직하며, 전형적으로는 저온의 반-용매를 사용하여 수행된다. 예를 들어 상기 단계(b)는 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 5℃, 특히 바람직하게는 -5℃ 내지 5℃에서 수행될 수 있다.
단계(b)의 상기 반-용매를 가하여 침전물을 형성시키는 공정은 2회 이상 반복될 수 있다. 또한, 필요에 따라 상기 반-용매를 가하기 전에 메로페넴의 삼수화물을 씨딩(seeding)하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 단계(b)는 상기 반-용매를 반복적으로 가하여 결정을 숙성시킴으로써 수행될 수 있다.
상기와 같이 생성된 침전물 즉, 단계(b)에서 생성된 침전물은 통상의 여과 및 건조를 통하여 단리될 수 있다. 또한, 필요에 따라 얻어진 침전물(즉, 메로페넴의 삼수화물)은 차가운(예를 들어, 0 내지 5℃의) 이소프로필알코올 수용액으로 세척될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 단계(c)은 단계(b)에서 생성된 침전물을 여과한 후, 이를 이소프로필알코올과 물의 2:1(부피비)의 혼합용매로 세척한 후, 실온에서 진공 건조함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 메로페넴의 삼수화물의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 상기 메로페넴의 메탄올 용매화물을 제공한다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 메탄올 용매화물을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112012108937926-pat00005
상기 화학식 1의 화합물의 메탄올 용매화물은 8.62, 9.76, 12.17, 12.56, 12.99, 15.23, 16.20, 17.20, 18.33, 19.79, 20.24, 21.34, 22.03, 23.69, 24.54, 25.19 및 26.31 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 메탄올 용매화물은 도 1의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형이다. 다른 구현예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 메탄올 용매화물은 도 4의 IR(적외선분석) 스펙트럼을 갖는다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 메로페넴의 메탄올 용매화물의 제조 및 평가
WO2010/104336에 따라 제조한 조 메로페넴의 삼수화물 10 g에, 0℃로 냉각시킨 메탄올 40 mL를 투입하고, -5∼0℃를 유지하면서 2시간 동안 교반하면서 슬러리화하였다. 상기 슬러리를 여과하고, 얻어진 고체를 실온에서 진공 건조하여 메로페넴 메탄올 용매화물 9.8 g (98.0%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 5.5(1H), 5.20(2H), 4.75(1H), 4.26(2H), 3.4~3.8(4H), 3.3(2H), 3.0(6H), 2.62(1H), 1.2~1.3(8H)
상기 메로페넴 메탄올 용매화물 및 메로페넴의 삼수화물의 수-용해도를 26℃ 에서 평가한 결과, 각각 57.6 mg/mL 및 16.4 mg/mL의 수-용해도를 나타내었다.
또한, 상기 메로페넴 메탄올 용매화물은 결정형이었으며, Cu K 알파 방사원(radiation source)을 사용하여 Panalytical사의 Empyrean 모델로 XRD를 측정한 결과, 도 1의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타내었다. 비교를 위하여, 동일한 방법으로 결정형 메로페넴의 XRD를 측정한 결과를 도 2에 나타내었으며, 도 1 및 도 2의 비교 분말 X-선 회절 스펙트럼을 도 3에 나타내었다.
또한, Mid-infrared Ever-Glo 광원을 사용하여 Thermofisher Scientific사의 IS10 모델로 IR를 측정한 결과, 도 4의 IR(적외선분석) 스펙트럼을 나타내었다. 비교를 위하여, 동일한 방법으로 결정형 메로페넴의 IR 스펙트럼을 측정한 결과를 도 5에 나타내었으며, 도 4 및 도 5의 비교 IR 스펙트럼을 도 6에 나타내었다.
실시예 2. 메로페넴의 메탄올 용매화물의 제조 및 평가
WO2010/104336에 따라 제조한 조 메로페넴의 삼수화물 10 g에, 0℃로 냉각시킨 메탄올 40 mL를 투입하였다. 메로페넴 메탄올 용매화물 1 g을 씨딩(seeding)하고, -5∼0℃를 유지하면서 1시간 동안 교반하면서 슬러리화하였다. 상기 슬러리를 여과하고, 얻어진 고체를 실온에서 진공 건조하여 메로페넴 메탄올 용매화물 9.8 g (98.0%)을 얻었다. (상기 생성량 및 수율은 씨딩을 위해 가한 메로페넴 메탄올 용매화물의 양을 제외한 것이다.)
실시예 3. 메로페넴의 삼수화물의 제조
실시예 1 또는 실시예 2에서 얻어진 건조된 메로페넴의 메탄올 용매화물 9.8 g에 10℃ 주사용수 180 mL를 투입하고, 2분 동안 교반하여 용해시켰다. 이 용액을 제균 필터로 여과하고, 얻어진 고체를 주사용수 20 mL로 세척하였다. 상기 세척액을 상기 용액과 합하여, 10℃ 이하로 냉각하였다. 메로페넴·삼수화물 0.3 g을 상기 용액에 씨딩(seeding)하고, 0∼5℃에서 1시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 0℃로 냉각시킨 이소프로필알코올 30 mL를 투입하고 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시키고, 0℃로 냉각시킨 이소프로필알코올 20 mL를 투입하고 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시켰다. 다시, 0℃로 냉각시킨 이소프로필알코올 250 mL를 투입하고 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시키고, 0℃로 냉각시킨 이소프로필알코올 300 mL를 투입하고 2시간 동안 교반하여 결정을 숙성시켰다. 얻어진 결정을 여과한 후, 이소프로필알코올과 물의 2:1(부피비)의 혼합용매 29.4 mL로 세척한 다음, 건조하여 메로페넴의 삼수화물 9.3 g(94.9%)을 수득하였다. (HPLC 순도: 99% 이상)
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 5.5(1H), 5.20(2H), 4.75(1H), 4.26(2H), 3.4~3.8(4H), 3.3(2H), 3.0(6H), 2.62(1H), 1.2~1.3(8H)
실시예 4. 메로페넴의 삼수화물의 제조
실시예 1 또는 실시예 2에서 얻어진 건조된 메로페넴의 메탄올 용매화물 9.8 g에 10℃ 주사용수 180 mL를 투입하고, 2분 동안 교반하여 용해시켰다. 이 용액을 제균 필터로 여과하고, 얻어진 고체를 주사용수 20 mL로 세척하였다. 상기 세척액을 상기 용액과 합하여, 10℃ 이하로 냉각하였다. 메로페넴·삼수화물 0.3 g을 상기 용액에 씨딩(seeding)하고, 0∼5℃에서 1시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 0℃로 냉각시킨 아세톤 30 mL를 투입하고 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시키고, 0℃로 냉각시킨 아세톤 20 mL를 투입하고 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시켰다. 다시, 0℃로 냉각시킨 아세톤 250 mL를 투입하고 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시키고, 0℃로 냉각시킨 아세톤 300 mL를 투입하고 2시간 동안 교반하여 결정을 숙성시켰다. 얻어진 결정을 여과한 후, 아세톤과 물의 2:1(부피비)의 혼합용매 29.4 mL로 세척한 다음, 건조하여 메로페넴의 삼수화물 9.2 g(94.5%)을 수득하였다. (HPLC 순도: 99% 이상)
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 5.5(1H), 5.20(2H), 4.75(1H), 4.26(2H), 3.4~3.8(4H), 3.3(2H), 3.0(6H), 2.62(1H), 1.2~1.3(8H)
비교예 1. 메로페넴의 삼수화물의 제조
조 메로페넴 삼수화물 10.0 g에 0℃로 냉각한 메탄올 80 mL를 투입하여 완전히 용해시켰다. 완전히 용해된 용액에 EDTA 50 mg, Na2S2O4, ENO 카본을 투입하였다. 카본을 여과하고 0℃로 냉각한 메탄올 5 mL로 세척하였다. 여과액을 0.2 ㎛ 여과지로 여과하였다. 얻어진 여과액을 10∼13℃로 냉각한 후 H2O 135 mL를 투입하였다. 아세톤 600 mL을 투입하고 2시간 동안 교반하여 결정을 숙성시켰다. 얻어진 결정을 여과한 후, 아세톤과 물의 3:1(부피비)의 혼합용매 40.0 mL로 세척한 다음, 건조하여 메로페넴의 삼수화물 8.9 g (89.0%)을 수득하였다. (HPLC 순도: 99% 이상)
비교예 2. 메로페넴의 삼수화물의 제조
조 메로페넴 삼수화물 10.0 g에 0℃로 냉각한 메탄올 80 mL를 투입하여 완전히 용해시켰다. 완전히 용해된 용액에 EDTA 50 mg, Na2S2O4, ENO 카본을 투입하였다. 카본을 여과하고 0℃로 냉각한 메탄올 5 mL로 세척하였다. 여과액을 0.2 ㎛ 여과지로 여과하였다. 얻어진 여과액을 10∼13℃로 냉각한 후 H2O 135 mL를 투입하였다. 이소프로필알코올 600 mL을 투입하고 2시간 동안 교반하여 결정을 숙성시켰다. 얻어진 결정을 여과한 후, 이소프로필알코올과 물의 3:1(부피비)의 혼합용매 40.0 mL로 세척한 다음, 건조하여 메로페넴의 삼수화물 8.95 g (89.5%)을 수득하였다. (HPLC 순도: 99% 이상)
시험예. 잔류용매 분석
실시예 3과 4 및 비교예 1과 2에서 얻어진 메로페넴의 삼수화물에 대한 잔류 용매를 가스크로마토그래피(GC)의 Headspace를 이용하여 분석하였다. 분석조건은 표 1과 같으며, 분석 결과는 다음 표 2와 같다.
컬럼 DB 624 (30m * 0.52mm) 3micron film layer
커리어 가스 (Career gas) 헬륨
유속 3 mL/min
인젝터 온도 200℃
검출기 온도 240℃
오븐 온도 초기 온도 40℃에서 4분간 유지
분당 10℃씩 100℃까지 승온 후 2분간 유지
분당 60℃씩 230℃까지 승온 후 3분간 유지
분당 100℃씩 40℃까지 냉각 후 1분간 유지
인젝터 용적 1mL
헤드 스페이스 가열 20분 동안 90℃
비율(Ratio) 7/1
잔류용매 (ppm)
메탄올 아세톤 이소프로필알코올
실시예 3 87 - 405
실시예 4 289 226 -
비교예 1 2546 292 -
비교예 2 2561 - 2634
상기 표 2의 결과로부터, 본 발명의 제조방법에 따라 메로페넴의 삼수화물을 제조할 경우, 잔류용매가 현저하게 낮아 높은 순도를 가짐을 알 수 있다.

Claims (18)

  1. (a) 8.62, 9.76, 12.17, 12.56, 12.99, 15.23, 16.20, 17.20, 18.33, 19.79, 20.24, 21.34, 22.03, 23.69, 24.54, 25.19 및 26.31 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는, 하기 화학식 1의 화합물의 건조된 메탄올 용매화물을 물에 용해시켜 용액을 얻는 단계;
    <화학식 1>
    Figure 112013056023408-pat00006

    (b) 단계(a)에서 얻어진 용액에 이소프로필알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 반-용매(anti-solvent)를 가하여 침전물을 형성시키는 단계; 및
    (c) 단계(b)에서 생성된 침전물을 단리하는 단계
    를 포함하는 화학식 1의 화합물의 삼수화물의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 건조된 메탄올 용매화물이 하기 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형인 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112013091379816-pat00014
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 건조된 메탄올 용매화물이 (i) 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 수화물을 메탄올 중에서 슬러리화하여 메탄올 용매화물을 형성시키는 단계; 및 (ii) 단계(i)의 슬러리를 여과하고, 얻어진 메탄올 용매화물을 건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어진 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 슬러리화가 -20℃ 내지 20℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 메탄올이 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 수화물 1 g에 대하여 1 mL 내지 10 mL의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 또는 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(a)의 상기 용해가 0℃ 내지 20℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계(a)의 상기 용해가 5℃ 내지 15℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 또는 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(b)의 공정을 수행하기 전에, 단계(a)에서 얻어진 용액에 메로페넴의 삼수화물을 씨딩(seeding)하는 공정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 단계(b)의 상기 반-용매가 이소프로필알코올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항 또는 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가 -20℃ 내지 20℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계(b)가 -10℃ 내지 5℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제1항 또는 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(b)의 상기 반-용매를 가하여 침전물을 형성시키는 공정이 2회 이상 반복되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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