KR20090090979A - 결정성 카르바페넴 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

결정성 카르바페넴 화합물 및 그의 제조방법

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KR20090090979A
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Abstract

본 발명은 결정성 카르바페넴 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물은 결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산이며, 이는 도 2의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물은 신규 결정 형태이며 항생제로 유용하다. 또한, 본 발명 결정성 카르바페넴 화합물은 비결정 형태의 카르바페넴 화합물보다 훨씬 더 안정적이다. 따라서, 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물은 보관에 적합하다.

Description

결정성 카르바페넴 화합물 및 그의 제조방법{CRYSTALLINE CARBAPENEM COMPOUND AND PRODUCED METHOD THEREOF}
본 발명은 카르바페넴 화합물 및 그의 제조방법, 보다 구체적으로는 결정성 카르바페넴 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 이는 항생제로 사용되며 훨씬 더 안정적이며 보관에 있어 적합하다.
카르바페넴 화합물은 항생제로서 유용한 하기 화학식의 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (이하 "화합물 A"라고 칭함)이다.
비결정성 형태(즉, 동결 건조에 의해 얻어지는 무정형 분말로서)의 화합물 A 및 그의 항생제로서의 용도는 EP 126587A에 보고되어 있다. 그러나, 그러한 비결정 형태의 화합물 A는 충분하게 안정적이지 못하며, 장기간에 걸친 보관 동안 분해되어 그의 항생제로서의 효력이 감소된다.
EP 256377 및 USP 4888344에서 고순도 결정 형태 A의 화합물 A가 얻어진다. 또한, 이러한 결정 형태 A의 화합물 A는 비결정 형태보다 훨씬 안정적이며 보관에 적합하다는 것이 발견되었다. 결정 형태 A는 도 1의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 또한, 도 1의 X선 분말 회절 패턴은 표 1에 개시된 바와 같이 격자 내 간격 및 상대 강도 수치를 포함한다.
광범위한 연구 결과로서, 본 발명은 고순도 및 보관상 안정성을 갖는 신규 결정 형태 B의 화합물 A를 얻는데 성공하였다.
<발명의 요약>
본 발명의 1차 목적은 결정성 카르바페넴 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 결정성 카르바페넴 화합물은 신규 결정 형태이다.
본 발명의 또 다른 목적은 결정성 카르바페넴 화합물 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다. 결정성 카르바페넴 화합물은 비결정 형태의 카르바페넴 화합물보다 훨씬 더 안정적이다.
본 발명의 다음 목적은 결정성 카르바페넴 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 결정성 카르바페넴 화합물은 보관에 적합하다.
본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물은 하기 화학식의 결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산을 포함한다.
[화학식 1]
여기서 결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (신규 결정 형태 B의 화합물 A)는 본 명세서 도 2의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법은
(1) (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 조 생성물 및 물을 함유하는 용액에 활성탄을 첨가하여 교반하는 단계,
(2) 용액을 여과하여 활성탄을 제거하고 여액을 물로 세척하여 수용액을 형성하는 단계,
(3) 수용액을 역삼투 응축기에 의해 농축하고 얻어진 응축액을 냉각하는 단계,
(4) 얻어진 응축액에 결정핵을 첨가하는 단계,
(5) 용매를 첨가하고 교반하는 단계,
(6) 침전된 결정을 회수, 세척하고 건조하여 도 2의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (신규 결정 형태 B의 화합물 A)를 수득하는 단계
를 포함한다.
<바람직한 실시태양의 상세한 설명>
본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물은 하기 화학식의 결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산을 포함한다.
[화학식 1]
결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (신규 결정 형태 B의 화합물 A)는 도 2의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 또한, 도 2의 X선 분말 회절 패턴은 표 2에 개시된 바와 같이 격자 내 간격 및 상대 강도 수치를 포함한다.
본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법은
(1) (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 조 생성물 및 물을 함유하는 용액에 활성탄을 첨가하여 교반하는 단계,
(2) 용액을 여과하여 활성탄을 제거하고 여액을 물로 세척하여 수용액을 형성하는 단계,
(3) 수용액을 역삼투 응축기에 의해 농축하고 얻어진 응축액을 냉각하는 단계,
(4) 얻어진 응축액에 결정핵을 첨가하는 단계,
(5) 용매를 첨가하고 교반하는 단계, 및
(6) 침전된 결정을 회수, 세척하고 건조하여 도 2의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산을 수득하는 단계
를 포함한다.(표 3에 나타냄)
단계 (1)의 교반 시간은 1 내지 3시간이다. 단계 (1)에서, (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 조 생성물과 활성탄의 중량비는 100 : 1 내지 30이다.
수용액이 역삼투 응축기에 의해 농축되는 단계 (3)은 5 내지 20℃에 약 50 내지 300 psi 하에서 이루어진다. 단계 (3)에서 얻어진 응축액은 0 내지 15℃로 냉각된다. 결정핵은 메로페넴을 95 중량% 이상 포함한다. 단계 (5)의 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤, 이소프로필 알콜 및 1-프로판올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 단계 (5)의 첨가 과정은 -5 내지 20℃에서 이루어진다. 단계 (5)의 교반 과정은 5 내지 -30℃에서 3시간을 초과한다. 단계 (6)에서 침전된 결정은 여과에 의해 회수되고 침전된 결정은 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤, 이소프로필 알콜 및 1-프로판올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틴 이소부틸 케톤 및 이들의 혼합물에 의해 세척된다. 또한, 단계 (6)에서 침전된 결정은 10 내지 35℃에서 3 내지 6시간 동안 건조된다.
따라서, 본 발명은 하기 특징들을 갖는다.
1. 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물은 신규 결정 형태이며 항생제로 사용된다.
2. 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물은 비결정 형태의 카르바페넴 화합물보다 훨씬 더 안정적이다.
3. 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물은 보관에 적합하다.
도 1은 선행 기술의 결정 형태 A의 카르바페넴 화합물의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물 제조 방법의 순서도이다.
본 발명의 특정 바람직한 실시태양이 상세하게 개시되어 있지만, 이는 다양한 변형들이 본 발명의 사상 또는 하기 청구항의 범위로부터 벗어나지 않고 채택될 수 있다는 의미로 이해되어야 한다.
<실시예 1>
(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 조 생성물(함량 95%, 200 g)을 20℃에서 물(약 20 L)에 용해시키고, 활성탄(10 g)을 이에 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 활성탄을 제거한 후, 여액을 물로 세척하고, 그 수용액을 10 내지 20℃에서 약 120 psi의 압력 하에 역삼투 응축기를 이용하여 농축하였다. 얻어진 농축액(6.7 L)을 0 내지 10℃로 냉각하였다. 결정핵(메로페넴 함량 98%, 1 g)을 얻어진 응축액에 첨가하고, 테트라히드로푸란(20.1 L)를 0 내지 10℃에서 이에 첨가하고, 이어서 0 내지 5℃에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 회수하고, 아세톤으로 세척하고, 30℃에서 3시간 동안 건조하여 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물(결정 형태 B의 화합물 A) 180.5 g을 얻었다.
<실시예 2>
(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 조 생성물(함량 95%, 200 g)을 물(약 20 L)에 용해시키고, 활성탄(10 g)을 이에 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 활성탄을 제거한 후, 여액을 물로 세척하고, 그 수용액을 5 내지 15℃에서 약 200 psi의 압력 하에 역삼투 응축기를 이용하여 농축하였다. 얻어진 농축액(6.7 L)을 0 내지 10℃로 냉각하였다. 결정핵(메로페넴 함량 98%, 1 g)을 얻어진 응축액에 첨가하고, 아세톤(20.1 L)을 이에 첨가하고, 이어서 -5 내지 -15℃에서 8시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 회수하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 15 내지 25℃에서 2시간 동안 건조하여 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물 175.5 g을 얻었다.
<실시예 3>
(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 조 생성물(함량 95%, 200 g)을 물(약 20 L)에 용해시키고, 활성탄(10 g)을 이에 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 활성탄을 제거한 후, 여액을 물로 세척하고, 그 수용액을 15 내지 20℃에서 약 150 psi의 압력 하에 역삼투 응축기를 이용하여 농축하였다. 얻어진 농축액(6.7 L)을 약 10℃로 냉각하였다. 결정핵(메로페넴 함량 98%, 1 g)을 얻어진 응축액에 첨가하고, 다음으로 이소프로필 알콜(20.1 L)을 이에 첨가하고, 이어서 -5 내지 -15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 회수하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 25 내지 30℃에서 5시간 동안 건조하여 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물 170.5 g을 얻었다.
<실시예 4>
(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 조 생성물(함량 95%, 200 g)을 물(약 20 L)에 용해시키고, 활성탄(10 g)을 이에 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 활성탄을 제거한 후, 여액을 물로 세척하고, 그 수용액을 15 내지 20℃에서 약 50 psi의 압력 하에 역삼투 응축기를 이용하여 농축하였다. 얻어진 농축액(6.7 L)을 약 15℃로 냉각하였다. 결정핵(메로페넴 함량 98%, 1 g)을 얻어진 응축액에 첨가하고, 1-프로판올(20.1 L)을 이에 첨가하고, 이어서 -10 내지 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 회수하고, 아세톤으로 세척하고, 20 내지 35℃에서 6시간 동안 건조하여 본 발명의 결정성 카르바페넴 화합물 168.5 g을 얻었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식의 결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산을 포함하며, 여기의 결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산은 본 명세서 도 2의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 카르바페넴 화합물.
    [화학식 1]
  2. 제1항에 있어서, 결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산이 본 명세서 표 2에 개시된 바와 같은 격자 내 간격 및 상대 강도 수치를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 카르바페넴 화합물.
  3. (1) (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 조 생성물 및 물을 함유하는 용액에 활성탄을 첨가하여 교반하는 단계,
    (2) 용액을 여과하여 활성탄을 제거하고 여액을 물로 세척하여 수용액을 형성하는 단계,
    (3) 수용액을 역삼투 응축기에 의해 농축하고 얻어진 응축액을 냉각하는 단계,
    (4) 얻어진 응축액에 결정핵을 첨가하는 단계,
    (5) 용매를 첨가하고 교반하는 단계,
    (6) 침전된 결정을 회수, 세척하고 건조하여 도 2의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산을 수득하는 단계
    를 포함하는 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 조 생성물과 활성탄의 중량비가 100 : 1 내지 30인 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 수용액이 역삼투 응축기에 의해 농축되는 단계 (3)이 5 내지 20℃에 약 50 내지 300 psi 하에서 이루어지는 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, 단계 (4)에서 결정핵이 메로페넴을 95 중량% 이상 포함하는 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법.
  7. 제3항에 있어서, 단계 (5)의 용매가 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤, 이소프로필 알콜, 1-프로판올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법.
  8. 제3항에 있어서, 단계 (5)의 용매 첨가 과정이 -5 내지 20℃에서 이루어지는 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법.
  9. 제3항에 있어서, 교반 단계가 10 내지 -30℃로 냉각되는 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법.
  10. 제3항에 있어서, 단계 (6)의 침전된 결정이 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤, 이소프로필 알콜, 1-프로판올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틴 이소부틸 케톤 및 이들의 혼합물에 의해 세척되는 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법
  11. 제3항에 있어서, 단계(6)에서 침전된 결정이 10 내지 35℃에서 건조되는 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법.
  12. 제3항에 있어서, 단계 (6)의 결정성 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산이 본 명세서 표 2에 개시된 바와 같이 격자 내 간격 및 상대 강도 수치를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 백색 결정성 카르바페넴 화합물의 제조방법.
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