CN103374037B - 碳青霉烯类化合物中间体的结晶纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1β‑甲基碳青霉烯类化合物的中间体的结晶纯化方法，该方法为向包含该中间体的溶液中加入醇类结晶溶剂进行结晶。该方法工艺简单，工业应用上容易操作和控制，产品的纯度可达99.5%以上，单个杂质的含量可控制在0.2%以下，适合MAP的工业化生产，所得产品也更适合作为中间体来制备药品。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种1β-甲基碳青霉烯类化合物中间体的结晶纯化方法。
背景技术
碳青霉烯类抗生素在β-内酰胺类抗生素中是一种抗菌谱广、抗菌活性强的新型的合成类抗菌素，对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性。1β-甲基碳青霉烯类抗生素因其具有良好的化学稳定性和对β-内酰胺酶的高度稳定性，已成为治疗重症感染和多重耐药菌感染的首选药物之一，在临床上得到了非常广泛的应用。
下式所示的氮杂环丁酮化合物作为1β-甲基碳青霉烯类抗生素的母核，是合成1β-甲基碳青霉烯类化合物的重要中间体，
。
式I所示化合物简称为MAP，CAS号90776-59-3，化学名为[4R-[4a,5b,6b(R*)]]-3-二苯基磷酰氧基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯。
MAP是合成美罗培南、比阿培南等培南类药物的关键中间体，在医药领域的应用十分广泛。已有文献中有多种MAP合成方法的报道，如WO 2008020597、JP 2000044587、CN 101723971、WO 2010013223等。
CN101432289公开了在 晶种存在下向溶解有MAP的溶液中添加烃类溶剂使MAP结晶析出的方法。但是该方法中，在滴入烃类反相结晶溶剂后反应体系容易成油或结块，难以得到均一的晶体，所得晶体过滤困难。虽然其中对工艺进行了控制，如反相结晶溶剂分多次进行滴加，加入晶种中，增加陈化步骤，对反应产物用混合溶剂多次洗涤等，但这一方面增加了工艺复杂度和可控度，另一方面多种混合溶剂回收和产物的纯化更加困难。虽然该专利中通过严格的工艺控制得到了纯度为98%和99%的MAP，且单个杂质含量小于等于0.3%，但其单个杂质的含量依然将近0.3%。鉴于该方法工艺复杂度较高，且其难以使纯度有更高的提升，其工业规模的适用性也受到很大程度的限制。
因此，开发一种工艺简单、产品纯度进一步提高的MAP纯化工艺，对于MAP的工业化生产是十分必要的。
发明内容
本发明人发现，在MAP的溶液中加入醇类结晶溶剂后，会得到澄清透明的均相体系，MAP在这个体系中会逐渐析出得到均一的晶体，且这种方法获得的产品仅经过简单的处理即可得到高纯度的MAP。
本发明所述的MAP溶液可以是以已公知方法合成MAP得到的反应液，也可以是将MAP粗品溶于溶解溶剂形成的MAP溶液。
没有明显限制地，所述溶解溶剂可以选自卤代烷烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷等；酮类，如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或戊酮等；酯类，如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸异丙酯等；腈类，如乙腈；醚类，如THF；酰胺类，如DMF。所述溶解溶剂还可以为选自上述的两种或多种溶剂形成的混合溶剂。
优选地，所述溶解溶剂为卤代烃类或酮类溶剂。更优选地，所述溶解溶剂是二氯甲烷或丙酮。
关于溶解溶剂的用量，经发明人的研究，一般MAP粗品与溶剂的质量体积配比 (g/ml) 为1：(1～10)时较为合适。优选地，所述配比较为1：(2～6)；更优选地，所述配比为1：(2～4)。
本发明所述的醇类结晶溶剂优选为低级烷醇，更优选地，为C1～C5的烷醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正戊醇。最优选为乙醇或异丙醇。所述结晶溶剂可以为单一溶剂也可以为两种或两种以上溶剂的混合溶剂。
关于结晶溶剂的用量，经发明人的研究，溶解溶剂与结晶溶剂的体积配比为1：(1～10)时较为合适。优选地，所述配比较为1：(2～8)；更优选地，所述配比为1：5。
所述MAP粗品可参照已有技术所述的任何方法来制备，如一种1β-甲基碳青霉烯类化合物关键中间体的制备方法(A preparation method of a
key intermediate for the synthesis of 1β-methylcarbapenems
(Meiji Seika Kenkyu Nenpo (2008), 2007, 46, 33-40))，LEDERLE JAPAN公司的专利JP2292269、JP1824666，印度ORCHID CHEMICALS AND
PHARMACEUTICALS公司的专利申请WO2007031858、WO 2011141847，深圳市海滨制药有限公司的专利ZL 200610057578.6，浙江华邦医药化工有限公司的专利ZL 200910155372.0等。优选为纯度在80%以上的粗品。
在本发明提供的一种典型的实施方式中，结晶纯化步骤包括将MAP粗品在合适的温度下溶于溶解溶剂中，在前述溶液中加入结晶溶剂进行析晶。
所述MAP粗品可通过已有技术所述的任何方法来制备，该粗品的纯度优选在80%以上，所述粗品可以是干品也可以是湿品。
所述粗品的溶解步骤一般在-20～120℃下进行，优选地，在0-80℃下进行，更优选地，在15-60℃下进行。
所述的结晶纯化步骤中还可以加入粗品的处理步骤，如加入活性炭以便吸附杂质，并通过过滤将活性炭吸附的杂质和部分不可溶性杂质。
本发明工艺简单，工业应用上容易操作和控制，产品的纯度可达99.5%以上，单个杂质的含量可控制在0.2%以下。该工艺更适合MAP的工业化生产，所得产品也更适合作为中间体来制备药品。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的MAP的结晶纯化方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
本发明的实施例的纯度测定采用如下方法：
色谱仪：Agilent 1260
色谱柱 ：Eclipse XDB- C8 250*4.6mm*5.0μm
柱温： 25℃
流速： 1.0ml/min
检测器：UV 267nm。
实施例
1
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，二氯甲烷60ml，搅拌加热到30-40℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇300ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰乙醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.8g，收率94.0%，纯度99.7%，最大单个杂质0.18%。
实施例
2
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，丙酮60ml，搅拌加热到30-58℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇300ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰乙醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品19.2g，收率96.0%，纯度99.6%，最大单个杂质0.17%。
实施例
3
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，二氯甲烷20ml，丙酮40ml，搅拌加热到30-58℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇300ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰乙醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.4g，收率92.0%，纯度99.7%，最大单个杂质0.17%。
实施例
4
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，二氯甲烷60ml，搅拌加热到30-40℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入异丙醇300ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰异丙醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.8g，收率94.0%，纯度99.5%，最大单个杂质0.19%。
实施例
5
：
在洁净反应瓶中投入粗湿品MAP 58.0g（含水65.5%），二氯甲烷60ml，搅拌加热到30-40℃使溶解澄清，分去水层，有机层中加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇300ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰乙醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.5g，收率92.5%，纯度99.7%，最大单个杂质0.16%。
实施例
6
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，二氯甲烷60ml，搅拌加热到30-40℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入甲醇300ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰甲醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.8g，收率94.0%，纯度99.5%，最大单个杂质0.18%。
实施例
7
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，丁酮100ml，搅拌加热到30-65℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇400ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰乙醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.5g，收率92.5%，纯度99.7%，最大单个杂质0.15%。
实施例
8
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，乙腈90ml，搅拌加热到30-80℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇500ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰乙醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.8g，收率94.0%，纯度99.5%，最大单个杂质0.19%。
实施例
9
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，DMF60ml，搅拌加热到30-80℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇480ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰乙醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.2g，收率91.0%，纯度99.7%，最大单个杂质0.15%。
实施例
10
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，甲酸甲酯60ml，搅拌加热到30-56℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇300ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用乙醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.8g，收率94.0%，纯度99.7%，最大单个杂质0.14%。
实施例
11
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，四氢呋喃60ml，搅拌加热到30-60℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇420ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用乙醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.6g，收率93.0%，纯度99.6%，最大单个杂质0.16%。
实施例
12
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，三氯甲烷60ml，0～50℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇360ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰甲醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.8g，收率94.0%，纯度99.5%，最大单个杂质0.18%。
实施例
13
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，二氯甲烷60ml，搅拌加热到30-40℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇300ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰甲醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品18.8g，收率94.0%，纯度99.5%，最大单个杂质0.18%。
实施例
14
：
在洁净反应瓶中投入粗品MAP20.0g，二氯甲烷60ml，搅拌加热到30-40℃使溶解澄清，加入活性炭0.2g搅拌保温脱色15min后过滤，将脱色后的母液冷却到室温20-25℃，加入乙醇和异丙醇(体积比1:2)混合溶液300ml，先于室温下保温析晶2hr，再冷却到-10～0℃保温析晶2hr，过滤，滤饼用冰甲醇50ml淋洗，滤干后送45℃真空烘干得精品19.0g，收率95.0%，纯度99.6%，最大单个杂质0.16%。
Claims (5)
1.式I化合物的结晶纯化方法，包括向包含式I化合物的溶液中加入结晶溶剂，其特征在于，
所述结晶溶剂为C1～C5的烷醇或其混合溶剂，所述含式I化合物的溶液由式I化合物溶于溶解溶剂制备得到；所述溶解溶剂为选自卤代烷烃类、酮类、酯类、腈类、酰胺类、醚类的溶剂或其混合溶剂；所述式I化合物与溶解溶剂的质量体积比g/ml为1：(1～10)；所述溶解溶剂与结晶溶剂的体积比为1：(1～10)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法为向包含式I化合物的溶液加入活性炭，过滤，然后加入结晶溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式I化合物与溶解溶剂的质量体积比g/ml为1：(2～6)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶解溶剂与结晶溶剂的体积比为1：(2～8)。
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