CN102850290A

CN102850290A - 晶型i型利奈唑胺的制备方法

Info

Publication number: CN102850290A
Application number: CN201210381332XA
Authority: CN
Inventors: 宋洪海; 于瑞林; 王良骍; 马春磊
Original assignee: Tianjin Weijie Technology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Weijie Technology Co Ltd
Priority date: 2012-10-10
Filing date: 2012-10-10
Publication date: 2013-01-02

Abstract

一种晶型I型利奈唑胺的制备方法。其是将利奈唑胺粗品、非晶型I型利奈唑胺或者利奈唑胺的混晶加入到酯类或甲苯溶剂中，酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、甲酸异丙酯和甲酸乙酯中的任一种，酯类或甲苯溶剂与利奈唑胺粗品、非晶型I型利奈唑胺或者利奈唑胺的混晶的用量比为5-40mL∶1g，加热使利奈唑胺粗品、非晶型I型利奈唑胺或者利奈唑胺的混晶溶解在溶剂中，降温冷却以析出晶体，将混合液过滤，并将滤饼用有机溶剂洗涤、干燥而得到晶型I型利奈唑胺。本发明的晶型I型利奈唑胺的制备方法使用溶剂量少，不需要晶核诱导，仅需加热溶解，然后冷却过滤，操作简便，条件温和，适合工业化生产，同时收率也较高。

Description

晶型I型利奈唑胺的制备方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成工艺技术领域，特别是涉及一种晶型I型利奈唑胺的制备方法。

背景技术

利奈唑胺(linezolid)是第一个由人工合成方法制成的用于临床的抗菌药，主要用于治疗因各种细菌而造成的皮肤感染。其化学名为[(S)-N-[[3-(3-氟-4吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺]，分子式为C₁₆H₂₀FN₃O₄，结构如下：

利奈唑胺有多种晶型，其中文献J.Med.Chem.39(3)673-679，1996中公开了一种晶型I型利奈唑胺的制备方法。该方法是先将利奈唑胺粗品用柱层析的方法进行纯化，然后用乙酸乙酯和正己烷进行重结晶而得到晶型I型利奈唑胺，收率为68.8％。中国专利申请公开号CN 102070548中公开了一种晶型I型利奈唑胺的蒸发结晶工艺，其是按照一定比例将利奈唑胺溶解在醇类溶剂中，然后加热以蒸发出一定比例的溶剂，之后加入晶型I型利奈唑胺晶核，并降温至一定温度，再加入溶剂，过滤，洗涤干燥后得到晶型I型利奈唑胺。

但是上述文献公开的方法存在以下缺点：

1、前一种方法采用柱层析进行纯化，溶剂量较大，不适合工业化生产。另外，用混合溶剂重结晶，需要使用多种溶剂，因此对环境的污染大，成本高。

2、后一种方法需要蒸发出一定比例的溶剂，并降温至一定温度，因此操作较为复杂、繁琐，且不容易精确控制，工业上难以实现。另外，需要利用已有的晶型I型利奈唑胺晶核诱导，工艺复杂。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供了一种工艺简单、环境污染小的晶型I型利奈唑胺的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的晶型I型利奈唑胺的制备方法是将利奈唑胺粗品、非晶型I型利奈唑胺或者利奈唑胺的混晶加入到酯类或甲苯溶剂中，酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、甲酸异丙酯和甲酸乙酯中的任一种，酯类或甲苯溶剂与利奈唑胺粗品、非晶型I型利奈唑胺或者利奈唑胺的混晶的用量比为5-40mL∶1g，之后加热以使利奈唑胺粗品、非晶型I型利奈唑胺或者利奈唑胺的混晶溶解在上述溶剂中，然后降温冷却以析出晶体，最后将混合液过滤，并将滤饼用有机溶剂洗涤、干燥而得到晶型I型利奈唑胺。

所述的加热温度为70-130℃。

所述的洗涤用有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、甲酸异丙酯、甲酸乙酯、正庚烷和环己烷中的任一种。

所述的干燥温度为40-50℃。

本发明提供的晶型I型利奈唑胺的制备方法对于利奈唑胺粗品、非晶型I型利奈唑胺或者利奈唑胺的混晶都有效，并且使用溶剂量少，环境污染小，不需要晶核诱导，仅需加热溶解，然后冷却过滤，操作简便，条件温和，适合工业化生产，同时收率也较高。

附图说明

图1为利用本发明提供的制备方法制备出的晶型I型利奈唑胺特征谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明提供的晶型I型利奈唑胺的制备方法进行详细说明。

实施例1：

在250mL四口瓶中加入6.5g利奈唑胺粗品，加入乙酸异丁酯150mL，搅拌加热至120～130℃，待利奈唑胺粗品全部溶解后，缓慢搅拌下冷却至室温(20～25℃)，以析出晶体，过滤，滤饼用20mL乙酸异丁酯洗涤，40℃下干燥得到晶型I型利奈唑胺5.6g，收率为86.2％。其X-射线粉末衍射(PXRD)图见图1。其2θ特征峰为7.3，9.2，13.2，14.1，14.6，16.6，17.8，19.5，19.7，20.8，22.0，25.3，29.3，29.6±0.2，为利奈唑胺FORMI晶型。

实施例2：

在250mL四口瓶中加入5g利奈唑胺粗品，加入乙酸叔丁酯120mL，搅拌加热至100～110℃，待利奈唑胺粗品全部溶解后，缓慢搅拌下冷却至室温(20～25℃)，以析出晶体，过滤，滤饼用20mL乙酸叔丁酯洗涤，40℃下干燥得到晶型I型利奈唑胺4.2g，收率为85％。

实施例3：

在250mL四口瓶中加入5g利奈唑胺粗品，加入乙酸异丙酯160mL，搅拌加热至90～100℃，待利奈唑胺粗品全部溶解后，缓慢搅拌下冷却至室温(20～25℃)，以析出晶体，过滤，滤饼用30mL乙酸异丙酯洗涤，40℃下干燥得到晶型I型利奈唑胺3.8g，收率为76％。

实施例4：

在250mL四口瓶中加入5g利奈唑胺粗品，加入甲酸异丙酯180mL，搅拌加热至70～80℃，待利奈唑胺粗品全部溶解后，缓慢搅拌下冷却至室温(20～25℃)，以析出晶体，过滤，滤饼用40mL甲酸异丙酯洗涤，40℃下干燥得到晶型I型利奈唑胺4.3g，收率为86％。

实施例5：

在250mL四口瓶中加入5g晶型Ⅱ型利奈唑胺，加入乙酸叔丁酯120mL，搅拌加热至100℃，待晶型Ⅱ型利奈唑胺全部溶解后，缓慢搅拌下冷却至室温(20～25℃)，以析出晶体，过滤，滤饼用20mL乙酸叔丁酯洗涤，40℃下干燥得到晶型I型利奈唑胺4.5g，收率为90％。

实施例6：

在250mL四口瓶中加入5g利奈唑胺混晶，加入乙酸叔丁酯120mL，搅拌加热至100℃，待利奈唑胺混晶全部溶解后，缓慢搅拌下冷却至室温(20～25℃)，以析出晶体，过滤，滤饼用20mL乙酸叔丁酯洗涤，40℃下干燥得到晶型I型利奈唑胺4.5g，收率为90％。

实施例7：

将20g利奈唑胺粗品加入到500mL单口瓶中，然后加入200mL甲苯，升温至110～115℃，回流3小时，降温至30～25℃，以析出晶体，过滤，滤饼用50mL正庚烷洗涤，50℃下干燥得到晶型I型利奈唑胺17.5g，收率为87.5％。

实施例8：

将20g利奈唑胺粗品加入到2000mL四口瓶中，然后加入800mL乙酸乙酯，升温至80～85℃，形成淡黄色溶液，在1小时内缓慢搅拌下降温至25～30℃，在10～15分钟内滴加1500mL环己烷，以析出晶体，过滤，滤饼用150mL环己烷洗涤，50℃下干燥得到晶型I型利奈唑胺16.4g，收率为82％。

实施例9：

在250mL四口瓶中加入5g利奈唑胺混晶，加入甲酸乙酯120mL，搅拌加热至53℃，待利奈唑胺混晶全部溶解后，缓慢搅拌下冷却至室温(20～25℃)，以析出晶体，过滤，滤饼用20mL乙酸叔丁酯洗涤，40℃下干燥得到晶型I型利奈唑胺4.5g，收率为90％。

Claims

1.一种晶型I型利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述的晶型I型利奈唑胺的制备方法是将利奈唑胺粗品、非晶型I型利奈唑胺或者利奈唑胺的混晶加入到酯类或甲苯溶剂中，酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、甲酸异丙酯和甲酸乙酯中的任一种，酯类或甲苯溶剂与利奈唑胺粗品、非晶型I型利奈唑胺或者利奈唑胺的混晶的用量比为5-40mL∶1g，之后加热以使利奈唑胺粗品、非晶型I型利奈唑胺或者利奈唑胺的混晶溶解在上述溶剂中，然后降温冷却以析出晶体，最后将混合液过滤，并将滤饼用有机溶剂洗涤、干燥而得到晶型I型利奈唑胺。

2.根据权利要求1所述的晶型I型利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述的加热温度为70-130℃。

3.根据权利要求1所述的晶型I型利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述的洗涤用有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、甲酸异丙酯、甲酸乙酯、正庚烷和环己烷中的任一种。

4.根据权利要求1所述的晶型I型利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述的干燥温度为40-50℃。