CN103483406A - 一种磷酸替米考星的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种磷酸替米考星的制备方法，其是将替米考星固体与有机溶剂Ⅰ充分混合，加热溶解后过滤，然后向滤液中加入磷酸水溶液，充分搅拌使其成盐，降温至室温后边搅拌边缓慢滴加有机溶剂Ⅱ，至结晶完全后离心分离，固体用冷有机溶剂Ⅱ淋洗2-3次，干燥得磷酸替米考星固体。本发明首先将替米考星溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯等溶剂中，然后在该有机溶剂中与磷酸成盐，既达到去除不溶性杂质，纯化产品的目的，又避免了产品中水溶性的杂质存在；最后再根据磷酸替米考星在乙酸丁酯、乙醚或石油醚等溶剂中的溶解度不同进行结晶，制备磷酸替米考星固体，其方法简便，易于操作，生产易实现，最终收率达90%以上，纯度达97%以上。

Description

一种磷酸替米考星的制备方法

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，特别是涉及一种磷酸替米考星的制备方法。

背景技术

替米考星是一种化学半合成大环内脂类抗生素，为目前动物专用的新型药物，抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、阳性菌都有较强的抑制作用，对多种支原体和螺旋体也具有很强的抑制作用。临床上主要用于胸膜肺炎放线菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌以及畜禽形体引起的呼吸道疾病。

目前磷酸替米考星的制备采用泰乐菌素在酸中水解，得到其水解产物去碳霉糖泰乐菌素，再与3，5-二甲基哌啶反应，碱化后得替米考星，然后将替米考星溶于磷酸水溶液后喷雾干燥得其相应的磷酸盐。替米考星磷酸盐的制备方法报道较少，目前国内生产中均采用喷雾干燥法或真空干燥法由替米考星磷酸水溶液制备磷酸替米考星粉末。但是喷雾干燥法和真空干燥法均存在以下缺点：1）成本高、操作麻烦，对产品的预处理要求较高，设备价格较为昂贵；2）不能对产品进行较好的纯化；3）喷雾干燥易产生大量的粉尘，对人体伤害较大；4）真空干燥时间较长，耗能较高且产品质量不稳定。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处，提供一种工艺简单，操作简便，能耗低，成本低，产品质量稳定的磷酸替米考星的制备方法。

为实现上述发明目的所采取的技术方案为： 

一种磷酸替米考星的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：将替米考星固体与有机溶剂Ⅰ充分混合，加热溶解后过滤，然后向滤液中加入磷酸水溶液，充分搅拌使其成盐，降温至室温后边搅拌边缓慢滴加有机溶剂Ⅱ，至结晶完全后离心分离，固体用冷有机溶剂Ⅱ淋洗2-3次，干燥得磷酸替米考星固体；

上述有机溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种；

上述有机溶剂Ⅱ为乙酸丁酯、乙醚或石油醚中的一种或组合。

所述替米考星固体与有机溶剂Ⅰ的质量体积比为1：4～1：8。

所述有机溶剂Ⅰ为丙酮。

所述加热溶解是指加热至溶剂的回流温度。

所述磷酸水溶液为质量浓度为35%～40%的磷酸水溶液。

所述有机溶剂Ⅱ的用量为有机溶剂Ⅰ体积的4～5倍。

所述有机溶剂Ⅱ为乙酸丁酯。

本发明通过将替米考星固体溶于有机溶剂，过滤，对杂质进行常规分离后，向有机层中加入磷酸使其成盐，向盐溶液中加入另一种有机溶剂使其结晶析出。

本发明首先将替米考星溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯等溶剂中，然后在该有机溶剂中与磷酸成盐，既达到去除不溶性杂质，纯化产品的目的，又避免了产品中水溶性的杂质存在；最后再根据磷酸替米考星在不同溶剂中的溶解度不同进行结晶，制备磷酸替米考星固体，其方法简便，易于操作，生产易实现。

与现有技术相比，本发明具有如下技术优势：

1）本发明的制备方法对产品起到了一定的纯化作用，产品纯度较高，最终收率达90%以上，纯度达97%以上。

2）通过本发明制备的磷酸替米考星固体为磷酸替米考星结晶颗粒，产品稳定性较好。

3）本发明的制备方法降低了对设备的要求，减少使用价格较高的设备，降低了生产成本。

4）本发明的使用的溶媒回收方法简单，生产极易实现。

具体实施方式

下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实施例1                                           

    将替米考星固体按质量：体积为1：5溶于丙酮中，充分混合，加热至丙酮的回流温度，替米考星溶解，过滤。向滤液中加入浓度为37%的磷酸水溶液，充分搅拌1小时后，将溶液降温至室温，边搅拌边缓慢滴加乙酸丁酯，滴加乙酸丁酯的量为丙酮体积的4倍，此时析出大量结晶，保持搅拌1小时待结晶完全后，离心分离，固体用冷乙酸丁酯淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固体。收率：97%，纯度，99.1%。

实施例2

    将替米考星固体按质量：体积为1：5溶于乙酸乙酯中，充分混合，加热至乙酸乙酯的回流温度，替米考星溶解，过滤。向滤液中加入浓度为40%的磷酸水溶液，充分搅拌2小时后，将溶液降温至室温，边搅拌边缓慢滴加石油醚，滴加石油醚的量为乙酸乙酯体积的5倍，此时析出大量结晶，保持搅拌1小时待结晶完全后，离心分离，固体用冷石油醚淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固体。收率：95%，纯度，98.7%。

实施例3

    将替米考星固体按质量：体积为1：7溶于甲醇中，充分混合，加热至甲醇的回流温度，替米考星溶解，过滤。向滤液中加入浓度为37%的磷酸水溶液，充分搅拌1小时后，将溶液降温至室温，边搅拌边缓慢滴加乙醚，滴加乙醚的量为甲醇体积的5倍，此时析出大量结晶，保持搅拌1小时待结晶完全后，离心分离，固体用冷乙醚淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固体。收率：96.5%，纯度，97.9%。

实施例4

将替米考星固体按质量：体积为1：8溶于丙酮中，充分混合，加热至丙酮的回流温度，替米考星溶解，过滤。向滤液中加入浓度为35%的磷酸水溶液，充分搅拌2小时后，将溶液降温至室温，边搅拌边缓慢滴加乙酸丁酯，滴加乙酸丁酯的量为丙酮体积的5倍，此时析出大量结晶，保持搅拌1小时待结晶完全后，离心分离，固体用冷乙酸丁酯淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固体。收率：98.5%，纯度，99.3%。

实施例5

    将替米考星固体按质量：体积为1：4溶于二氯甲烷中，充分混合，加热至二氯甲烷的回流温度，替米考星溶解，过滤。向滤液中加入浓度为37%的磷酸水溶液，充分搅拌1小时后，将溶液降温至室温，边搅拌边缓慢滴加石油醚，滴加石油醚的量为丙酮体积的4倍，此时析出大量结晶，保持搅拌1小时待结晶完全后，离心分离，固体用冷石油醚淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固体。收率：94.8%，纯度，98.2%。

实施例6

将替米考星固体按质量：体积为1：5溶于乙醇中，充分混合，加热至乙醇的回流温度，替米考星溶解，过滤。向滤液中加入浓度为37%的磷酸水溶液，充分搅拌1小时后，将溶液降温至室温，边搅拌边缓慢滴加乙醚，滴加乙醚的量为乙醇体积的4倍，此时析出大量结晶，保持搅拌1小时待结晶完全后，离心分离，固体用冷乙醚淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固体。收率：92%，纯度，97.2%。

实施例7

将替米考星固体按质量：体积为1：6溶于丙酮与乙醇的混合溶液中（丙酮与乙醇的体积比为1:1），充分混合，加热至回流温度，替米考星溶解，过滤。向滤液中加入浓度为37%的磷酸水溶液，充分搅拌1小时后，将溶液降温至室温，边搅拌边缓慢滴加石油醚与乙醚的混合溶液（石油醚与乙醚的体积比为1:1），滴加石油醚与乙醚的混合溶液的量为丙酮与乙醇的混合溶液体积的4倍，此时析出大量结晶，保持搅拌1小时待结晶完全后，离心分离，固体用冷石油醚与乙醚的混合溶液淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固体。收率：93%，纯度，97.9%。

实施例8

将替米考星固体按质量：体积为1：4溶于甲醇与二氯甲烷的混合溶液中（甲醇与二氯甲烷的体积比为1:1），充分混合，加热至回流温度，替米考星溶解，过滤。向滤液中加入浓度为37%的磷酸水溶液，充分搅拌1小时后，将溶液降温至室温，边搅拌边缓慢滴加乙醚与乙酸丁酯的混合溶液（乙醚与乙酸丁酯的体积比为1:1），滴加乙醚与乙酸丁酯的混合溶液的量为甲醇与二氯甲烷的混合溶液体积的4倍，此时析出大量结晶，保持搅拌1小时待结晶完全后，离心分离，固体用冷乙醚与乙酸丁酯的混合溶液淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固体。收率：92.8%，纯度，97.2%。

Claims (7)

1.一种磷酸替米考星的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：将替米考星固体与有机溶剂Ⅰ充分混合，加热溶解后过滤，然后向滤液中加入磷酸水溶液，充分搅拌使其成盐，降温至室温后边搅拌边缓慢滴加有机溶剂Ⅱ，至结晶完全后离心分离，固体用冷有机溶剂Ⅱ淋洗2-3次，干燥得磷酸替米考星固体；

上述有机溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种；

上述有机溶剂Ⅱ为乙酸丁酯、乙醚或石油醚中的一种或组合。

2.按照权利要求1所述的磷酸替米考星的制备方法，其特征在于所述替米考星固体与有机溶剂Ⅰ的质量体积比为1：4～1：8。

3.按照权利要求1或2所述的磷酸替米考星的制备方法，其特征在于所述有机溶剂Ⅰ为丙酮。

4.按照权利要求1所述的磷酸替米考星的制备方法，其特征在于所述加热溶解是指加热至溶剂的回流温度。

5.按照权利要求1所述的磷酸替米考星的制备方法，其特征在于所述磷酸水溶液为质量浓度为35%～40%的磷酸水溶液。

6.按照权利要求1或2所述的磷酸替米考星的制备方法，其特征在于所述有机溶剂Ⅱ的用量为有机溶剂Ⅰ体积的4～5倍。

7.按照权利要求6所述的磷酸替米考星的制备方法，其特征在于所述有机溶剂Ⅱ为乙酸丁酯。