CN104926870A - 一种福司氟康唑的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种福司氟康唑的精制方法，将福司氟康唑粗品搅拌分散在水中，温度控制在0～15℃，用无机碱水溶液调节pH值6～7，加水不溶性溶剂洗涤至少一次，除去有机层，水层的温度控制在-5～10℃，用质子酸水溶液调节pH值1～3，过滤，滤饼用水溶性有机溶剂洗涤，干燥，得福司氟康唑纯品。本发明方法具有操作简捷、收率高、产品纯等优点，总收率80%以上，福司氟康唑纯品纯度在99.95%以上（HPLC检测），单个杂质峰由0.5%降至0.1%以下。

Description

一种福司氟康唑的精制方法

一、技术领域

本发明涉及一种已知化学药物的精制方法，具体地说是一种磷酸二酯酶抑制剂福司氟康唑的精制方法。 

二、背景技术

福司氟康唑（Fosfluconazole，式（I）），化学名为2,4-二氟-α,α-二(1-氢-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯甲醇磷酸二氢酯，化学结构式如下式（I）： 

福司氟康唑是氟康唑（Fluconazole，式（II））的单磷酸酯前体药物，在体内被碱性磷酸酯酶水解成氟康唑而起效。与氟康唑比较，福司氟康唑具有良好的水溶性，更适合注射给药，安全性好，副作用小。福司氟康唑注射液由辉瑞公司开发，2003年在日本上市，商品名为Prodif，用于治疗呼吸道、食道、泌尿道的深部真菌感染。 

福司氟康唑中所含的杂质与其合成工艺及结构密切相关。合成工艺关键在于氟康唑分子中醇羟基磷酸酯侧基合成，目前有两种方法： 

一种方法是氟康唑与三氯氧磷缩合、水解得（I），具体制备方法见CN1789270A。氟康唑分子中叔醇羟基空间位阻大，反应活性低，与三氯氧磷反应的实际收率低，主要杂质为未反应的原料氟康唑。 

另一种方法是以氟康唑为起始原料，与三氯化磷缩合、苄基保护、氧化、氢化脱苄得（I），具体制备方法见CN1210540A以及Arthur Bentley等的研究(Organic Process Research &  Development.2002,6,109-112)。该方法适合工业化生产。主要杂质为合成中间体（杂质A）、氢化脱苄杂质（杂质B）、氢化脱氟杂质（杂质C）及1,2,4-三氮唑侧基异构化杂质（杂质D）。 

福司氟康唑精制方法鲜有文献报道，CN1210540A在碱性氢化反应液中滴加硫酸，析出福司氟康唑固体，此法对水溶性杂质（杂质C、杂质D）清除效果好，对水不溶性杂质（杂质A、杂质B及氟康唑）清除效果差。 

三、发明内容

本发明旨在提供一种福司氟康唑的精制方法，所要解决的技术问题是提供一种操作简便、成本低、产品纯度符合注射用福司氟康唑原料药要求的精制工艺。 

本发明福司氟康唑的精制方法，是以福司氟康唑粗品为原料的两相溶剂萃取法和酸碱分离法相结合的纯化方法，包括碱溶、洗涤、酸析、分离和干燥，过程如下： 

将福司氟康唑粗品搅拌分散在水中，温度控制在0～15℃，用无机碱水溶液调节pH值6～7，加水不溶性溶剂洗涤至少一次，水层控温-5～10℃，用质子酸水溶液调节pH值1～3，过滤，滤饼用水溶性有机溶剂洗涤，干燥，得福司氟康唑纯品。 

所述福司氟康唑粗品包括通用的工业化方法合成的福司氟康唑及采用本发明方法精制所得结晶母液回收的福司氟康唑。 

所述无机碱水溶液选自碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水中的一种或几种的混合物；所述无机碱水溶液的摩尔浓度为1～3mol/L。 

所述水不溶性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或几种的混合物。 

所述质子酸水溶液选自盐酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液或甲酸溶液；所述质子酸水溶液的摩尔浓度为1～3mol/L。 

所述水溶性有机溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种。 

福司氟康唑粗品按质量体积比1g：1-5mL的比例搅拌分散在水中。 

所述干燥为30～50℃减压干燥。 

具体操作步骤如下： 

将福司氟康唑粗品按质量体积比1g：1-5mL的比例分散到水中，搅拌分散均匀，用1-3mol/L的无机碱水溶液调pH值至6-7，加等体积的水不溶性溶剂搅拌洗涤一次，弃去有机层，水层用1-3mol/L的质子酸水溶液调pH值至1-3，过滤，滤饼用水溶性有机溶剂洗涤，固体于30-50℃减压干燥，得福司氟康唑纯品，纯度大于99.95%（HPLC检测）。 

针对现有精制技术不能有效清除杂质A、杂质B及氟康唑的问题，本发明根据杂质结构、理化性质制定精制方案，并通过高效液相（HPLC）检测跟踪杂质残留。所用高效液相分析方法如下表1： 

表1福司氟康唑HPLC检测条件 

本发明精制方法能有效清除杂质A、杂质B及氟康唑，其他单个杂质的含量均可控制在0.1%以下（HPLC检测）。本发明方法具有操作简捷、收率高、产品纯、节约成本等优点，总收率80%以上，福司氟康唑精制品纯度在99.95%以上。 

本发明先将福司氟康唑粗品在水中碱化溶解，加非极性溶剂洗涤除去水不溶性杂质，再用酸中和析晶法除去水溶性杂质，精制后福司氟康唑纯度大于99.95%。结果见表2，图1-3。 

由表2中可见，精制后的纯品中的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及氟康唑均未检出，其它单杂均小于0.1%。 

表2福司氟康唑粗品精制前后杂质比较 

本发明具有操作简单，生产成本低，成品纯度高的特点，可用于福司氟康唑粗品精加工的工业化生产。 

四、附图说明

图1是福司氟康唑杂质定位HPLC色谱图（条件A）。 

图2是福司氟康唑杂质定位HPLC色谱图（条件B）。 

图3是福司氟康唑精制前HPLC色谱图（条件A）。 

图4是福司氟康唑精制前HPLC色谱图（条件B）。 

图5是福司氟康唑精制后HPLC色谱图（条件A）。 

图6是福司氟康唑精制后HPLC色谱图(条件B)。 

五、具体实施方式

下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。 

实施例1： 

将福司氟康唑粗品10g搅拌分散于30ml水中，滴加2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至6.0，加乙酸乙酯35ml搅拌洗涤15min，弃去有机层，水层用1mol/L硫酸水溶液调节pH至1-3，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体于30-35℃减压（真空度≥0.08MPa）干燥12h，得福司氟康唑成品8.3g，收率83%，纯度100.0%（HPLC检测）。 

实施例2： 

将福司氟康唑粗品10g搅拌分散于30ml水中，滴加1.5mol/L碳酸钠水溶液调节pH至6.5，加异丙醚35ml搅拌洗涤15min，弃去有机层，水层用2mol/L醋酸水溶液调节pH至1-3， 过滤，滤饼用丙酮适量洗涤，固体于30-35℃减压（真空度≥0.08MPa）干燥8h，得福司氟康唑成品8.5g，收率85%，纯度100.0%（HPLC检测）。 

实施例3： 

将福司氟康唑粗品10g搅拌分散于30ml水中，滴加2.5mol/L碳酸氢钠水溶液调节pH至6.7，加乙酸乙酯35ml搅拌洗涤15min，弃去有机层，水层用3mol/L盐酸水溶液调节pH至1-3，过滤，滤饼用甲醇适量洗涤，固体于30-35℃减压（真空度≥0.08MPa）干燥8h，得福司氟康唑成品8.3g，收率83%，纯度100.0%（HPLC检测）。 

实施例4： 

将福司氟康唑粗品10g搅拌分散于30ml水中，滴加1.5mol/L氢氧化钾水溶液调节pH至7.0，加三氯甲烷35ml搅拌洗涤15min，弃去有机层，水层用2mol/L甲酸水溶液调节pH至1-3，过滤，滤饼用甲醇适量洗涤，固体于30-35℃减压（真空度≥0.08MPa）干燥12h，得福司氟康唑成品8.1g，收率81%，纯度100.0%（HPLC检测）。 

实施例5： 

将福司氟康唑粗品10g搅拌分散于30ml水中，滴加1.5mol/L氨水溶液调节pH至6.0，加甲苯35ml搅拌洗涤15min，弃去有机层，水层用3mol/L硫酸水溶液调节pH至1-3，过滤，滤饼用异丙醇适量洗涤，固体于30-35℃减压（真空度≥0.08MPa）干燥12h，得福司氟康唑成品8.3g，收率83%，纯度100.0%（HPLC检测）。 

Claims (7)

1.一种福司氟康唑的精制方法，其特征在于：

将福司氟康唑粗品搅拌分散在水中，温度控制在0～15℃，用无机碱水溶液调节pH值6～7，加水不溶性溶剂洗涤至少一次，除去有机层，水层的温度控制在-5～10℃，用质子酸水溶液调节pH值1～3，过滤，滤饼用水溶性有机溶剂洗涤，干燥，得福司氟康唑纯品。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：

所述无机碱水溶液选自碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水中的一种或几种的混合物；所述无机碱水溶液的摩尔浓度为1～3mol/L。

3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：

所述水不溶性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：

所述质子酸水溶液选自盐酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液或甲酸溶液；所述质子酸水溶液的摩尔浓度为1～3mol/L。

5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：

所述水溶性有机溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：

所述干燥为30～50℃减压干燥。

7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：

福司氟康唑粗品按质量体积比1g：1-5mL的比例搅拌分散在水中。