CN101824056B - 1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，具有以下步骤：①将2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷与酸的水溶液进行水解反应；②向步骤①得到的水溶液中加入乙酰化试剂进行乙酰化反应；所述乙酰化试剂为乙酸乙烯酯或者乙酸异丙烯酯；③对步骤②得到的水溶液进行后处理得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品；④分离粗品得到纯度≥99.5%的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。本发明采用乙酸乙烯酯或者乙酸异丙烯酯直接与5-脱氧-D-核糖在水溶液中进行乙酰化反应，最终可得到β异构体纯度较高的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法。
背景技术
卡培他宾(capecitabine，商品名希罗达)是一种核苷类抗癌药，主要用于治疗乳腺癌和直肠癌。美国专利文献US5453497A公开了一种用1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖与5-氟胞嘧啶先进行缩合，然后进行酰化，最后再水解得到卡培他宾的方法。
而1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法主要有几下几种：
中国专利文献CN101012252 （申请号：200710019873.7）公开了一种以肌苷为原料，先与碘进行碘代反应，再与氢气进行液相加氢，接着再与醋酐进行乙酰化反应，最后断键脱糖苷得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。该方法的不足在于：用碘/咪唑/三苯基膦体系成本较高，而且乙酰化温度高，副产物多，难以结晶。
美国专利文献US4340729A和中国专利文献CN101182342（申请号：200710191269.2）均公开了一种以D-核糖为原料，先经甲苷化、丙叉化、酯化得到2,3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，然后再经碘代得到2,3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷，然后再氢化得到2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷，最后水解、乙酰化得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。
其中由2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷水解、乙酰化得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的步骤是：将2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入水中，用乙酸或盐酸调节pH3-4，在强酸型阳离子树脂存在的条件下，于50～60℃水解，反应结束后，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6～7.蒸干水分，向反应产物中加入无水吡啶或三乙胺溶解，加乙酸酐室温搅拌反应后结束，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取分离、用甲醇结晶得到白色固体1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。该步骤的不足在于：（1）该步骤大量使用吡啶或三乙胺，对环境及其不利。（2）由于使用醋酐反应时需要耗费大量时间和精力除去反应体系中的水。
按照美国专利文献US4340729A和中国专利文献200710191269.2的方法最后得到的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖中β∶α异构体的比例为3∶1～9∶1，有效的β异构体的不足70%，从而纯度较低，而且β异构体的收率不足55%。
中国专利文献CN101239998（申请号：200810018479.6）公开了一种以D-核糖为原料，经叉化、酰化、脱叉、碱化、乙酰化得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。该方法在制备5-脱氧-D-核糖时有一步骤是用酸或碱直接将5位上的磺酸酯直接还原成甲基，这一步骤从反应原理上无法成立（因为糖类化合物的脱氧一般要经过磺酸酯或卤代物的催化氢解或负氢离子的进攻），试验也无法重复。
上述有关文献中，在进行乙酰化反应时，所采用的乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐，故必须在无水条件下才能发生乙酰化反应，否则乙酰化试剂会首先发生分解。因而，这些文献在进行乙酰化反应前，必须先进行干燥处理，往往只能采用用溶剂带水的方法进行干燥，从而需要消耗大量的溶剂，操作时间也很长，有的要几天时间，也消耗了大量的能源。
发明内容
本发明的目的是克服上述问题，提供一种节省能源、消耗原料较少、生产周期较短、β异构体纯度较高的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法。
实现本发明的技术方案如下：一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于具有以下步骤：①将2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷与酸的水溶液发生生成5-脱氧-D-核糖的水解反应，得到含有5-脱氧-D-核糖的水溶液；②向步骤①得到的含有5-脱氧-D-核糖的水溶液中加入乙酰化试剂而发生生成1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的乙酰化反应，得到含有1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的水溶液；所述乙酰化试剂为乙酸乙烯酯或者乙酸异丙烯酯；③对步骤②得到的含有1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的水溶液进行后处理得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品；④将步骤③得到的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品进行分离得到纯度≥99.5%的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。
上述步骤①中2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷与酸的水溶液的重量体积比为1∶4～1∶10，所述酸的水溶液为稀硫酸溶液或者盐酸溶液，稀硫酸溶液或者盐酸溶液的浓度为0.1wt%～5wt%，水解反应的温度为60℃～80℃，水解反应的时间为3h～5h。
上述步骤②中的乙酰化反应的温度为15℃～25℃，乙酰化反应的时间为3h～4h，反应过程中用稀碱溶液调节pH值为9～11，直至pH值不再下降。
上述步骤③中的后处理方法是：分液，水层用与步骤②相同的乙酰化试剂萃取，合并乙酰化反应剩余的乙酰化试剂和萃取所用的乙酰化试剂，然后减压回收乙酰化试剂至干，得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品。
上述步骤②中的乙酰化反应的温度为15℃～25℃，乙酰化反应的时间为3h～4h，反应过程中用稀碱溶液调节pH值为9～11，直至pH值不再下降。
上述步骤③中的后处理方法是：分液，水层用与步骤②相同的乙酰化试剂萃取，合并乙酰化反应剩余的乙酰化试剂和萃取所用的乙酰化试剂，然后减压回收乙酰化试剂至干，得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品。
上述步骤④中的分离方法是：将1,2,3-三-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的粗品用乙醇水溶液或者异丙醇水溶液加热溶解，然后冷却至0℃～5℃，并保持在该温度下搅拌2h～3h析晶，接着抽滤，水洗滤饼，干燥，得到纯度≥99.5%的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。
上述步骤②中所述的稀碱溶液是浓度为5wt%～15wt%的Na3PO4水溶液、NaOH水溶液、NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液。
上述步骤②中含有5-脱氧-D-核糖的水溶液与乙酰化试剂的重量比为1∶0.75～1∶1.2。
上述步骤②中所述的稀碱溶液是浓度为5wt%～15wt%的Na3PO4水溶液、NaOH水溶液、NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液；步骤②中含有5-脱氧-D-核糖的水溶液与乙酰化试剂的重量比为1∶0.75～1∶1.2。
本发明的反应路线如下：
本发明具有的积极效果是：（1）本发明的方法完全避免使用吡啶或三乙胺等对环境危害较大的原料，安全环保。（2）本发明的方法中乙酰化试剂在水中比较稳定，故乙酰化反应可以直接在水溶液中进行，不需要花费大量的原料、时间和能源除水干燥，条件简单缓和。（3）本发明采用乙酸乙烯酯或者乙酸异丙烯酯直接与5-脱氧-D-核糖在水溶液中进行乙酰化反应，这样得到的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品中β∶α异构体的比例为30∶1～35∶1，大大高于已有技术所制得的异构体的比例，纯化后1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的纯度≥99.5%。（4）本发明的方法收率高，制得1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖相对于2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷的收率≥65%，而现有技术的相应收率只有百分之五十多（如对比例的54.1%）。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的方法具有以下步骤：
①将50.3g的2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入到300mL浓度为1wt%的盐酸溶液中，在80℃的温度下2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷发生生成5-脱氧-D-核糖的水解反应4h，TLC（薄层色谱）监控至原料点消失（二氯甲烷∶甲醇=1∶1），反应结束后,得到297.3g 的含有5-脱氧-D-核糖的水溶液。
②向步骤①得到的含有5-脱氧-D-核糖的水溶液中加入303.0g的乙酰化试剂乙酸乙烯酯，在15℃～25℃的温度下发生生成1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的乙酰化反应3h，反应过程中滴加浓度为5%的NaOH溶液，使pH保持为10。得到含有1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的水溶液。
③乙酰化反应结束后进行后处理得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品，后处理的方法是：分液，水层用205.3g的乙酸乙烯酯萃取，合并乙酰化反应剩余的乙酸乙烯酯和萃取所用的乙酸乙烯酯，然后减压回收（温度为40℃～60℃，压力为0.07MPa～0.09MPa）乙酸乙烯酯至干（指的是没有乙酸乙烯酯溶剂滴出），得到72.3g的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的粗品。
对粗品进行GC（气相色谱法）检测，其中 1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的纯度为70.2%，1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-α-D-核糖的纯度为1.92%。
④将步骤③得到的72.3g 的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品进行分离，分离的方法是：将280mL的浓度为25%的乙醇加入粗品中，加热溶解，然后逐渐冷却至0℃，并保持在0℃下搅拌2h析晶，接着抽滤，用20g的水洗涤滤饼，干燥，得到46.5g的白色固体1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖，收率为66.8%。
对白色固体进行GC检测，其中1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的纯度为99.5%（杂质均小于0.1%），1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-α-D-核糖的纯度为0.01%。
（实施例2）
本实施例的方法具有以下步骤：
①将51.2g的2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入到250mL浓度为1wt%的硫酸溶液中，在70℃的温度下2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷发生生成5-脱氧-D-核糖的水解反应3h，TLC监控至原料点消失（二氯甲烷∶甲醇=1∶1），反应结束后,得到237.2g的含有5-脱氧-D-核糖的水溶液。
②向步骤①得到的含有5-脱氧-D-核糖的水溶液中加入242.2g的乙酰化试剂乙酸乙烯酯，在15℃～25℃的温度下发生生成1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的乙酰化反应4h，反应过程中滴加浓度为10%的Na3PO4溶液，使pH保持为10。得到含有1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的水溶液。
③乙酰化反应结束后进行后处理得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品，后处理的方法是：分液，水层用173.5g的乙酸乙烯酯萃取，合并乙酰化反应剩余的乙酸乙烯酯和萃取所用的乙酸乙烯酯，然后减压回收（温度为40℃～60℃，压力为0.07MPa～0.09MPa）乙酸乙烯酯至干（指的是没有乙酸乙烯酯溶剂滴出），得到75.2g的粘稠状的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的粗品。
对粗品进行GC检测，其中1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的纯度为73.5%，1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-α-D-核糖的纯度为2.01%。
④将步骤③得到的75.2g的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品进行分离，分离的方法是：将290mL的浓度为25%的异丙醇加入粗品中，加热溶解，然后逐渐冷却至0℃，并保持在0℃下搅拌2h析晶，接着抽滤，用20g的水洗涤滤饼，干燥，得到47.1g的白色固体1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖，收率为66.5%。
对白色固体进行GC检测，其中1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的纯度为99.6%（杂质均小于0.1%），1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-α-D-核糖的纯度为0.04%。
（实施例3）
本实施例的方法具有以下步骤：
①将50.4g的2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入到250mL浓度为1wt%的硫酸溶液中，在70℃的温度下2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷发生生成5-脱氧-D-核糖的水解反应3h，TLC监控至原料点消失（二氯甲烷∶甲醇=1∶1），反应结束后,得到230.3g的含有5-脱氧-D-核糖的水溶液。
②向步骤①得到的含有5-脱氧-D-核糖的水溶液中加入232.1g的乙酰化试剂乙酸异丙烯酯，在15℃～25℃的温度下发生生成1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的乙酰化反应3h，反应过程中滴加浓度为10% 的Na2CO3溶液，使pH保持为10。得到含有1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的水溶液。
③乙酰化反应结束后进行后处理得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品，后处理的方法是：分液，水层用165.5g的乙酸异丙烯酯萃取，合并乙酰化反应剩余的乙酸异丙烯酯和萃取所用的乙酸异丙烯酯，然后减压回收（温度为40℃～60℃，压力为0.07MPa～0.09MPa）乙酸异丙烯酯至干（指的是没有乙酸异丙烯酯溶剂滴出），得到80.5g的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的粗品。
对粗品进行GC检测，其中1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的纯度为68.3%，1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-α-D-核糖的纯度为1.86%。
④将步骤③得到的80.5g 的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品进行分离，分离的方法是：将300mL的浓度为25%的乙醇加入粗品中，加热溶解，然后逐渐冷却至5℃，并保持在5℃下搅拌3h析晶，接着抽滤，用25g的水洗涤滤饼，干燥，得到45.6g的白色固体1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖，收率为65.4%。
对白色固体进行GC检测，其中1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的纯度为99.4%（杂质均小于0.1%），1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-α-D-核糖的纯度为0.02%。
（对比例、按照中国专利文献200710191269.2所述的方法制备）
将50.4g的2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入到250ml的水中，用乙酸调节pH为3～4，然后加入20.6g的强酸型阳离子树脂在60℃的温度保温水解反应8h。
反应结束后过滤，用NaHCO3将滤液的pH调至6，在70℃的温度下减压蒸馏6h至干。然后加入103.2g的无水吡啶溶解，室温下滴加70.4g的乙酸酐，滴完后隔绝空气室温反应12h。
反应结束后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷提取，浓缩除去溶剂得到66.2g的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的粗品。GC检测粗品中1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的纯度为65.5%，1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-α-D-核糖的纯度为6.3%。
按照实施例3的方法对粗品进行分离后，得到37.7g的白色固体1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖，收率为54.1%。GC检测其中1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的纯度为97.6%，1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-α-D-核糖的纯度为1.2%。
Claims (4)
1.一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于具有以下步骤：
①将2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷与酸的水溶液发生生成5-脱氧-D-核糖的水解反应，得到含有5-脱氧-D-核糖的水溶液；
②向步骤①得到的含有5-脱氧-D-核糖的水溶液中加入乙酰化试剂而发生生成1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的乙酰化反应，得到含有1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的水溶液；所述乙酰化试剂为乙酸乙烯酯或者乙酸异丙烯酯；所述乙酰化反应的温度为15℃～25℃，乙酰化反应的时间为3h～4h，反应过程中用稀碱溶液调节pH值为9～11，直至pH值不再下降；所述的稀碱溶液是浓度为5wt%～15wt%的Na3PO4水溶液、NaOH水溶液、NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液；含有5-脱氧-D-核糖的水溶液与乙酰化试剂的重量比为1∶0.75～1∶1.2；
③对步骤②得到的含有1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的水溶液进行后处理得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品；
④将步骤③得到的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品进行分离得到纯度≥99.5%的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。
2.根据权利要求1所述的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：步骤①中2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷与酸的水溶液的重量体积比为1∶4～1∶10，所述酸的水溶液为稀硫酸溶液或者盐酸溶液，稀硫酸溶液或者盐酸溶液的浓度为0.1wt%～5wt%，水解反应的温度为60℃～80℃，水解反应的时间为3h～5h。
3.根据权利要求1所述的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：步骤③中的后处理方法是：分液，水层用与步骤②相同的乙酰化试剂萃取，合并乙酰化反应剩余的乙酰化试剂和萃取所用的乙酰化试剂，然后减压回收乙酰化试剂至干，得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖粗品。
4.根据权利要求1至3之一所述的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：步骤④中的分离方法是：将1,2,3-三-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的粗品用乙醇水溶液或者异丙醇水溶液加热溶解，然后冷却至0℃～5℃，并保持在该温度下搅拌2h～3h析晶，接着抽滤，水洗滤饼，干燥，得到纯度≥99.5%的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。
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| 刘杨,等.卡培他宾的合成工艺研究.《中国药物化学杂志》.2009,第19卷(第2期), * |
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| CN101824056A (zh) | 2010-09-08 |
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