CN109422695B - 一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法 - Google Patents

一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法，将4‑{5‑[双‑(2‑氯‑乙基)‑氨基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基}‑丁酸甲酯或4‑{5‑[双‑(2‑氯‑乙基)‑氨基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基}‑丁酸乙酯溶解于浓盐酸中，加入活性炭，反应完成后降至15‑30℃，过滤；向滤液中加入纯化水或含氯离子的碱金属盐的溶液，搅拌降温至‑5‑5℃后继续搅拌0.5‑2h，过滤，滤饼分别用冰的纯化水和冰的丙酮洗涤一次后于40‑50℃下真空干燥后得盐酸苯达莫司汀粗品。本发明制备方法所得粗品纯度达到99.2％以上，收率在75％以上。此外，该制备方法条件温和、污染小、收率及产品纯度均较高，更适于工业化生产。

Description

一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法。
背景技术
盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)。其结构式如下：
Figure BDA0001390551710000011
最初于1963年在德国由Ozegowski及其同事合成，并且从1971到1992年在冠以商品名Cytostasan销售。从1993年开始，Ribosepharm GmbH公司将其以商品名Ribomustin在德国市场化。盐酸苯达莫司汀目前在美国以商品名Treanda(Cephalon，Inc.，Frazer，PA)可以获得。盐酸苯达莫司汀是一种烷基化试剂，它已被表明在治疗如慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、以及乳癌的多种疾病上具有治疗应用性。
目前，文献报道的制备盐酸苯达莫司汀粗品制备的方法为：在回流下将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸酯(例如甲酯，如式II所示)和浓盐酸加热反应完成后，通过在一定温度下在减压下蒸发反应混合物中的浓盐酸，再加入温水后，将得到的混合物冷却到0℃至5℃以沉淀该产物。
Figure BDA0001390551710000021
例如，中国专利CN101948437A以及CN102177140A公开了盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法，具体操作为：将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯(或乙酯)溶于浓盐酸中，加热回流反应3h后，加入活性炭，搅拌10分钟后趁热过滤，滤液减压浓缩后加入纯化水，搅拌析出固体得到盐酸苯达莫司汀粗品。该方法在使用浓盐酸水解完成之后，采取浓缩浓盐酸的方式，产生大量酸性气体，刺激性较大。一方面造成较大的环境污染，增加生产成本，另一方面给生产带来很大的安全隐患，且浓缩过程中随着盐酸浓度的降低，会导致式III和式IV这两个杂质的升高。且浓缩过程不利于大批量工业化生产。
Figure BDA0001390551710000022
发明内容
本发明人开发了一种改进的盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法，这是一种后处理条件温和、环境污染小(不涉及浓缩浓盐酸)，且收率和产品纯度高、可操作性强，更适用于工业化大批量生产盐酸苯达莫司汀的方法。
本发明的目的是提供一种改进的盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法，包括如下步骤：
(1)将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯溶解于浓盐酸中，加入活性炭，升温至95±5℃反应4h后降至15-30℃，过滤；
(2)向步骤(1)得到的滤液中加入纯化水或含MCl盐的水溶液，搅拌降温后，继续搅拌0.5-2h，过滤，滤饼用冰的纯化水洗涤一次，再用冰的丙酮洗涤一次后，于40-50℃下真空干燥后得盐酸苯达莫司汀粗品；
其中，MCl盐中M为碱金属，选自锂、钠或钾，优选钠或钾。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种盐酸苯达莫司汀粗品制备方法，其中，步骤(1)所述浓盐酸的浓度为33-39重量％，优选地为36-38重量％。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种盐酸苯达莫司汀粗品制备方法，其中，步骤(1)所述4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯与浓盐酸的重量比为1:7-1:15，优选地为1:9-1:12。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种盐酸苯达莫司汀粗品制备方法，其中，步骤(1)活性炭与浓盐酸的重量比为0.4％-0.7％，优选地为0.5％-0.6％。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种盐酸苯达莫司汀粗品制备方法，其中，步骤(2)加入纯化水或含MCl盐的水溶液的量为步骤(1)浓盐酸重量的3-6倍，优选4-5倍。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种盐酸苯达莫司汀粗品制备方法，其中，步骤(2)所述搅拌降温的温度为-5-25℃，优选-5-5℃。
本发明的盐酸苯达莫司汀粗品制备方法采用了全新的后处理方式，将纯化水或含氯离子的碱金属盐即MCl盐的溶液加入到4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯经浓盐酸水解后的滤液中，提高了劳动保护，降低了环境污染，反应易操作尤其适用于大批量工业化生产。
本发明制备出的盐酸苯达莫司汀中4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯含量小于0.5％，其他单个杂质小于0.2％、总杂质小于0.5％，纯度达到99.2％以上。
本发明制备出的盐酸苯达莫司汀粗品，仅需要经过一次精制后就能得到符合质量要求的盐酸苯达莫司汀成品，而采用现有技术至少需要2次才能制备出的符合质量标准要求的样品，总体提高了收率。
本发明制备方法条件温和、环境污染小、收率及产品纯度均较高、尤其适用于大批量工业化生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明在式II化合物经浓盐酸水解后，无需浓缩浓盐酸，从EHS(环境、健康和安全)生产的角度考虑，大大降低了对环境的污染。也很大程度了保证了人员的安全和健康。同时，使用该方式制备盐酸苯达莫司汀粗品，更加利于工业化生产且能够有效避免浓缩步骤中因为盐酸浓度降低引起的式III和式IV化合物含量的升高。
具体实施方式
下面采用实施例来更具体地说明本发明的实施方案，对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术进行相应的改进和替换，仍属于本发明请求保护的范围。
实施例1
将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯10g，加入到100g 36％浓盐酸中，搅拌溶解后加入活性炭0.5g，搅拌升温至95±5℃反应4h，降至15-30℃，过滤，向滤液中加入450g纯化水，继续降温至2℃，搅拌1.5h后，过滤，滤饼用10g冰的纯化水和10g冰的丙酮分别淋洗一次，滤饼于40-50℃下真空干燥12h，得白色固体7.8g，收率76.3％，样品HPLC色谱纯度99.43％，4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯含量0.18％，其他最大单杂0.10％。
HPLC纯度检测方法
取本品约20mg，至25ml容量瓶中，先加入少量甲醇溶解后再加入稀释剂稀释至刻度，摇匀。色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[如Agilent ZORBAX Bonus-RP C18(4.6mm×150mm×5μm)]；以0.1％三氟醋酸水溶液为流动相A，以0.1％三氟醋酸乙腈溶液为流动相B，按表1进行梯度洗脱；柱温为25℃；检测波长为254nm；流速为1.0ml/min。
表1梯度洗脱
Figure BDA0001390551710000051
实施例2
将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯10g，加入到100g 36％浓盐酸中，搅拌溶解后加入活性炭0.5g，搅拌升温至95±5℃反应4h，降至15-30℃，过滤，向滤液中加入400g饱和氯化钠溶液，继续降温至3℃，搅拌1.5h后，过滤，滤饼用10g冰的纯化水和10g冰的丙酮分别淋洗一次，滤饼于40-50℃下真空干燥12h，得白色固体8.3g，收率81.2％，样品色谱纯度99.24％，4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯含量0.39％，式III化合物含量0.05％，式IV化合物含量0.07％，其他最大单杂0.14％，总杂0.76％。HPLC纯度检测条件同实施例1
实施例3
将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯10g，加入到100g 36％浓盐酸中，搅拌溶解后加入活性炭0.5g，搅拌升温至95±5℃反应4h，降至15-30℃，过滤，向滤液中加入420g饱和氯化钾溶液，继续降温至-5℃，搅拌1.5h后，过滤，滤饼用10g冰的纯化水和10g冰的丙酮分别淋洗一次，滤饼于40-50℃下真空干燥12h，得白色固体8.0g，收率78.3％，样品色谱纯度99.20％，4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯含量0.48％，其他最大单杂0.11％。HPLC纯度检测条件同实施例1
实施例4
将实施例1中所得7.8g盐酸苯达莫司汀粗品加入到10％盐酸中，搅拌升温至溶解后降至15-20℃，再继续搅拌3h后过滤，滤饼用10g冰的纯化水和10g冰的丙酮分别淋洗一次，滤饼于40-50℃下鼓风干燥6h，得白色固体6.6g，收率84.6％，样品色谱纯度99.73％，4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯含量0.05％，式III化合物含量0.04％，式IV化合物未检出，其他最大单杂0.08％。HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例5(对照例)
按照现有技术将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯10g，加入到100g 36％浓盐酸中，搅拌溶解后加入活性炭0.5g，搅拌升温至95±5℃反应4h，降至70-80℃后减压蒸发除去浓盐酸，再向浓缩物重加入40g纯化水，降温至-5℃后搅拌1.5h，过滤，滤饼用10g冰的纯化水和10g冰的丙酮分别淋洗一次，滤饼于40-50℃下真空干燥12h，得白色固体7.5g，收率73.4％。采用该现有技术制备出的样品，样品色谱纯度97.6％，总杂2.4％，特别是式III化合物含量为0.2％，式IV化合物含量为1.0％。而采用本发明的方法杂质含量均相应较低(见实施例2)。
实施例6
将实施例5中所得盐酸苯达莫司汀粗品7.5g加入到10％盐酸中，搅拌升温至溶解后降至15-20℃，再继续搅拌3h后过滤，滤饼用10g冰的纯化水和10g冰的丙酮分别淋洗一次后得第一次精制品，将该样品使用实施例1的HPLC方法进行检测，样品纯度为99.3％，式III化合物含量为0.05％，式IV化合物含量为0.5％，仍然不符合质量标准的要求(质量标准要求式IV化合物含量<0.3％)。重复实施例6中的精制步骤进行第二次精制和第三次精制，所得滤饼于40-50℃下真空干燥12h，得白色固体4.6g，收率61.3％。样品色谱纯度99.6％，式III化合物含量0.07％，式IV化合含量0.12％。HPLC纯度检测条件同实施例1。

Claims (8)

1.一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法，包括如下步骤：
(1) 将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯溶解于浓盐酸中，加入活性炭，升温至95±5℃反应4h后降至15-30℃，过滤；
(2) 向步骤（1）得到的滤液中加入纯化水或含MCl盐的水溶液，搅拌降温后，继续搅拌0.5-2h，过滤，滤饼用冰的纯化水洗涤一次，再用冰的丙酮洗涤一次后，于40-50℃下真空干燥后得盐酸苯达莫司汀粗品；
其中，MCl盐中M选自锂、钠和钾；步骤（1）所述浓盐酸的浓度为33-39重量%，步骤（2）加入纯化水或含MCl盐的水溶液的量为步骤（1）浓盐酸重量的3-6倍；步骤（2）所述搅拌降温的温度为-5-5℃；
所述制备方法中不包括浓缩浓盐酸的步骤。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，MCl盐中M为钠或钾。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）所述浓盐酸的浓度为36-38重量%。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）所述4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯与浓盐酸的重量比为1:7-1:15。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中，步骤（1）所述4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯与浓盐酸的重量比为1:9-1:12。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）活性炭与浓盐酸的重量比为0.4%-0.7%。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，步骤（1）活性炭与浓盐酸的重量比为0.5%-0.6%。
8.如权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，步骤（2）加入纯化水或含MCl盐的水溶液的量为步骤（1）浓盐酸重量的4-5倍。
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