CN1267436C - 硫酸头孢匹罗的合成方法 - Google Patents

硫酸头孢匹罗的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1267436C
CN1267436C CN 200410069514 CN200410069514A CN1267436C CN 1267436 C CN1267436 C CN 1267436C CN 200410069514 CN200410069514 CN 200410069514 CN 200410069514 A CN200410069514 A CN 200410069514A CN 1267436 C CN1267436 C CN 1267436C
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefpirome
cefpirome sulfate
cooled
washing
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN 200410069514
Other languages
English (en)
Other versions
CN1587267A (zh
Inventor
魏雪纹
王小树
申洁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HAINAN CHUNTCH PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN 200410069514 priority Critical patent/CN1267436C/zh
Publication of CN1587267A publication Critical patent/CN1587267A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1267436C publication Critical patent/CN1267436C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种硫酸头孢匹罗的合成方法。本发明经过头孢匹罗氢碘酸盐的制备、硫酸头孢匹罗的制备、硫酸头孢匹罗精制方法合成；采用此种方法合成硫酸头孢匹罗收率较高，而且国内已有头孢噻肟足量供应，工艺成熟，对产品的质量控制提供了比较有利的条件。

Description

硫酸头孢匹罗的合成方法
技术领域
本发明是关于一种硫酸头孢匹罗的合成方法，属药物领域。
背景技术
头孢匹罗是已知第三代和第四代头孢菌素中对革兰氏阳性细菌抗菌活性最强的抗生素，并取得了良好的临床疗效。头孢匹罗的硫酸盐能很好地在肠胃中被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式，其化学名为：1-[[7-[[2-氨基-4-噻唑基](甲氧基亚胺基)乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡啶硫酸盐。
国内外已有多条合成路线报道，其中较为成功的一类以六甲基二硅烷7-铵基头孢烷酸(7-ACA)-2，3-环戍烯并吡啶及苯并噻唑活性酯(AEME)为主要原料合成了头孢匹罗硫酸盐。本发明采用了一条新的工艺路线进行合成，采用此种方法合成硫酸头孢匹罗收率较高，而且国内已有头孢噻肟足量供应，工艺成熟，对产品的质量控制提供了比较有利的条件。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸头孢匹罗的合成方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
1.7-[2-(2-胺基噻唑基-4-)-2(反式)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(2，3-环戊烯并吡啶)甲基]头孢-3烯4-羧酸氢碘硅酸盐(2HI)，头孢匹罗氢碘酸盐的制备。
在10L反应瓶中，将三甲基碘硅烷(840g，600ml，4.2mol)溶于干燥乙腈(6L)中，冷却至5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶(612g，，5.1mol)，保持温度在20℃以下，加入头孢噻肟(270g，0.594mol)，所得的混合物加热回流2小时。将溶液冷却至5℃，在冷却和搅拌下，5分钟内加入碘化钾(300g)溶在2N HCL(1200ml)中所得的溶液，放冰箱过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗涤，抽滤干，再用丙酮洗涤，干燥得到黄色结晶头孢匹罗二碘化氢盐361.5g，收率79.0％.mp：178-180℃(文献：mp：179-181℃(分解)).(TLC检测：硅胶GF254，高效薄层板；展开剂：乙腈∶水-5∶1，原料Rt--0.4，产物Rt-3，紫外显色).
2.硫酸头孢匹罗的制备
在10L反应瓶中，投入头孢匹罗二碘化氢盐(300g-400g，0.4-0.5mol)，已预处理的711型强碱性阴离子交换树脂(500ml-600ml)，甲苯(1500ml-1600ml)和水(1000ml-1100ml)，在室温搅拌，直到二碘化氢盐溶解，分离两相，有机相水洗(100ml-200ml)，合并水相用甲苯洗(800ml-1000ml)，用活性炭(30g-40g)处理15分钟，过滤，水溶解上大孔树脂(HZ861型)柱，先用去离子水冲洗，再用10％乙醇冲洗，收集正组分，减压浓缩至体积约500ml-600ml，冷却至5℃，用6N硫酸酸至PH1.3，滴加入冷的乙醇约2300ml-2500ml，析出结晶沉淀，在5℃搅拌2小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色结晶180g-190g，收率64％-65％。
3.硫酸头孢匹罗精制方法
在100级洁净条件下，将粗产品10kg-11kg，用去离子水1200L-1300L溶解，活性碳处理15分钟，过滤，用0.45和0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，减压浓缩体积约120L-130L，冷却至5℃，搅拌下，加入1N硫酸18L，乙醇72L，析出沉淀后，继续搅拌3小时，过滤，用冷的无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗9kg-10kg精制收率85％-88％。
采用此工艺路线合成硫酸头孢匹罗，具有收率较高的优点，而且国内已有头孢噻肟足量供应，工艺成熟，对产品的质量控制提供了比较有利的条件。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明进一步说明：
1.7-[2-(2-胺基噻唑基-4-)-2(反式)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(2，3-环戊烯并吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸氢碘酸盐(2HI)，头孢匹罗氢碘酸盐的制备。
在10L反应瓶中，将三甲基碘硅烷(840g，600ml，4.2mol)溶于干燥乙腈(6L)中，冷却至5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶(612g，5.1mol)，保持温度在20℃以下，加入头孢噻肟(270g，0.594mol)，所得混合物加热回流2小时。将溶液冷却至5℃，在冷却和搅拌下，5分钟内加入碘化钾(300g)溶在2NHCl(1200ml)中所得的溶液，放冰箱过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀后用冰水洗涤，抽滤干，再用丙酮洗涤，干燥得到黄色结晶头孢匹罗二碘化氢盐361.5g，收率79.0％。m.p：178-180℃(文献：m.p：179-181℃(分解)).(TLC检测：硅胶GF254，高效薄层板；展开剂：乙腈∶水＝5∶1，原料Rt＝0.4，产物Rt＝3，紫外显色).
2.硫酸头孢匹罗的制备
在10L反应瓶中，投入头孢匹罗二碘化氢盐(360g，0.468mol)，已预处理的711型强碱性阴离子交换树脂(600ml)，甲苯(1500ml)和水(1050ml)，在室温搅拌，直到二碘化氢盐溶解，分离两相，有机相水洗(150ml)，合并水相用甲苯洗(900ml)，用活性炭(30g)处理15分钟，过滤，水溶液上大孔树脂(HZ861型)柱，先用去离子水冲洗，再用10％乙醇冲洗，收集正组分，减压浓缩至体积约600ml，冷却至5℃，用6N硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇约2400ml，析出结晶沉淀，在5℃搅拌2小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色结晶185.1g，收率64.6％.
3.硫酸头孢匹罗的精制方法
在100级洁净条件下，将粗产品10.8kg，用去离子水1200L溶解，活性碳处理15分钟，过滤，用0.45和0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，减压浓缩至体积约120L，冷却至5℃，搅拌下，加入1N硫酸18L，乙醇72L，析出沉淀后，继续搅拌3小时，过滤，用冷的无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗9.36kg精制收率86.7％。

Claims (1)

1.硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于硫酸头孢匹罗的合成方法的步骤如下：
(1)头孢匹罗氢碘酸盐的制备：
在10L的反应瓶中，三甲基碘硅烷840g，600ml，4.2mol溶于干燥乙腈6L中，冷却至5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶612g，5.1mol，保持温度在20℃以下，加入头孢噻肟270g，0.594mol，所得的混合物加热回流2小时；将溶液冷却至5℃，在冷却和搅拌下，5分钟内加入碘化钾300g溶在2N HCI 1200ml中，所得的溶液，放冰箱过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗涤，抽滤干，再用丙酮洗涤，干燥得到黄色结晶头孢匹罗二碘化氢盐361.5g，收率79.0％；
(2)硫酸头孢匹罗的制备：
在10L反应瓶中，投入头孢匹罗二碘化氢盐300g-400g，0.4-0.5mol，已预处理的711型强碱性阴离子交换树脂500ml-600ml，甲苯1500ml-1600ml和水1000ml-1100ml，在室温搅拌，直到二碘化氢盐溶解，分离两相，有机相水洗100ml-200ml，合并水相用甲苯洗800ml-1000ml，用活性炭30g-40g处理15分钟，过滤，水溶液上大孔树脂HZ861型柱，先用去离子水冲洗，再用10％乙醇冲洗，收集正组分，减压浓缩至体积500ml-600ml，冷却至5℃，用6N硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇2300ml-2500ml，析出结晶沉淀，在5℃搅拌2小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色结晶180g-190g，收率64％-65％；
(3)硫酸头孢匹罗精制方法：
在100级洁净条件下，将粗产品10kg-11kg，用去离子水1200L-1300L溶解，活性碳处理15分钟，过滤，用0.45和0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，减压浓缩至体积120L-130L，冷却至5℃，搅拌下，加入1N硫酸18L，乙醇72L，析出沉淀后，继续搅拌3小时，过滤，用冷的无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗9kg-10kg精制收率85％-88％。
CN 200410069514 2004-06-29 2004-06-29 硫酸头孢匹罗的合成方法 Expired - Fee Related CN1267436C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200410069514 CN1267436C (zh) 2004-06-29 2004-06-29 硫酸头孢匹罗的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200410069514 CN1267436C (zh) 2004-06-29 2004-06-29 硫酸头孢匹罗的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1587267A CN1587267A (zh) 2005-03-02
CN1267436C true CN1267436C (zh) 2006-08-02

Family

ID=34604359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200410069514 Expired - Fee Related CN1267436C (zh) 2004-06-29 2004-06-29 硫酸头孢匹罗的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1267436C (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100500671C (zh) * 2007-04-20 2009-06-17 苏州中联化学制药有限公司 一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101172982B (zh) * 2006-11-03 2011-06-08 河北凯盛医药科技有限公司 一种硫酸头孢匹罗的制备方法
CN101104621A (zh) * 2007-05-08 2008-01-16 深圳信立泰药业股份有限公司 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺
CN101362770B (zh) * 2007-08-10 2011-08-31 上海新先锋药业有限公司 硫酸头孢匹罗制备工艺
CN101284840B (zh) * 2008-05-29 2012-07-04 管小明 硫酸头孢匹罗的合成方法
CN103044455B (zh) * 2011-10-17 2015-04-01 苏州中联化学制药有限公司 硫酸头孢匹罗混粉的返工方法
CN103224505B (zh) * 2013-05-27 2015-10-14 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种硫酸头孢匹罗的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100500671C (zh) * 2007-04-20 2009-06-17 苏州中联化学制药有限公司 一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1587267A (zh) 2005-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109761867B (zh) 一种以羊毛脂为原料生产维生素d3的工业化新方法
CN102702089B (zh) 一种高纯度托拉塞米及其晶型i的制备方法
CN1267436C (zh) 硫酸头孢匹罗的合成方法
CN105399754B (zh) 一种头孢孟多酯钠的制备方法
CN101781313A (zh) 喹诺酮类药物的合成方法
CN101792410A (zh) 一种西司他丁钠的制备方法
CN104530084B (zh) 一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法
CN106478701A (zh) 一种含硼化合物的制备方法
CN101787036A (zh) 一种高纯度的头孢孟多酯钠化合物
CN101781264B (zh) 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法
CN101337970B (zh) 一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法
CN103694223B (zh) 一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法
CN110078728B (zh) 一种阿维巴坦中间体、制备方法及其应用
US20070213313A1 (en) Direct process for the production of an amino acid dihydrochloride
CN102391259B (zh) 一种硝呋太尔化合物及其制法
CN101104621A (zh) 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺
CN102432645A (zh) 一种硫酸依替米星的纯化方法
CN102898441A (zh) 一种头孢替安的合成方法
CN102617461A (zh) 一种精制阿立哌唑的新方法
CN102690312B (zh) 一种羊毛脂胆固醇提纯方法
CN104310504B (zh) 一种印染废水中有机污染物的处理方法
CN103755726A (zh) 一种头孢洛宁的精制提纯方法
CN102898445A (zh) 一种头孢唑兰的制备方法
CN109422695B (zh) 一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法
CN101974021B (zh) 一种头孢呋辛酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Suzhou Wanqing Pharmaceutical Co., Ltd.

Assignor: Wei Xuewen|Wang Xiaoshu|Shen Jie

Contract fulfillment period: 2006.12.1 to 2012.11.30 contract change

Contract record no.: 2008320000107

Denomination of invention: Synthesis process of cefpirome sulfate as antibiotic

Granted publication date: 20060802

License type: Exclusive license

Record date: 2008.8.21

LIC Patent licence contract for exploitation submitted for record

Free format text: EXCLUSIVE LICENCE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2006.12.1 TO 2012.11.30

Name of requester: SUZHOU WANQING PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Effective date: 20080821

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Hainan Chuntch Pharmaceutical Co., Ltd.

Assignor: Wei Xuewen|Wang Xiaoshu|Shen Jie

Contract fulfillment period: 2008.11.14 to 2013.11.13 contract change

Contract record no.: 2008460000021

Denomination of invention: Synthesis process of cefpirome sulfate as antibiotic

Granted publication date: 20060802

License type: Exclusive license

Record date: 20081117

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20081219

Address after: Peace Avenue in Hainan city of Haikou province No. 30 Hui community building A0 zip code: 570208

Co-patentee after: Shen Jie

Patentee after: Wei Xue Wen

Address before: Haikou Longnan Medical Technology Development Co., Ltd., B2, 30 Heping Road, Hailin Island, Hainan, Haikou, China, zip code: 570206

Co-patentee before: Wang Xiaoshu

Patentee before: Wei Xue Wen

Co-patentee before: Shen Jie

LIC Patent licence contract for exploitation submitted for record

Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.11.14 TO 2013.11.13; CHANGE OF CONTRACT

Name of requester: HAINAN ZHONGHUA LIANHE PHARMACEUTICAL INDUSTRIAL C

Effective date: 20081117

DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Shen Jie

Document name: Notification that Application Deemed not to be Proposed

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: HAINAN CHUNTCH PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: WEI XUEWEN

Effective date: 20101228

Free format text: FORMER OWNER: SHEN JIE

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 570208 BUILDING A0, HUILONG RESIDENTIAL QUARTER, NO.30, HEPING AVENUE, HAIKOU CITY, HAINAN PROVINCE TO: 570216 FACTORY BUILDING 6, FREE TRADE ZONE, HAIKOU CITY, HAINAN PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20101228

Address after: 570216 No. 6 workshop, Haikou Free Trade Zone, Hainan

Patentee after: Hainan Chuntch Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: Peace Avenue 570208 Hainan city of Haikou province No. 30 Hui community building A0

Co-patentee before: Shen Jie

Patentee before: Wei Xuewen

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060802

Termination date: 20140629

EXPY Termination of patent right or utility model