CN100500671C - 一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗菌素硫酸头孢匹罗(cefpirome)的合成方法，本发明以7-氨基-3-[(2，3-环戊烯并吡啶)-1-甲基]头孢烷酸盐酸盐(7-ACP)和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯，AEME)为起始原料，通过酰化反应和成盐反应得到硫酸头孢匹罗产品。此发明与现有技术相比具有合成路线短、工艺条件简单、成本低廉、产品收率高、产品质量稳定以及适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗菌素硫酸头孢匹罗(cefpirome)的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
头孢匹罗(cefpirome)属于第四代头孢菌素类抗生素，最早由德国Hoechst公司研发成功，于1992年在瑞典、墨西哥上市。目前市面上头孢菌素品种中，头孢匹罗对革兰氏阳性菌(G+)的抗菌作用最强，因此头孢匹罗在临床方面的应用已得到广泛的关注。
头孢匹罗作为第四代头孢菌素，比第三代头孢菌素具有更广的抗菌谱，对很多耐抗菌素的病原菌均有效，例如葡萄球菌、耐青霉素的肺炎菌及肠球菌，尤其对绿脓杆菌的抗菌效果与头孢他啶的相似。头孢匹罗的硫酸盐能在肠胃中很好地被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式，其化学名为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氢-5H-环戊基并吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐。
头孢匹罗的合成方法，按起始原料(母核)分类，根据已经报道的文献主要有以下几种：一种是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，通过硅烷化保护，在C3位引入2，3-环戊烯并吡啶-1-甲基，再与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯，AEME)反应得到头孢匹罗；另一种是以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄基酯(GCLE)为起始原料合成，如CN1772754所述的方法；在CN1587267中，所采用的方法是以头孢噻肟位起始原料。
在这些已知的这些合成方法中，原料成本高，且原料不易得到，反应过程均存在不同程度的复杂性，反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工业化生产，并且得到的产品质量较差。
发明内容
本发明的目的是提供一种更适合工业化生产，产品质量更高的抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法。
本发明的技术方案是：本发明以7-氨基-3-[(2，3-环戊烯并吡啶)-1-甲基]头孢烷酸盐酸盐(7-ACP)和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯，AEME)为起始原料，通过酰化反应和成盐反应得到硫酸头孢匹罗产品，它包括以下步骤：
(1)、将原料7-ACP和AEME混合置于有机溶剂与水的混合溶液中，所述的有机溶剂是指N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二乙基甲酰胺(DMAC)中的一种或两种的混合物，调节pH值在6.0～9.5的条件下，溶解并发生酰化反应得到头孢匹罗溶液；
(2)、在步骤(1)所得头孢匹罗溶液中加入硫酸溶液进行成盐反应，析晶得到硫酸头孢匹罗。
上述步骤中，步骤(1)所述的有机溶剂与水混合的体积比为1：50～50：1，最佳体积比为1：5～5：1；调节pH值所用的碱为三甲胺、二乙胺、三乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或两种以上的混合物；酰化反应温度在-10℃～25℃。
步骤(1)中得到头孢匹罗溶液用溶剂萃取，萃取得到的水相中加入活性炭进行脱色，再经过γ-氧化铝柱层析，得到精制处理的头孢匹罗溶液后进入步骤(2)；所述的溶剂是指与水不相互溶，但能溶解N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺和巯基苯并噻唑的有机溶剂，最好是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种。
步骤(2)中所述的硫酸溶液的摩尔浓度在1摩尔/升～10摩尔/升；在成盐反应得到的溶液中滴加丙酮析晶，过滤，干燥得到硫酸头孢匹罗固体。
合成路线如下：
头孢匹罗
硫酸头孢匹罗
在本发明中，7-ACP与AEME发生酰化反应后，采用适当的溶剂对步骤(1)得到的头孢匹罗混合液进行萃取是必要的，一方面可以除去副产物巯基苯并噻唑，同时也能除去步骤(1)中所用的溶剂DMF或/和DMAC，并且这些溶剂可以通过精馏的方法回收再利用。
在现有的合成方法中，通常缩合得到的头孢匹罗溶液，经过简单的活性炭脱色后得到的产品质量很难达到要求，但是我们惊奇地发现将脱色后的头孢匹罗溶液再经过γ-氧化铝层析柱，不仅可以很好地解决硫酸头孢匹罗产品的颜色问题，同时γ-氧化铝也可以通过简单的方法再生并重复利用。
硫酸头孢匹罗溶液滴加丙酮后析出结晶，得到的含丙酮的母液也可以回收再利用。
本发明与现有技术相比具有合成路线短、工艺条件简单、成本低廉、产品收率高、产品质量稳定以及适合工业化生产的优点。
具体实施方式
下面结合几个具体的实施例来对本发明进行阐述。
实施例1
在500毫升的四口反应瓶中加入300毫升去离子水和150毫升DMF，降温至0℃～—5℃，加入20克7-ACP和31.2克AEME，在60分钟内滴加13.5毫升三乙胺调节pH值在7.0～7.8，控制温度在0℃～—5℃，搅拌反应1小时，然后升温至15℃～18℃，反应6小时，用HPLC检测反应到达终点(反应液中残留的7-ACP浓度低于1毫克/毫升)后，每次用150毫升二氯甲烷萃取反应液三次，分去有机相后，水相中加入5克活性炭，室温下搅拌30分钟，过滤，并用50毫升去离子水洗涤活性炭，合并滤液和洗涤活性炭得到的溶液，通过50克γ-氧化铝柱(直径为2.5厘米，长度为30厘米的玻璃层析柱)后，再用50毫升去离子水洗涤层析柱。
收集通过γ-氧化铝柱的头孢匹罗溶液和洗涤层析柱得到的溶液，室温下加入40.6毫升6mol/L的稀硫酸溶液，室温下搅拌1小时，在2小时内滴加2500毫升丙酮溶剂，室温下搅拌4小时，冷却至10℃以下，过滤结晶，得到的滤饼再用100毫升丙酮洗涤，45℃真空干燥，得到26.6克硫酸头孢匹罗固体，收率为84％。
对产品做元素分析：碳43.14％；氢3.93％；氮13.74％，产品熔点为191℃，(硫酸头孢匹罗元素分析的理论值为：碳43.13％；氢3.95％；氮13.72％)。
实施例二
用DMAC替代实施例一中的DMF，其结果同实施例一。
Claims (8)
1、一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、将原料7-氨基-3-[(2，3-环戊烯并吡啶)-1-甲基]头孢烷酸盐酸盐和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯混合置于有机溶剂与水的混合溶液中，调节pH值在6.0～9.5的条件下，溶解并发生酰化反应得到头孢匹罗溶液，所述的有机溶剂是指N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二乙基甲酰胺中的一种或两种的混合物；
用合适的溶剂萃取酰化反应得到的头孢匹罗溶液，在萃取后得到的水相中加入活性炭进行脱色，再经过γ-氧化铝柱层析，得到精制处理的头孢匹罗溶液，所述合适的溶剂是指与水不相互溶，但能溶解N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺和巯基苯并噻唑的有机溶剂；
(2)、在步骤(1)所得精制处理的头孢匹罗溶液中加入硫酸溶液进行成盐反应，析晶得到硫酸头孢匹罗。
2、根据权利要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是：所述的有机溶剂与水混合的体积比为1：50～50：1。
3、根据权利要求2所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是：所述的有机溶剂与水混合的体积比为1：5～5：1。
4、根据权利要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是：步骤(1)中调节pH值是用碱进行调节，所述的碱为三甲胺、二乙胺、三乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或两种以上的混合物。
5、根据权利要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是：步骤(1)中的所述的酰化反应温度在-10℃～25℃。
6、根据权利要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是：所述萃取采用的合适溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种。
7、根据权利要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是：步骤(2)中所述的硫酸溶液的摩尔浓度为1摩尔/升～10摩尔/升。
8、根据权利要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是：步骤(2)中在成盐反应得到的溶液中滴加丙酮析晶，过滤，干燥得到硫酸头孢匹罗固体。
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