CN101284840B - 硫酸头孢匹罗的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫酸头孢匹罗合成方法包括以下步骤将摩尔比为1∶7～1∶12的头孢噻肟、2，3-环戊烯并吡啶，与作为保护剂的三甲基溴硅烷混合置于有机溶剂之中进行取代反应，生成头孢匹罗二氢溴酸盐；制备硫酸头孢匹罗，然后将头孢匹罗二氢溴酸盐进行成盐反应得到硫酸头孢匹罗。采用本发明技术方案的硫酸头孢匹罗的合成方法，由于采用头孢噻肟为原料，三甲基溴硅烷作为保护剂来制备硫酸头孢匹罗，因为国内已有足量供应头孢噻肟且工艺成熟，而三甲基溴硅烷比三甲基氯硅烷活泼，而比三甲基碘硅烷价格便宜，因此具有原料成本低、收率高，且合成路线简单、操作方便的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种改进的抗生素合成工艺，特别涉及一种硫酸头孢匹罗的合成方法。
背景技术
头孢匹罗(cefpirome，CPR)，商品名Cefrom，别名HR-810，是由法国罗塞尔·尤克拉夫公司和德国赫斯特(Hoechst)公司共同开发研制的第四代新型超广谱头孢菌素，于1992年在瑞典首先上市。头孢匹罗分子结构具有四价季铵盐的两性离子的特征，这一结构使它透过细菌外膜时有明显优势。头孢匹罗对于严重的细菌感染较大多数三代头孢效果更佳，它不仅保持了三代头孢对革兰氏阴性菌的强大作用，而且在增强对革兰氏阳性菌抗菌作用及避免耐药方面有所突破。头孢匹罗的硫酸盐能在胃肠道中很好地被吸收，所以头孢匹罗常被制成硫酸盐的形式。
到目前为止，头孢匹罗的合成路线主要有两种：一种是7-氨基头孢烷酸与氨噻肟酸衍生物反应生成头孢噻肟，再以三甲基碘硅烷为保护试剂，与2，3-环戊烯并吡啶作用得到产物(即“先酰化后取代”)；另一种是7-氨基头孢烷酸先与2，3-环戊烯并吡啶发生取代反应，在C-3′位引入2，3-环戊烯并-1-吡啶基，再与氨噻肟酸衍生物发生酰化反应得到产物(即“先取代后酰化”)。但第二种方法所用到的试剂昂贵，反应条件苛刻，操作复杂，致使其应用前景受到限制；而第一种方法产率不高，且硅烷化试剂三甲基碘硅烷价格也很高，因此，需要对现有合成工艺进行改进，以便有利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种硫酸头孢匹罗合成方法，解决目前硫酸头孢匹罗合成方法产率不高，且合成成本高的问题。
为解决上述硫酸头孢匹罗合成方法的技术问题，本发明采用如下技术方案：
硫酸头孢匹罗合成方法，包括以下步骤：
S1)、制备头孢匹罗二氢溴酸盐：将摩尔比为1∶7～1∶12的头孢噻肟、2，3-环戊烯并吡啶，与作为保护剂的三甲基溴硅烷混合置于有机溶剂之中进行取代反应，生成头孢匹罗二氢溴酸盐；
S2)、制备硫酸头孢匹罗：将步骤S1)制备的头孢匹罗二氢溴酸盐进行成盐反应得到硫酸头孢匹罗。
所述步骤S1)具体包括如下步骤：
步骤S1.1)、准备溶剂：将反应瓶固定在冰水浴中之后，向所述反应瓶中加入所述有机溶剂，然后在搅拌的情况下加入所述三甲基溴硅烷；
步骤S1.2)、进行取代反应：在步骤S1.1)准备好的溶剂中加入所述2，3-环戊烯并吡啶和头孢噻肟，进行充分的回流反应后冷却反应体系到0℃，加入溴化钾和盐酸充分搅拌后进行冷藏；
步骤S1.3)、后续处理：将步骤S1.2)得到的溶液进行过滤，将过滤后得到的沉淀用乙醇充分洗涤、真空干燥后即得头孢匹罗二氢溴酸盐。
优选的技术方案中，步骤S1.1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈或DMF或DMSO。
进一步优选的技术方案中，所述有机溶剂优选四氢呋喃，四氢呋喃更优选为无水四氢呋喃。
优选的技术方案中，步骤S1)中所述头孢噻肟与2，3-环戊烯并吡啶的摩尔比优选为1∶8.5。
进一步地，所述步骤S2)具体包括如下步骤：
步骤S2.1)、溶解：在反应瓶中投入强碱性阴离子交换树脂，并加入合适的溶剂；搅拌下加入步骤S1)制备的头孢匹罗二氢溴酸盐，并使头孢匹罗二氢溴酸盐充分溶解，得到分层溶液；
步骤S2.2)、洗涤：将步骤S2.1)得到的分层溶液分离两相得到有机相和水相，对有机相用蒸馏水充分洗涤，洗涤得到的溶液与前述水相合并后再用合适的溶剂洗涤；
步骤S2.3)、结晶：将步骤S2.2)洗涤后得到的溶液在0℃下用硫酸调节溶液的pH值至1.3，再滴加冷乙醇析出结晶，同温下搅拌抽滤，使得固液进一步分离；
步骤S2.4)、后续处理：步骤S2.3)析出的结晶经乙醇洗涤、真空干燥后得无色结晶性粉末即为纯净的硫酸头孢匹罗晶体。
优选的技术方案中，所述步骤S2.2)和S2.3)之间还包括脱色的步骤：即对步骤S2.2)得到的溶液进行脱色处理。
进一步优选的技术方案中，所述脱色的步骤又具体包括活性炭脱色和层析两个步骤，即将步骤S2.2)洗涤后得到的溶液加入活性炭脱色，然后真空抽滤得到滤液，再使所述滤液通过γ-氧化铝层析柱层析。
更进一步优选的技术方案中，所述脱色的步骤中还包括洗涤活性炭和洗涤氧化铝层析柱，即在活性炭脱色步骤之后采用蒸馏水洗涤活性炭，和在层析步骤之后采用蒸馏水洗涤氧化铝层析柱，并将洗涤后得到的溶液与经过脱色和层析的滤液合并。
优选的技术方案中，步骤S2.1)以及S2.2)中所述的合适的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、硝基苯、乙醚、乙酸乙酯、四氯化碳中的一种或几种；其中优选四氯化碳与蒸馏水的混合物，且四氯化碳与蒸馏水的体积比优选为3∶2。
采用本发明技术方案的硫酸头孢匹罗合成方法，与现有技术对比的有益效果在于：
由于采用头孢噻肟为原料，三甲基溴硅烷作为保护剂来制备硫酸头孢匹罗，因为国内已有足量供应头孢噻肟且工艺成熟，而三甲基溴硅烷比三甲基氯硅烷活泼，而比三甲基碘硅烷价格便宜，因此具有原料成本低、收率高，且合成路线简单、操作方便的优点。
由于优选四氢呋喃作为有机溶剂，溶解性好、试剂纯度高、不容易引入杂质且便宜易得。
由于进一步采用无水四氢呋喃，可减少副反应的发生。
由于头孢噻肟与2，3-环戊烯并吡啶的摩尔比优选为1∶8.5，可使得反应完全，得率高且杂质少。
由于在结晶之前还进行了脱色处理，可以减少杂质。
由于脱色处理进一步包括活性炭脱色和层析，活性炭的脱色效果良好，且还可以有除热原和内毒素等作用；层析可进一步脱色和去杂质。
由于采用四氯化碳与蒸馏水作为溶剂来溶解头孢匹罗二氢溴酸盐，且四氯化碳与蒸馏水的体积比为3∶2，可以使得溶解效果更好，而且易于操作。
具体实施方式
具体实施方式一
本具体实施方式提供的硫酸头孢匹罗合成方法，首先需要制备头孢匹罗的二氢溴酸盐，然后再用所制取的头孢匹罗的二氢溴酸盐制备目标产物硫酸头孢匹罗，其合成路线如下：
其合成的具体步骤描述如下：
制备头孢匹罗二氢溴酸盐包括如下三个步骤：
准备溶液：将反应瓶固定在冰水浴中之后，向所述反应瓶中加入200ml作为有机溶剂的干燥的四氢呋喃(THF)；然后在搅拌的情况下加入保护剂三甲基溴硅烷(21.42g，18.5mL，140mmol)，加入过程中温度控制在5℃以下，并通氮除氧20分钟。
进行取代反应：在准备好的溶液中加入2，3-环戊烯并吡啶(20.23g，20mL，170mmol)，注意在加入过程中维持体系温度在0℃附近。再加入头孢噻肟(9.2g，20mmol)并回流反应两小时；冷却反应体系到0℃左右后在5分钟内加入溴化钾(8.6g)和2mol/L盐酸(40mL)，搅拌2小时后放入冰箱中冷藏以加快结晶。
后续处理：将进行取代反应步骤得到的溶液进行过滤，将过滤后得到的沉淀用乙醇充分洗涤，真空干燥后得黄色固体11.4g即为头孢匹罗二氢溴酸盐，收率84％。
制备硫酸头孢匹罗包括如下步骤：
溶解：在500mL反应瓶中投入717型强碱性阴离子交换树脂60mL，并加入四氯化碳150mL与蒸馏水100mL；搅拌下加入前述步骤制备的头孢匹罗二氢溴酸盐10g，使头孢匹罗二氢溴酸盐全溶并分层。
洗涤：将前述步骤得到的分层溶液分离两相得到有机相和水相。有用成分头孢匹罗二氢溴酸盐主要在水相中，但是为了转移完全，可将得到的有机相用蒸馏水充分洗涤，以获取更多的有用成分然后与得到的水相合并，再用四氯化碳100mL洗涤。
脱色：在洗涤后得到的溶液中加入活性炭1g脱色，活性炭起脱色和除热原、内毒素等作用。脱色30分钟后真空抽滤得到滤液。再用50mL蒸馏水洗涤所述活性炭，将洗涤活性炭得到的溶液与前述真空抽滤得到的滤液合并。
层析：将脱色后的溶液通过50g的γ-氧化铝层析柱(直径2.5cm长度30cm的玻璃层析柱)层析，进一步脱色和去杂质。然后用50mL蒸馏水洗涤所述氧化铝柱层析柱，并将层析后得到的滤液与洗涤氧化铝柱层析柱得到的溶液合并。
结晶(成盐)：将层析后得到的溶液在0℃下加入6mol/L的硫酸进行成盐反应，并调节溶液的pH值至1.3，再滴加冷乙醇100mL析出结晶，同温下搅拌2小时后抽滤，使得固液进一步分离。
后续处理：析出的结晶经乙醇洗涤、真空干燥后得无色结晶性粉末即为纯净的硫酸头孢匹罗晶体(7.2g，收率80％)，mp192℃(分解)，纯度99.6％(HPLC归一化法)，元素分析(C22H22N6O5S2·H2SO4)理论值(实测值，％)：C 43.13(43.18)；H3.95(3.91)；N13.72(13.66)；S15.70(15.61)。
具体实施方式二
用二甲基甲酰胺(DMF)代替具体实施方式一中的四氢呋喃，再用苯来代替四氯化碳，可得到同样的目标产物，只是产率要低些。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.硫酸头孢匹罗合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1)、制备头孢匹罗二氢溴酸盐：将摩尔比为1∶7～1∶12的头孢噻肟、2，3-环戊烯并吡啶，与作为保护剂的三甲基溴硅烷混合置于有机溶剂之中进行取代反应，生成头孢匹罗二氢溴酸盐，其具体包括如下步骤：
步骤S1.1)、准备溶剂：将反应瓶固定在冰水浴中之后，向所述反应瓶中加入所述有机溶剂，所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈或DMF或DMSO，然后在搅拌的情况下加入所述三甲基溴硅烷；
步骤S1.2)、进行取代反应：在步骤S1.1)准备好的溶剂中加入所述2，3-环戊烯并吡啶和头孢噻肟，进行充分的回流反应后冷却反应体系到0℃，加入溴化钾和盐酸充分搅拌后进行冷藏；
步骤S1.3)、后续处理：将步骤S1.2)得到的溶液进行过滤，将过滤后得到的沉淀用乙醇充分洗涤、真空干燥后即得头孢匹罗二氢溴酸盐；
S2)、制备硫酸头孢匹罗：将步骤S1)制备的头孢匹罗二氢溴酸盐进行成盐反应得到硫酸头孢匹罗，具体包括如下步骤：
步骤S2.1)、溶解：在反应瓶中投入强碱性阴离子交换树脂，并加入合适的溶剂；搅拌下加入步骤S1)制备的头孢匹罗二氢溴酸盐，并使头孢匹罗二氢溴酸盐充分溶解，得到分层溶液；
步骤S2.2)、洗涤：将步骤S2.1)得到的分层溶液分离两相得到有机相和水相，对有机相用蒸馏水充分洗涤，洗涤得到的溶液与前述水相合并后再用合适的溶剂洗涤；
步骤S2.3)、结晶：将步骤S2.2)洗涤后得到的溶液在0℃下用硫酸调节溶液的pH值至1.3，再滴加冷乙醇析出结晶，同温下搅拌抽滤，使得固液进一步分离；
步骤S2.4)、后续处理：步骤S2.3)析出的结晶经乙醇洗涤、真空干燥后得无色结晶性粉末即为纯净的硫酸头孢匹罗晶体。
2.如权利要求1所述的硫酸头孢匹罗合成方法，其特征在于：步骤S1)中所述头孢噻肟与2，3-环戊烯并吡啶的摩尔比优选为1∶8.5。
3.如权利要求1所述的硫酸头孢匹罗合成方法，其特征在于：所述步骤S2.2)和S2.3)之间还包括脱色的步骤：即对步骤S2.2)得到的溶液进行脱色处理。
4.如权利要求3所述的硫酸头孢匹罗合成方法，其特征在于：所述脱色的步骤又具体包括活性炭脱色和层析两个步骤，即将步骤S2.2)洗涤后得到的溶液加入活性炭脱色，然后真空抽滤得到滤液，再使所述滤液通过γ-氧化铝层析柱层析。
5.如权利要求4所述的硫酸头孢匹罗合成方法，其特征在于：所述脱色的步骤中还包括洗涤活性炭和洗涤氧化铝层析柱，即在活性炭脱色步骤之后采用蒸馏水洗涤活性炭并将洗涤后得到的溶液与经过脱色后真空抽滤得到的滤液合并，以及在层析步骤之后采用蒸馏水洗涤氧化铝层析柱并将洗涤后得到的溶液与经过层析得到的滤液合并。
6.如权利要求1所述的硫酸头孢匹罗合成方法，其特征在于：步骤S2.1)及S2.2)中所述的合适的溶剂为四氯化碳与蒸馏水的混合物，四氯化碳与蒸馏水的体积比为3∶2。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4609653A (en) * | 1982-12-28 | 1986-09-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Crystalline cephem-acid addition salts and processes for their preparation |
| CN1587267A (zh) * | 2004-06-29 | 2005-03-02 | 魏雪纹 | 硫酸头孢匹罗的合成方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 刘晓等.硫酸头孢匹罗的合成工艺改进.《中国药物化学杂志》.2008,第18卷(第2期),126-128. * |
| 汤磊等.硫酸头孢匹罗的合成工艺研究.《化学试剂》.2008,第30卷(第4期),304-305. * |
| 王飞等.硫酸头孢匹罗的合成.《中国医药工业杂志》.2005,第36卷(第8期),455-456. * |
| 程冬萍等.头孢匹罗的合成.《应用化工》.2006,第35卷(第3期),183-184. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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