CN103450182B - 一种瑞他帕林的制备和纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种瑞他怕林的制备和纯化方法的制备方法，具体内容是：该方法包括氯化托品醇盐酸盐的制备，采用非水溶剂，反应完过滤既得产品，操作方便；该方法还包括一步合成截短侧耳素硫醇，采用非水溶剂，生成异硫脲盐，便可析出，过滤，得到产物，后处理方便，之后用水溶解，调节pH至9-11，搅拌下析出固体，即为目标产物，且纯度较高。因此，该方法步骤缩短，反应产率得到提升，极大地降低了生产成本。

Description

一种瑞他帕林的制备和纯化方法
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及一种瑞他帕林的制备和纯化方法。
背景技术
瑞他帕林(retapamulin，1)，化学名为(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-2-(外-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基硫基)乙酸5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-6-乙烯基全氢化-3a，9-正丙基环戊烷并环辛烷-8-基酯，是由GlaxoSmithKline公司开发的截短侧耳素类抗生素，2007年4月，葛兰素史克公司的瑞他帕林软膏(altabax)被美国食品药品监督局(FDA)批准上市。Altabax主要用于金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌感染引起的脓疱性皮炎的治疗.。瑞他莫林是FDA在近20年内批准上市的首批新型局部抗生素，已申请欧洲专利(EP1452534)和世界专利(WO1999021855)。
瑞他帕林(retapamulin)是截短侧耳素(pleuromutilin)的半合成物。1951年，Kavanagh的研究组从担子菌纲Pleurotus属的2个种中分离得到了结晶状截短侧耳素，发现其具有十分显著的体外抗革兰阳性菌的能力。此后截短侧耳素的构效关系得到广泛研究。
瑞他帕林的合成路线一般如下所示：
技术方案
本发明涉及一种瑞他帕林的制备和纯化方法，其包含如下步骤：采用有机合成方法进行。
本发明涉及一种瑞他帕林的制备和纯化方法，其具体过程为：
步骤一：托品醇在有机溶剂中，如二氯甲烷，甲苯，乙醇，甲醇等，通入氯化氢气体，使氯化氢与托品醇的摩尔比为1～5：1，所述反应温度为20℃～80℃，反应时间为5～8小时。过滤所得固体，即为氯化托品醇盐酸盐。
步骤二：此步骤为一步合成截短侧耳素硫醇，将截短侧耳素溶于5～10倍量的37～40％的氯化氢甲醇溶液中，于0～50℃搅拌反应1～6小时，滴加硫脲甲醇溶液，(截短侧耳素：硫脲=1：1.2～1.5(摩尔比)滴加完毕，于0～50℃反应1～6小时，有大量固体析出，过滤所得固体，用水溶解，用5％-10％的氢氧化钾溶液调节pH至9-11，0～40℃搅拌反应1～5小时，有大量固体析出，过滤所得固体，即为截短侧耳素硫醇。
步骤三：将氯化托品醇盐酸盐和截短侧耳素硫醇和甲醇钠，加入到甲醇中回流反应2～6小时。过滤反应液，滤饼甲醇洗涤，收集滤液，40～50℃，浓缩至干，用于下一步工艺。氯化托品醇盐酸盐：截短侧耳素硫醇：甲醇钠的摩尔比为1：1.2～1.5：2～5.
步骤四：将上一步所得残余物，用5～10倍量的二氯甲烷溶解，滴加2N-4N的硫酸水溶液，调节pH至1～2，搅拌1～3小时，再加入2～5倍二氯甲烷量的无水乙醚，于0～10℃，搅拌5～10小时，过滤所得固体。即为瑞他帕林的硫酸盐。将瑞他帕林的硫酸盐用甲醇、乙醇、异丙醇重结晶，既得高纯的瑞他帕林的硫酸盐。
步骤五：将瑞他帕林的硫酸盐溶于水中，活性炭脱色，用2-5N的氢氧化钾溶液，调节pH至9-11，于0-30℃，搅拌2-5小时，过滤，滤饼水洗，无水乙醚洗涤，干燥既得高纯的瑞他帕林原料药。
创新点：
1、氯化托品醇盐酸盐的制备，采用非水溶剂，反应完过滤既得产品，操作方便。
2、一步合成截短侧耳素硫醇，采用非水溶剂，生成异硫脲盐，便可析出，过滤，得到产物，后处理方便，之后用水溶解，调节pH至9-11，搅拌下析出固体，即为目标产物，且纯度较高。
3、该步瑞塔帕林的合成，时间短，且纯度高，克服了现有技术需要长时间反应得弊端。
4、瑞他帕林的精制采用成硫酸盐的形式进行，克服了现有技术需要多次酸碱精制且收率低的缺点。
5、高纯瑞他帕林硫酸盐再用氢氧化钾水溶液游离既得到高纯的瑞他帕林，方便快捷，适合工业化生产。
具体实施例
实施例1氯化托品醇盐酸盐的制备
将14g托品醇溶解在50ml甲醇中，通入7.2g氯化氢气体，于40℃，反应6小时。过滤 所得固体，干燥得到氯化托品醇盐酸盐16.5g，收率84％。1HNMR(D2O，400Mhz)δ：1.55(4H，t)，1.63～1.68(4H，m)，2.24(2H，m)，2.66(3H，d)，3.48(1H，m)，Ms(API-ES)：160m／z(M+1))
实施例2截短侧耳素硫醇的制备
称取37.8g截短侧耳素溶于230ml的38％的氯化氢甲醇溶液中，于30℃搅拌反应4小时，滴加100ml含9.2g硫脲的甲醇溶液(截短侧耳素：硫脲=1：1.2(摩尔比))，滴加完毕，于25℃反应2小时，有大量固体析出，过滤所得固体，用水溶解，用5％的氢氧化钾溶液调节pH至10，25℃搅拌反应2小时，有大量固体析出，过滤所得固体即为截短侧耳素硫醇34.5g，收率87.3％(截短侧耳素硫醇的1HNMR(CDCl3，400Mhz)δ：0.93(3H，d)，0.99(3H，d)，1.21(3H，s)，1.52(3H，s)，3.42(1H，d)，4.32(2H，s)，5.22(2H，m)，5.32(1H，d)，6.23(1H，dd)。Ms(API-ES)：m／z395(M+1))(参考截短侧耳素类抗生素Retapamulin的合成工艺改进合成化学2011年第19卷第四期，554～556)。
实施例3瑞他帕林的制备
将19.6g氯化托品醇盐酸盐和47.4g截短侧耳素硫醇和16.2g甲醇钠，加入到500ml甲醇中回流反应4小时。过滤反应液，滤饼甲醇洗涤，收集滤液，40℃，浓缩至干得残余物52g，用于下一步工艺。收率：100％(91％)，HPLC检测纯度大于90％
实施例4瑞他帕林硫酸盐的制备
将实施例3所得残余物，用520ml二氯甲烷溶解，滴加3N的硫酸水溶液，调节pH至1.5，搅拌2小时，再加入1600ml无水乙醚，于5℃，搅拌8小时，过滤所得固体。得到58g瑞他帕林的硫酸盐。将58g瑞他帕林的硫酸盐用300ml甲醇回流溶解，降温至5℃，搅拌10小时，过滤既得高纯的瑞他帕林的硫酸盐48g。收率：77.4％，HPLC检测纯度大于99.87％
实施例5高纯瑞他帕林的制备
将50g瑞他帕林的硫酸盐溶于250ml水中，0.5g活性炭于30℃搅拌30min，过滤，滤液用2N的氢氧化钾溶液，调节pH至10，于15℃，搅拌3小时，过滤，滤饼水洗，无水乙醚洗涤，干燥既得高纯的瑞他帕林原料药40g。收率：95％。HPLC：99.8％。
实施例6
抗菌活性的举例说明。
活性以最小抑制浓度表示，单位是微克／毫升(μg／mL)，是通过微量滴定用标准肉汤稀释法测定的。
细菌 市售瑞他帕林原料药 实施例4化合物 实施例4化合物 实施例5化合物
S.a. 0.51 0.25 0.15 0.10
S.p. 0.07 0.05 0.03 0.01
E.c. 0.15 0.1 0.06 0.04
H.i. 0.06 0.03 0.02 0.01
M.c. 1.02 0.12 0.10 0.08
S.a.=金黄色葡萄球菌Oxford；
S.p.=肺炎链球菌1629；
E.c.=大肠杆菌DCO；
H.i.=流感嗜血菌Q1；
M.c.=粘膜炎莫拉氏菌Ravasio。

Claims (1)

1.一种瑞他帕林的原料药的制备方法，其特征在于：步骤如下：
其具体过程为：
步骤一：托品醇在有机溶剂甲醇中，通入氯化氢气体，使氯化氢与托品醇的摩尔比为1～5∶1，所述反应温度为20℃～80℃，反应时间为5～8小时；过滤所得固体，即为氯化托品醇盐酸盐；
步骤二：此步骤为一步合成截短侧耳素硫醇，将截短侧耳素溶于5～10倍量的37～40％的氯化氢甲醇溶液中，于0～50℃搅拌反应1～6小时，滴加硫脲甲醇溶液，截短侧耳素∶硫脲＝1∶1.2～1.5摩尔比，滴加完毕，于0～50℃反应1～6小时，有大量固体析出，过滤所得固体，用水溶解，用5％-10％的氢氧化钾溶液调节pH至9-11，0～40℃搅拌反应1～5小时，有大量固体析出，过滤所得固体，即为截短侧耳素硫醇；
步骤三：将氯化托品醇盐酸盐和截短侧耳素硫醇和甲醇钠，加入到甲醇中回流反应2～6小时，过滤反应液，滤饼甲醇洗涤，收集滤液，40～50℃，浓缩至干，用于下一步工艺；氯化托品醇盐酸盐∶截短侧耳素硫醇∶甲醇钠的摩尔比为1∶1.2～1.5∶2～5；
步骤四：将上一步所得残余物，用5～10倍量的二氯甲烷溶解，滴加2N-4N的硫酸水溶液，调节pH至1～2，搅拌1～3小时，再加入2～5倍二氯甲烷量的无水乙醚，于0～10℃，搅拌5～10小时，过滤所得固体；即为瑞他帕林的硫酸盐；将瑞他帕林的硫酸盐用甲醇重结晶，既得高纯的瑞他帕林的硫酸盐；
步骤五：将瑞他帕林的硫酸盐溶于水中，活性炭脱色，用2-5N的氢氧化钾溶液，调节pH至9-11，于0-30℃，搅拌2-5小时，过滤，滤饼水洗，无水乙醚洗涤，干燥即得高纯的瑞他帕林原料药。
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