CN110769828A - 作为epha4抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗由过度活化的EphA4信号传导引起或加剧的疾病的新方法和试剂盒。所述方法包括向对其有需要的个体投与有效量的用于EphA4信号传导的小分子化合物抑制剂。本发明还提供用于鉴别附加化合物的方法，所述化合物作为治疗剂能够用于治疗涉及EphA4信号过度活化的病状。

Description

作为EPHA4抑制剂的杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年5月12日提交的美国临时申请第62/505,332号的优先权，所述美国临时申请全文以引用的方式并入本文中。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是痴呆的最常见形式，并且涉及脑内淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的积聚。最近发现，受体酪氨酸激酶，产生促红细胞生成素的肝细胞A4(EphA4)是治疗AD的新靶点。
产生促红细胞生成素的肝细胞(Eph)受体(最大的受体酪氨酸激酶家族)参与各种各样的细胞过程1。Eph受体通过与跨膜配体艾普瑞林(ephrin)结合而被活化，从而通过细胞-细胞间相互作用产生双向信号。Eph受体又分为EphA(EphA1-EphA8和EphA10)和EphB(EphB1-EphB4和EphB6)。EphA受体优先与它们的同源配体艾普瑞林-A(艾普瑞林-A1-艾普瑞林-A5)结合，所述配体通过糖基化磷脂酰肌醇键固定到膜上；而EphB受体优先与跨膜蛋白艾普瑞林-B(艾普瑞林B1-艾普瑞林B3)结合。
在Eph受体当中，EphA4是独特的，因为它可以与大多数艾普瑞林-A和艾普瑞林-B相互作用。此外，EphA4在不同的发育过程和功能中起着至关重要的作用，特别是在大脑发育过程中的神经元迁移和神经回路形成以及突触发育和突触可塑性。EphA4的表达失调或活性异常升高是各种人类疾病(诸如阿尔茨海默病(AD))和包括乳癌和胰脏癌的癌症)的特征。
发明内容
在一个方面，本发明技术提供一种用于治疗由EphA4信号传导引起或加剧，尤其是在过度活化EphA4信号传导的情况下引起或加剧的疾病或病状的方法。已知涉及过度活化EphA4信号传导的神经退化性病症包括例如β淀粉样蛋白诱导的神经病症，诸如阿尔茨海默氏病、脊髓损伤、帕金森病(Parkinson's Disease)、头部损伤(例如创伤性脑损伤)、周边神经再生、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS，通常称为葛雷克氏症(Lou Gehrig's Disease))、中风、听觉障碍、多发性硬化症、情绪障碍、各种类型的癌症。所述方法包括向个体投与有效量的如本文所描述的用于EphA4信号传导的小分子化合物抑制剂。
在治疗涉及EphA4信号传导的疾病的方法的一些实施例中，所述化合物选自表1中所的那些。在一些实施例中，所述化合物选自二氢麦角碱(ergoloid)、赛庚啶(cyproheptadine)、尼罗替尼(nilotinib)、阿比特龙(abiraterone)和瑞他帕林(retapamulin)以及其他小分子化合物。
这些EphA4抑制剂可用于治疗涉及过度活化的EphA4信号传导的疾病或病状的目的，包括阿尔茨海默病和其它由β淀粉样蛋白诱导的神经毒性引起的疾病。然而，出于实践本发明技术的目的，在一些实施例中，可以将先前已知的EphA4抑制剂的任何一种或任何组合排除在实践范围之外。
此外，此技术还提供用于治疗涉及过度活化的EphA4信号传导的疾病或病状的目的的药物组合物，尤其是那些涉及斑块或聚集体形成的疾病(例如β淀粉样蛋白相关的神经退化病症诸如阿尔茨海默病)，包括但不限于上述疾病和病状。除阿尔茨海默病外，包含EphA4信号传导抑制剂(包括本文公开的小分子化合物)的药物组合物可用于治疗诸如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、中风、癌症和脊髓损伤疾病和病症，其中的所有都具有由EphA4介导的过度活化或过度细胞信号传导的组分。β淀粉样蛋白相关的神经退化性病症是退化性神经病症，其中淀粉样蛋白斑块的存在促使所述病症的发作和/或发展。这种病症的一个例子是阿尔茨海默病。在此技术的一些实施例中，如常规定义的运动神经元病症被排除在“β淀粉样蛋白相关的神经退化性病症”类别之外。
在另一个方面，提供设计用于治疗、管控、或预防涉及过度活化的EphA4信号传导的疾病或病症的组合物。所述组合物通常包含作为活性成分的EphA4信号传导的抑制剂和药学或生理学上可接受的赋形剂。可以将EphA4抑制剂调配以用于各种递送方式，例如用于口服或注射给需要这种治疗的患者。
在一些实施例中，所述组合物包含EphA4抑制剂，其为小分子化合物，例如本文所揭露的那些化合物中的任一者包括在表1中。因此，本文所述的EphA4抑制剂可用于制造旨在治疗涉及过度活化的EphA4信号传导的疾病和病状的药物，包括但不限于阿尔茨海默病、ALS、帕金森病、创伤性脑损伤、中风、癌症和脊髓损伤。
在又一方面，本发明技术提供一种借助于鉴别新的、先前未知的EphA4信号传导抑制剂来鉴别可用作治疗神经退化性病症(尤其诸如阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白相关的神经退化性病症)的治疗剂的化合物的方法。在一些情况下，对候选化合物进行干扰能力测试，从而减少EphA4与其配体(例如艾普瑞林)之间的结合。潜在地，抑制剂可以是任何化学性质的分子，包括小分子、大分子(诸如多肽和多核苷酸)等。通常，首先将要测试其中断EphA4-配体结合能力的候选化合物置于EphA4及其配体均存在的环境中，并且在允许EphA4与其配体之间特异性结合的条件下。然后确定在候选化合物存在的情况下EphA4与配体之间的结合水平，并且将其与在相同条件除了候选化合物不存在的情况下，EphA4与其配体之间的结合水平进行比较(换句话说，EphA4和配体的“对照结合水平”)。如果所述EphA4-配体结合水平低于对照结合水平，例如至少低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或甚至更高，则EphA4与其配体之间的结合被认为是“抑制的”，而且候选化合物被认为至少初步是EphA4信号传导抑制剂。任选地，进行进一步测试的附加步骤以验证化合物通过抑制EphA4信号传导来提供神经保护的功能。例如，可以使用本申请中描述的诸如AD小鼠模型APP/PS1的动物模型可用于验证能够中断EphA4-配体结合的化合物是否具有改善由淀粉样蛋白斑块抑制的海马体突触可塑性(hippocampal synapticplasticity)以及改善AD病理学的某些特征的作用，例如减少皮质和海马体中的淀粉样蛋白斑块。
如本发明中所描述，出于筛选小分子EphA4的抑制剂的目的，通常首先使用小分子库进行分子对接分析。选择预计与EphA4结合的小分子。在替代方案中，可以首先筛选并且选择小分子，使其在基于细胞或无细胞结合分析形式下具有特异性结合EphA4的能力，通常会与EphA4的天然配体(诸如艾普瑞林)竞争。然后在细胞和动物模型中测试这些选定的小分子抑制EphA4的能力。使用经培养的海马体神经元测试候选小分子(通常为1μM至10μM)抑制EphA4依赖性生长锥塌陷的能力。当小分子以剂量依赖性方式对EphA4依赖性生长锥塌陷分析显示抑制时，使用蛋白质印迹分析(Western blot analysis)检测经培养的皮质神经元中这些小分子阻断EphA4的艾普瑞林-A依赖性自身磷酸化(其反映受体的活化状态)的能力。在证实这些小分子为细胞分析中的EphA4抑制剂后，然后进行进一步测试以确定这些小分子是否能够逆转β淀粉样蛋白诱导的急性海马体器官型切片中长期增强(LTP；一种突触可塑性的形式)的减少。当结果为阳性时，将这些小分子口服AD小鼠模型(例如APP/PS1和APP突变小鼠模型)。评估小分子是否可以逆转LTP的抑制并且减少这些AD小鼠模型中的病理性特征(β淀粉样蛋白沉积、星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生)。另外，进行生化分析显示小分子直接与EphA4的胞外结构域结合，而非Eph家族的其他成员。为了鉴别任何化学性质的EhpA4抑制剂，可以遵循相同或相似的筛选过程。
另一种类型的EphA4信号传导抑制剂通过抑制EphA4或其配体的表达而作用，并且这种抑制可能是在RNA水平和/或蛋白质水平。许多分子可属于这一类，(例如反义寡核苷酸、微小RNA或特异性靶向EphA4转录(或EphA4配体转录)以加速降解的抗体，)它们可为EphA4信号传导的有效抑制剂。这种性质所提议的抑制剂可通过暴露于表达EphA4(或其配体)的细胞来检测EphA4(或其配体)的任何减少。此外，当相比于在相同条件下但不存在所提议的抑制剂的情况下EphA4(或其配体)的表达水平时，这种减少是至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或甚至更高的减少。一旦侦测到EphA4(或其配体)表达的减少，就可以以上述相同的方式进一步测试所提议的抑制剂以验证其神经保护活性。
在一个方面，本发明技术提供一种试剂盒，其用于治疗由EphA4信号传导引起或加剧的疾病或病症，例如β淀粉样蛋白诱导的神经毒性诸如阿尔茨海默病。试剂盒包含一种或多种EphA4信号传导抑制剂，诸如通过破坏EphA4-配体结合或通过抑制EphA4或配体表达(例如在RNA水平或蛋白质水平下)。在一些实施例中，试剂盒包含EphA4抑制剂，其是如本文所揭露的小分子化合物，包括表1中揭露的那些中的一种或多种。试剂盒通常包括多个容器，其中每一个容器都含有每天投与剂量的EphA4信号传导抑制剂，从而试剂盒可以在特定时间段内为患者提供每天使用的所述抑制剂。在一些情况下，将抑制剂调配成适合于口服或适合于注射(诸如静脉内注射、皮下注射或肌内注射)的药物组合物。任选地，所述试剂盒中还提供指导用户投与抑制剂的说明手册。
附图说明
图1小分子化合物对EphA4信号传导的抑制作用。22种选自FDA批准的药物对经培养的海马体神经元中艾普瑞林-A1诱导的EphA4群集的抑制活性。n＝4个神经元细胞培养物；相比于对照组，*p<0.05；未配对的学生t检验(unpaired Student's t-test)。
图2分子对接分析(a)EphA4配体结合结构域的空腔；和小分子化合物的对接构像(b)二氢麦角碱、(c)赛庚啶、(d)尼罗替尼、(e)阿比特龙和(f)与EphA4络合的瑞他帕林。选择最低对接能量的构象进行分析。蛋白质在表面表征(b-f)中显示，而药物以棒状显示。
图3尼罗替尼展现EphA4抑制活性尼罗替尼对小鼠EphA4与艾普瑞林-A1相互作用的剂量反应曲线。
具体实施方式
本申请提供的实例仅作为说明并且不具有限制性。所属领域的技术人员将容易地识别出多种可被改变或修改以产生基本相同或类似结果的非关键参数。
本文中所用的术语“一(a/an)”或“所述(the)”不仅包括一个成员的方面，而且还包括超过一个成员的方面。例如，包含使用技术方案1所述的化合物的治疗方法的实施例将包括其中所述方法包含使用技术方案1所述的两种或更多种化合物的方面。
本文中用于修饰数值的术语“约”表示围绕该数值的限定区间。如果“X”是所述值，则“约X”将表示从0.9X到1.1X的值，并且在一些实施例中，表示从0.95X到1.05X的值。任何提及的“约X”均具体地表示至少是值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“约X”意在教示和提供用于例如“0.98X”的权利要求限制的书面描述支持。
当量“X”仅允许整数值(例如“X个碳”)并且X至多是15时，“约X”表示从(X-1)到(X+1)。在此情况下，本文中所用的“约X”具体表示至少值X、X-1和X+1。如果X至少是16，则将0.90X和1.10X的值四舍五入为最接近的整数，以定义区间的边界。
当使用修饰语“约”用来描述数值区间的开始时，其适用于区间的两端。因此，“从约50到250mg”等同于“从约50到约250mg”。当使用“约”来描述一组值的第一个值时，其适用于那组值中的所有值。因此，“约100、150或200mg”等同于“约100mg、约150mg或约200mg”。但是，当修饰语“约”仅用于描述区间的终点或仅描述一组值中的后一个值时，它仅适用于那一个值或区间的终点。因此，区间“约5到9”与“约5到约9”相同，但区间“5到约9”不相同。
一般而言，如本文中所用的单位前缀“u”等同于“μ”或“微”。例如，“ul”等同于“μl”或“微升”。
本发明技术提供鉴别靶向EphA4的LBD(例如，EphA4信号传导抑制剂)小分子的方法。表1中列出了此类化合物及其结构和对接能量的示例性清单。
本申请中所描述的化合物可用于治疗多种包括涉及过度活化EphA4信号传导的神经退化性病症的疾病和病状，例如β淀粉样蛋白诱导神经病症(诸如阿尔茨海默病)、脊髓损伤、帕金森病、头部损伤(例如创伤性脑损伤)、周边神经再生、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、中风、听觉障碍、多发性硬化症、情绪障碍和癌症。确切地说，当按有效量向对其有需要的患者投与时，所述化合物适用于治疗中风、ALS、脊髓损伤和癌症。如本文中所用的术语“有效量”是指投与物质产生治疗作用的量。作用包括在任何可检测的程度上预防、纠正或抑制疾病/病状症状和相关并发症的发展。确切的量将取决于治疗剂的性质、投与方式和治疗目的，并且将由所属领域技术人员使用已知技术来确定(参见例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding(1999)；和Pickar,Dosage Calculations(1999))。
EphA4受体表示为用于许多疾病的治疗靶点。例如，EphA4信号路径与局部缺血引起的凋亡性细胞死亡有关。在短暂性前脑缺血后，海马体中艾普瑞林A3和EphA4的表达明显增加。然而，抑制EphA4可以减少凋亡神经元细胞的死亡，因此表明EphA4信号传导参与了局部缺血后的细胞凋亡(Li等人，Neurosci Lett.518(2):92-5,2012)。此外，最近一项研究表明，对EphA4信号传导级联的药理学抑制会影响功能恢复，并且更具体而言，会改善缺血性中风后的运动功能(Lemmens等人，Hum Mol Genet.22(11):2214-20,2013)。
EphA4抑制也可以挽救肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中的神经退化，一种特征为运动神经元进行性退化的致命神经退化性疾病。已显示，在ALS中最易退化的运动神经元表达更高水平的EphA4。此外，已经在ALS患者中观察到EPHA4表达与疾病发作和存活之间的负相关。此外，EphA4基因阻断可挽救由突变TAR DNA结合蛋白43(另一种引起家族性ALS的蛋白质)的表达诱导的轴索病(axonopathy)。这些发现表明EphA4调节ALS中的运动神经元退化和疾病进展，并且强调了将EphA4抑制用作ALS中的治疗策略(Faruqi,Nat Rev DrugDiscov.11(10):747,2012；Van Hoecke等人，Nat Med.18(9):1418-22,2012)。
EphA4抑制在脊髓损伤(SCI)中也显示出有希望的治疗潜力。由于轴突的生长和再生能力有限，患有SCI的个体经常瘫痪，几乎没有恢复丧失功能的可能性。然而，EphA4最近与轴突抑制和星形胶质细胞增生有关。与野生型对照组相比，缺乏EphA4基因的小鼠在进行脊髓半切术之后在其损伤髓体中展现出更少的神经胶质和显著减少的神经胶质疤痕，并且进一步EphA4-/-小鼠的神经功能得到了显着改善(Goldshmit等人，J Neurosci.24(45):10064-73,2004)。此外，在SCI的动物模型中，已证明在SCI后投与EphA4抑制剂运动功能明显恢复(Spanevello等人，J Neurotrauma.30(12):1023-34,2013)。
EphA4还与癌症有关。受体在多种人类癌症中上调，诸如胃癌(Oki等人，World JGastroenterol.14:5650-5656,2008；Miyazaki等人，BMC Clin Pathol.13:19,2013)、直肠癌(Oshima等人，Int J Oncol.33:573-577,2008)和胰脏癌(Liu等人，Oncol Lett.7(6):2165-2169,2014)。EphA4的高表达与肿瘤发展相关，包括侵袭、病理阶段和远端转移(Miyazaki等人，BMC Clin Pathol.13:19,2013)。例如，脑肿瘤中的EphA4表达已显示比正常脑组织中高4倍。此外，EphA4还通过促进神经胶质瘤细胞的增殖和迁移而在神经胶质母细胞瘤的恶性表现型中起重要作用(Fukai等人，Mol Cancer Ther.7(9):2768-78,2008)。因此，EphA4抑制剂是抗癌治疗策略中的重要治疗剂。
此外，EphA4在成人神经发生方面起作用，其为从成人大脑中称为神经前提细胞的增殖细胞中产生功能性神经元的过程。体内和体外研究均表明，此过程可受多种环境因素调节。例如，丰富的环境，运动和学习可以刺激成人神经发生，而长期压力或衰老则以相反的方式产生影响。越来越多的证据进一步表明，抑郁症的病因与成人海马体神经发生缺陷高度相关(Masi和Brovedani,2011CNS Drugs 25,913-31；Lee等人，2013Curr Top BehavNeurosci 14,153-79)。可能是由于糖皮质激素释放含量升高，长期压力导致成人神经发生抑制。此外，抗抑郁剂治疗(例如丙咪嗪和氟西汀)显示可上调成人大脑的神经发生，其进一步支持了成年神经发生是抑郁症病理学的核心因素这一观点(Lee等人，2013Curr TopBehav Neurosci 14,153-79；Fang等人，2013Neuron 79,665-79；David等人，2009Neuron62,479-93)。可以刺激成人神经发生的药剂为治疗抑郁症提供了新的治疗策略。因此，本文所描述的具有EphA4抑制剂活性的小分子化合物也可用于治疗神经/精神病症，诸如焦虑和抑郁。
多发性硬化症(MS)是可通过本文中所描述的EphA4抑制剂治疗的另一种疾病。MS是青少年中最常见的致残性神经疾病(Hauser和Oksenberg 2006Neuron 52(1):61-76)。它是具有广泛的原发性脱髓鞘局部病变的中枢神经系统的自身免疫疾病，其产生可变轴突、神经元和星形神经胶质损伤(Lassmann 2013Exp Neurol.S0014-4886(13)00361-0)。脱髓鞘是MS的特征，它会破坏神经元联系从而产生大范围的症状(Hernández-Pedro等人2013Clin Dev Immunol.413-465)。最初的炎症级联反应被认为来源于CNS中驻留细胞的活化,其导致组织损坏、脱髓鞘和进行性神经功能障碍(Hernández-Pedro等人2013Clin DevImmunol.413-465)。艾普瑞林和Eph不仅发挥着重要作用(诸如突触可塑性和神经干细胞功能)，其还参与诸如在胸腺发育和T/B细胞信号传导中的免疫功能(Sobel 2005BrainPathol.15(1):35-45；
Figure BDA0002321429030000091
等人2002J Immunol.169(1):177-845)。在划伤模型中，EphA4的阻断抑制了伤口闭合并且减少了活性星形胶质细胞的积累(Parmentier-Batteur等人.2011J Neurochem.118(6):1016-31)。在多发性硬化症(MS)中，异常艾普瑞林/Eph表达病变的免疫发病病理和神经元损伤有关(Sobel 2005Brain Pathol.15(1):35-45)。在人类MS患者中的另一研究中，在活性MS病变中发现EphA4蛋白相对于那些慢性MS病变中的蛋白增加(Parmentier-Batteur等人.2011J Neurochem.118(6):1016-31)。综上所述，这些研究支持活化EphA4在急性CNS损伤(包括MS)之后在损伤发展中的作用，并且EphA4的抑制(例如通过诸如在本文中所描述的小分子化合物的EphA4抑制剂的作用)是促进MS和其他神经退化性疾病中CNS功能恢复的治疗策略。
一种用于治疗涉及过度活化EphA4信号传导的疾病或病状的用途的药物组合物通常包含一种EphA4抑制剂(例如本文所鉴别的抑制剂中的任一者)作为活性成分和药学上/生理学上可接受的赋形剂或载剂。可以将这种组合物特别调配用于以预期的向患者投与的途径，例如通过口服或注射。EphA4抑制剂也可用于制造用于治疗如在本申请中所描述的相关疾病的药剂的目的。
本发明技术还提供药物组合物或生理学组合物，所述组合物包含有效量的抑制EphA4介导的信号传导，并且因此在预防和治疗应用两者中提供预期益处的化合物。此类药物或生理组合物还包括一种或多种药学上或生理学上可接受的赋形剂或载剂。本发明技术的药物组合物适用于多种药物递送系统。用于本发明技术的合适调配物可在《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,Mack Publishing Company,宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA),第17版(1985)中找到。对于药物递送方法的简要综述，参见Langer,《科学(Science)》249:1527-1533(1990)。
本发明技术的药物组合物可通过各种途径投与,例如口服、皮下、经皮、肌内、静脉内或腹膜内。在一些实施例中，药物组合物的投与途径为以每天约0.01-2500mg或甚至每天2.5-500mg的日剂量向患有由EphA4介导的信号传导加剧的病状的人类器官或组织局部递送。适当的剂量可以单个日剂量形式或以适当间隔分次剂量的形式投与，例如，以每天两次、三次、四次或更多次剂量的形式。
为了制备含有诸如在表1中示出的EphA4抑制剂的药物组合物，使用惰性的并且药学上可接受的载剂。药物载剂可以是固体或液体。固体形式的制剂包括例如散剂、片剂、分散性颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载剂可以是一种或多种还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质；它也可以是封装材料。
在散剂中，载剂通常是与细粉状活性组分(例如表1中的EphA4抑制剂)混合的细粉状固体。在片剂中，活性成分(EphA4信号传导抑制剂)与具有所需结合性质的载剂以合适的比例混合并且压成所希望的形状和大小。
为了制备呈栓剂形式的药物组合物，首先熔融低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，并且通过例如搅拌将活性成分分散于其中。然后将熔融的均质混合物倒入到适宜大小的模具中，并且使其冷却和固化。
粉剂和片剂可含有约5重量％到约70重量％之间的EphA4介导信号传导抑制剂的活性成分。适合的载剂包括例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
药物组合物可以包括作为载剂封装材料的EphA4抑制剂的活性化合物的调配物，所述载剂提供一种将抑制剂(有或没有其他载剂)包围在载剂中的胶囊，从而使载剂与化合物结合。以类似的方式，还可以包括扁囊剂。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊可用作适合于口服的固体剂型。
液体药物组合物包括例如适用于口服或不经肠投与的溶液、悬浮液和适于口服的乳液。活性组分(例如诸如表1所示的EphA4抑制剂)的无菌水溶液或包含水、缓冲水、盐水、PBS、乙醇或丙二醇的溶剂中的活性成分的无菌溶液是适合不经肠投与的液体组合物的示例。所述组合物可含有近似生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，诸如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、湿润剂、清洁剂等。
无菌溶液可以通过将活性组分(例如EphA4信号传导抑制剂)溶解于所要溶剂系统中，并且然后将所得到溶液穿过薄膜滤器以对其灭菌，或替代地，通过在无菌条件下将无菌化合物溶解于先前经灭菌的溶剂中来制备。所得水溶液可以按原样或冻干包装，冻干制剂在投与之前与无菌水性载剂组合。制剂的pH通常将在3和11、或从5到9、或甚至从7到8之间。
含有EphA4抑制剂的药物组合物可投与用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，以足以预防、治愈、逆转或至少部分地减缓或阻止病状和其并发病状的症状(诸如某些类型的癌症的发作、发展和转移)的量向已经患有由EphA4介导的细胞信号传导可能加剧的病状的患者投与组合物。足以实现此用途的量定义为“治疗有效剂量”。对于此用途有效的量将取决于疾病或病状的严重程度和患者的体重和一般状态，但对于70kg患者，通常每天抑制剂在约0.1mg到约2,500mg范围内，对于70kg患者更通常每天抑制剂的剂量在约2.5mg到约500mg范围内。
在预防性应用中，将含有EphA4抑制剂的药物组合物以足以延迟或预防症状发作的量向易患或以其它方式处于疾病或病状发展风险的患者投与，其中过度的EphA4介导的信号传导是非必需的。此量被定义为“预防有效剂量”。在此用途中，抑制剂的精确量再次取决于患者的健康状态和体重，但对于70kg患者，通常每天抑制剂在约0.1mg到约2,500mg范围内，对于70kg患者更通常每天抑制剂在约2.5mg到约500mg范围内。
可以在治疗医师选择的剂量和模式下进行单次或多次投与组合物。在任何情况下，药物调配物应提供足够量的EphA4抑制剂，以无论在治疗性或预防性情况下有效抑制由患者的EphA4介导的细胞信号传导。
试剂盒
本发明技术还提供了用于抑制EphA4信号传导的试剂盒，并且因此根据本发明技术的方法治疗AD。试剂盒通常包括容器，其含有(1)药物组合物，其具有有效量的EphA4介导的信号传导的抑制剂(例如表1中鉴别的化合物)和(2)信息材料，其含有关于如何分配药物组合物的说明，包括可以治疗的患者类型(例如罹患阿尔茨海默病、ALS、中风或具有过度EphA4信号传导的不同类型的癌症的患者)、时程(例如剂量和频率)和投与途径的描述。
实例
实例1：通过虚拟筛选鉴定小分子EphA4抑制剂
(A)通过分子对接虚拟筛选DrugBank小分子数据库
EphA4-配体络合物的详细结构分析为调节EphA4-配体相互作用的小分子虚拟筛选提供有希望的基础。确切地说，EphA4的胞外域中的配体结合袋的独特性使受体成为用于小分子筛选的理想靶点。使用AutoDock Vina通过分子对接对EphA4抑制剂候选物进行虚拟筛选，以评估配体与靶点的结合能。采用AUTODOCK 4.0来在含1317种化学化合物的DrugBank中执行EphA4(PDB代码2WO2)和FDA批准的小分子药物之间的对接。AutoDock工具用于通过合并非极性氢来制备蛋白质并添加Gasteiger部分电荷。制备的每种药物都具有部分电荷和键型分配。对接网格盒位于J-K环和D-E环中心，体积为
Figure BDA0002321429030000131
最后，每个对接模拟都有48个(参数：详尽)并行运行。
分子对接是在EphA4的胞外结构域和含1317种化合物以及之前通过高通量筛选确定的EphA4抑制剂rhy的EphA4抑制剂数据库之间进行。在对接分析中，Rhy的对接能为-9.0kcal/mol。因此，将对接能量阈值设置为-10.0kcal/mol，以便确定更有效的用于实验验证的候选物。在1300多种测试化合物中，选择了对接能≤-10.0kcal/mol的43种化合物进行进一步测试。这些药物在表1中列出。候选化合物通常具有细长的骨架和多个环，表明所述候选化合物与结合位点的形状和疏水性相容。
(B)实验验证
在经培养的海马体神经元中使用艾普瑞林-A1诱导的EphA4群集分析检查表1中列出的22种药物的抑制活性。如图1所示，发现有五种药物，即二氢麦角碱、赛庚啶、尼罗替尼、阿比特龙和瑞他帕林，抑制艾普瑞林-A1诱导的EphA4群集(剂量为50μM时为30％)。
EphA4的整个胞外结构域在有或没有艾普瑞林的情况下以其二聚体或三聚体形式结晶。此结构域由J-K和D-E环构成，其以三明治的方式与其同源艾普瑞林配体形成络合物。虽然D-E环始终为β-发夹形式，但J-K环可在不同环境中采用各种构象。到目前为止，在蛋白质数据库(Protein Data Bank,PDB)中可获得的人类EphA4 LBD有三个晶体结构：一种是呈载脂蛋白(apo)形式(PDB ID:2WO1)，另外两种是呈整体形式(PDB ID:2WO2和2WO3)。除J-K环以外，EphA4 LBD的这三个结构极类似。LBD与艾普瑞林的相互作用自然地诱导出不同的J-K环构象，所述J-K环与载脂蛋白形式的构象完全不同。具体来说，2WO1中的J-K环是β-发夹形式，而2WO2中的对应部分是具有艾普瑞林-B2的环构象，且在2WO3中是具有艾普瑞林-A2的α-螺旋二级结构。此外，J-K与D-E环之间的距离也不同，从而呈现大小不同的空腔。
EphA4配体结合结构域与五个实验验证的药物的相互作用描绘于图2中。尽管存在少量氢键，但结合主要通过空腔中的若干基本残基的疏水性相互作用实现：J-K环中F154、V157和L166以及D-E环中的I59。
实例2：二氢麦角碱是EphA4的抑制剂。
二氢麦角碱用于缓解因衰老而导致的智力下降的病征和症状。它还用于治疗一些情绪或行为障碍，或其他可能由于患有AD或多次小中风的患者的大脑变化而引起的问题。通过在J-K环中与D158形成氢键和与I59、F154、V157和V195的疏水相互作用，建立了二氢麦角碱与EphA4的结合。
实例3：赛庚啶是EphA4的抑制剂。
赛庚啶是H1受体拮抗剂和血清素能拮抗剂。由于其具有疏水性，赛庚啶通过与I59、F154、V157、M164、L166、A193和V195的纯疏水相互作用与EphA4结合。
实例4：尼罗替尼是EphA4的抑制剂。
尼洛替尼是激酶抑制剂，其靶向以下激酶：BCR-ABL、KIT、LCK、EPHA3、EPHA8、DDR1、DDR2、PDGFRB、MAPK11和ZAK。预计尼罗替尼会与D-E环中的Q70以及T104形成氢键。它还与F154、V157、I163、L166、A193和V195疏水性相互作用。如图3所示，尼罗替尼在剂量反应ELISA分析中抑制了小鼠EphA4的胞外结构域和艾普瑞林-A1之间的相互作用，并且测得IC50为70.67μM。
实例5：阿比特龙是EphA4的抑制剂。
乙酸阿比特龙与泼尼松(prednisone)组合来在化疗前治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者。阿比特龙与EphA4的结合是通过与D-E环中E62的氢键以及与I59、F154、V157、M164、L166、A193和V195的疏水性相互作用实现的。
实例6：瑞他帕林是EphA4的抑制剂。
瑞他帕林用于治疗细菌性皮肤感染，诸如脓疱病。作为抗细菌剂，确切地说蛋白质合成抑制剂，瑞他帕林通过以不同于其他抗生素相互作用的相互作用方式，在细菌核糖体50S亚单元上的一个位点处进行相互作用来选择性地抑制细菌蛋白质合成。瑞他帕林与T104形成氢键，并与I59、F154、V157、L166、193A和V195进行疏水性相互作用。
出于所有目的，在本申请案中列举的所有专利、专利申请案和其它出版物(包括GenBank登录号)都以全文引用的方式并入。
表1
Figure BDA0002321429030000151
Figure BDA0002321429030000161
Figure BDA0002321429030000171
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Figure BDA0002321429030000191

Claims (18)

1.一种用于治疗罹患涉及EphA4信号传导的疾病的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的选自由以下组成的组的化合物：度他雄胺(dutasteride)、伊立替康(irinotecan)、二氢麦角碱(ergoloid)、托伐普坦(tolvaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、双氢麦角胺、匹莫齐特(pimozide)、阿达帕林(adapalene)、安西奈德(amcinonide)、马拉韦罗(maraviroc)、赛庚啶(cyproheptadine)、维库铵(vecuronium)、屈螺酮(drospirenone)、尼罗替尼(nilotinib)、己芴铵(hexafluorenium)、格列苯脲(glyburide)、乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)、达那唑(danazol)、氮拉斯汀(azelastine)、麦角铵、依普利酮、瑞他帕林(retapamulin)、螺内酯、曲司铵、达非那新、匹伐氯可托龙、依贝沙坦、地拉罗司、罗库铵、磷酸倍他米松、布克立嗪、乙酸倍他米松、乙酸氟轻松、泮库铵(pancuronium)、狄芬诺新、帕潘立酮(paliperidone)、二乙酸二氟拉松、鲁拉西酮、维拉唑酮、特拉普韦、磺吡酮、乙酸地塞米松(dexamethasone acetate)和依西美坦(exemestane)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：二氢麦角碱、赛庚啶、尼罗替尼、阿比特龙和瑞他帕林。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物是二氢麦角碱。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物是赛庚啶。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物是尼罗替尼。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物是阿比特龙。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物是瑞他帕林。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述化合物与药学上可接受的赋形剂一起存在于药物组合物中。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述疾病是β淀粉样蛋白相关的神经退化性病症。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述β淀粉样蛋白相关的神经退化性病症是阿尔茨海默病。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述疾病是创伤性脑损伤、中风、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、脊髓损伤、癌症、炎症、抑郁症或焦虑症。
12.一种用于治疗涉及EphA4信号传导的疾病的试剂盒，其包含有效量的选自由以下组成的组的化合物：度他雄胺、伊立替康、二氢麦角碱、托伐普坦、考尼伐坦、双氢麦角胺、匹莫齐特、阿达帕林、安西奈德、马拉韦罗、赛庚啶、维库铵、屈螺酮、尼罗替尼、己芴铵、格列苯脲、乙酸阿比特龙、达那唑、氮拉斯汀、麦角铵、依普利酮、瑞他帕林、螺内酯、曲司铵、达非那新、匹伐氯可托龙、依贝沙坦、地拉罗司、罗库铵、磷酸倍他米松、布克立嗪、乙酸倍他米松、乙酸氟轻松、泮库铵、狄芬诺新、帕潘立酮、二乙酸二氟拉松、鲁拉西酮、维拉唑酮、特拉普韦、磺吡酮、乙酸地塞米松和依西美坦。
13.根据权利要求12所述的试剂盒，其包含多个含有日施用剂量的所述化合物的容器。
14.根据权利要求12或13所述的试剂盒，其中所述化合物选自由以下组成的组：二氢麦角碱、赛庚啶、尼罗替尼、阿比特龙和瑞他帕林。
15.根据权利要求12到14中任一项所述的试剂盒，其中所述化合物与药学上可接受的赋形剂一起存在于药物组合物中。
16.根据权利要求12到15中任一项所述的试剂盒，其中所述药物组合被配制用于口服。
17.根据权利要求12到16中任一项所述的试剂盒，其进一步包含指导手册。
18.根据权利要求12到17中任一项所述的试剂盒，其中所述疾病是阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、中风、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、脊髓损伤、癌症、炎症、抑郁症或焦虑症。
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