CN113546082B - 特拉匹韦在制备治疗缺血/再灌注损伤的药物及细胞保护药物中的应用 - Google Patents

特拉匹韦在制备治疗缺血/再灌注损伤的药物及细胞保护药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及特拉匹韦在制备治疗缺血/再灌注损伤的药物及细胞保护药物中的应用。将特拉匹韦用于制备治疗缺血/再灌注损伤的药物，尤其是治疗心肌细胞和神经细胞损伤的药物，该药物尤其是对心、脑缺血/再灌注有良好的保护作用(心肌梗死、缺血性脑卒中)，能显著减轻心、脑缺血/再灌注损伤。

Description

特拉匹韦在制备治疗缺血/再灌注损伤的药物及细胞保护药 物中的应用
技术领域
本发明涉及特拉匹韦(Telaprevir)在制备治疗或预防缺血/再灌注损伤的药物及细胞保护药物中的应用，属于生物医药领域。本发明提供了特拉匹韦的新用途和给药方式，包括对心、脑缺血/再灌注的保护作用(尤其是心肌梗死、缺血性脑卒中)，减轻缺血/再灌注损伤；以及细胞保护药物用于保护器官、组织或细胞抵抗细胞损伤和功能障碍的作用，扩大了特拉匹韦的适应症范围；另外，本发明还涵盖了特拉匹韦在制备心肌细胞损伤和神经细胞损伤保护药物中的应用。
背景技术
心肌梗死主要是由心脏缺血引起。如果没有及时再灌注或没有侧支循环存在时，心肌细胞将造成不可逆地损伤并被几乎无收缩功能的纤维疤痕组织所代替。脑梗死也称缺血性脑卒中，是由多种原因导致的局部脑组织血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，神经功能缺失。缺血性脑卒中是严重危害人类健康的常见和多发病，在全球已成为第一致残和第三致死的原因，缺血性脑卒中的发病率约占脑血管病的70-80％。
梗死治疗的主要措施之一是尽快恢复梗死组织灌注供血，但再灌注治疗往往伴随着一些组织损伤，引起病理生理学病变。由缺血和再灌注引起的损伤称为“缺血/再灌注(I/R)损伤”。I/R损伤涉及氧化应激、钙超载、能量代谢障碍、炎症反应等多种机制，导致细胞出现凋亡、坏死等多种死亡方式。研究表明，抑制凋亡和/或坏死，能够抑制缺血/再灌注导致的心肌细胞和神经细胞死亡，可减轻心、脑缺血/再灌注损伤的程度，缩小梗死范围。
特拉匹韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有抑制HCV复制而抗病毒作用，但是否具有抗缺血/再灌注损伤作用尚未见报道。
在本发明中，除非另有说明，“特拉匹韦”应理解为“特拉匹韦的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐(化合物的盐或半合成衍生物的盐)之一或它们的酯(化合物的酯或半合成衍生物的酯)之一或它们的酯盐(化合物的酯的盐或半合成衍生物的酯的盐)之一”或“氘代特拉匹韦”。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明特拉匹韦在制备治疗或预防缺血/再灌注损伤的药物及细胞保护药物中的应用。
本发明人发现特拉匹韦可减少心肌缺血和脑缺血导致的心肌细胞和神经细胞死亡，显著降低心、脑缺血梗死体(面)积，降低血清肌酸激酶活性及改善神经学功能，减少心肌细胞和神经细胞死亡，具有神经细胞和心肌保护作用，其减轻心、脑缺血/再灌注损伤的作用优于目前常用的心、脑血管药物。
本发明所述特拉匹韦的结构式如式Ⅰ所示，分子式为:C36H53N7O6。
Figure BDA0003215654020000021
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
特拉匹韦在制备治疗或预防缺血/再灌注损伤的药物中的应用。
进一步地，所述缺血/再灌注损伤包括心肌缺血/再灌注损伤、脑缺血/再灌注损伤、肝和肾缺血/再灌注损伤中的一种或几种。
进一步地，所述心肌缺血/再灌注损伤包括缺血性心脏病。
进一步地，所述脑缺血/再灌注损伤包括缺血性脑卒中。
进一步地，所述缺血/再灌注损伤包括心肌梗死。
进一步地，所述药物的给药方式为肌肉注射、皮下注射、静脉注射、口服给药、舌下含服、病灶内或脑内或植入的递送、喷雾给药中的一种或几种，优选为肌肉、皮下或静脉注射。
进一步地，所述药物的给药方式为肌肉、皮下或静脉注射给药。
进一步地，所述药物可以制备成药剂学上可以接受的任意一种剂型。
进一步地，所述剂型包括注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、喷雾剂、散剂、脂质体、口服液、滴丸中的一种，其中优选剂型为注射剂。
可选的，特拉匹韦为其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为药学上常用的盐，进一步地，所述盐选自乙酸盐、盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸盐、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、酒石酸盐、2，5－二羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、月佳基磺酸盐、氢醌磺酸盐和对甲苯磺酸盐中的一种或几种。
特拉匹韦在制备细胞保护药物中的应用。
进一步地，所述细胞保护药物是具有预防、抑制或治疗组织、器官和细胞的损伤、变性或功能障碍的作用的药物。
可选地，细胞保护药物是包括用于神经系统、脑、心脏、眼等器官或细胞抵抗细胞死亡或导致细胞死亡的过程的药物，例如用于治疗坏死和/或病理性凋亡和/或坏死性凋亡和/或铁死亡和/或细胞焦亡和/或自噬等导致的疾病的药物。
进一步地，所述细胞保护药物是预防、抑制或治疗心血管系统疾病、神经系统疾病或眼科疾病的药物。
进一步地，所述器官包括脑、肺、心脏、血管、肾、胰腺、皮肤、眼、角膜中的一种或几种。
可选地，所述细胞保护药物是用于治疗或预防心肌细胞损伤或神经细胞损伤的药物。
进一步地，所述细胞包括心肌细胞和神经细胞中的一种或几种。
优选地，本发明针对的器官包括神经系统、脑和心脏。本发明的目的之一是提供特拉匹韦(单独的化合物或含有该化合物的药物组合物)的新用途，其可用于预防和/或治疗细胞抵抗细胞死亡或导致细胞死亡的过程，例如坏死和/或病理性凋亡和/或坏死性凋亡和/或铁死亡和/或细胞焦亡和/或自噬等导致的细胞死亡。
进一步，其可保护、预防和/或治疗细胞抵抗细胞死亡或导致细胞死亡的过程，包括抑制神经细胞损伤、死亡，如治疗和预防神经系统疾病，青光眼、视网膜色素变性，角膜网络状营养不良，年龄相关性黄斑变性(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性，其它视网膜变性，视神经病变和视神经炎，视神经玻璃疣，脑卒中，阿尔茨海默氏病，帕金森病，亨廷顿病，帕金森叠加综合症，局部缺血，肌萎缩侧索硬化(ALS)，颅内出血，脑出血，三叉神经痛，舌咽神经痛，重症肌无力，肌肉萎缩症，进行性肌萎缩症，贝尔麻痹，进行性延髓麻痹，脊髓性肌萎缩，原发性侧索硬化(PLS)，假性延髓麻痹，无脊椎动物盘综合征，颈椎病，遗传性肌萎缩，丛紊乱，胸廓出口破坏综合征，卟啉症，周围神经病变，多系统萎缩，皮质基底节变性，进行性核上麻痹，路易体痴呆，脱髓鞘病，额颞叶痴呆，古兰-巴雷综合征，多发性硬化，克罗伊茨费尔特-雅各布病，进行性神经性腓骨肌萎缩症，朊粒病，致死性家族失眠症(FFI)，格-施-沙综合征(GSS)，牛海绵状脑病，癫痫，皮克氏病，AIDS痴呆综合征，由暴露于由工业溶剂、重金属、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤；由机械的、物理的或化学的创伤引起的神经系统损伤。
进一步地，其可保护、预防和/或治疗细胞抵抗细胞死亡或导致细胞死亡的过程，包括抑制心肌细胞损伤、死亡，如治疗和预防心血管系统疾病，心脏缺血和/或血管缺血、心肌梗死、缺血性心脏病、心肌重构、慢性或急性心力衰竭、肥厚型心肌病、药物治疗(特别是抗癌药物)引起的心脏副作用。
如上所述的药物在制备预防或治疗抗癌药物心血管毒性中的应用，所述抗癌药物包括但不限于蒽环类抗生素、酪氨酸激酶抑制剂、氟尿嘧啶类，VEGF信号通路抑制剂、免疫检查点抑制剂、铂类抗肿瘤药物、其他抗肿瘤药物。
进一步地，所述的抗癌药物包括蒽环类抗生素包括多柔比星(即阿霉素)、表柔比星(即表阿霉素)、吡柔比星、阿柔比星、伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌等；酪氨酸激酶抑制剂，如尼诺替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、瑞戈非尼、普纳替尼和达沙替尼；氟尿嘧啶类包括氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥、替加氟；VEGF信号通路抑制剂包括贝伐珠单抗；免疫检查点抑制剂如曲妥珠单抗；铂类抗肿瘤药物顺铂等；其它抗肿瘤药物茹紫杉醇、环磷酰胺等。
本发明人意外地发现，特拉匹韦可减少心肌缺血/再灌注和脑缺血/再灌注导致的心肌细胞和神经细胞死亡，显著降低心、脑缺血梗死体(面)积，降低血清肌酸激酶活性及改善神经学功能，具有心肌细胞和神经细胞的保护作用。本发明的药物减轻心、脑缺血/再灌注损伤的作用优于目前常用的脑血管药物，有可能用于治疗心肌梗死和缺血性脑卒中，具有良好的开发应用前景。
本发明扩大了特拉匹韦的适应症，可适用于缺血性脑卒中和心肌梗死及细胞保护。
本发明涉及特拉匹韦在制备治疗缺血/再灌注损伤药物及细胞保护药物中的应用，属于首次公开，对于可显著降低心肌梗死和脑梗死体(面)积，降低血清肌酸激酶活性和改善神经学功能，减少心肌细胞和神经细胞死亡，具有神经细胞和心肌细胞保护作用，是意想不到的，与特拉匹韦的已知用途毫不相关，也不存在现有其他化合物给出相关启示，具备突出的实质性特点，用于治疗缺血/再灌注损伤及细胞保护具有显著的进步。
附图说明
图1为实施例1中特拉匹韦对小鼠心肌梗死面积及血清肌酸激酶活性的影响情况图；缺血30分钟给药，A-特拉匹韦给药后，小鼠心肌组织TTC染色及梗死面积测定，B-特拉匹韦给药后，血清肌酸激酶活性。
图2为实施例2中特拉匹韦对大鼠脑梗死体积及神经学功能的影响情况图；缺血2h再灌1h后给药，A-大鼠脑组织TTC染色及梗死体积测定，B-大鼠神经学功能评分。
具体实施方式
以下将结合实施例来详细说明本发明。
特拉匹韦在制备治疗缺血/再灌注损伤药物及细胞保护作用药物中的应用。
材料和方法：
为证明特拉匹韦在抗缺血/再灌注损伤和细胞保护中作用，申请人采用心肌缺血/再灌注损伤小鼠模型和缺血性脑卒中大鼠模型，并用特拉匹韦缺血/再灌注后不同时间点给药处理，再灌注24小时处死动物，用TTC染色和血清肌酸激酶活性检测心肌细胞损伤，用神经生物学评分及TTC染色检测神经细胞损伤。
实施药品：特拉匹韦(特拉匹韦的化合物)购于试剂公司。
实施例1
动物实验：特拉匹韦对心肌缺血/再灌注损伤小鼠模型的保护作用。
实验动物：7周龄雄性C57BL/6J小鼠，将实验动物在温度25℃、相对湿度60％、自由饮水、定时定量的环境中饲养一周，然后按实验各分组要求给药。
小鼠心肌缺血/再灌注模型建立方法：8周龄雄性C57BL/6J小鼠，0.3％戊巴比妥钠(20mL/kg)进行腹腔注射麻醉后，经口气管插管，并用压敏胶固定气管插管。呼吸机参数设置为潮气量为3.2mL/kg，频率每分钟110次。开胸用8-0带线结扎左前降支(Left anteriordescending,LAD)，观察到心尖处变白可判定心肌梗死，保持结扎状态1小时。缺血1小时后打开LAD线结，使心脏恢复血流灌注，逐层缝合胸腔，撤掉呼吸机，小鼠可恢复自主呼吸。心脏恢复血流灌注24h后，用0.3％戊巴比妥钠(20mL/kg)麻醉，开胸再次原位结扎LAD。打开腹腔，经下腔静脉注射0.2mL2％的Evans Blue溶液。当小鼠下嘴唇变蓝时，心尖采血后取出心脏，将心脏置于-20℃冷冻1h后，将心脏切成厚度为1mm的切片，加入1％TTC染液(PBS配制)37℃共孵育15min。染色结束，去除染液，PBS洗涤一次，4％多聚甲醛固定24小时后取出心脏切片，观察染色情况并拍照，ImageJ软件测定缺血区与梗死区面积。
心脏切片蓝色区域为正常组织；心脏切片除蓝色区域外的区域为缺血区(亦称风险区，Area of risk,AOR)；心脏白色区域为梗死区(Area of infarction,AOI)，计算每一切片梗死面积百分比(Infarct Area,梗死区AOI与缺血区AOR面积的比值)，比较药物组与模型组梗死区的比值。
实验分组：将实验动物随机分为4组，即：
假手术组(Sham组)：对小鼠心脏进行手术，但不做血管结扎；
心肌缺血/再灌注组(I/R组)：结扎左冠状动脉前降支1小时，剪线，再灌注24小时；
特拉匹韦+心肌缺血/再灌注组(Telaprevir+I/R):在小鼠缺血30min后，给予特拉匹韦(60mg/kg)处理。
溶媒+心肌缺血/再灌注组(Vehicle+I/R)：在小鼠缺血30min后给予溶媒。
收集血及心肌组织并测定相关指标：小鼠心肌梗死面积测定及血清肌酸激酶活性(CK activity)检测。
血清肌酸激酶(CK)活性检测
缺血/再灌注手术结束后，经小鼠眼眶处采全血约150μL，3000rpm，4℃，离心10min后取上清，-40℃保存。按照市购试剂盒说明书测定血清CK活性步骤如下：取10mL R2溶解一瓶R1配成工作液，取4μL血清，加到200μL CK试剂盒工作液中，37℃孵育2min，酶标仪下波长设定为340nm，分别在0、1、2、3min时读取吸光度A0，A1，A2，A3，计算每分钟平均吸光度的变化(△A)，并计算血清中CK的浓度(U/L)。
结果：
特拉匹韦具有抗小鼠心肌缺血/再灌注损伤作用，减少小鼠心肌组织梗死面积，降低血清肌酸激酶，减少心肌细胞死亡，具有心肌细胞保护作用。
图1中的A所示，缺血30分钟给予特拉匹韦可显著减少小鼠心肌组织梗死面积；图1中的B所示，给予特拉匹韦可明显降低血清肌酸激酶活性，数据表示为均数±标准误，n＝6～7,**P＜0.01vs Sham，##P＜0.01vs I/R。
结论：特拉匹韦可减少心肌细胞死亡，减轻心肌缺血/再灌注损伤，具有保护心肌细胞作用，能应用于制备减轻心肌缺血/再灌注损伤药物，用于治疗心肌梗死。
实施例2
动物实验：特拉匹韦对缺血性脑卒中大鼠模型的保护作用。
实验动物：体重250～300g的健康雄性SD大鼠。将实验动物在温度25℃、相对湿度60％、自由饮水、定时定量的环境中饲养一周，然后按实验各分组要求给药。
缺血性脑卒中大鼠模型建立方法：用脑中动脉阻塞(MCAO)法法制备大鼠脑缺血/再灌注模型。步骤如下：(1)分离颈外动脉(CCA)，向上分离右颈外动脉(ECA)与颈内动脉(ICA)；(2)用眼科镊暂时夹闭ECA和ICA，并结扎CCA近心端；(3)于CCA远心端放置一打好结的备用丝线，在此线下端剪一小口，将栓线插入至颈内动脉，收紧丝线，放开ECA和ICA上的动脉夹，顺ICA将栓线送至颅内；(4)遇阻力而止，从CCA分叉处算起，插入深度约为18～20mm；(5)缺血120min后，将栓线拔出，缝好皮肤，再灌注24h后处理动物。
模型成功评判标准采用Longa“5分法”对大鼠脑缺血/再灌注损伤模型的神经功能缺损进行评分。0分：无神经缺损症状；1分：右前肢不能完全伸直；2分：向右旋转；3分：行走向右侧倾倒；4分：不能自发行走，意识丧失。1～4分为有效模型。
大鼠脑TTC染色和梗死体积测定。大鼠麻醉后，迅速将脑取出，去掉嗅球及后脑，从额极开始切取4张冠状脑片，厚约2.0mm，立刻置于1％TTC溶液中，37℃避光孵育30min。然后用10％多聚甲醛溶液浸泡固定。梗死区呈现白色，非梗死区呈现红色。将每组脑片排列整齐后进行扫描。再应用ImageJ测出各脑片的梗塞面积，根据公式：梗死体积＝[(各片正面梗死面积之和+各片反面梗死面积之和)/2]×每片厚度，同样方法计算出全脑体积。
实验分组：将实验动物随机分为4组，即：
假手术组(Sham组)：进行颈内、外动脉分离手术，不插栓线入动脉。
脑缺血/再灌注组(I/R组)：脑缺血2h，再灌注24h。
特拉匹韦+脑缺血/再灌注组(Telaprevir+I/R)：缺血2h、再灌1h后给予特拉匹韦(60mg/kg)处理。
溶媒+脑缺血/再灌注组(Vehicle+I/R)：缺血2h、再灌1h后给予溶媒处理。
检测大鼠神经功能评分和测定脑梗死体积。
结果：
特拉匹韦具有抗大鼠脑缺血/再灌注损伤作用，减少梗死体积，改善神经功能缺损症状，减少神经细胞死亡，具有神经细胞保护作用。
图2中的A所示，I/R组有明显的白色梗死灶，缺血2h、再灌1h后给予特拉匹韦大鼠脑梗死体积显著缩小，明显缓解脑缺血损伤。图2中的B所示，特拉匹韦可明显改善神经功能缺损症状(n＝4～5,**P＜0.01vs Sham，##P＜0.01vs I/R)。
结论：特拉匹韦可减少神经细胞死亡，减轻脑缺血/再灌注损伤，具有保护神经细胞作用，能应用于制备减轻脑缺血/再灌注损伤药物，用于治疗缺血性脑卒中。
但本发明不局限于心、脑缺血/再灌注损伤，因肝和肾缺血/再灌注损伤与心、脑缺血/再灌注损伤机制具有相似之处，故该药物同样适用于治疗肝和肾缺血/再灌注损伤。
上述实施例阐明的内容应当理解为这些实施例仅用于更清楚地说明本发明，而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落入本申请所附权利要求所限定的范围。

Claims (4)

1.特拉匹韦在制备治疗或预防缺血/再灌注损伤的药物中的应用，其特征在于，所述缺血/再灌注损伤为心肌缺血/再灌注损伤、脑缺血/再灌注损伤中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述脑缺血/再灌注损伤包括缺血性脑卒中。
3.特拉匹韦在制备心肌缺血/再灌注损伤和/或脑缺血/再灌注损伤中的细胞保护药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述脑缺血/再灌注损伤包括缺血性脑卒中。
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