CN116212002A - 一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物及应用，所述药物组合物的活性成分由活性成分A和活性成分B组成，所述活性成分A为特拉匹韦或其药学上可接受的盐，所述活性成分B为纳多洛尔或其药学上可接受的盐，所述活性成分A和活性成分B的重量比为1:0.001‑1000。本发明的药物组合物能更有效地预防和/或治疗缺血/再灌注损伤，尤其是治疗神经细胞损伤，更尤其是对缺血性脑卒中的保护作用，能显著减轻脑缺血/再灌注损伤。

Description

一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物及应用，属于生物医药领域。
背景技术
脑卒中是指由于各种原因导致大脑组织血液供应减少或中断，最终导致缺血区域细胞死亡的一种急性脑血管疾病。脑卒中具有高发病率、高致死率、高致畸率和高复发率的特点，已成为全球第二大致死原因和主要致残原因。脑卒中根据临床症状的不同，分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中，其中缺血性脑卒中约占80％。
脑缺血损伤与兴奋性氨基酸毒性作用、细胞内钙超载、自由基过度形成、炎性反应等多种机制有关，无论何种机制，最终的结局都会导致神经细胞死亡、功能破坏、脑梗死灶形成。细胞死亡的方式主要有凋亡和坏死两条途径。在脑缺血损伤中神经细胞凋亡和坏死同时存在。细胞凋亡主要包括内源性细胞凋亡通路(线粒体介导的凋亡通路)和外源性细胞凋亡通路(死亡受体介导的凋亡通路)。Caspase家族是一大类凋亡的调控因子，是细胞凋亡的启动者和最后的执行者。脑缺血时，死亡受体介导的凋亡通路激活的caspase-8，进一步激活其下游效应蛋白酶caspase-3及激活线粒体凋亡通路导致细胞凋亡。研究表明，抑制caspase8、caspase3酶活性，能够阻止神细胞凋亡的发生发展，可减轻脑缺血损伤的程度,缩小梗死范围。
研究表明，RIPK1/RIPK3/MLKL依赖的坏死样凋亡存在于多种损伤相关性疾病中，包括缺血性脑卒中、心肌梗死、肝和肾缺血/再灌注损伤等，抑制RIPK1/RIPK3依赖的坏死样凋亡，如RIPK1抑制剂necrostatin-1(Nec-1)可减少小鼠脑缺血损伤，改善神经功能。脑缺血/再灌注损伤时，如同时抑制caspase8、caspase3酶活性和RIPK1/RIPK3/MLKL通路，则能协同抑制神经细胞凋亡和坏死样凋亡，极大的减轻缺血/再灌注损伤，同时可减少单独药物的剂量，减轻单独药物的不良反应。
特拉匹韦(Telaprevir)是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有抑制HCV复制而抗病毒作用。申请人的研究发现，特拉匹韦具有抑制caspase8、caspase3的作用，可减少心、脑缺血/再灌注导致的心肌细胞和神经细胞死亡，显著降低心、脑缺血梗死体(面)积，降低血清肌酸激酶活性及改善神经学功能，具有心肌细胞和神经细胞的保护作用。
纳多洛尔(Nadolol，商品名为Corgard)是β受体阻断药，具有竞争性地抑制儿茶酚胺的作用，适用于治疗高血压，对儿茶酚胺浓度增高所产生的快速性心律失常具有一定效果。申请人的研究发现纳多洛尔可下调脑组织中RIPK1、RIPK3及MLKL表达和磷酸化水平，可显著降低脑梗死体积，改善神经学功能，减少神经细胞死亡，具有神经细胞保护作用，
但特拉匹韦与纳多洛尔联合用药是否具有协同作用，用于治疗缺血/再灌注损伤是否可获得更优的效果尚不清楚。目前，现有技术还没有关于特拉匹韦和纳多洛尔联合应用的报道，尤其没有二者联合应用于预防和治疗缺血/再灌注损伤。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种预防或治疗缺血/再灌注损伤损伤的药物组合物；本发明的目的之二在于提供药物组合物在制备预防或治疗缺血/再灌注损伤及细胞保护的药物中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物，所述药物组合物的活性成分由活性成分A和活性成分B组成，所述活性成分A为特拉匹韦或其药学上可接受的盐，所述活性成分B为纳多洛尔或其药学上可接受的盐。
一般的，特拉匹韦的结构式如式Ⅰ所示，分子式为C36H53N7O6：
Figure BDA0003470011570000021
纳多洛尔的结构式如式Ⅱ所示，分子式为C17H27NO4：
Figure BDA0003470011570000031
进一步地，所述活性成分A和活性成分B的重量比为1:0.001-1000。
进一步地，所述活性成分A和活性成分B的重量比为1:0.01-100。
进一步地，所述活性成分A和活性成分B的重量比为1:0.03-25。
进一步地，所述活性成分A和活性成分B的重量比为1:0.04-10。
进一步地，所述活性成分A和活性成分B的重量比为1:0.05-0.1。
可选的，药学上可接受的盐为药学上常用的盐，进一步地，所述盐选自乙酸盐、盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸盐、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、酒石酸盐、2，5－二羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、月佳基磺酸盐、氢醌磺酸盐和对甲苯磺酸盐中的一种或几种。
进一步地，该药物组合物可以按照已知技术制备成任意一种药剂学上可以接受的剂型，其中优选剂型为注射剂，如注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、喷雾剂、脂质体、口服液、滴丸中的一种。
基于同一发明构思，本发明还提供如上所述的药物组合物在制备预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物中的应用。
进一步地，所述缺血/再灌注损伤包括脑缺血/再灌注损伤、心肌缺血/再灌注损伤、肝缺血/再灌注损伤和肾缺血/再灌注损伤中的一种或几种。
进一步地，所述缺血/再灌注损伤为脑缺血/再灌注损伤，优选地，所述脑缺血/再灌注损伤为缺血性脑卒中。
进一步地，所述应用中的给药方式为肌肉注射、皮下注射、静脉注射、口服给药、舌下含服、病灶内或脑内或植入的递送装置、喷雾给药中的一种或几种，优选为肌肉注射。
基于同一发明构思，本发明还提供如上所述的药物组合物在制备细胞保护药物中的应用。
优选地，所述细胞为心肌细胞和神经细胞中的一种或几种。
可选地，细胞保护药物包括用于神经系统、脑、心脏、眼等器官或细胞抵抗细胞死亡或导致细胞死亡的过程的药物，例如用于治疗坏死和/或病理性凋亡和/或坏死性凋亡和/或铁死亡和/或细胞焦亡和/或自噬等导致的疾病的药物。
进一步地，所述细胞保护药物是指具有预防、抑制或治疗组织、器官和细胞的损伤、变性或功能障碍作用的药物。
进一步地，所述器官包括脑、肺、心脏、血管、肾、胰腺、皮肤、眼、角膜、关节中的一种或几种。
进一步地，所述细胞保护药物是用于治疗或预防心肌细胞损伤或神经细胞损伤的药物；或者，所述细胞保护药物是用于预防、抑制或治疗心血管系统疾病、神经系统疾病或眼科疾病的药物。
可选地，所述细胞保护药物是用于治疗或预防心肌细胞损伤或神经细胞损伤的药物。
优选地，本发明针对的器官包括神经系统、脑和心脏。本发明的目的之一是提供特拉匹韦与纳多洛尔的药物组合物的应用，其可用于预防和/或治疗细胞抵抗细胞死亡或导致细胞死亡的过程，例如坏死和/或病理性凋亡和/或坏死性凋亡和/或铁死亡和/或细胞焦亡和/或自噬等导致的细胞死亡。
进一步地，所述药物组合物可保护、预防和/或治疗细胞抵抗细胞死亡或导致细胞死亡的过程，包括抑制神经细胞损伤、死亡，如治疗和预防神经系统疾病，青光眼、视网膜色素变性，角膜网络状营养不良，年龄相关性黄斑变性(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性，其它视网膜变性，视神经病变和视神经炎，视神经玻璃疣，脑卒中，阿尔茨海默氏病，帕金森病，亨廷顿病，帕金森叠加综合症，局部缺血，肌萎缩侧索硬化(ALS)，颅内出血，脑出血，三叉神经痛，舌咽神经痛，重症肌无力，肌肉萎缩症，进行性肌萎缩症，贝尔麻痹，进行性延髓麻痹，脊髓性肌萎缩，原发性侧索硬化(PLS)，假性延髓麻痹，无脊椎动物盘综合征，颈椎病，遗传性肌萎缩，丛紊乱，胸廓出口破坏综合征，卟啉症，周围神经病变，多系统萎缩，皮质基底节变性，进行性核上麻痹，路易体痴呆，脱髓鞘病，额颞叶痴呆，古兰-巴雷综合征，多发性硬化，克罗伊茨费尔特-雅各布病，进行性神经性腓骨肌萎缩症，朊粒病，致死性家族失眠症(FFI)，格-施-沙综合征(GSS)，牛海绵状脑病，癫痫，皮克氏病，AIDS痴呆综合征，由暴露于由工业溶剂、重金属、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤；由机械的、物理的或化学的创伤引起的神经系统损伤。
进一步地，所述药物组合物可保护、预防和/或治疗细胞抵抗细胞死亡或导致细胞死亡的过程，包括抑制心肌细胞损伤、死亡，如治疗和预防心血管系统疾病，心脏缺血和/或血管缺血、心肌梗死、缺血性心脏病、心肌重构、慢性或急性心力衰竭、肥厚型心肌病、药物治疗(特别是抗癌药物)引起的心脏副作用。
如上所述的药物在制备减轻抗癌药物造成的心血管毒性损伤中的应用，所述抗癌药物包括但不限于蒽环类抗生素、酪氨酸激酶抑制剂、氟尿嘧啶类，VEGF信号通路抑制剂、免疫检查点抑制剂、铂类抗肿瘤药物、其他抗肿瘤药物。
进一步地，所述的抗癌药物包括蒽环类抗生素包括多柔比星(即阿霉素)、表柔比星(即表阿霉素)、吡柔比星、阿柔比星、伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌等；酪氨酸激酶抑制剂，如尼诺替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、瑞戈非尼、普纳替尼和达沙替尼；氟尿嘧啶类包括氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥、替加氟；VEGF信号通路抑制剂包括贝伐珠单抗；免疫检查点抑制剂如曲妥珠单抗；铂类抗肿瘤药物顺铂等；其它抗肿瘤药物茹紫杉醇、环磷酰胺等。
申请人的研究发现纳多洛尔可下调脑组织中RIPK1、RIPK3、MLKL表达和磷酸化水平，可显著降低脑梗死体积，改善神经学功能，减少神经细胞死亡，具有神经细胞保护作用。
本发明人意外地发现，将特拉匹韦和纳多洛尔联合使用，用于预防或治疗脑缺血/再灌注损伤，相比单一用药的预防或治疗效果要更好，两者表现出协同增效作用，有助于减少药物剂量和药物不良反应。
本发明的药物组合物能协同性预防和/或治疗缺血/再灌注损伤，尤其是治疗神经细胞损伤，更尤其是对缺血性脑卒中的保护作用，能显著减轻脑缺血/再灌注损伤，同时可减少单独药物的剂量，减轻药物的不良反应，而目前尚无这样的治疗方式和治疗药物。目前，现有技术还没有关于特拉匹韦和纳多洛尔联合应用的报道，尤其没有二者联合应用于预防和治疗缺血/再灌注损伤。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的药物组合物能更有效地预防或治疗缺血/再灌注损伤，特别是脑缺血/再灌注损伤，提高患者的长期生存率和降低致残率，可适用于脑缺血/再灌注损伤；
(2)降低药物的不良反应。
本发明人的研究首次发现特拉匹韦具有抑制caspase3和caspase8作用，而纳多洛尔能特异性下调RIPK1/RIPK3/MLKL蛋白和磷酸化水平，抑制细胞坏死样凋亡，将特拉匹韦与纳多洛尔联合应用能协同性预防和治疗缺血性脑卒中，能显著减轻脑缺血/再灌注损伤，相比纳多洛尔或特拉匹韦单独使用时，抑制效果更优，可有效降低大鼠脑梗死体积，改善神经学功能，具有显著的抗缺血性脑卒中作用。
附图说明
图1A为大鼠脑组织TTC染色及梗死体积测定情况图。
图1B为大鼠神经学功能评分情况图。
图2为纳多洛尔对大鼠脑组织中MLKL及磷酸化MLKL(p-MLKL)的调节作用情况图。
具体实施方式
以下将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
动物实验：特拉匹韦和纳多洛尔组合物对缺血性脑卒中的保护作用。
实验动物：体重250～300g的健康雄性SD大鼠。将实验动物在温度25℃、相对湿度60％、自由饮水、定时定量的环境中饲养一周，然后按实验分组要求口服给药。
建模方法：用脑中动脉阻塞(MCAO)法制备大鼠脑缺血/再灌注损伤模型。步骤如下：(1)分离出大鼠左侧的颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)与颈内动脉(ICA)；(2)用眼科镊暂时夹闭ECA和ICA，并结扎CCA近心端；(3)于CCA远心端放置一打好结的备用丝线，在此线下端剪一小口，将栓线插入至颈内动脉，收紧丝线，放开ECA和ICA上的动脉夹，顺ICA将栓线送至颅内；(4)遇阻力而止，从CCA分叉处算起，插入深度约为18～20mm；(5)缺血120min后，将栓线拔出，缝好皮肤，再灌注24h后处理动物。
模型成功评判标准采用Longa“5分法”对大鼠脑缺血损伤的神经功能缺损进行评分。0分：无神经缺损症状；1分：右前肢不能完全伸直；2分：大鼠行走向右侧旋转；3分：行走向右侧倾倒；4分：不能自发行走，意识丧失。1～4分为有效模型。
大鼠脑TTC染色和梗死体积测定。大鼠麻醉后，迅速将脑取出，去掉嗅球及后脑，从额极开始切取5张冠状脑片，厚约2.0mm，立刻置于1％TTC溶液中，37℃避光孵育30min。然后用10％多聚甲醛溶液浸泡固定。梗死区呈现白色，非梗死区呈现红色。将每组脑片排列整齐后进行扫描。再应用ImageJ测出各脑片的梗塞面积，根据公式：梗死体积＝[(各片正面梗死面积之和+各片反面梗死面积之和)/2]×每片厚度,同样方法计算出全脑体积。
Western blot(WB)检测MLKL及磷酸化MLKL表达水平。取适量脑组织，加入预冷的PBS清洗。往匀浆管内加入磁珠，置于冰上预冷，将组织加入匀浆管内匀浆(70Hz，180s)。4℃，12000rpm离心10min，留上清。用BCA法测蛋白浓度后，20～40ug蛋白用8-10％的SDS-PAGE胶分离并转膜到PVDF膜上，并用MLKL及p-MLKL(Abcam,Cambridge,UK)抗体和β-actin(Beyotime,江苏)抗体进行过夜孵育，相应二抗孵育后经Molecular Imager ChemiDoc XRSSystem(Bio-Rad,Philadelphia,PA)显影，β-actin作为内参。通过Image J软件测定蛋白灰度值以评价蛋白表达水平。
实验分组：将实验动物随机分为6组，即：
依次为假手术组、缺血/再灌注组、特拉匹韦+缺血/再灌注组、纳多洛尔+缺血/再灌注组、联合用药+缺血/再灌注组，溶媒组+缺血/再灌注组，各组大鼠分别于缺血2h再灌1小时后给药。
假手术组：分离左侧颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉，不插入栓线。
缺血/再灌注组(I/R)：脑缺血2h，再灌注24h。
特拉匹韦(60mg/kg)+脑缺血/再灌注组，纳多洛尔(5mg/kg)+脑缺血/再灌注组，特拉匹韦(60mg/kg)+纳多洛尔(5mg/kg)+脑缺血/再灌注组，溶媒+脑缺血/再灌注组；缺血2h再灌后1小时给药，每组6只大鼠(n＝6)，具体实验结果参见图1或图2。
检测指标：大鼠神经功能评分和梗死体积测定(见图1),WB检测MLKL及磷酸化MLKL表达水平(见图2)。
实验结果：
对大鼠脑梗死体积及神经功能的影响
图1中的A所示，I/R组有明显的白色梗死灶，而单独药物组大鼠脑梗死灶显著缩小，明显缓解脑缺血损伤(**P<0.01vs假手术组，#P<0.05vsI/R组，##P<0.01vsI/R组)，而联合用药的效果显著优于单药的效果(**P<0.01vs假手术组，++P<0.01vsI/R+单独药物组)。
如图2所示，缺血/再灌注诱导大鼠脑组织MLKL及p-MLKL上调，而纳多洛尔明显抑制MLKL及p-MLKL上调。
但本发明不局限于脑缺血/再灌注损伤，因心、肝和肾缺血/再灌注损伤同样存在Caspase上调和坏死样凋亡激活(RIPK1/RIPK3/MLKL)，故可推断该药同样适用于治疗心、肝和肾缺血/再灌注损伤。
上述实施例阐明的内容应当理解为这些实施例仅用于更清楚地说明本发明，而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落入本申请所附权利要求所限定的范围。

Claims (10)

1.一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分由活性成分A和活性成分B组成，所述活性成分A为特拉匹韦或其药学上可接受的盐，所述活性成分B为纳多洛尔或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分A和活性成分B的重量比为1:0.001-1000。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分A和活性成分B的重量比为1:0.01-100。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分A和活性成分B的重量比为1:0.03-25，优选为1:0.04-10。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述缺血/再灌注损伤包括脑缺血/再灌注损伤、心肌缺血/再灌注损伤、肝缺血/再灌注损伤和肾缺血/再灌注损伤中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述缺血/再灌注损伤为脑缺血/再灌注损伤，优选地，所述脑缺血/再灌注损伤为缺血性脑卒中。
8.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物在制备细胞保护药物中的应用；优选地，所述细胞为心肌细胞和神经细胞中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细胞保护药物是指具有预防、抑制或治疗组织、器官和细胞的损伤、变性或功能障碍作用的药物。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细胞保护药物是用于治疗或预防心肌细胞损伤或神经细胞损伤的药物；或者，所述细胞保护药物是用于预防、抑制或治疗心血管系统疾病、神经系统疾病或眼科疾病的药物。
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