ES2641143T3 - Una composición farmacéutica que comprende palmitoiletanolamida y citidina-difosfocolina - Google Patents

Una composición farmacéutica que comprende palmitoiletanolamida y citidina-difosfocolina Download PDF

Info

Publication number
ES2641143T3
ES2641143T3 ES15177507.9T ES15177507T ES2641143T3 ES 2641143 T3 ES2641143 T3 ES 2641143T3 ES 15177507 T ES15177507 T ES 15177507T ES 2641143 T3 ES2641143 T3 ES 2641143T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
palmitoylethanolamide
pea
cytidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15177507.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Della Valle
Maria Federica Della Valle
Gabriele Marcolongo
Salvatore Cuzzocrea
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Epitech Group SpA
Original Assignee
Epitech Group SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epitech Group SpA filed Critical Epitech Group SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2641143T3 publication Critical patent/ES2641143T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende palmitoiletanolamida (PEA) y citidina-difosfocolina (CDP-colina o citicolina).

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Una composicion farmaceutica que comprende palmitoiletanolamida y citidina-difosfocolina Campo tecnico de la invencion
El objeto de la presente invencion es una composicion farmaceutica para uso en seres humanos o animales que contienen N-palmitoiletanolamida y citidina-difosfocolina para el tratamiento de patologias del sistema nervioso central de naturaleza traumatica, vascular, degenerativa, asociada a neurodegeneracion.
Estado de la tecnica
La neurodegeneracion de los circuitos neuronales cerebrales constituye un proceso altamente relevante en la aparicion de trastornos neurocognitivos y conductuales tras eventos traumaticos o vasculares con localizacion encefalica o tras procesos degenerativos generalmente asociados al envejecimiento. La literatura mas reciente considera cada vez mas que la neurodegeneracion es una consecuencia de procesos de neuroinflamacion, ya sea aguda o cronica, principalmente con localizacion encefalica o como resultado de procesos inflamatorios cronicos perifericos que no estan controlados adecuadamente, ni siquiera una inflamacion de bajo grado, y que continuan durante un tiempo excesivamente largo. Tambien se ha comprobado ahora que un factor que contribuye activamente a la neurodegeneracion es tambien el estres oxidativo que se genera en localizaciones de neuroinflamacion como consecuencia de la activacion de procesos especificos ahora ampliamente investigados por neurocientificos internacionales. En los mecanismos neuroinflamatorios, tanto perifericos como centrales, desempenan un papel importante las denominadas celulas no neuronales, pertenecientes en parte al sistema inmunitario (mastocito, microglia, astrocito, oligodendrocito) que desde un papel fisiologicamente neuroprotector, tras la accion de agentes nocivos agudos o cronicos especificos, pueden adoptar un papel altamente agresivo contra la neurona de ciertas areas del cerebro hasta que haya una alteracion profunda de la sinaptogenesis, muerte neuronal y ralentizacion de la neurogenesis compensatoria. Los procesos de neurodegeneracion comienzan con la perturbacion de la homeostasis celular neuronal y en particular con el dano a los componentes fosfolipidicos que constituyen las membranas celulares, debido a la ralentizacion de la sintesis de fosfolipidos y la consiguiente alteracion de la fluidez de las celulas neuronales en la membrana.
Desde hace algun tiempo se sabe que la palmitoiletanolamida, un lipido endogeno de naturaleza N- aciletanolamidica producido bajo demanda en caso de dano celular, es capaz de modular, de manera inhibidora, tanto la hiperdesgranulacion del mastocito como la hiperactivacion de la microglia y del astrocito, demostrando asi su capacidad, si se administra en una forma farmaceutica tal que garantice su biodisponibilidad a nivel de las celulas diana, de controlar los procesos neuroinflamatorios tanto perifericos como centrales. En particular, a nivel preclinico, la palmitoiletanolamida ha demostrado un efecto sustancial, a la dosis optima de 10 mg/kg, en el modelo de accidente cerebrovascular por ligadura de la arteria cerebral media o en el modelo de traumatismo craneal o en el de demencia por dano debido al amiloide p; a nivel clinico, muchos estudios han demostrado la capacidad de la palmitoiletanolamida, administrada oralmente en una forma fisica adecuada -por ejemplo, micronizada y/o ultramicronizada- para controlar los procesos neuroinflamatorios como en la esclerosis lateral amiotrofica, en la esclerosis multiple, en la recuperacion funcional despues de un accidente cerebrovascular (vease, por ejemplo, la patente europea 2475352, numero de solicitud ep09741462.7, presentada el 07.09.09). La citidina-difosfocolina (CDP-colina o citicolina), una molecula que se ha utilizado durante muchos anos en clinicas en el tratamiento de trastornos cognitivos y conductuales en ancianos, ha demostrado que es capaz, a la dosis de 500 mg/kg, de reducir el dano cerebral parenquimatoso en el modelo de accidente cerebrovascular en animales de experimentacion [Davalos A, Secades J. Citicoline preclinical and clinical update 2009-2010. Stroke. 2011 Jan; 42(1 Suppl): S36-9].
El mecanismo de accion reconocido de dichas moleculas consiste esencialmente en una activacion de la sintesis de un importante fosfolipido de membrana, la fosfatidilcolina.
Sumario de la invencion
Los inventores de la presente patente han descubierto, sorprendentemente, que la asociacion entre la palmitoiletanolamida, en forma micronizada o ultramicronizada, y la citidina-difosfocolina es capaz de determinar un efecto altamente sinergico entre las dos moleculas, un efecto que es particularmente evidente en la proteccion frente al dano cerebral parenquimatosos, despues del sufrimiento isquemico determinado por ligadura de la arteria cerebral media que induce en primer lugar un estado de neuroinflamacion aguda y luego la neurodegeneracion consiguiente.
Tambien han descubierto que la adicion de una molecula con actividad antioxidante a la asociacion entre palmitoiletanolamida y citidina-difosfocolina -posiblemente comicronizada con palmitoiletanolamida- mejora aun mas la sinergia entre los dos componentes principales de la invencion.
El objeto de la presente invencion es, por lo tanto, una composicion farmaceutica para uso oral y/o parenteral que comprende palmitoiletanolamida (PEA), de forma alternativa en forma no micronizada (PEA no micronizada), o en forma micronizada (PEA-m) o en forma ultramicronizada (PEA-um), y citidina-difosfocolina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Otro objeto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende palmitoiletanolamida (PEA) como se definio anteriormente, citidina-difosfocolina y moleculas antioxidantes de la familia de los polifenoles (por ejemplo, polidatina, resveratrol, luteolina, quercetina, rutina, etc.) acido a-lipoico y/o acetilcisteina.
La invencion se define en las reivindicaciones adjuntas.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende palmitoiletanolamida (PEA), de forma alternativa en forma no micronizada (PEA no micronizada), o en forma micronizada (PEA-m) o en forma ultramicronizada (PEA-um), y citidina-difosfocolina.
La palmitoiletanolamida se puede sintetizar como se describe en el ejemplo n.° 25 de la patente US 5.990.170 .
La PEA no micronizada puede obtenerse moliendo finamente el producto procedente de la sintesis; se puede obtener un producto con un tamano de particula comprendido entre 50,0 y 100,0 pm.
La PEA-m puede obtenerse como se describe en la patente estadounidense 6.548.550 B1 y tiene un tamano de particula que varia entre 2,0 y 10,0 pm.
La PEA-um se puede obtener como se describe en la solicitud PCT publicada con n.° WO 2011/027373 A1 y tiene un tamano de particula que varia entre 0,8 y 6,0 pm.
Se pueden encontrar mas indicaciones sobre dichas formas de PEA en las publicaciones de patentes antes mencionadas, cuyo contenido en relacion con la caracterizacion del producto se incorpora en el presente documento como referencia.
La citidina-difosfocolina de calidad farmaceutica es un producto comercial.
La composicion farmaceutica de la invencion comprende palmitoiletanolamida en porcentajes en peso que varian entre un 20 y un 35 %, citidina-difosfocolina en porcentajes en peso entre un 20 y un 55 %, y uno o mas compuestos con actividad antioxidante en porcentajes de peso total que varian entre un 0 y un 20 %.
El compuesto con actividad antioxidante se selecciona preferentemente del grupo que comprende polifenoles, acido alfa-lipoico (o acido tioctico) y L-acetilcisteina.
Cuando el compuesto antioxidante es o comprende un polifenol, se selecciona preferentemente de polidatina, resveratrol, luteolina, quercetina y rutina.
Las moleculas con actividad antioxidante tambien pueden ser comicronizadas o coultramicronizadas con la palmitoiletanolamida de acuerdo con las ensenanzas descritas en la patente estadounidense 6.548.550 B1.
Los compuestos antioxidantes son productos comerciales.
La composicion de la invencion tambien puede contener excipientes y aditivos farmaceuticamente aceptables, seleccionados en funcion de la forma farmaceutica preseleccionada.
Las patologias que pueden tratarse con la composicion objeto de la presente invencion comprenden:
- Trastornos neurocognitivos y/o conductuales despues de lesiones craneoencefalicas
- Trastornos neurocognitivos y/o conductuales tras eventos de naturaleza vascular, anoxica y/o hemorragica, con localizacion encefalica
- Trastornos neurocognitivos y/o conductuales asociados a estados neurodegenerativos de naturaleza toxica, infecciosa, dismetabolica, con localizacion encefalica, tambien asociados al envejecimiento
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede formularse para administracion oral, bucal, intragastrica o parenteral.
Para la administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos o capsulas preparados de manera convencional con los excipientes farmaceuticamente aceptables como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon de maiz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de hidrogeno calcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o silice); desintegrantes (por ejemplo, almidon de patata o glicolato sodico de almidon);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
o agentes inhibidores (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones liquidas para administracion oral pueden estar, por ejemplo, en forma de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden estar en forma de productos liofilizados para su reconstitucion, antes de su uso, con agua u otros vehiculos adecuados. Dichas preparaciones liquidas se pueden preparar mediante los procedimientos convencionales con los aditivos farmaceuticamente aceptables tales como agentes de suspension (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehiculos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos, alcohol etilico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o acido sorbico). La preparacion tambien puede contener adecuadamente aromatizantes, colorantes y edulcorantes.
Las preparaciones para administracion oral pueden formularse de una manera adecuada para permitir la liberacion controlada del ingrediente activo; tambien pueden formularse para su administracion directamente al estomago mediante sonda nasogastrica.
Para la administracion bucal, las composiciones pueden estar en forma de granulados, comprimidos o pastillas formulados de manera convencional, adecuada para la absorcion al nivel de la mucosa bucal. Tipicamente, las formulaciones bucales son comprimidos o granulados para administracion sublingual.
De acuerdo con la presente invencion, los compuestos tambien pueden formularse para administraciones parenterales y, en particular, suspenderse y/o disolverse en medios liquidos adecuados para administracion intramuscular o endovenosa.
Ademas de las composiciones descritas anteriormente, los compuestos tambien se pueden formular como preparaciones de liberacion prolongada. Dichas formulaciones de accion prolongada pueden administrarse mediante implantacion (por ejemplo, subcutanea, transcutanea o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos, de acuerdo con la presente invencion, se pueden formular con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como derivados minimamente solubles, por ejemplo como una sal minimamente soluble.
De acuerdo con la presente invencion, la dosis de los compuestos propuestos para la administracion a un ser humano (con un peso corporal de aproximadamente 70 kg) varia de 10 mg a 1 g, y preferentemente de 100 mg a 500 mg de los ingredientes activos por unidad de dosis. La unidad de dosis se puede administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al dia. La dosis dependera del procedimiento de administracion preseleccionado. Debe considerarse que podria ser necesario realizar variaciones continuas de la dosificacion segun la edad y el peso del paciente y tambien la gravedad de la afeccion clinica que se va a tratar. La dosis exacta y el procedimiento de administracion seran, en ultima instancia, segun el criterio del medico encargado del tratamiento o del veterinario.
Las formulaciones descritas anteriormente se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales, como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., Estados Unidos.
Parte experimental
Para demostrar el efecto sinergico de las dos sustancias, la arteria cerebral media en ratas se ocluyo por ligadura de la misma de acuerdo con el procedimiento descrito por Ahmad et al 2012 [Ahmad A, Genovese T, Impellizzeri D, Crupi R, Velardi E, Marino A, Esposito E, Cuzzocrea S. Reduction of ischemic brain injury by administration of palmitoylethanolamide after transient middle cerebral artery occlusion in rats. Brain Res. 2012 Oct 5; 1477: 45-58]. Utilizando dicho procedimiento, se busco inicialmente la dosis maxima ineficaz de las dos sustancias, palmitoiletanolamida ultramicronizada y citidina-difosfocolina, administradas por separado por via oral suspendidas en carboximetilcelulosa al 1,5 %. En las dosis maximas ineficaces encontradas, las dos sustancias se mezclaron y se administraron conjuntamente de nuevo suspendidas en CMC al 1,5 %. Los resultados obtenidos se recogen en la siguiente tabla 1 y los datos de la asociacion sinergica entre PEA y citicolina se presentan en la figura 1 y la figura 2.
Tabla 1
Tratamiento
Dosis administrada en mg/kg Area infartada en mm2 % Area infartada
solo CMC al 1,55 %
38,5 100,00
solo PEA-um en CMC al 1,5 %
1 mg/kg 38,2 99,22
solo citicolina en CMC al 1,5 %
50 mg/kg 38,3 99,48
PEA-um + citicolina en CMC al 1,5 %
1 mg/kg + 50 mg/kg 22,4 58,18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La figura 1 muestra imageries de cortes frontales despues de la oclusion de la arteria cerebral media (MCAo) en ausencia, panel A, o en presencia del tratamiento combinado descrito anteriormente (panel B). La figura 2 destaca las medidas detectadas del area infartada (A) y del volumen (B) en ausencia o en presencia del tratamiento.
La invencion se describira ahora adicionalmente mediante algunos ejemplos de formulacion, dados a titulo de ejemplo y sin limitar el alcance de la proteccion de la invencion tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
EJEMPLOS DE FORMULACIONES
Ejemplo A Comprimidos para uso oral
Cada comprimido contiene:
- PEA-um mg 150,0
- Citicolina mg 300,0
- Celulosa microcristalina pH 80,0
- Croscarmelosa sodica mg 45,0
- Polivinilpirrolidona mg 10,0
- Estearato de magnesio mg 4,0 Ejemplo B Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene:
- PEA-m mg 200,0
- Citicolina mg 300,0
- Celulosa microcristalina pH 90,0
- Croscarmelosa sodica mg 65,0
- Polivinilpirrolidona mg 15,0
- Estearato de magnesio mg 4,0 Ejemplo C Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene:
- PEA-um (coultramicronizada con luteolina) mg 200,0
- Luteolina (coultramicronizada con PEA-m) mg 20,0
- Citicolina mg 300,0
- Celulosa microcristalina pH 90,0
- Croscarmelosa sodica mg 65,0
- Polivinilpirrolidona mg 15,0
- Estearato de magnesio mg 4,0 Ejemplo D Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene:
- PEA-um (coultramicronizada con resveratrol) mg 200,0
- Resveratrol (coultramicronizado con PEA) mg 25,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Citicolina mg 300,0
- Celulosa microcristalina pH 90,0
- Croscarmelosa sodica mg 65,0
- Polivinilpirrolidona mg 15,0
- Estearato de magnesio mg 4,0 Ejemplo y Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene:
- PEA-um mg 200,0
- Acetilcisteina mg 50,0
- Citicolina mg 300,0
- Celulosa microcristalina pH 90,0
- Croscarmelosa sodica mg 65,0
- Polivinilpirrolidona mg 15,0
- Estearato de magnesio mg 4,0 Ejemplo F Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene:
- PEA-m mg 150,0
- Acido a-lipoico mg 100,0
- Citicolina mg 200,0
- Celulosa microcristalina pH 100,0
- Croscarmelosa sodica mg 80,0
- Polivinilpirrolidona mg 10,0
- Estearato de magnesio mg 5,0
Ejemplo G Microgranulos para uso sublingual Cada paquete de microgranulos contiene:
- PEA-um mg 300,0
- Acetilcisteina mg 100,0
- Citicolina mg 300,0
- Sorbitol en polvo mg 380,0
- Palmitato de sacarosa mg 15,0
- Polisorbato 80 (vegetal) mg 5,0.
Ejemplo H Suspension para uso inyectable Cada vial de 5 ml para uso endovenoso contiene:
- PEA-um mg 400,0
- Acetilcistefna mg 100,0 5
- Citicolina mg 600,0
- Agente tensioactivo inyectable mg 10,0
10 - Agua bidestilada sin pirogenos para obtener 5,0 ml.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende palmitoiletanolamida (PEA) y citidina-difosfocolina (CDP-colina o citicolina).
  2. 2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha palmitoiletanolamida esta en una forma no micronizada con un tamano de particula que varia entre 50,0 y 100,0 pm, en una forma micronizada (PEA- m) con un tamano de particula que varia entre 2,0 y 10,0 pm, o en una forma ultramicronizada (PEA-um) con un tamano de particula que varia entre 0,8 y 6,0 pm, o en una mezcla de dichas formas.
  3. 3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que dicha citidina-difosfocolina esta en una forma finamente pulverizada.
  4. 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende palmitoiletanolamida en porcentajes en peso que varian entre un 20 y un 35 %, citidina-difosfocolina en porcentajes en peso entre un 20 y un 55 %, y uno o mas compuestos con actividad antioxidante en porcentajes en peso total que varian entre un 0 y un 20 %.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que el compuesto con actividad antioxidante se selecciona del grupo que comprende polifenoles, acido alfa-lipoico y L-acetilcisteina.
  6. 6. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que, cuando el compuesto antioxidante es o comprende un polifenol, se selecciona preferentemente entre polidatina, resveratrol, luteolina, quercetina y rutina.
  7. 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5 o 6, en la que el compuesto con actividad antioxidante es comicronizado o coultramicronizado con palmitoiletanolamida.
  8. 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha composicion es para uso oral o bucal o intragastrico o parenteral.
  9. 9. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de:
    - trastornos neurocognitivos y/o conductuales despues de lesiones craneoencefalicas,
    - trastornos neurocognitivos y/o conductuales tras eventos de naturaleza vascular, anoxica y/o hemorragica, con localizacion encefalica,
    - trastornos neurocognitivos y/o conductuales asociados a estados neurodegenerativos de naturaleza toxica, infecciosa, dismetabolica, con localizacion encefalica, tambien asociados al envejecimiento.
ES15177507.9T 2014-08-13 2015-07-20 Una composición farmacéutica que comprende palmitoiletanolamida y citidina-difosfocolina Active ES2641143T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI20141495 2014-08-13
ITMI20141495 2014-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2641143T3 true ES2641143T3 (es) 2017-11-07

Family

ID=51753325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15177507.9T Active ES2641143T3 (es) 2014-08-13 2015-07-20 Una composición farmacéutica que comprende palmitoiletanolamida y citidina-difosfocolina

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20160045529A1 (es)
EP (1) EP2985037B1 (es)
CA (1) CA2897833C (es)
ES (1) ES2641143T3 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3417846A1 (en) * 2017-06-19 2018-12-26 Gifar Srl Food and/or nutraceutical composition
IT201700068608A1 (it) * 2017-06-20 2018-12-20 Neilos S R L Composizione per trattamento o prevenzione di una malattia neurodegenerativa
IT201900015018A1 (it) * 2019-08-26 2021-02-26 Epitech Group S P A Composizione di n-palmitoil-etanolamide e rutina in forma comicronizzata

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1271266B (it) 1994-12-14 1997-05-27 Valle Francesco Della Impiego terapeutico di ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi
US6548550B1 (en) 1999-08-06 2003-04-15 Innovet Italia S.R.L. Pharmaceutical compositions containing N-palmitoylethanolamide and use thereof in the veterinary field
DE102005056558B4 (de) * 2005-11-25 2009-04-30 Gisela Susilo Kombinationspräparate enthaltend physiologische Zellmembran-Bestandteile
EP2796129B1 (en) 2009-09-07 2015-06-17 Epitech Group S.r.l. Composition containing ultra - micronized palmitoyl - ethanolamide
EP2444078B1 (en) * 2010-10-04 2017-09-13 EPITECH GROUP S.p.A. Use of amides of mono and dicarboxylic acids in the treatment of renal diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2897833C (en) 2022-08-23
EP2985037B1 (en) 2017-06-21
US20160045529A1 (en) 2016-02-18
EP2985037A1 (en) 2016-02-17
CA2897833A1 (en) 2016-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2603809T3 (es) Composición farmacéutica que comprende palmitoiletanolamida y L-acetilcarnitina
JPS62249923A (ja) パ−キンソン病、うつ病、ナルコレプシ−および脳器官精神症候群の抑制用薬剤およびその製造方法
ES2641143T3 (es) Una composición farmacéutica que comprende palmitoiletanolamida y citidina-difosfocolina
EA017705B1 (ru) Способ подавления ортопоксвирусных инфекций
WO2024022468A1 (zh) 鼠李糖在制备用于治疗或预防神经退行性疾病的药物中的用途、药物组合物及其应用
CN107137417B (zh) 一种用于治疗恶病质的药物组合物及其应用
WO2014063660A1 (en) Naringenin and asiatic acid combination treatment of fibrosis
ES2617235T3 (es) Uso de pidotimod para tratar psoriasis
WO2011137511A1 (en) Compounds, compositions and methods for treatment of central nervous system injuries
EP4243797A1 (en) Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
RU2425669C1 (ru) Средство для профилактики и лечения острого и хронического панкреатита
CN107648236B (zh) 一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物及应用
US11672761B2 (en) Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
TW201242980A (en) Compositions and methods for improving brain function
JP2011136931A (ja) 脳機能改善用組成物および脳機能を改善する方法
RU2670609C1 (ru) Интраназальная фармацевтическая композиция 2-этил-6-метил-3-оксипиридина
WO2023026247A1 (en) Combination of a nurr1 agonist with at least one of an aldosterone antagonist, an insulin modulator and a sulfonylurea
KR20230130083A (ko) 뇌혈관 질환 치료용 약물을 제조하는데 있어서의 실로스타졸-함유조성물의 적용
WO2023224960A1 (en) Rapidly infusing cannabinoid compositions, processes of manufacture, and methods of use
CN116212002A (zh) 一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物及应用
NZ580484A (en) Use of 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for the treatment of cranial traumas
TW200838534A (en) Treatment for irritable bowel syndrome
KR20060120204A (ko) 삼출성 중이염의 예방 및/또는 치료제
CN105311043A (zh) 组合物在制备治疗代谢障碍性皮肤病的制备药物中的应用
JP2011136930A (ja) 脳機能改善用組成物および脳機能を改善する方法