EA017705B1

EA017705B1 - Способ подавления ортопоксвирусных инфекций

Info

Publication number: EA017705B1
Application number: EA201070887A
Authority: EA
Inventors: Джон А. Секрист III; Камаль Н. Тивари; Джозеф А. Маддри
Original assignee: Саузерн Рисерч Инститьют
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2009-03-12
Publication date: 2013-02-28
Also published as: BRPI0909840A2; AU2009223064B8; NZ587915A; EP2262365B1; EP2262365A4; CA2718175C; CN101959407A; EP2262365A2; MX2010010082A; JP5543930B2; EA201070887A1; AU2009223064A1; CA2718175A1; WO2009114651A8; WO2009114651A3; WO2009114651A2; US20120136017A1; US8859589B2; KR20100132503A; AU2009223064B2

Abstract

Способ подавления ортопоксвирусных инфекций у пациента, такой как оспа, коровья оспа, обезьянья оспа и верблюжья оспа, путем введения указанному пациенту 5-иодо-4'-тио-2'-деоксиуридина и/или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Description

Изобретение было создано при поддержке гранта ΑΙ057175 Национального института здоровья, и правительство США обладает определенными правами на изобретение.

Область техники

Изобретение относится к 5-иодо-4'-тио-2'-деоксиуридина и/или фармацевтическим солям указанного соединения, которые можно использовать в качестве ингибиторов ортопоксвирусов, включающих, но не ограничивающихся им, вирус оспы. Настоящее изобретение относится к способам применения соединений согласно изобретению для лечения пациентов, страдающих от заболеваний, вызванными ортопоксвирусными инфекциями.

Предпосылки создания изобретения

К ортопоквирусам относятся вирусы вариолы (оспы), коровьей оспы, обезьяньей оспы и верблюжьей оспы. В пределах семейства ортопоксвирусов вирус вариола, являющийся возбудителем оспы, легко передается по воздуху от человека к человеку. Во всем мире большинство населения является в высшей степени восприимчивым к данному вирусу. Для оспы характерен высокий уровень заболеваемости и уровень смертности около 30%. Поскольку настоящее заболевание не проявлялось в течение по меньшей мере двух десятилетий, диагностика была бы очень затруднительна, особенно при крупной вспышке. В настоящий момент имеется вакцина, которая может быть эффективной в первые несколько дней вспышки, но разрешенного к применению, лекарства для лечения оспы нет. В мире после 11 сентября мы живем в опасной фазе терроризма. В сценарии возможной биотеррористической атаки посредством поксвируса и с учетом особенностей, затрудняющих лечение этой инфекции, значительное внимание было уделено разработке эффективных противопоксвирусных средств, отличающихся от вакцин.

Краткое описание изобретения

В частности, настоящее изобретение относится к способу подавления ортопоквируса у пациента путем введения ему 5-иодо-4'-тио-2'-деоксиуридина и/или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в количестве, эффективном для подавления поксвируса.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от ортопоксвирусной инфекции, который включает введение указанному пациенту эффективного количества 5-иодо-4'-тио-2'-деоксиуридина и/или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Другие задачи и преимущества настоящего изобретения будут легко очевидны для специалистов в данной области из последующего подробного описания, в котором показаны и описаны предпочтительные варианты осуществления, просто путем иллюстрации наилучшего примера реализации. Как будет показано, изобретение может иметь другие различные варианты осуществления, и возможны модификации его некоторых компонентов в различных очевидных аспектах, без выхода за рамки изобретения. Соответственно, описание должно рассматриваться в качестве иллюстративного по своей сути и ни в коей мере не в качестве ограничивающего.

Наилучший пример реализации и варианты реализации

В частности, настоящее изобретение относится к применению 5-иодо-4'-тио-2'-деоксиуридина и/или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Однозначно подразумевается, что соединения согласно настоящему изобретению относятся ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам при различных возможных атомах молекулы, если не указано иное.

5-Иодо-4'-тио-2'-деоксиуридин и/или его фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут образовывать пролекарства при гидроксил- или аминофункциональных группах с помощью алкокси, аминокислот и т.д. групп в качестве группировок, образующих пролекарства. Например, в положении гидроксилметила могут образовываться моно-, ди- или трифосфаты и уже эти фосфаты могут образовывать пролекарства. Например, см.: Ме1ег, Сус1о8а1 Рйозрйа1:ез аз Сйеш1са1 Тго)ап Ногзез Гог 1и1гасе11и1аг ШсЬоббе О1усозу1-Мопорйозрйа1е Пейуегу - Сйеш1з1гу Мее1з Вю1оду, Еигореап 1оигпа1 о! Огдашс Сйеш1з1гу (2006),(5), 1081-1102, ^йеу- УСН Уег1ад ОшЬН & Со. КОаА, Сйеш1са1 АЬз1гас1з 144:391234; Эгоп11е е! а1, Оезщпшд а Ргопис1еойбе 81га1адеш: Ьеззопз Ггот Атшо Ас1б Рйозрйогаш1ба1ез о! Апйсапсег апб Апйупа1 Рупт1бшез, Мш1-ге\зе\уз ίη Мебюша1 Сйет1з1гу (2004), 4(4), 409-419, ВепФат 8с1епсе РиЬНзйегз Ыб.. Сйет1са1 АЬз1гас1з 141 :230392; Сайагб с! а1, Агу1оху Рйозрйогат1ба1е Тпез1егз аз Ргоббез,, М1ш-К.еу1е^з ш Меб1сша1 Сйет1з1гу (2004), 4(4), 371-381, ВепФат 8с1епсе РиЬНзйегз Ыб., Сйетка1 АЬзйас1з, 141:218130 апб Ме1ег, Сус1о8а1- Ргопис1еоббез-Оезщп оГ 111е Сопсер!, Сйет1зйу, апб Апбуйа1 асйуйу, Абуапсез ш Апйуйа1 Эгид Эезщп (2004), 4, 147-213, Е1зеу1ег В.У, Сйет1са1 АЬз1гас1з 141:133365.

Получение таких производных пролекарств рассмотрено в различных литературных источниках (примерами являются: А1ехапбег е! а1., 1. Меб. Сйет. 1988, 31, 318; Айдаз-Майш е! аЬ, РСТ \УО рр/41531, р.30). Функциональным азотом, превращаемым в процессе получения указанных производных, является один (или более) атомов азота соединения согласно настоящему изобретению.

Фармацевтически приемлемые соли 5-иодо-4'-тио-2'-деоксиуридина согласно настоящему изобретению включают соли, которые являются производными фармацевтически приемлемых неорганических

- 1 017705 или органических кислот. Примерами приемлемых кислот являются соляная, бромоводородная, серная, азотная, перхлорная, фумаровая, малеиновая, фосфорная, гликолевая, молочная, салициловая, янтарная, толуол-п-сульфоновая, винная, уксусная, лимонная, метансульфоновая, муравьиная, бензойная, малоновая, нафталин-2-сульфоновая, трифторуксусная и бензолсульфоновая кислоты. Соли, являющиеся производными соответствующих оснований, включают щелочные соли, такие, как натриевые и аммонийные.

Синтез соединения

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со способами, 8есг181 III а! а1. 8νπΐΙιοδίδ апб Вю1одюа1 Λοίίνίΐν οί 2'-Эсоху-4'-1Ыо Рупшйте Νιιο1οοΐί6οδ, I. Меб. СЬет. 1991, 34, 2361 2366; ЕаЫт, ^ηΐ^δίδ апб Αηΐί-^^δ νίπΐδ Асйубу о£ 2'-Веоху-4'-1Ыорупт1бте Уис1еоΐ^беδ, I. Меб. СЬет. 1996, 39, 789-795, патенте США № 5,591,722, выданном Монтгомери и другим и переданном Южному исследовательскому институту, правоприобретателю по данной заявке, и европейском патенте 0421777 В1, выданном Уокеру и другим; полное описание которых приведено здесь в качестве ссылки. В качестве примера, для лучшего понимания настоящего изобретения, представлена следующая схема получения 5-иодо-4'-тио-2'-деоксиуридина:

ΟΤοΙ ОН

Настоящее изобретение касается подавления ортопоксвирусов и лечения пациента, страдающего от ортопоксвирусной инфекции. Примером ортопоксвируса является вирус вариола, который вызывает оспу. Примерами ортопоксвирусных инфекций являются оспа, коровья оспа, обезьянья оспа и верблюжья оспа.

Следующие неограничительные примеры представлены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения.

Пример

В результате анализа в клеточной культуре, против диких типов νν (вирус вакцины) и СV (вирус коровьей оспы) была показана эффективность 5-иодо-4'-тио-2'-деоксиуридина в концентрации менее 1,0 мкМ. Более того, это соеденение сохраняло противовирусную активность против некоторых мутирующих штаммов νν, включая штаммы с дефицитом тимидинкиназы и мутантные штаммы с дефицитом дУТФ (уридинтрифосфат)азы, а также штаммов, устойчивых к цидофовиру, и штаммов, устойчивых к 8Т- 246. Цитотоксичность ίη уйго измеряли по поглощению нейтрального красного и с помощью анализа жизнеспособности клеток Се11Тйег-С1о® и определяли величину клеточной цитотоксичности (СС₅₀) более 100 мкМ для данного соединения, при применении любого метода.

Для того чтобы определить, обладало ли соединение активностью ίη у1уо, мыши были летально инфицированы интраназально либо νν, либо Су. В первоначальных экспериментах 5-йодо-4'-тио-2'деоксиуридин вводили парентерально, дважды в день по 5, 15 или 50 мг/кг, начиная через 24 ч после инфицирования νν и продолжали в течение 5 дней. Введение 5-йодо-4'-тио-2'-деоксиуридина при любых дозах полностью защищало мышей, инфицированных νν, от смерти (Р<0,001). Во втором эксперименте 5-йодо-4'-тио-2'-деоксиуридин вводили парентерально дважды в сутки по 1,5, 5 или 15 мг/кг, начиная через 24 часа после инфицирования СУ и продолжали в течение 5 дней, и снова введение соединения при любых дозах приводило к полной защите от смерти (Р<0,001).

Для того чтобы определить, обладал ли 5-йодо-4'-тио-2'-деоксиуридин активностью при пероральном приеме, соединение вводили пероральным путем через зонд дважды в сутки в количестве 5, 15 и 50 мг/кг. Снова наблюдалось значительное снижение смертности при всех дозах (Р<0.001).

Вышеприведенные результаты показывают, что 5-йодо-4'-тио-2'-деоксиуридин имеет перспективу для лечения неблагоприятных реакций при вакцинации против оспы и заболеваний обезьяньей оспой или оспой.

Следующая таблица показывает влияние перорального введения (дважды в день) 5-йодо-4'-тио-2'деоксиуридина на смертность мышей Ва1Ь/С, инфицированных интраназально вирусом коровьей оспыВЕ.

Влияние перорального введения 5-йодо-4'-тио-2'-деоксиуридина дважды в сутки на смертность мышей ВАЬВ/с, инифицированных интраназально вирусом коровьей оспы -ВЕ

- 2 017705

Смертность
Введение’	Колич естео	процент	Наблюдаемая значимость	Μϋϋ±8ΤΟΕν ь	Наблюдаемая значимость
Плацебо +24часа
10%диметилсульфоксид (ДМСО) в 0,4 % карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ)	15/15	100		9,8 ±3,1
Цидофовир +24часа
15мг/кг	0/15	—_δ	< 0,001	—	—
5-йодо-4‘-тио-2'-деоксиуридин +24часа
15 мг/кг	0/15	0	<0,001	—	—
5 мг/кг	0/15	0	<0,001	—	—
1.5 мг/кг	0/13	0	<0,001	—	—
Плацебо +48часав
10% ДМСО В 0,4% КМЦ	15/15	100	—	8.7+ 1.9	—
Цидофовир +48часов
15 мг/кг	0/15	0	<0,001	—	—
5-йодо-4‘-тио-2'-деоксиуридин +4вчасов
15 мг/кг	1/15	7	<0,001	18,0	0,09
5 мг/кг	2/15	13	<0,001	16,0 + 2,8	<0,05
1.5 мг/кг	0/15	0	<0,001	—	—
Плацебо +72часа
10% ДМСО в 0,4% КМЦ	14/15	93	—	11,9 ± 2,2	—
Цидофовир +72часа
15 мг/кг	0/14	0	<0,001	—	—
5-йодо-4'-тио-2'-деоксиуридин +72 часа
15 мг/кг	1/15	7	<0,001	14,0	ΝΑ
5 мг/кг	0/15	0	<0,001	—	—
1,5 мг/кг	2/15	13	<0,001	14,0 + 5,7	ΝΑ

a. 5-Иодо-4'-тио-2'-деоксиуридин суспендировали в 10% ДМСО в 0,4% КМЦ и вводили перорально в дозах по 0,2 мл. Цидофовир готовили в стерильном физиологическом растворе и вводили парентерально в дозах по 0,1 мл. Животным дозы вводили дважды в сутки в течение 5 дней, за исключением цидофовира, который вводили один раз в сутки, начиная через 24, 48 и 72 ч после инфицирования вироусом.

b. ΜΌΌ = день смерти (среднее значение). 8ТПЕУ=стандартное отклонение.

c. Ы§=Незначительно при сравнении с контролем плацебо.

Составы

5-Иодо-4'-тио-2'-деоксиуридин и/или его фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть введены любыми традиционными средствами, доступными для применения совместно с лекарственными препаратами, либо в качестве индивидуальных терапевтических агентов, либо в виде комбинации терапевтических агентов. Они могут быть применены отдельно, но как правило указанные соединения применяют совместно с фармацевтическим носителем, подобранным на основе выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Соединения можно также применять совместно с другими терапевтическими средствами, такими, как интерферон (ИФН), интерферон а2а, интерферон а-2Ь, консенсус интерферон (КИФН), рибавирин, амантадин, ремантадин, интерлейкин12, урсодеоксихолевая кислота (УДХК), и глицирризин или другие средства, разработанные для борьбы с ортопоксвирусными инфекциями.

Фармацевтически приемлемые носители, описанные в настоящем изобретении, например, наполнители, адьюванты, инертные наполнители, или растворители, хорошо известны специалистам в данной области. Как правило, фармацевтически приемлемый носитель является химически инертным по отношению к активным веществам и не обладает вредными побочными эффектами или токсичностью в условиях применения. Фармацевтически приемлемые носители могут включать полимеры и полимерные матрицы.

5-Иодо-4'-тио-2'-деоксиуридин и/или его фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему

- 3 017705 изобретению можно вводить любым традиционным способом, доступным для применения в сочетании с фармацевтическими препаратами, либо в качестве индивидуальных терапевтических агентов, либо в виде комбинации с терапевтических агентов.

Вводимые дозировки, безусловно, будут варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и режима и способа введения; возраста, состояния здоровья и веса реципиента; природы и степени симптомов; вида параллельного лечения; частоты лечения; и от желаемого эффекта. Можно ожидать, что суточная доза активного ингредиента может составлять от примерно 0,001 до 1000 миллиграммов (мг) на килограмм (кг) веса тела, причем предпочтительной является доза от 0,1 до примерно 30 мг/кг.

Дозированные формы (композиции, подходящие для введения), как правило, содержат примерно от 1 мг до 500 мг активного ингредиента на единицу. В данных фармацевтических композициях активный ингредиент, как правило, будет присутствовать в количестве примерно от 0,5 до 95 вес.%, в расчете на общий вес композиции.

Активный ингредиент можно вводить перорально в виде твердых дозированных форм, таких как капсулы, таблетки и порошки, или в виде жидких дозированных форм, таких как эликсиры, сиропы и суспензии. Активный ингредиент можно также вводить парентерально, в виде стерильных жидких дозированных форм. Активный ингредиент можно также вводить интраназально (капли в нос) или путем ингаляции аэрозоля лекарства. Потенциально возможными являются другие формы дозирования , такие как формы, вводимые трансдермально, посредством пластыря или мази.

Составы, подходящие для перорального введения, могут состоять из (а) жидких растворов, таких как эффективное количество соединения, растворенное в растворителях, таких как вода, физиологический раствор, или апельсиновый сок; (Ь) капсул, саше, таблеток, леденцов и пастилок, каждая из которых содержит предварительно определенное количество ингредиента в качестве твердой фазы или гранул; (с) порошков; (б) суспензий в соответствующей жидкости; и (е) подходящих эмульсий.

Жидкие составы могут включать растворители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиловый спирт, пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленовые спирты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента, или эмульгатора. Капсульные формы могут быть стандартного желатинового типа с твердой или мягкой оболочкой, содержащие, например, поверхностно-активные вещества, скользящие вещества и инертные наполнители, такие как лактозу, сахарозу, фосфат кальция и кукурузный крахмал. Таблетированные формы могут включать одно или более следующих веществ: лактозу, сахарозу, маннит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, гуммиарабик, желатин, гуаровую камедь, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту и другие наполнители, красители, разбавители, буферные агенты, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, консерванты, отдушки и фармакологически совместимые носители. Формы леденцов могут содержать активный ингредиент в отдушке, как правило, сахарозе и гуммиарабике, или трагакантовой камеди, так же как и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой, как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик, эмульсии и гели, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны специалистам в данной области.

5-иодо-4'-тио-2'-деоксиуридин и/или его фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с другими подходящими компонентами, могут быть приготовлены в форме аэрозоля для введения путем ингаляции. Такие аэрозольные составы могут быть помещены в приемлемые пропелленты, создающие повышенное давление, такие как дихлордифторметан, пропан и азот. Они также могут быть приготовлены в виде фармацевтических средств в препаратах не под давлением, как, например, в распылителе или в пульверизаторе.

Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и безводные, изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут включать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества, и растворенные вещества, которые делают состав изотоничным по отношению к крови назначенного реципиента, и водные и безводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы, и консерванты. Соединение может быть введено в составе физиологически приемлемого растворителя в фармацевтическом носителе, таком как стерильная жидкость или смесь жидкостей, включающих воду, физиологический раствор, водную декстрозу и растворы родственных сахаров, спирт, такой как этанол, изопропанол, или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропилен гликоль или полиэтиленгликоль, такой как поли(этиленгликоль) 400, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил 1-1,3-диоксолан-4-метанол, эфиры, масло, жирную кислоту, эфир жирной кислоты или глицерид, или глицерид ацетилированной жирной кислоты с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как омыляющее вещество или СПАВы, суспендирующий агент, такой как пектин, карбомеры, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, или карбоксиметилцеллюлозу, или эмульгаторы и другие фармацевтические вспомогательные вещества.

Масла, которые можно использовать в парентеральных составах, включают минеральные, живот

- 4 017705 ные, растительные, или синтетические масла. Отдельные примеры масел включают арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелин и вазелиновое масло. Пригодные для использования в парентеральных составах жирные кислоты включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и изостеариновую кислоту. Этилолеат и изопропилмиристат являются примерами подходящих эфиров жирных кислот. Пригодные для использования в парентеральных составах мыла включают соли жирных кислот с щелочными металлами, аммиаком и триэтаноламином, и подходящие СПАВы включают: (а) катионные СПАВы, такие, как например, галиды диметилдиалкиламмония галиды, и алкилпиридин галиды, (Ь) анионные СПАВы, такие, как например, алкил-арил и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, эфир-, и моноглицеридсульфаты, и сульфосукцинаты, (с) неионные СПАВы, такие как, например, оксиды жирных аминов, алканоамиды жирных кислот, и сополимеры полиоксиэтилена-полипропилена, (ά) амфотерные СПАВы, такие как, например, алкил β-аминопропионаты, и 2-алкилимидозолиновые четвертичные аммонийные соли, и (е) смеси указанных веществ.

Парентеральные составы, как правило, содержат от примерно 0,5% до примерно 25 вес.% активного ингредиента в растворе. В таких составах могут быть использованы подходящие консерванты и буферы. Для того, чтобы минимизировать или исключить раздражение в области инъекции, такие композиции могут содержать одно или более неионных поверхностно-активных веществ, обладающих гидрофильным- липофильным балансом (ГЛБ) от примерно 12 до примерно 17. Количество поверхностноактивного вещества в таких составах составляет от примерно 5% до примерно 15 вес.%. Подходящие поверхностно-активные вещества включают полиэтиленовые эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как сорбитан моноолеат, и высокомолекулярные продукты присоединения оксида этилена к гидрофобному основанию, образованные конденсацией оксида пропилена с пропиленгликолем.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества являются также хорошо известными специалистам в данной области. Выбор вспомогательного вещества будет определяться частично в зависимости от конкретного соединения, а также от конкретного способа, используемого для введения композиции. Соответственно, имеется широкое многообразие подходящих составов фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Следующие способы и вспомогательные вещества приводятся только с иллюстративной целью и ни в коем случае не являются ограничивающими настоящее изобретение. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества предпочтительно не ослабляют действие активного ингредиента и не вызывают неблагоприятных побочных эффектов. Подходящие носители и наполнители включают растворители, такие как вода, спирт и пропиленгликоль, твердые абсорбенты и растворители, поверхностно-активные вещества, суспендирующий агент, связующие вещества для таблетирования, скользящие вещества, отдушки и красители.

Составы могут быть представлены в герметичных контейнерах с единичной или многократной дозой, таких как ампулы и флаконы, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления вспомогательного стерильного жидкого вещества, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. В случае экстемпоральной инъекции растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Требования к эффективным фармацевтическим носителям для инъекционных композиций являются хорошо известными для рядовых специалистов в данной области. См. РйаттасеиИсз αηά Рйаттасу Ртасйсе, ТВ. ЫрршсоИ Со., РЫ1айе1рЫа, РА, Вапкег апй Сйа1тет8, Εάδ., 238-250 (1982) апй А8НР НапйЬоок оп 1н)ес1аЬ1е Отидз, Τοίδ8е1, 41Ь ей., 622-630 (1986).

Составы, подходящие для местного введения, включают леденцы, содержащие активный ингредиент в отдушке, как правило, сахарозу и гуммиарабик или трагакантовую камедь; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой, как желатин или глицерин, или сахарозу и гуммиарабик; и жидкости для полоскания, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе; а также кремы, эмульсии и гели, содержащие, помимо активного ингредиента, такие носители, которые известны в данной области.

В дополнение к этому составы, подходящие для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев, полученные путем смешения с широким спектром основ, таких, как эмульсионные основы или водорастворимые основы. Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих, в добавление к активному ингредиенту, такие носители, которые известны в данной области как соответствующие.

Подходящие фармацевтические носители описаны в К.етшд1оп'8 РйаттасеиИса1 8с1епсе8, Маск РиЬИзЫпд Сотрапу, стандартном справочном источнике в данной области.

Доза, вводимая животному, в частности, человеку, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной для того, чтобы вызвать терапевтическую реакцию в животном в допустимом интервале времени. Специалист в данной области обнаружит, что дозировка будет зависеть от разнообразных факторов, включающих состояние животного, вес тела животного, а также тяжесть и стадию состояния, подвергающегося лечению.

Подходящей дозой является такая доза, которая приведет к достижению такой концентрации активного ингредиента в организме пациенте, которая, как известно, будет влиять на желаемый ответ. Предпочтительной дозой является то количество, которое приводит к максимальному подавлению состояния,

- 5 017705 подвергающегося лечению, без неконтролируемых побочных эффектов.

Величина дозы также будет определяться выбранным способом введения лекарственного средства, длительностью и частотой его введения, а также наличием, природой и распространением любых неблагоприятных побочных эффектов, которые могут сопровождать введение соединения и желаемым физиологическим эффектом.

Подходящие для применения фармацевтические лекарственные формы для введения 5-иодо-4'-тио2'-деоксиуридина и/или его фармацевтически приемлемых солей согласно настоящему изобретению могут быть проиллюстрированы в качестве следующих.

Большое количество единичных капсул готовят путем заполнения стандартных, состоящих из двух частей, твердых желатиновых капсул, с содержанием 100 мг активного ингредиента в порошке, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния в каждой капсуле.

Мягкие желатиновые капсулы

Смесь активного ингредиента в легко усваиваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, готовят и впрыскивают с помощью поршневого насоса в расплавленный желатин для формования мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат. Активный ингредиент может быть растворен в смеси полиэтиленгликоля, глицерина и сорбита для приготовления водорастворимой лекарственной смеси.

Таблетки

Большое количество таблеток готовят с помощью традиционных методик так, чтобы единичная доза составляла 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала, и 98,8 мг лактозы. Для того чтобы улучшить вкусовые качества, внешний вид и повысить стабильность или замедлить абсорбцию (всасывание), могут применяться соответствующие водные и безводные оболочки.

Таблетки /Капсулы с немедленным высвобождением

Представляют собой твердые пероральные лекарственные формы, полученные с помощью соответствующих традиционных и новых методов.

Такие единицы принимают перорально без воды для немедленного растворения и доставки медикамента. Активный ингредиент смешивают с жидкостью, содержащей такие ингредиенты, как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости отверждают в твердые таблетки или капсулы путем лиофильной сушки и методами твердофазной экстракции. Лекарственные соединения могут быть спрессованы с вязкоупругими и термоупругими сахарами и полимерами или шипучими компонентами для получения пористых матриц, предназначенных для немедленного высвобождения, без необходимости в воде.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в форме капель в нос, или отмеренной дозе и назальной или внутриротовой ингаляцией. Лекарство доставляется из назального раствора в виде мелкого тумана или из порошка в виде аэрозоля.

Термин содержащий (и его грамматические варианты), применяемый здесь, применяется во широком смысле как обладающий или включающий и не в исключительном смысле состоящий только из. Термины, употребляемые в единственном и множественном число, применяемые здесь, понимаются как охватывающие множественное число, а также единственное число.

Все публикации, патенты и заявки на патенты, на которые ссылаются в данном описании, включены в настоящее описание посредством ссылки, и для любой и всех целей, как если бы каждая отдельная публикация, патент и заявка на патент были бы специально и индивидуально указаны для включения посредством ссылки. В случае несоответствий преимущественную силу будет иметь настоящее изобретение.

Предшествующее описание иллюстрирует и описывает настоящее изобретение. Дополнительно описание демонстрирует и раскрывает только предпочтительные варианты осуществления изобретения, но, как указано выше, необходимо понимать, что на основе описания возможны различные другие комбинации, модификации и окружающие условия, и возможны изменения или модификации в пределах сути изобретения, которая описана здесь, соизмеримые с вышеуказанными идеями и/или с вышеуказанными способами и/или опытом или знаниями в соответствующей области.

Варианты осуществления, описанные выше, дополнительно предназначены для разъяснения наилучших режимов, известных практикующему их специалисту, и для предоставления возможности использования описания в таких или иных вариантах осуществления и с различными модификациями, необходимыми для конкретного приложения или применения. Соответственно, подразумевается, что описание не ограничивается формами, описанными здесь. Также подразумевается, что прилагаемая формула изобретения включает альтернативные варианты осуществления.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ подавления ортопоксвирусных инфекций у пациента путем введения указанному пациенту 5-иодо-4'-тио-2'-деоксиуридина и/или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ортопоксвирус включает вирус вариола (возбудитель оспы).
3. Способ лечения пациента, страдающего от ортопоксвирусной инфекции, который включает введение вышеуказанному пациенту эффективного количества 5-иодо-4'-тио-2'-деоксиуридина и/или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от оспы, коровьей оспы, обезьяньей оспы или верблюжьей оспы.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от оспы.
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от обезьяньей оспы.
7. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от коровьей оспы.
8. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от верблюжьей оспы.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает введение терапевтического агента в добавление к указанному соединению.
10. Способ по п.3, отличающийся тем, что дополнительно включает введение терапевтического агента в добавление к указанному соединению.